PL192386B1 - Wzbogacony enancjomerycznie lakton, sposób jego wytwarzania i jego zastosowanie - Google Patents
Wzbogacony enancjomerycznie lakton, sposób jego wytwarzania i jego zastosowanieInfo
- Publication number
- PL192386B1 PL192386B1 PL351189A PL35118900A PL192386B1 PL 192386 B1 PL192386 B1 PL 192386B1 PL 351189 A PL351189 A PL 351189A PL 35118900 A PL35118900 A PL 35118900A PL 192386 B1 PL192386 B1 PL 192386B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- lactone
- tert
- endo
- formula
- heptan
- Prior art date
Links
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 title claims abstract description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 11
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 title 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- -1 bicyclic ketone Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000006220 Baeyer-Villiger oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N heptan-2-one Chemical compound CCCCCC(C)=O CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 3
- RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N ethyl n-pentyl ketone Natural products CCCCCC(=O)CC RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 3
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 abstract description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N cyclopentadiene Chemical compound C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GHXZPUGJZVBLGC-UHFFFAOYSA-N iodoethene Chemical compound IC=C GHXZPUGJZVBLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNLLHUHPGPKRBM-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.2.0]hept-3-en-7-one Chemical compound C1=CCC2C(=O)CC21 LNLLHUHPGPKRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018307 Glaucoma and ocular hypertension Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N carbonyl bromide Chemical compound BrC(Br)=O MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSEHHVRCDVOTID-VMAIWCPRSA-N chloro-bis[(1r,3r,4s,5r)-4,6,6-trimethyl-3-bicyclo[3.1.1]heptanyl]borane Chemical compound C([C@H]([C@@H]1C)B(Cl)[C@H]2[C@H](C)[C@]3(C[C@@](C2)(C3(C)C)[H])[H])[C@@]2([H])C(C)(C)[C@]1([H])C2 PSEHHVRCDVOTID-VMAIWCPRSA-N 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- JHHZQADGLDKIPM-UHFFFAOYSA-N hept-3-en-2-one Chemical compound CCCC=CC(C)=O JHHZQADGLDKIPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000011916 stereoselective reduction Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- PGOLTJPQCISRTO-UHFFFAOYSA-N vinyllithium Chemical compound [Li]C=C PGOLTJPQCISRTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Wzbogacony enancjomerycznie lakton, który mozna wyodrebnic w postaci krystalicznej, o wzorze 1 w którym Ar oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub wieksza liczba podstawników wybranych z grupy obejmujacej halogenoalkil, alkil i halogen. 3. Sposób wytwarzania laktonu okreslonego w zastrz. 1, znamienny tym, ze obejmuje nastepu- jace etapy: reakcje (-)-2-egzo-bromo-3-endo-tert-butylodimetylosililoksybicyklo-[3.2.0]heptan-6-onu z zasada, z wytworzeniem 3-endo-tert-butylodimetylosililoksytricyklo[3.2.0.0 2,7 ]heptan-6-onu; reak- cje powyzszego zwiazku z reagentem miedzianowym pochodzacym od (R)-4-(aryloksy)-3-(tert- -butylo-dimetylosililoksy)-1-jodo-1E-butenu lub odpowiedniego alkinu; i utlenienie Baeyera-Villigera powstalego bicyklicznego ketonu, z usunieciem regioizomerycznego laktonu droga hydrolizy. 5. Zastosowanie laktonu okreslonego w zastrz. 1 do wytwarzania prostaglandyny lub jej po- chodnej estrowej. PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest wzbogacony enancjomerycznie lakton, sposób jego wytwarzania i jego zastosowanie.
Syntetyczna 16-[3-(trifluorometylo)fenoksy]-17,18,19,20-tetranorprostaglandyna PGF2a i jej pochodne estrowe, zwłaszcza ester izopropylowy o wzorze (2), są silnie działającymi lekamidoleczenia jaskry i nadciśnienia w gałce ocznej. Optymalne wyniki leczenia uzyskuje się, gdy związek o wzorze (2) stosowanyjest w postaci przedstawionego poniżej prawoskrętnego pojedynczego enancjomeru (+)-2. W celu otrzymania produktuo znaczeniu farmaceutycznym, ekonomicznie uzasadnione jest opracowaniesyntezyenancjomeru(+)-2wskaliconajmniej1kg.
W EP-A-0639563 opisano badania biologiczne związku o wzorze2i jego analogów oraz sposoby syntezy odpowiednie do ich wytwarzania. Przyjęta strategia syntezy oparta jest na sposobie zastosowanym przez Corey'a w jego pionierskiej syntezie prostaglandyny F2a (Corey i Cheng, The Logic of Chemical Synthesis, Wiley, 1989, strony 250-266 i zamieszczone tam źródła), w której pierścień cyklopentanu w pośrednim laktonie typu 3 (PG oznacza grupę zabezpieczającą, np. Me) ma względną stereochemiępoprawnieokreślonązuwzględnieniemczterech centrów chiralności. Laktony typu 3 można wytwarzać w postaci pojedynczychenancjomerów.Pomimożetakadrogabyłazpowodzeniemstosowanadowytwarzaniamałychilościenancjomeru (+)-2 dla wstępnej oceny biologicznej, z wielu powodówjest ona jednak nieodpowiednia dla przemysłowego wytwarzaniaproduktuo wysokiej czystości farmaceutycznej do podawania ludziom. Koniecznych jest co najmniej 15etapów(z cyklopentadienu) ze spadkiem wydajności w poszczególnych etapach, pogarszającej się na skutek liniowegocharakterusyntezy.Po wieluztychetapówkoniecznajestfrakcjonującachromatografiakolumnowa w celu oczyszczenia związków pośrednich. Przykładowo końcowy etap stereoselektywnej redukcji grupy 15-ketonowej w bocznym łańcuchu ω z użyciem (-)-B-chlorodiizopinokamfeiloboranu wymaga usunięcianiepożądanegoizomeru 15S, powstałego jako produkt uboczny, drogą chromatograficznego rozdzielenia.
O
Alternatywne i bardziej konwergentne podejście do syntezy prostaglandyn obejmuje addycję odczynnika miedzianowego, prowadzącą do przyłączenia całego łańcucha bocznego ω, do tricy2,7 klo[3.2.0.02,7]heptanonu o wzorze 4 (Lee i inni, J. Chem. Soc., Perkin Trans I, 1978, 1176). Tricyklicznyketono wzorze4 wytwarza sięz bromohydryny zabezpieczonej TBDMS, pochodzącej z koleiod bicyklo[3.2.0]hept-2-en-6-onu o wzorze (5). W porównaniu do sposobów przebiegających poprzez lakton Corey'a o wzorze (3) wymagana jest znacznie mniejsza liczba etapów. Przykładowo wytwarzanie prostaglandyny F2a ze związku o wzorze 5 wymaga tylko 8 etapów (10 etapów z cyklopentadienu).
PL 192 386 B1
Inną zaletę stanowi uniknięcie niewygodnego ostatniego etapu redukcji dla osiągnięcia wymaganej konfiguracji grupy funkcyjnej C-15-OH.
W EP-A-0074856 opisano rozdzielanie racemicznego bicyklo[3.2.0]hept-2-en-6-onu o wzorze (5) przez wytworzenie diastereoizomerycznych soli z jego pochodnej w postaci kwasu α-hydroksysulfonowegozchiralnąaminąirozdzieleniedrogą krystalizacji.
NiektórelaktonyopisanowNewtoniinni, Tetrahedron, 1980,2163.Żadenznichniemiałpostaci krystalicznej.
Wzbogaconyenancjomerycznielaktonwedługwynalazkumoże byćwyizolowany w postaci krystalicznejiprzedstawionyjest wzorem1
w którym Ar oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranychzgrupyobejmującejhalogenoalkil,alkilihalogen.
Korzystnymzwiązkiemwedługwynalazkujest8-anti{4-[3-(trifluorometylo)fenoksy]-3R-dimetylotert-butylosililoksy-1E-butenylo}-6-endo-dimetylo-tert-butylosililoksy-2-oksabicyklo-[3.2.1]-oktan-3-on owzorze1a
OTBDMS
OTBDMS
Wynalazek obejmuje też sposób wytwarzania laktonu według wynalazku określonego powyżej.
Sposób według wynalazku obejmuje następujące etapy: reakcję (-)-2-egzo-bromo-3-endo-tert-butylodimetylosililoksybicyklo[3.2.0]heptan-6-onu z zasadą, z wytworzeniem 3-endo-tert-butylodimetylosililoksytricyklo[3.2.0.02,7]heptan-6-onu; reakcjępowyższego związkuzreagentemmiedzianowym pochodzącym od (R)-4-(aryloksy)-3-(tert-butylodimetylosililoksy)-1-jodo-1E-butenu lub odpowiedniego alkinu; i utlenienie Baeyera-Villigera powstałego bicyklicznego ketonu, z usunięciem regioizomerycznego laktonu drogą hydrolizy.
W przypadku wytwarzania związku o wzorze 1a Ar oznacza 3-(trifluorometylo)fenyl.
Wzakreswynalazkuwchodziteżzastosowanielaktonuwedługwynalazkudowytwarzaniaprostaglandyny lub jej pochodnej estrowej, a korzystnie zastosowanie w stereoselektywnej syntezie 16-[3-(trifluorometylo)fenoksy]-17,18,19,20-tetranor-PGF2c, i jej pochodnych estrowych, np. (+)-2.
Krystaliczny lakton można otrzymać w bardzo czystej postaci. Krystaliczność laktonu ma zasadnicze znaczenie dla możliwości usunięcia zanieczyszczeń w tym etapie bez użycia chromatografii kolumnowej. Daje to podstawę do prowadzenia w skali przemysłowej syntezy prostaglandyny o wzorze 2 do zastosowań farmaceutycznych.
Można zatem także zastosować lakton do wytwarzania innych podstawionych 16-fenoksyprostaglandyn, w których podstawnikiem jest halogenoalkil, alkil lub halogen. Grupa alkilowa może zawierać do 6 atomów węgla. Halogenem korzystnie jest3-Cl.
PL 192 386 B1
Dla ilustracji syntezę laktonu o wzorze 1 przedstawiono na schemacie I. Wszystkie podane reagenty zastosowano w postaci wzbogaconej enancjomerycznie, przeważnie przy nadmiarze enancjomerycznym (ee) >95% lub jeszcze wyższym.
Etap (i) stanowi wytwarzanie tricyklicznego ketonu o wzorze 4. Dokonuje się tego drogą działania na bromohydrynę o wzorze 6 zasadą, w odpowiednim rozpuszczalniku, korzystnie tert-butanolanem potasu w toluenie. Nietrwały związek tricykliczny o wzorze 4 stosuje się bez oczyszczania w etapie (iii). Nie ma potrzeby odparowywania roztworu związku tricyklicznego do sucha.
Etap (ii) stanowi wytwarzanie odczynnika alkenylomiedzianowego z jodku winylu o wzorze 7, prekursora bocznego łańcucha ω. Wytwarzanie jodku winylu o wzorze 7 w postaci wzbogaconej enancjomerycznie ujawniono w równoległym zgłoszeniu patentowym, złożonym w tym samym dniu, zatytułowanym „Process for the Preparation of Prostaglandin Precursors”, zastrzegającym pierwszeństwo z brytyjskiego zgłoszenia patentowego nr 9908327.1. Do jodku winylu wprowadza się metal, stosując odczynnik alkilolitowy, korzystnie tert-butylolit, a następnie poddaje się reakcji z miedzianem o wzorze RCu(CN)Li, w którym R oznacza grupę nieulegającą przeniesieniu, którą może być 2-tienyl. Etap (iii) stanowi reakcja alkenylomiedzianu ze związkiem tricyklicznym, z wytworzeniem bicyklicznego ketonu o wzorze 8.
Etap (iv) stanowi reakcja Baeyer-Villigera wytwarzania laktonu o wzorze 1. Stosuje się kwas nadtlenowy, korzystnie kwas nadoctowy, z wytworzeniem mieszaniny 3:1 regioizomerów, wydzielonej w postaci oleju. Konieczna jest dalsza obróbka w celu otrzymania tego materiału w postaci przydatnej do zastosowania w następnych etapach. Regioizomer, stanowiący produkt uboczny i niepożądany, można dogodnie selektywnie zhydrolizować przez działanie wodnym roztworem zasady, np. wodnym roztworem wodorotlenku sodu w acetonitrylu. W wyniku ekstrakcji nieprzereagowanego laktonu o wzorze 1 organicznym rozpuszczalnikiem, a następnie odparowania rozpuszczalnika otrzymuje się stałą pozostałość, którą można przekrystalizować w niskiej temperaturze, z wytworzeniem krystalicznego materiału o wysokiej czystości, który ma cechy odpowiednie do dogodnego stosowania i przechowywania. Te operacje obróbki są kluczowe dla powodzenia całkowitego przebiegu syntezy.
Schemat I
OTBDMS (4)
Etap (iii)
(8) 0)
PL 192 386 B1
Na Schemacie II przedstawiono konwersję laktonu o wzorze 1 w docelową prostaglandynę (+)-2 z użyciem znanych sposobów (analogiczne sposoby - patrz Lee i inni, J. Chem. Soc., Perkin Trans I, 1978, 1176; i EP-A-0639563). Zazwyczaj po redukcji do laktolu z użyciem wodorku diizobutyloglinu przeprowadza się reakcję Wittiga z ylidem wytworzonym z bromku (4-karboksybutylo)trifenylofosfoniowego i tert-butanolanu potasu. Etapy estryfikacji i O-odbezpieczenia uzupełniają przebieg syntezy.
Następujące przykłady ilustrują wynalazek.
Pr zyk ład 1
3-endo-tert-butylodimetylosililoksytricyklo-[3.2.0.02,7]-heptan-6-on
Tert-butanolan potasu (114,2 g, 1,02 mola) przeprowadzono w stan zawiesiny w toluenie (2 litry) i ochłodzono do temperatury -15°C. Zawiesinę mieszano w atmosferze azotu i dodano w ciągu 1 godziny roztworu bromoketonu (250 g, 0,783 mola) w bezwodnym toluenie (400 ml). Wewnętrzną temperaturę mieszaniny reakcyjnej utrzymywano w zakresie od -10 do -20°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej, dodano węgla aktywnego (75 g) i mieszano przez 5 minut. Mieszaninę przesączono przez celit i placek filtracyjny przemyto toluenem (2,5 litra). Przesącze zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 20°C do objętości około 700 ml. Roztwór ten użyto bezpośrednio w następnym etapie.
Pr zyk ład 2
7-anti{4-[3-(trifluorometylo)fenoksy]-3-(R)-tert-butylodimetylosililoksy-1(E)-butenylo}-5-endo-tert-butylodimetylosililoksybicyklo[2.2.1]hepten-2-on
Suchą 10 litrową kolbę z kołnierzem wyposażoną w mieszadło z górnym napędem, czujnik temperatury, wlot azotu i wkraplacz z wyrównywaniem ciśnienia przedmuchano azotem i ochłodzono do temperatury -70°C. Do kolby dodano roztworu tert-butylolitu (1,7 M w pentanie, 1013 ml, 1,72 mola). Roztwór ponownie ochłodzono do temperatury -70°C i dodano roztworu jodku winylu (436 g, 0,923 mola) w eterze dietylowym (1,3 litra) w ciągu 90 minut utrzymując wewnętrzną temperaturę mieszaniny reakcyjnej poniżej -60°C.
W tym samym czasie w suchej 2 litrowej, trójszyjnej kolbie w atmosferze azotu umieszczono tiofen (75,2 ml, 0,94 mola). Dodano THF (600 ml)i roztwór ochłodzono do temperatury -30°C. Następnie
PL 192 386 B1 dodano n-butylolitu (2,5 M w heksanie, 376 ml, 0,94 mola) w ciągu 20 minut. Roztwór mieszano przez 20 minut w temperaturze -20°C, po czym powstały żółty roztwór dodano do zawiesiny cyjanku miedzi (I) (84,15 g, 0,94 mola) w THF (800 ml) w temperaturze -20°C w ciągu 15 minut. Powstały ciemnobrązowy roztwór ponownie ochłodzono do -10°C i mieszano przez 20 minut.
Świeżo przygotowany roztwór 2-tienylocyjanomiedzianu litu o temperaturze -10°C dodano do roztworu winylolitu o temperaturze -70°C w ciągu 20-30 minut. Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze -70°C przez 30 minut. Roztwór związku tricyklicznego (około 187 g w 600 ml toluenu + dodane 100 ml THF) ochłodzono do temperatury -70°C i dodano do roztworu miedzianu w -70°C w ciągu 20 minut. Całość mieszano w temperaturze -70°C przez 1 godzinę, a następnie naczynie reakcyjne usunięto z kąpieli chłodzącej i dodano nasyconego roztworu chlorku amonu (3 litry). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 minut, przy czym warstwa wodna stała się intensywnie niebieska i wytrącił się żółtozielony osad. Mieszaninę przesączono przez bibułę filtracyjną Nr 3 i placek filtracyjny przemyto eterem metylowo-tert-butylowym (1 litr). Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną wyekstrahowano eterem metylowo-tert-butylowym (1 litr). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką (2 litry), wysuszono nad siarczanem magnezu i odbarwiono węglem aktywnym. Po 20 minutach roztwór przesączono, placek filtracyjny przemyto eterem metylowo-tert-butylowym (2,5 litra) i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem.
Pozostałość roztworzono w heptanie, przepuszczono przez wkład z krzemionki (1,5 kg) z elucją 2%
EtOAc w heptanie do 10% EtOAc w heptanie i otrzymano czysty keton w postaci żółtej substancji stałej (293 g, 64%), t.t. 64-72°C; [α]20· + 35,9° (c = 1,05, DCM); δΗ (400 MHz, CDCis) 7,38 (1H, t, J 8), 7,25(1H,d,J8),7,13(1H,s),7,07(1H,d,J8),5,86(1H, dd,J16,8),5,73(1H,dd,J16,6),4,55(2H,m), 3,90(2H, d,J 7),2,80 (1H, m),2,77 (1H, d, J 18), 2,57 (2H, m), 2,45 (1H, m),2,05(1H, dd, J 18, 4), 1,35 (1H, m), 0,95 (9H, s), 0,90 (9H, s), 0,15 (3H, s), 0,14 (3H, s) i 0,05 (6H, s); δ0 (100 MHz, CDCb) 216,0, 158,82, 132,02, 131,54 (q, J32), 129,98, 127,77, 123,90 (q, J 270), 118,04, 117,55, 111,13, 72,32,71,34,69,92,54,37,50,23,46,24,38,80,33,39,25,76,18,30,17,97,-4,67,-4,74,-4,86i-4,92.
Przykład 3
8-anti{4-[3-(trifluorometylo)fenoksy]-3-(R)-tert-butylo-dimetylosililo-1(E)-butenylo}-6-endo-tert-butylodimetylo-sililoksy-2-oksabicyklo[3.2.1]oktan-3-on
Keton (362,6g, 0,62mola)i octan sodu (170 g, 2,07 mola) rozpuszczono wlodowatym kwasie octowym (1 ,7 litra). Naczynie reakcyjne umieszczono w kąpieli wodnej w temperaturze 20°Ci dodano kwasu nadoctowego (40% w rozcieńczonym kwasie octowym,176,7ml,0,93mola)wciągu20minut. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Dodano więcej kwasu nadoctowego (30 ml) i roztwór mieszano przez kolejne 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody (2,5 litra) i produkty wyekstrahowano MTBE (2 x 750ml,a następnie500 ml). Połączone fazy organiczne przemyto wodą (2 litry). Fazę wodną reekstrahowano MTBE (500 ml). Połączone ekstrakty organiczne zobojętniono nasyconym roztworem węglanu sodu (500 ml) i dodano wody (2 litry) w celu ułatwienia rozdziału faz. Fazę organiczną przemyto wodą (1 litr), solanką (1 litr), wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano żółty olej (363,8 g). Surowy produkt (składający się z mieszaniny regioizomerów) rozpuszczono w acetonitrylu (1 litr) w temperaturze pokojowej. Dodano roztworu wodorotlenku sodu (1M, 300 ml) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody (1 litr) i produkt wyekstrahowano MTBE (3 x 500 ml). Połączone fazy organiczne przemyto solanką (500 ml), wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowanopod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rekrystalizowanoz heptanu (1 litr) w temperaturze -70°C (temperatura zimnej łaźni), przesączono i przemyto zimnym (-70°C, zimna łaźnia) heptanem (2x 200 ml). Substancję stałą wysuszono i otrzymano lakton w postaci białej substancji stałej (141,2g, 38%). Ługi macierzyste przesączono przez żel krzemionkowy (1 kg) z elucją 20% DCM w heptanie w celu usunięcia tła. W wyniku rekrystalizacji z zimnego (-70°C, zimna łaźnia) heptanu (400 ml) otrzymano drugą porcję laktonu (34 g, 9%), t.t. 77-78°C; [α]2% - 10,9°(c = 1,05, DCM); δH (400 MHz, CDCh) 7,40 (1H, t, J 8), 7,22 (1H, d, J 8), 7,10 (1H, s), 7,05 (1H, d, J 8), 5,70 (2H, m),4,52 (3H, m), 3,87 (2H, d, J 6), 3,16 (1H, d, J 18), 3,00 (1H, d, J 6), 2,56(1H,dd,J18,6),2,46 (1H,m),2,39(1H,m),1,88(1H,dt,J16,3),0,95(9H,s), 0,89(9H,s),0,10 (6H, s) i 0,04 (6H, s); δ0 (100 MHz, CDCh) 170,39, 158,75, 132,43, 131,92 (q, J 32), 130,05, 127,87, 123,91 (q, J 270), 118,06, 117,68, 111,11, 82,20, 72,26, 71,64, 71,10, 48,94, 42,48, 40,40, 33,05, 25,75, 18,30,18,04,-4,64,-4,76,-4,88i-5,10.
PL 192 386 B1
Lakton z przykładu 7 można przeprowadzić w ester izopropylowy (+)-16-[3-(trifluorometylo)fenoksy]-17,18,19,20-tetranor-PGF2a z użyciem znanych sposobów; patrz schemat II i załączone publikacje.
Claims (6)
1. Wzbogacony enancjomerycznie lakton, który można wyodrębnić w postaci krystalicznej, o wzorze 1 wktórym Aroznaczafenyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranychzgrupyobejmującejhalogenoalkil,alkilihalogen.
2. Lakton według zastrz. 1, będący 8-anti{4-[3-(trifluorometylo)fenoksy]-3R-dimetylo-tert-butylosililoksy-1E-butenylo}-6-endo-dimetylo-tert-butylosililoksy-2-oksabicyklo[3.2.1]-oktan-3-on.
3.Sposóbwytwarzanialaktonuokreślonegowzastrz.1,znamiennytym,żeobejmujenastępujące etapy: reakcję (-)-2-egzo-bromo-3-endo-tert-butylodimetylosililoksybicyklo-[3.2.0]heptan-6-onu z zasadą, z wytworzeniem 3-endo-tert-butylodimetylosililoksytricyklo[3.2.0.02,7]heptan-6-onu; reakcję powyższego związku z reagentemmiedzianowym pochodzącym od (R)-4-(aryloksy)-3-(tert-butylodimetylosililoksy)-1-jodo-1E-butenu lub odpowiedniego alkinu; i utlenienie Baeyera-Villigera powstałego bicyklicznegoketonu,zusunięciemregioizomerycznegolaktonudrogąhydrolizy.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym,żewprzypadkuwytwarzaniazwiązkuokreślonegowzastrz.2aryloznacza3-(trifluorometylo)fenyl.
5. Zastosowanie laktonu określonego w zastrz. 1 do wytwarzania prostaglandyny lub jej pochodnejestrowej.
6. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, że prostoglandynę stanowi ester izopropylowy (+)-16-[3-(trifluorometylo)fenoksy]-17,18,19,20-tetranor-PGF2a.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9908326.3A GB9908326D0 (en) | 1999-04-12 | 1999-04-12 | Novel process intermediate for the synthesis of prostaglandins |
| PCT/GB2000/001375 WO2000061588A1 (en) | 1999-04-12 | 2000-04-11 | Novel intermediate for the synthesis of prostaglandins |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL351189A1 PL351189A1 (en) | 2003-03-24 |
| PL192386B1 true PL192386B1 (pl) | 2006-10-31 |
Family
ID=10851379
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL351189A PL192386B1 (pl) | 1999-04-12 | 2000-04-11 | Wzbogacony enancjomerycznie lakton, sposób jego wytwarzania i jego zastosowanie |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1169325B1 (pl) |
| JP (1) | JP4510300B2 (pl) |
| CN (1) | CN1161362C (pl) |
| AT (1) | ATE240962T1 (pl) |
| AU (1) | AU3980700A (pl) |
| BR (1) | BR0009014B1 (pl) |
| CA (1) | CA2362132C (pl) |
| CZ (1) | CZ20013261A3 (pl) |
| DE (1) | DE60002852T2 (pl) |
| DK (1) | DK1169325T3 (pl) |
| ES (1) | ES2199158T3 (pl) |
| GB (1) | GB9908326D0 (pl) |
| HU (1) | HU230157B1 (pl) |
| IL (2) | IL145076A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA01010263A (pl) |
| PL (1) | PL192386B1 (pl) |
| WO (1) | WO2000061588A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200106938B (pl) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5510383A (en) * | 1993-08-03 | 1996-04-23 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of cloprostenol, fluprostenol and their salts and esters to treat glaucoma and ocular hypertension |
-
1999
- 1999-04-12 GB GBGB9908326.3A patent/GB9908326D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-04-11 JP JP2000610859A patent/JP4510300B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-11 DE DE60002852T patent/DE60002852T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-11 BR BRPI0009014-0A patent/BR0009014B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 HU HU0200746A patent/HU230157B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 AT AT00919054T patent/ATE240962T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 CA CA2362132A patent/CA2362132C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-11 CN CNB008056943A patent/CN1161362C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-11 CZ CZ20013261A patent/CZ20013261A3/cs unknown
- 2000-04-11 WO PCT/GB2000/001375 patent/WO2000061588A1/en not_active Ceased
- 2000-04-11 ES ES00919054T patent/ES2199158T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-11 IL IL14507600A patent/IL145076A0/xx active IP Right Grant
- 2000-04-11 DK DK00919054T patent/DK1169325T3/da active
- 2000-04-11 PL PL351189A patent/PL192386B1/pl unknown
- 2000-04-11 MX MXPA01010263A patent/MXPA01010263A/es unknown
- 2000-04-11 AU AU39807/00A patent/AU3980700A/en not_active Abandoned
- 2000-04-11 EP EP00919054A patent/EP1169325B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-08-22 ZA ZA200106938A patent/ZA200106938B/en unknown
- 2001-08-23 IL IL145076A patent/IL145076A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA200106938B (en) | 2002-08-22 |
| CN1161362C (zh) | 2004-08-11 |
| IL145076A0 (en) | 2002-06-30 |
| BR0009014B1 (pt) | 2011-08-09 |
| CA2362132C (en) | 2011-01-04 |
| EP1169325A1 (en) | 2002-01-09 |
| HU230157B1 (hu) | 2015-09-28 |
| IL145076A (en) | 2006-06-11 |
| CZ20013261A3 (cs) | 2002-01-16 |
| CA2362132A1 (en) | 2000-10-19 |
| PL351189A1 (en) | 2003-03-24 |
| WO2000061588A8 (en) | 2001-03-08 |
| WO2000061588A1 (en) | 2000-10-19 |
| JP2002541261A (ja) | 2002-12-03 |
| HUP0200746A3 (en) | 2004-07-28 |
| GB9908326D0 (en) | 1999-06-09 |
| EP1169325B1 (en) | 2003-05-21 |
| ATE240962T1 (de) | 2003-06-15 |
| DE60002852T2 (de) | 2004-02-26 |
| MXPA01010263A (es) | 2002-09-18 |
| HUP0200746A2 (hu) | 2002-07-29 |
| ES2199158T3 (es) | 2004-02-16 |
| AU3980700A (en) | 2000-11-14 |
| DE60002852D1 (de) | 2003-06-26 |
| JP4510300B2 (ja) | 2010-07-21 |
| BR0009014A (pt) | 2002-03-12 |
| CN1345323A (zh) | 2002-04-17 |
| DK1169325T3 (da) | 2003-09-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6441245B1 (en) | Process for stereoselective synthesis of prostacyclin derivatives | |
| BG61261B1 (en) | Process for the preparation of13,14-dihydro-15(r)-17-phenyl-18,19,20-trinor-pgf2? esters | |
| EP1025083B1 (en) | Process for stereoselective synthesis of prostacyclin derivatives | |
| KR101522218B1 (ko) | 프로스타글란딘 제조를 위한 방법 및 중간체 | |
| US6294679B1 (en) | Intermediate for the synthesis of prostaglandins | |
| US5292946A (en) | In-situ preparation of diisopinocamphenyl chloroborane | |
| SU976846A3 (ru) | Способ получени производных простациклина или их солей | |
| CN111777538A (zh) | 贝美前列素的制备方法 | |
| PL192386B1 (pl) | Wzbogacony enancjomerycznie lakton, sposób jego wytwarzania i jego zastosowanie | |
| US4952710A (en) | Cyclopenteneheptenoic acid derivatives and method of preparation thereof | |
| WO2014094511A1 (zh) | 一种制备曲前列尼尔的中间体、其制备方法以及通过其制备曲前列尼尔的方法 | |
| JPH0717627B2 (ja) | Ｐａｆ拮抗剤として有用な２，５−ジアリールテトラヒドロフラン類及びその類縁体の製造方法 | |
| US5436347A (en) | Benzaldehyde intermediates useful in the preparation of 7-oxabicycloheptane carboxylic acid prostaglandin analog anti-thrombotic and anti-vasospastic compounds and method for preparing same | |
| JPWO2018220888A1 (ja) | Ｐｇｅ１コアブロック誘導体およびその製造方法 | |
| Sudo et al. | The chiral amino alcohol, cis-2-amino-1-acenaphthenol: Synthesis, resolution, and application to the diastereoselective [2, 3]-Wittig rearrangement | |
| Quallich et al. | Practical synthesis of (3S, 4R)-3-[(R)-1-(tert-butyldimethylsiloxy)-ethyl]-4-(methylsulfonyl)-2-azetidinone from dibromopenicillanic acid S, S-dioxide: a penem synthon | |
| US5099033A (en) | Process of making 2,5-diaryl tetrahydrofurans and analogs thereof useful as PAF antagonists | |
| JPH07233175A (ja) | 金属置換シクロプロピルメタノール誘導体の不斉製造法 | |
| IL93730A (en) | Triphenyl phosphonium-1h-thieno- (3,4-d)-imidazol-2(3h)-one derivatives intermediates for preparing 1,3-substituted tetrahydro-1h-thieno-(3,4-d)-imidazol-2 (3h)-on-4-ylidene valeric acid esters | |
| Frye et al. | Asymmetric chemical synthesis of (R)-and (S)-citramalate in high enantiomeric purity | |
| EP0478063A1 (en) | Method of making optically active alcohols | |
| JPS6377853A (ja) | イソカルバサイクリン類およびその製造法 |