ES2199158T3 - Nuevos productos intermedios para la sintesis de prostaglandinas. - Google Patents

Abstract

Un compuesto enriquecido enantioméricamente de **fórmula** donde Ar es fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de entre halogenuro de alquilo, alquilo y halógeno.

Description

Nuevos productos intermedios para la síntesis de prostaglandinas.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a la preparación de una nueva lactona cristalina y su uso en la síntesis de prostaglandinas.

Antecedentes de la invención

La prostaglandina sintética 16-(3-(trifluorometil)fenoxi)-17,18,19,20-tetranor PGF_{2 \alpha} y sus derivados ésteres, en particular el éster isopropílico (2), son fármacos potentes para el tratamiento del glaucoma y la hipertensión ocular. Un beneficio terapéutico óptimo se consigue cuando el compuesto (2) está formado sólo por el enantiómero dextrorrotatorio (+)-2, como se describe a continuación. Para su desarrollo como producto farmacéutico se requiere una ruta que sea económicamente viable para la síntesis de (+)-2 en cantidades de al menos 1 Kg.

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El documento EP-A-09639563 describe estudios biológicos del compuesto 2 y sus análogos, y métodos sintéticos que se utilizan para su preparación. La estrategia sintética empleada se basa en la usada por Corey para su síntesis pionera de la prostaglandina F_{2 \alpha}(Corey y Cheng, The Logic of Chemical Synthesis, Wiley, 1989, p. 250-266 y referencias siguientes), donde el anillo de ciclopentano insertado en la lactona intermedia de tipo 3 (PG=grupo protector, por ejemplo Me) tiene la estereoquímica relativa definida correctamente a través de cuatro centros quirales. Lactonas del tipo 3 se pueden preparar como formas enantioméricas únicas. Aunque esta ruta se ha usado con éxito para preparar pequeñas cantidades de (+)-2 para las evaluaciones biológicas preliminares, no es apropiada por un número de razones para la producción industrial de un producto farmacéutico de gran pureza para la administración a pacientes humanos. Se requieren por lo menos 15 etapas (a partir del ciclopentadieno), con pérdidas exacerbadas de rendimiento en cada etapa por la naturaleza lineal de la síntesis. Se requiere cromatografía en columna fraccionada después de muchas de estas etapas para conseguir la purificación de los productos intermedios. Por ejemplo, en una de las últimas etapas la reducción estereoselectiva de la función 15-ceto en la cadena lateral \omega usando (-)-B-clorodiisopinocanfeilborano requiere la eliminación del isoméro 15S no deseado, formado como producto secundario, mediante una separación cromatográfica.

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Una aproximación alternativa y más convergente para las prostaglandinas implica la adición de un reactivo de cuprato, que incorpora la cadena lateral \omega de una vez a la triciclo[3.2.0.0^{2,7}]heptanona-4 (Lee et al, J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1978, 1176). La cetona tricíclica 4 se prepara a partir de una bromhidrina protegida con TBDMS que a su vez se obtiene de la biciclo[3.2.0]hept-2-en-6-ona (5). Se requieren significativamente menos pasos en comparación con las rutas que transcurren a través de una lactona de Corey del tipo 3. Por ejemplo, la preparación de la prostaglandina F_{2\alpha} a partir del compuesto 5 requiere sólo 8 etapas (10 etapas a partir del ciclopentadieno). Otra ventaja es evitar complicadas reducciones en la etapa final para introducir la configuración requerida en el C-15-OH.

El documento EP-A-0074856 describe la resolución de la mezcla racémica biciclo[3.2.0]hept-2-en-6-ona (5) formando sales diastereoméricas de su derivado ácido \alpha-hidroxisulfónico con una amina quiral y la separación por cristalización.

Ciertas lactonas se describen en Newton et al, Tetrahedron, 1980, 2163. Ninguna es cristalina.

Compendio de la invención

Esta invención está basada en el descubrimiento inesperado de una lactona cristalina 1

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Este compuesto puede emplearse en la síntesis estereoselectiva de la 16-[3-(trifluorometil)fenoxi]-17,18,19,20-tetranor PGF_{2\alpha} y de sus derivados ésteres, por ejemplo (+)-2. La lactona cristalina puede obtenerse con alto grado de pureza. La cristalinidad de la lactona es crucial para permitir eliminar las impurezas en esta etapa sin tener que recurrir a la cromatografía en columna. Esto proporciona la base para una síntesis industrial viable de la prostaglandina 2 para uso farmacéutico.

De acuerdo con la invención, este descubrimiento puede también aplicarse a otras prostaglandinas 16-fenoxi sustituídas, donde el sustituyente fenilo puede estar sustituido con uno o más grupos halogenuro de alquilo, alquilo y halógeno. El grupo alquilo puede tener hasta 6 átomos de carbono. El halógeno es preferiblemente 3-Cl.

Descripción de la invención

A modo de ilustración, se representa la síntesis de la lactona 1 en el esquema 1. Todos los reactivos usados son enantiómeros enriquecidos de >96% ee o mayor.

La etapa (i) describe la preparación de la cetona tricíclica 4. Esta se obtiene mediante tratamiento de la bromhidrina 6 con una base en un disolvente apropiado, preferiblemente terc-butóxido de potasio en tolueno. El anillo tricíclico inestable 4 se usa sin purificación en la etapa (iii). No es necesario evaporar la solución del compuesto tricíclico hasta sequedad.

La etapa (ii) consiste en la formación de un reactivo alquenil-cuprato a partir del yoduro de vinilo 7, precursor de la cadena lateral \omega. La preparación del yoduro de vinilo 7 en la forma enantioméricamente enriquecida se describe en la solicitud de patente de EE. UU. en tramitación con la presente patente, presentada en la misma fecha, titulada Preparation of Prostaglandin Precursors y que reivindica la prioridad de la solicitud de la Patente británica No. 9908327 (WO-0061799). El yoduro de vinilo se metala con un reactivo alquil-litio, preferiblemente terc-butil-litio, y después se trata con un cuprato de la forma RCu(CN)Li donde R es un grupo no transferible que puede ser 2-tienilo. La etapa (iii) consiste en la reacción del reactivo alquenil- cuprato con el compuesto tricíclico para formar la cetona bicíclica 8.

La etapa (iv) consiste en la reacción de Baeyer-Villiger que da lugar a la lactona 1. Se emplea un perecido, preferiblemente ácido percatéis, que conduce a una mezcla 3:1 de regioisómeros, que se aíslan como un aceite. Se requiere más tratamiento para que este material se pueda usar en las etapas sucesivas. Convenientemente, puede hidrolizarse selectivamente el regioisómero indeseado formado en menor proporción por medio del tratamiento con una base alcalina acuosa, por ejemplo hidróxido sódico acuoso en acetonitrilo. La extracción de la lactona 1 sin reaccionar en un disolvente orgánico, seguido de la evaporación del disolvente proporciona un residuo sólido que puede recristalizarse a bajas temperaturas para dar un material cristalino de gran pureza con características de manejo y almacenaje convenientes. Estas operaciones del procedimiento de producción son esenciales para el éxito de la ruta sintética.

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Esquema I

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El esquema II resume la conversión de la lactona 1 en la prostaglandina deseada (+)-2, usando procesos convencionales (para métodos análogos véase Lee et al J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1978, 1176; y EP-A-0639563). Típicamente, a la reducción al lactol usando el hidruro de diisobutilaluminio sigue la reacción de Wittig con el iluro generado a partir de bromuro de (4-carboxibutil)trifenilfosfonio y terc-butóxido de potasio. Las etapas de esterificación y la desprotección del O completan la síntesis.

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Esquema II

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Los siguientes ejemplos ilustran la invención

Ejemplo 1 3-endo-terc-butildimetilsililoxitriciclo[3.2.0.0^{2,7}]heptan-6-ona

Se suspende terc-butóxido de potasio (114,2 g, 1,02 moles) en tolueno (2 L) y se enfría a -15ºC. Se agita la suspensión en atmósfera de nitrógeno y se le añade una solución de bromoacetona (250 g, 0,783 mol) en tolueno seco (400 ml) durante 1 hora. La temperatura interna se mantiene de -10 a -20ºC. Se agita la mezcla durante 1 hora. Se calienta la mezcla a temperatura ambiente y se le añade carbón activo (75 g) y se agita la mezcla durante 5 minutos. Se filtra la mezcla a través de Celita y se lava la torta con tolueno (2,5 L). Se concentran los filtrados al vacío a 20ºC hasta un volumen de aproximadamente 700 ml. Esta solución se usa directamente en la segunda etapa.

Ejemplo 2 7-anti{4-[3-(trifluorometil)fenoxi]-3(R)- terc-butildimetilsiloxi -1(E)-butenil}-5-endo-terc- butildimetilsililoxibiciclo [2.2.1]hepten-2-ona

Un matraz esmerilado seco de 10 L, provisto de un agitador de cabeza, una sonda de temperatura, un tubo de nitrógeno y un embudo de adición de presión equilibrada, se purga con nitrógeno y se enfría a -70ºC. Se añade una solución de terc-butil-litio (1,7 M en pentano, 1.013 ml, 1,72 moles). La solución se vuelve a enfriar a -70ºC y se le añade en un periodo de 90 minutos una solución de yoduro de vinilo (436 g, 0,923 moles) en éter dietílico, manteniendo la temperatura interna por debajo de -60ºC.

Mientras tanto (75,2 ml, 0,94 moles) de tiofeno se colocan en un matraz seco de tres bocas, en atmósfera de nitrógeno. Se añaden (600 ml) de THF, y la solución se enfría a -30ºC. Se añade (2,5 moles en hexano, 376 ml, 0,94 moles) de n-butil-litio en 20 minutos. La solución se agita durante 20 minutos a -20ºC, se añade la solución amarilla resultante a una suspensión de cianuro de cobre (84,15 g, 0,94 moles) en THF (800ml) a -20ºC en 15 minutos. La solución oscura que resulta se vuelve a enfriar a -10ºC, y se agita 20 minutos.

Se añade una solución de 2-tienilcianocuprato de litio recientemente preparada a -10ºC, a la solución de vinil-litio a -70ºC en 20-30 minutos. La solución que resulta se agita 30 minutos a -70ºC. Se añade la solución del compuesto tricíclico (aproximadamente 187 g en 600 ml de tolueno, +100 ml de THF añadido) se enfría a -70ºC, y se añade a la solución de cuprato, a - 70ºC en 20 minutos. La mezcla se agita a -70ºC durante una hora, entonces se retira el baño de refrigeración del matraz de reacción y se añaden (3 L) de una solución saturada de cloruro amónico. La mezcla se agita durante 20 minutos, la capa acuosa se torna azul oscura y se forma un precipitado amarillo verdoso. La mezcla se filtra a través de un filtro de papel del Nº 3 y la torta filtrada se lava con metil-terc-butiléter (1 L).Se separa la capa orgánica, y la capa acuosa se extrae con metil-terc-butiléter (1 L). Se reúnen las capas orgánicas, se lavan con salmuera (2 L), secan (MgSO _{4})y se decoloran con carbón se lava con metil-terc-butiléter (2,5 L), y el filtrado se evapora a presión reducida.

El residuo se recoge en heptano y se hace pasar a través de una columna de sílice (1,5 Kg), se eluye con 2% EtOAc/heptano a 10% EtOAc/heptano para proporcionar la cetona pura como un sólido amarillo (293 g, 64%), p.f. 64-72ºC; [\alpha] _{D} ^{20}+35,9º (c=1,05, DCM); \delta _{H }(400 MHz, CDCl_{3}) 7,38 (1 H, t, J8), 7,25 (1 H, d, J8) 7,13 (1 H, s), 7,07 (1 H, d, J8), 5,86 (1 H, , dd, J16,8), 5,73 (1 H, dd, J16,6), 4,55 (2 H, m), 3,90 (2 H, d, J7), 2,80 (1 H, m), 2,77 (1 H, d, J18), 2,57 (2 H, m), 2,45 (1 H, m), 2,05 (1 H, dd, J18,4), 1,35 (1 H,m), 0,95 (9 H, s), 0,90 (9 H, s), 0,15 (3 H, s), 0,14 (3 H, s) y 0,05 (6 H, s); \delta _{c}(100MHz, CDCl_{3}) 216,0, 158,82, 132,02, 131,54 (q, J32), 129,98, 127,77, 123,90 (q, J270), 118,04, 117,55, 111,13, 72,32, 71,34, 69,92, 54,37, 50,23, 46,24, 38,80, 33,39, 25,76, 18,30, 17,97, -4,67, -4,74, -4,86 y -4,92.

Ejemplo 3 8-anti{4-[3-(trifluorometil)fenoxi]- 3(R)-terc-butildimetilsilil -1(E)-butenil} -6-endo-terc- butildimetilsililoxi -2-oxabiciclo[3.2.1] octan-3-ona

La cetona (362,6 g, 0,62 moles) y acetato sódico (170 g, 2,07 moles) se disuelven en ácido acético glaciar (1,7 L). El matraz de reacción se coloca en un baño de agua a 20ºC y se añade ácido peracético (40% en ácido acético diluido, 176,6 ml, 0,93 moles) en un periodo de 20 minutos. La solución se agita a temperatura ambiente durante 3h. Se añade mas ácido peracético (30 ml), y se agita la solución 2h más. La mezcla de reacción se vierte en agua (2,5 L), y los productos se extraen con MTBE (2 X 750 ml, y después 500 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavan con agua (2 L). La fase acuosa se vuelve a extraer con MTBE (500 ml). Los extractos orgánicos reunidos se neutralizan con solución saturada de carbonato sódico (500 ml) y se añade agua (2 L) para ayudar a la separación de fases. La fase orgánica se lava con agua (1 L), salmuera (1 L) se seca (MgSO_{4}) y se evapora a presión reducida, para dar un aceite amarillo (363,8 g). El producto bruto resultante (que consiste en una mezcla de regioisómeros) se disuelve en acetonitrilo (1 L) a temperatura ambiente. Se añade una solución de hidróxido sódico (1M, 300ml) y la solución se agita a temperatura ambiente durante 2h. Se añade agua (1 L) y el producto se extrae en MTBE (3 x 500 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavan con salmuera (500 ml), se secan (MgSO_{4}), filtran y evaporan a presión reducida. El residuo se recristaliza en heptano (1 L) a -70ºC (baño frío), se filtra y lava con heptano (2 x 200 ml) frío (-70ºC). El sólido se seca, para dar una lactona como un sólido blanco (141,2 g, 38%). Las aguas madres se filtran a través de gel de sílice ( 1Kg) se eluyen con 20% DCM/Heptano, para eliminar la línea de base. La recristalización en heptano (400 ml) frío (-70ºC, baño frío) dio un segundo lote de lactona (34 g, 9%), p.f. 77-78ºC; [\alpha]_{D} ^{20}-10.9º (c=1,05, DCM); \delta _{H} (400MHz, CDCl_{3}) 7,40 (1 H, t, J8), 7,22 (1 H, d, J8), 7,10 (1 H, s), 7,05 (1 H, d, J8), 5,70 (2 H, m), 4,52 (3 H, m), 3,87 (2 H, d, J6), 3,16 (1 H, d, J18), 3,00 (1 H, d, J6), 2,56 (1 H, dd, J18,6), 2,46 (1 H, m), 2,39 (1 H, m), 1,88(1 H, dt, J16, 3), 0,95 (9 H, s), 0,89 (9 H, s), 0,10 (6 H, s) y 0,04 (6 H, s); \delta _{c}(100 MHz, CDCl_{3}) 170,39, 158,75, 132,43, 131,92 (q, J32), 130,05, 127,87, 123,91 (q, J270), 118,06, 117,68, 111,11, 82,20, 72,26, 71,64, 71,64, 71,10, 48,94, 42,48, 40,40, 33,05, 25,75, 18,30, 18,04, -4,64, -4,76, -4,88 Y - 5,10.

La lactona del ejemplo 3 puede convertirse en el éster (+)-16-[3-(trifluorometil)fenoxi]-17,18,19,20 -tetranorPGF_{2\alpha} isopropílico usando procesos convencionales; véase esquema II.

Claims (7)

1. Un compuesto enriquecido enantioméricamente de fórmula 1

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donde Ar es fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de entre halogenuro de alquilo, alquilo y halógeno.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, que es 8-anti{ 4-[3-)trifluorometil)fenoxi]-3R-dimetil-terc-butilsililoxi -1E-butenil}-6-endo-dimetil-terc-butilsililoxi -2-oxabiciclo[3,2,1]octan-3-ona.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, aislable en forma cristalina.

4. Un proceso para preparar un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende las siguientes etapas: reacción de (-)-2-exo-bromo-3-endo-terc-butildimetilsililoxibiciclo[3,2,0]heptan-6-ona con una base para formar 3-endo-terc-butildimetilsililoxitriciclo[3,2,0,0^{2,7}]heptanona; reacción de este último compuesto con un reactivo cuprato derivado de (R)-4-(ariloxi)-3 -(terc-butildimetilsililoxi)-1-yodo-1E-buteno o el correspondiente alquino; y oxidación de Baeyer-Villinger de la cetona bicíclica obtenida, con separación de la lactona regioisómera por medio de hidrólisis.

5. Un proceso según la reivindicación 4, donde el arilo es el 3-(trifluorometil)fenilo, para la preparación de un compuesto según la reivindicación 2.

6. Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de prostaglandinas o un éster derivado de las mismas.

7. El uso según la reivindicación 6, donde la prostaglandina es éster (+) -16-[3-trifluorometil)fenoxi]-17,18,19,20-tetranor PGF_{2\alpha} isopropílico.