ES2199170T3 - Nuevos derivados citotoxicos de pirido(2,3,4-kl)acridina, su preparacion y su uso terapeutico. - Google Patents
Nuevos derivados citotoxicos de pirido(2,3,4-kl)acridina, su preparacion y su uso terapeutico.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I): donde: R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un grupo alcóxido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo monoalquilamino donde la parte alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo dialquilamino donde cada parte alquilo puede ser igual o diferente y cada una tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo monoalcoxiamino donde la parte alcóxido tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo dialcoxiamino donde cada parte de alcóxido puede ser igual o diferente y cada una tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcanoilamino que tiene de 1 a 20 átomos de carbono o un grupo alcansulfonilamino que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcóxido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y las correspondientes sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Nuevos derivados citotóxicos de pirido
[2,3,4-k,l] acridina, su preparación y su uso
terapéutico.
La invención se refiere a nuevos compuestos de
pirido[2,3,4-k,l]acridina. También se refiere la
invención a su uso en el tratamiento de cánceres y a los procesos
para prepararlos.
Los alcaloides aromáticos policíclicos basados en
el esqueleto de pirido[2,3,4-k,l]acridina son una
clase creciente de metabolitos de ascidia que exhiben a menudo una
variedad de propiedades biológicas interesantes, incluyendo la
actividad antitumoral, tal como revisó Molinsky (1993), Álvarez y
Joule (1992), Álvarez et al (1991) y Groundwater y Munawar
(1998). Como ejemplos de estos alcaloides, se han descrito: la
norsegolina (Rudi et al, 1988), las varaminas (Molinsky e
Ireland, 1989), las lisoclinas (Searle y Molinsky, 1994), la
diplamina (McDonald et al, 1994; Chryulu y McKee, 1989), la
isobutiramida (Molinsky, 1993), las cistoditinas (Kobayashi et
al, 1988 y 1991), y la panterinina (Kim et al, 1993).
Abajo se muestran las estructuras de estos compuestos.
Están severamente limitados los estudios
biológicos sobre piridoacridinas debido a su muy baja
disponibilidad a partir de fuentes naturales, y por lo tanto el
estudio de su mecanismo de acción y el establecimiento de
relaciones estructura-actividad fiables requiere el
desarrollo de rutas sintéticas eficientes.
Los presentes inventores han desarrollado un
proceso eficiente para producir compuestos que contienen el
esqueleto de pirido[2,3,4-k,l]acridina en un pequeño
número de pasos a partir de materiales de partida comúnmente
disponibles. Además, los nuevos compuestos que se producen mediante
el proceso muestran actividad frente a una amplia variedad de líneas
de células cancerosas de mamífero.
Por lo tanto, en un primer aspecto, la invención
proporciona compuestos de fórmula (I):
donde:
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo
hidroxilo, un grupo alcóxido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo
monoalquilamino donde la parte alquilo tiene de 1 a 6 átomos de
carbono, un grupo dialquilamino donde cada parte alquilo puede ser
igual o diferente y cada una tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un
grupo monoalcoxiamino donde la parte alcóxido tiene de 1 a 6 átomos
de carbono, un grupo dialcoxiamino donde cada parte alcóxido puede
ser igual o diferente y cada una tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
un grupo alcanoilamino que tiene de 1 a 20 átomos de carbono o un
grupo alcansulfonilamino que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y
R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo
alcóxido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
y las correspondientes sales farmacéuticamente
aceptables.
En un segundo aspecto, la invención proporciona
una composición farmacéutica que contiene como ingrediente activo
un compuesto de fórmula (I) tal se define arriba o la
correspondiente sal farmacéuticamente aceptable junto con un
portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
En un tercer aspecto, la invención proporciona el
uso de un compuesto de fórmula (I) tal como se define arriba, o la
correspondiente sal farmacéuticamente aceptable en la manufactura
de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de tumores
malignos.
En un cuarto aspecto, la invención proporciona un
método para preparar un compuesto de fórmula (I) tal como se define
arriba o la correspondiente sal farmacéuticamente aceptable, que se
describe con más detalle a continuación.
Los compuestos de fórmula (I) de arriba se
definen con más detalle abajo.
El grupo alquilo puede ser un grupo alquilo de
cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono tal
como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo, tert-butilo, pentilo,
neopentilo y hexilo. De estos grupos, se prefieren los grupos
alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, particularmente los
grupos metilo y etilo, y se prefiere especialmente el grupo
metilo.
El grupo alcóxido comprende un átomo de oxígeno
sustituido con un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono tal como aquéllos que se describen
y ejemplifican arriba. Como ejemplos de tales grupos, se pueden
mencionar los grupos metóxido, etóxido, propóxido, isopropóxido,
butóxido, isobutóxido, sec-butóxido, tert-butóxido,
pentilóxido y hexilóxido. Se prefieren los grupos alcóxido que
tienen de 1 a 4 átomos de carbono, y se prefieren especialmente los
grupos metóxido y etóxido.
El grupo monoalquilamino comprende un grupo amino
que está sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos
de carbono tal como los que se describen y ejemplifican arriba.
Como ejemplos de tales grupos se pueden mencionar los grupos
metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino,
pentilamino y hexilamino. Se prefieren los grupos monoalquilamino
donde el grupo alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
El grupo dialquilamino comprende un grupo amino
que está sustituido con dos grupos alquilo que tienen de 1 a 6
átomos de carbono tales como aquéllos que se describen y
ejemplifican arriba. Los grupos alquilo pueden ser iguales o
diferentes, pero son preferiblemente iguales. Como ejemplos de
tales grupos se puede mencionar el dimetilamino, el dietilamino, el
N-metiletilamino, el diisopropilamino, el
dibutilamino, el dipentilamino y el dihexilamino. Se prefieren los
grupos dialquilamino donde cada grupo alquilo tiene de 1 a 4 átomos
de carbono.
El grupo monoalcoxiamino comprende un grupo amino
que está sustituido con un grupo alcóxido que tiene de 1 a 6 átomos
de carbono tales como aquéllos que se describen y ejemplifican
arriba. El grupo dialcoxiamino comprende un grupo amino que está
sustituido con dos grupos alcóxido que tienen de 1 a 6 átomos de
carbono tales como aquéllos que se describen y ejemplifican arriba.
Los grupos alcóxido pueden ser iguales o diferentes, pero son
preferiblemente iguales.
El grupo alcanoilamino comprende un grupo amino
que está sustituido con un grupo alcanoilo que tiene de 1 a 20
átomos de carbono, cuyos ejemplos incluyen los grupos formilo,
acetilo, propanoilo, butanoilo, pentanoilo,
2,2-dimetilpropanoilo (pivaloilo), hexanoilo,
heptanoilo, octanoilo, nonanoilo, decanoilo, dodecanoilo
(lauroilo), tetradecanoilo (miristoilo), hexadecanoilo
(palmitoilo), octadecanoilo (estearoilo) e icoscanoilo
(arachidoilo). De los grupos alcanoilamino, se prefieren aquellos
grupos que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, particularmente de 1
a 4 átomos de carbono y se prefieren especialmente los grupos
formilamino y acetilamino.
El grupo alcansulfonilamino comprende un grupo
amino que está sustituido con un grupo alcansulfonilo, cuya parte
alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene
de 1 a 6 átomos de carbono tales como aquéllos que se describen y
ejemplifican arriba. Ejemplos de grupos alcansulfonilamino
adecuados incluyen los grupos metansulfonilamino,
etansulfonilamino, propansulfonilamino, butansulfonilamino,
pentansulfonilamino y hexansulfonilamino. De esos grupos, se
prefieren los grupos alcansulfonilamino que tienen de 1 a 4 átomos,
especialmente los grupos metansulfonilamino y etansulfonilamino.
Los compuestos de la presente invención contienen
un átomo de nitrógeno básico, y pueden formar por lo tanto sales
por adición de un ácido. No hay restricción particular sobre la
naturaleza de tales sales, suponiendo que, cuando se usa la sal para
propósitos terapéuticos, debe ser farmacéuticamente aceptable, es
decir, la sal debe ser aproximadamente tan activa, más activa o no
demasiado menos activa que el compuesto básico libre, y
aproximadamente tan tóxico, menos tóxico o no demasiado más tóxico
que el compuesto básico libre. Sin embargo, cuando se usa la sal
para propósitos no terapéuticos (por ejemplo como un intermedio en
la producción de más compuestos) incluso esta restricción no se
aplica. Ejemplos de tales sales incluyen sales de ácidos
hidrohálicos tales como el ácido fluorhídrico, el ácido clorhídrico,
el ácido bromhídrico y el ácido yodhídrico; sales de ácidos
inorgánicos tales como el nitrato, el perclorato, el sulfato y el
fosfato; sales de ácidos alcansulfónicos tales como el ácido
metansulfónico, el ácido trifluorometansulfónico y ácido
etansulfónico; sales de ácido arilsulfónico tales como el ácido
bencensulfónico y el ácido p-toluensulfónico; sales de
aminoácidos tales como el ácido glutámico y el ácido aspártico; y
sales de ácidos carboxílicos tales como el ácido acético, el ácido
fumárico, el ácido tartárico, el ácido oxálico, el ácido maleico, el
ácido málico, el ácido succínico, el ácido benzoico, el ácido
mandélico, el ácido ascórbico, el ácido láctico, el ácido glucónico
y el ácido cítrico.
En una realización, la invención proporciona
compuestos de fórmula (I) donde:
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo
hidroxilo, un grupo alcóxido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo
monoalquilamino donde la parte alquilo tiene de 1 a 6 átomos de
carbono, un grupo dialquilamino donde cada parte alquilo puede ser
igual o diferente y cada una tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un
grupo dialcoxiamino donde cada parte alcóxido puede ser igual o
diferente y cada una tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo
alcóxido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y
R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcóxido
que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
De los compuestos de la presente invención, se
prefieren los compuestos de fórmula (I) y las correspondientes
sales farmacéuticamente aceptables donde:
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo
hidroxilo, un grupo alcóxido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
un grupo nitro, un grupo amino, un grupo monoalquilamino donde la
parte alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo
dialquilamino donde cada parte alquilo puede ser igual o diferente y
tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcanoilamino que tiene
de 1 a 20 átomos de carbono o un grupo alcansulfonilamino que tiene
de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; y
R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
Se prefieren más los compuestos de fórmula (I) y
las correspondientes sales farmacéuticamente aceptables donde:
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo nitro,
un grupo amino, un grupo monoalquilamino donde la parte alquilo
tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo dialquilamino donde cada
parte alquilo puede ser igual o diferente y tiene de 1 a 4 átomos
de carbono, un grupo alcanoilamino que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono o un grupo alcansulfonilamino que tiene de 1 a 4 átomos de
carbono;
R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo metilo; y
R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo metilo.
Incluso más preferidos son los compuestos de
fórmula (I) y las correspondientes sales farmacéuticamente
aceptables donde:
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo nitro, un grupo amino o un grupo alcanoilamino que tiene de 1
a 4 átomos de carbono;
R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo metilo; y
R^{3} representa un átomo de hidrógeno.
Los siguientes compuestos son los más
preferidos:
3H-6-metoxipirido[2,3,4-k,l]acridina;
3H-6-hidroxipirido[2,3,4-k,l]acridina;
3H-6-metoxi-4-nitropirido[2,3,4-k,l]acridina;
3H-4-acetilamino-6-metoxipirido[2,3,4-k,l]acridina;
y las correspondientes sales farmacéuticamente
aceptables.
Los ejemplos de composiciones farmacéuticas
incluyen cualquier formulación sólida (tabletas, píldoras,
cápsulas, gránulos, etc.) o líquida (soluciones, suspensiones o
emulsiones) que sea adecuada para la administración oral, tópica o
parenteral, y pueden contener el compuesto puro o en combinación
con cualquier portador u otros compuestos farmacológicamente
activos. Estas composiciones pueden necesitar ser estériles cuando
se administran parenteralmente.
La dosificación correcta de una composición
farmacéutica que comprende compuestos con la fórmula (I), variará
de acuerdo con la formulación farmacéutica, el modo de aplicación,
y el sitio, huésped y tumor particulares que se estén tratando. Se
tendrán en cuenta otros factores como la edad, el peso corporal, el
sexo, la dieta, el tiempo de administración, la velocidad de
excreción, la condición del huésped, las combinaciones de drogas,
las sensibilidades de reacción y la severidad de la enfermedad. Se
puede llevar a cabo la administración continuamente o
periódicamente dentro de la dosis máxima que se tolera.
Se pueden preparar los compuestos de fórmula (I)
por un número de métodos conocidos para aquéllos que usan la
técnica. Por ejemplo, se pueden preparar haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula (II):
donde:
R^{1a} representa cualquiera de los grupos
representados por R^{1}, y cualquier grupo donde los grupos OH y
NH (si hay) están protegidos;
R^{2a} representa un grupo alquilo que tiene de
1 a 6 átomos de carbono o un grupo protector de hidroxilo; y
R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo
alcóxido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
con un compuesto de fórmula (III):
M^{n+}[N(CHO)_{2}]_{n}\eqnum{(III)} donde M
representa un ión metálico del Grupo 1, un ión metálico del Grupo 2
o un ión tetraalquilamonio (en el cual cada grupo alquilo puede ser
igual o diferente y cada uno tiene de 1 a 20 átomos de carbono), y
n significa un entero igual a la valencia positiva de M;
para dar un compuesto de fórmula (Ia):
en el cual R^{1a} and R^{2a} son tal como se
describió
arriba;
y, si es necesario, eliminando los grupos
protectores;
y, si es necesario, cualquiera de los siguientes
pasos del (i) al (v):
(i) convirtiendo el grupo R^{1a} en cualquiera
de los otros grupos representados por R^{1};
(ii) donde R^{2} representa un grupo alquilo,
alquilando el producto;
(iii) donde R^{3} representa un grupo alquilo,
alquilando el producto;
(iv) donde R^{3} representa un grupo alcóxido,
alcoxilando el producto;
(v) salificando el producto para dar una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I).
En el compuesto de fórmula (II), R^{1a}
representa cualquiera de los grupos representados por R^{1}, y
cualquier grupo de este tipo donde los grupos OH y NH (si hay) están
protegidos, y R^{2a} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a
6 átomos de carbono o un grupo protector de hidroxilo.
El grupo protector de hidroxilo puede ser
cualquier grupo de este tipo que se use en el campo de la química
orgánica sintética. Se describen grupos protectores adecuados en
Greene y Wuts (1991). Como ejemplos no limitantes de grupo protector
de hidroxilo, se pueden mencionar los siguientes:
grupos alcanoilo que tienen de 1 a 20 átomos de
carbono como aquéllos que se definen y se ejemplifican arriba;
grupos alcanoilo que tienen de 1 a 20 átomos de
carbono que se sustituyen con grupos carboxilo tales como grupos
succinoilo, glutaroilo y adipoilo;
grupos haloalcanoilo que tienen de 1 a 20 átomos
de carbono tales como grupos cloroacetilo, dicloroacetilo,
tricloroacetilo y trifluoroacetilo;
grupos alcanoilo que tienen de 2 a 20 átomos de
carbono que están sustituidos con uno o más grupos alcóxido que
tienen de 1 a 6 átomos de carbono como los grupos metoxiacetilo;
grupos acilo aromáticos donde la parte aromática
es un grupo aromático carbocíclico que tiene de 6 a 10 átomos de
carbono de anillo (los cuales se pueden sustituir más con uno o más
sustituyentes que se seleccionan entre átomos de halógeno, grupos
alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alcóxido que
tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos carboxilo, grupos nitro y
grupos alcoxicarbonilo que tienen de 2 a 7 átomos de carbono) tales
como los grupos 2-bromobenzoilo,
4-clorobenzoilo,
2,4,6-trimetilbenzoilo, 4-toluoilo,
4-anisoilo,
2-carboxibenzoilo, 3-carboxibenzoilo
4-carboxibenzoilo,
4-nitrobenzoilo, 2-nitrobenzoilo,
2-(metoxicarbonil)benzoilo;
grupos tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo,
tetrahidrofuranilo o tetrahidrotiofuranilo (los cuales se pueden
sustituir opcionalmente con uno o más sustituyentes que se
seleccionan entre átomos de halógeno, grupos alquilo que tienen de
1 a 6 átomos de carbono y grupos alcóxido que tienen de 1 a 6
átomos de carbono) tales como los grupos
tetrahidropiran-2-ilo,
3-bromotetrahidropiran-2-ilo,
4-metoxitetrahidropiran-4-ilo,
tetrahidrotiopiran-2-ilo y
4-metoxitetrahidrotiopiran-4-ilo,
tetrahidrofuran-2-ilo y
tetrahidrotiofuran-2-ilo;
grupos sililo, por ejemplo, grupos
trialquilsililo donde cada parte alquilo tiene de 1 a 6 átomos de
carbono tales como los grupos trimetilsililo, trietilsililo,
isopropildimetilsililo, t-butildimetilsililo,
metildiisopropilsililo, metildi-t-butilsililo y
triisopropilsililo y los grupos sililo sustituidos con 3
sustituyentes que se seleccionan entre grupos arilo (tal como se
define arriba en relación con los grupos acilo aromáticos) y grupos
alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como los grupos
difenilmetilsililo, difenilbutilsililo, difenilisopropilsililo y
fenildiisopropilsililo;
grupos alcoximetilo donde la parte alcóxido tiene
de 1 a 6 átomos de carbono y se puede sustituir más con un
sustituyente que se selecciona entre grupos alcóxido que tienen de 1
a 6 átomos de carbono y átomos de halógeno, por ejemplo, los grupos
metoximetilo,
1,1-dimetil-1-metoximetilo,
etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, butoximetilo,
t-butoximetilo,
2-metoxietoximetilo y
2,2,2-tricloroetoximetilo;
grupos etilo sustituidos con un sustituyente que
se selecciona entre grupos alcóxido que tienen de 1 a 6 átomos de
carbono y átomos de halógeno, tales como los grupos
1-etoxietilo, 1-(isopropoxi)etilo y
2,2,2-tricloroetilo;
grupos arilalquilo donde un grupo alquilo tiene
de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido con de 1 a 3 grupos
arilo tal como se define arriba en relación con los grupos acilo
aromáticos (los cuales se pueden sustituir más con uno o más
sustituyentes que se seleccionan entre átomos de halógeno, grupos
alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alcóxido que
tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos carboxilo, grupos nitro,
grupos ciano o grupos alcoxicarbonilo que tienen de 2 a 7 átomos de
carbono) tales como los grupos bencilo,
\alpha-naftilmetilo,
\beta-naftilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo
y \alpha-naftildifenilmetilo como los grupos
4-metilbencilo,
2,4,6-trimetilbencilo,
3,4,5-trimetilbencilo,
4-metoxibencilo,
4-metoxifenil-difenilmetilo,
2-nitrobencilo, 4-nitrobencilo,
4-clorobencilo,
4-bromobencilo, 4-cianobencilo, y
4-cianobencildifenilmetilo.
El grupo protector del NH puede ser cualquier
grupo que se usa en el campo de la química orgánica sintética. Se
describen grupos protectores adecuados en Greene y Wuts (1991).
Como ejemplos no limitantes del grupo protector del NH, se pueden
mencionar los siguientes:
grupos alcanoilo, grupos alcanoilo
carboxi-sustituidos, grupos haloalcanoilo y grupos
alcanoilo alcoxisustituidos tales como aquéllos que se definen y
ejemplifican arriba en relación con los grupos protectores de
hidroxilo;
grupos acilo aromáticos donde la parte aromática
es un grupo aromático carbocíclico que tiene de 6 a 10 átomos de
carbono (los cuales se pueden sustituir más con uno o más
sustituyentes que se seleccionan entre átomos de halógeno, grupos
alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alcóxido que
tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos ciano, grupos carboxilo,
grupos nitro o grupos alcoxicarbonilo que tienen de 2 a 7 átomos de
carbono) tales como aquéllos que se definen y ejemplifican arriba
en relación con los grupos protectores de hidroxilo;
grupos sililo tales como aquéllos que se definen
y ejemplifican arriba en relación con los grupos protectores de
hidroxilo;
grupos arilalquilo donde un grupo alquilo que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido con de 1 a 3
grupos arilo tal como se define arriba en relación con los grupos
acilo aromáticos (los cuales se pueden sustituir más con uno o más
sustituyentes que se seleccionan entre átomos de halógeno, grupos
alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alcóxido que
tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos carboxilo, grupos nitro,
grupos ciano o grupos alcoxicarbonilo que tienen de 2 a 7 átomos de
carbono) tales como aquéllos que se definen y ejemplifican arriba en
relación con los grupos protectores de hidroxilo;
grupos metileno sustituidos, cada uno de los
cuales es capaz de formar una base de Schiff (>C=NH) tales como
los grupos N,N-dimetilaminometileno, bencilideno,
4-metoxibencilideno,
4-nitrobencilideno, salicilideno,
5-clorosalicilideno, difenilmetileno y
(5-cloro-2-hidroxifenil)fenilmetileno.
El compuesto de fórmula (III) es un compuesto
diformilamida, tal como la diformilamida de litio o la
diformilamida de sodio, de los cuales se prefiere la diformilamida
de sodio. La cantidad de compuesto de fórmula (III) que se utiliza
es generalmente de 1 a 5 equivalentes molares, preferiblemente de
1,5 a 3 equivalentes molares, del compuesto de fórmula (II).
Se lleva a cabo la reacción generalmente y
preferiblemente en presencia de un disolvente. No hay restricción
particular en la naturaleza del disolvente, suponiendo que no tenga
efecto adverso en la reacción y que pueda disolver el material de
partida hasta cierto punto. Como ejemplos no limitantes del
disolvente, se pueden mencionar hidrocarburos aromáticos tales como
el benceno, el tolueno y el xileno; hidrocarburos alifáticos tales
como el pentano, el hexano y el heptano, y sus mezclas;
hidrocarburos halogenados tales como el diclorometano, el
cloroformo, el tetracloruro de carbono, el dicloroetano, el
clorobenceno y el diclorobenceno, ésteres tales como el formiato de
etilo, el acetato de etilo, el acetato de propilo, el acetato de
butilo y el carbonato de dietilo; éteres tales como el éter
dietílico, el éter diisopropílico, el tetrahidrofurano, el dioxano,
el dimetoxietano y el éter dimetílico del dietilenglicol; nitrilos
tales como el acetonitrilo y el isobutironitrilo; amidas tales como
la formamida, la N,N-dimetilformamida, la
N,N-dimetilacetamida, la
N-metil-2-pirrolidona y la
triamida hexametilfosfórica; y sulfóxidos tales como el
dimetilsulfóxido y el sulfolano. De éstos, se prefieren las amidas,
especialmente la N,N-dimetilformamida.
La temperatura de reacción varía desde
temperatura ambiente hasta 200ºC, y es preferiblemente de 100ºC a
170ºC. En particular, cuando el disolvente es
N,N-dimetilformamida, es más preferible la temperatura
entre 140ºC y 160ºC.
Aunque el tiempo de reacción varía dependiendo de
la temperatura de reacción, los materiales de partida, los
reactivos y la naturaleza del disolvente, varía normalmente de 5
minutos a 3 horas, y es preferiblemente de 10 minutos a 1 hora, más
preferiblemente de 20 a 40 minutos.
Se puede preparar el compuesto de fórmula (II)
por el método que se describe en el Esquema 1 de abajo.
\newpage
Esquema
1
En el Esquema 1 de arriba, R^{1a}, R^{2a} y
R^{4} son como se define arriba; Z es un grupo capaz de convertir
un grupo hidroxilo en un grupo saliente (tal como se define abajo),
y R^{5} es un grupo protector para un hidrógeno acetilénico (tal
como se define abajo).
El Esquema 1 comprende 3 pasos, cada uno de los
cuales se describe abajo con más detalle.
En el Paso A, un compuesto de acridona de fórmula
(IV):
en el cual R^{1a}, R^{2a} y R^{4} son como
se define arriba, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula
(V):
Z
\hskip0,5cmZ'\eqnum{(V)}
\newpage
donde:
Z es un grupo capaz de convertir un grupo
hidroxilo en un grupo saliente; y
Z' es un grupo saliente.
para dar un compuesto de fórmula (VI):
donde R^{1a}, R^{2a} y R^{4} son como se
define
arriba.
Se conocen en la técnica compuestos de fórmula
(IV). Por ejemplo, se describe en Ionescu y Mester (1969) el
compuesto de fórmula (IV) donde R^{2a} es un grupo metilo y
R^{4} es un grupo metóxido.
En los compuestos de fórmula (V), Z es un grupo
capaz de convertir un grupo hidroxilo en un grupo saliente. Puede
ser adecuado cualquier grupo que se conoce en la técnica capaz de
convertir un grupo hidroxilo en un grupo saliente. Como ejemplos no
limitantes del grupo Z, se pueden mencionar grupos alcanoilo que
tienen de 1 a 20 átomos de carbono tales como aquéllos que se
definen y ejemplifican arriba en relación con los grupos
alcanoilamino, grupos alcansulfonilo que tienen de 1 a 6 átomos de
carbono tales como aquéllos que se definen y ejemplifican arriba en
relación con los grupos alcansulfonilamino, grupos arilsulfonilo
tales como el grupo bencensulfonilo y el grupo
p-toluensulfonilo, y grupos haloalcansulfonilo donde un
grupo alcansulfonilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono tal como
aquéllos que se definen y ejemplifican arriba en relación con los
grupos alcansulfonilamino está sustituido en una o más
(preferiblemente todas) posiciones sustituibles por un átomo de
halógeno, tal como el grupo trifluorometansulfonilo y el grupo
perfluorobutansulfonilo. De éstos, se prefiere especialmente el
grupo trifluorometansulfonilo.
El grupo Z' es un grupo saliente, y puede ser
adecuado cualquier grupo saliente que se conoce en la técnica. Como
ejemplos no limitantes del grupo Z', se pueden mencionar los átomos
de halógeno tales como el cloro, el bromo y el yodo, grupos
alcanoato donde la parte de alcanoilo tiene de 1 a 20 átomos de
carbono tales como aquéllas que se definen y ejemplifican arriba en
relación con grupos alcanoilamino; grupos alcansulfonato que tienen
de 1 a 6 átomos de carbono donde la parte de alcansulfonilo se
define y ejemplifica arriba en relación con los grupos
alcansulfonilamino, grupos arilsulfonato tales como los grupos
bencensulfonato y p-toluensulfonato,
o grupos haloalcansulfonato donde la parte haloalcansulfonilo se
define y ejemplifica arriba, tales como el ión
trifluorometansulfonato y el ión perfluorobutansulfonato, de los
cuales se prefiere el ión trifluorometansulfonato.
Se lleva a cabo la reacción generalmente y
preferiblemente en presencia de un disolvente. No hay restricción
particular sobre la naturaleza del disolvente, suponiendo que no
tenga efecto adverso sobre la reacción y que pueda disolver el
material de partida hasta cierto punto. Como ejemplos no limitantes
del disolvente, se pueden mencionar hidrocarburos aromáticos tales
como el benceno, el tolueno y el xileno; hidrocarburos alifáticos
tales como el pentano, el hexano y el heptano, y sus mezclas;
hidrocarburos halogenados tales como el diclorometano, el
cloroformo, el tetracloruro de carbono, el dicloroetano, el
clorobenceno y el diclorobenceno, ésteres tales como el formiato de
etilo, el acetato de etilo, el acetato de propilo, el acetato de
butilo y el carbonato de dietilo; éteres tales como el éter
dietílico, el éter diisopropílico, el tetrahidrofurano, el dioxano,
el dimetoxietano y el éter dimetílico del dietilenglicol; nitrilos
tales como el acetonitrilo y el isobutironitrilo; amidas tales como
la formamida, la N,N-dimetilformamida, la
N,N-dimetilacetamida, la
N-metil-2-pirrolidona y la
triamida hexametilfosfórica; y sulfóxidos tales como el
dimetilsulfóxido y el sulfolano. De éstos, se prefieren los
hidrocarburos halogenados, especialmente el diclorometano.
La cantidad que se utiliza del compuesto de
fórmula (V) es generalmente de 1 a 5 equivalentes molares,
preferiblemente de 1,1 a 2 equivalentes molares, del compuesto de
fórmula (IV).
Se lleva a cabo generalmente la reacción en
presencia de una base, y similarmente no hay restricción particular
sobre la naturaleza de la base, suponiendo que sea capaz de actuar
como una base (en particular, para neutralizar cualquier subproducto
ácido que se forme en la reacción). Sin embargo, se prefieren bases
débiles, es decir aquéllas para las cuales el pK_{a} del ácido
conjugado es mayor que 0 (las cuales no se ionizarán completamente
en disolución). Como ejemplos no limitantes de la base se pueden
mencionar los carbonatos de metales alcalinos e hidrogenocarbonatos
tales como el carbonato sódico, el carbonato potásico y el
hidrogenocarbonato sódico, las aminas alifáticas y las
heterocíclicas tales como la trimetilamina, la trietilamina, la
N,N-diisopropiletilamina, la tributilamina, la pirrolidina,
la piperidina, y el
1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno,
y las aminas aromáticas y las heteroaromáticas tales como la
piridina, la 2,6-dimetilpiridina
(2,6-lutidina) y la
4-(N,N-dimetilamino)piridina (DMAP), de las cuales
se prefieren las aminas heteroaromáticas. La cantidad de base que se
usa es generalmente de 1 a 5 equivalentes molares, preferiblemente
de 1,1 a 3 equivalentes molares, del compuesto de fórmula (IV).
Se puede llevar a cabo la reacción en presencia
de un catalizador, particularmente un catalizador nucleofílico.
Aunque se puede usar cualquier catalizador adecuado, se prefiere la
4-(N,N-dimetilamino) piridina (DMAP). La cantidad de
catalizador que se usa es generalmente de 0,05 a 0,5 equivalentes
molares, preferiblemente de 0,1 a 0,3 equivalentes molares, del
compuesto de fórmula (IV).
La temperatura de reacción varía de -20ºC a
100ºC, preferiblemente de 0ºC a 50ºC.
Aunque el tiempo de reacción varía dependiendo de
la temperatura de reacción, los compuestos del material de partida,
los reactivos y la naturaleza del disolvente, normalmente varía de
10 minutos a 3 días, preferiblemente de 30 minutos a 12 horas.
En el Paso B, se hace reaccionar el compuesto de
fórmula (VI) que se definió arriba con un compuesto de fórmula
(VII): H-C\equiv
C-R^{5}\eqnum{(VII)} donde R^{5} es un grupo
protector para un hidrógeno acetilénico, para dar un compuesto de
fórmula (VIII):
donde R^{1}, R^{2a}, R^{4} y R^{5} son
tal como se definió
arriba.
En los compuestos de fórmula (VII), el grupo
R^{5} es un grupo protector para un hidrógeno acetilénico. Se
puede usar cualquier grupo que se conozca en la técnica adecuado
para proteger un hidrógeno acetilénico. Sin embargo, se prefieren
los grupos sililo tales como aquéllos que se definen y ejemplifican
arriba en relación con grupos protectores de hidroxilo y se
prefiere especialmente el grupo trimetilsililo.
La cantidad del compuesto de fórmula (VII) que se
utiliza es generalmente de 1 a 10 equivalentes molares,
preferiblemente de 2 a 5 equivalentes molares, del compuesto de
fórmula (VI).
Se lleva a cabo la reacción generalmente y
preferiblemente en presencia de un disolvente. No hay restricción
particular sobre la naturaleza del disolvente, suponiendo que no
tenga efecto adverso sobre la reacción y que pueda disolver el
material de partida hasta cierto punto. Como ejemplos no limitantes
del disolvente, se pueden mencionar los hidrocarburos aromáticos
tales como el benceno, el tolueno y el xileno; hidrocarburos
alifáticos tales como el pentano, el hexano y el heptano, y sus
mezclas; hidrocarburos halogenados tales como el diclorometano, el
cloroformo, el tetracloruro de carbono, el dicloroetano, el
clorobenceno y el diclorobenceno, ésteres tales como el formiato de
etilo, el acetato de etilo, el acetato de propilo, el acetato de
butilo y el carbonato de dietilo; éteres tales como el éter
dietílico, el éter diisopropílico, el tetrahidrofurano, el dioxano,
el dimetoxietano y el éter dimetílico del dietilenglicol; nitrilos
tales como el acetonitrilo y el isobutironitrilo; amidas tales como
la formamida, la N,N-dimetilformamida, la
N,N-dimetilacetamida, la
N-metil-2-pirrolidona y la
triamida hexametilfosfórica; y sulfóxidos tales como el
dimetilsulfóxido y el sulfolano. De éstos, se prefieren los éteres,
especialmente el tetrahidrofurano.
Se lleva a cabo generalmente la reacción en
presencia de una base, y similarmente no hay restricción particular
sobre la naturaleza de la base, suponiendo que sea capaz de actuar
como una base (en particular, para neutralizar cualquier subproducto
ácido que se forme en la reacción). Sin embargo, se prefieren bases
débiles (tal como se definió arriba). Como ejemplos no limitantes
de la base se pueden mencionar los carbonatos de metales alcalinos y
los hidrogenocarbonatos tales como el carbonato sódico, el
carbonato potásico y el hidrogenocarbonato sódico, aminas
alifáticas y heterocíclicas tales como la trimetilamina, la
trietilamina, la
N,N-diisopropiletilamina, la tributilamina, la pirrolidina,
la piperidina, y el
1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno,
y las aminas aromáticas y las heteroaromáticas tales como la
piridina, la 2,6-dimetilpiridina
(2,6-lutidina) y la
4-(N,N-dimetilamino)piridina (DMAP), de las cuales se
prefieren las aminas alifáticas, especialmente la
N,N-diisopropiletilamina. La cantidad de base que se usa es
generalmente de 1 a 10 equivalentes molares, preferiblemente de 2 a
6 equivalentes molares, del compuesto de fórmula (VI).
Se lleva a cabo la reacción preferiblemente en
presencia de un catalizador, y se puede usar cualquier sustancia
capaz de catalizar la reacción. Sin embargo, se prefieren los
compuestos de paladio, especialmente el
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0). La cantidad de
catalizador que se usa es generalmente de 0,001 a 0,5 equivalentes
molares, preferiblemente de 0,01 a 0,2 equivalentes molares, del
compuesto de fórmula (VI).
La temperatura de reacción varía de temperatura
ambiente a 100ºC, y es preferiblemente de 50ºC a 80ºC. En
particular, cuando el disolvente es tetrahidrofurano, la
temperatura de reacción está entre 65ºC y 70ºC.
Aunque el tiempo de reacción varía dependiendo de
la temperatura de reacción, los compuestos del material de partida,
los reactivos y la naturaleza del disolvente, varía normalmente de
10 minutos a 3 días, y es preferiblemente de 30 minutos a 12 horas,
más preferiblemente de 2 horas a 8 horas.
En el Paso C, se elimina el grupo protector
R^{5} del compuesto de fórmula (VIII) para producir un compuesto
de fórmula (II).
La naturaleza del reactivo que se usa depende de
la naturaleza del grupo protector R^{5} para su eliminación. Sin
embargo, cuando el grupo protector R^{5} es un grupo sililo, se
puede eliminar el grupo bajo condiciones ácidas (por ejemplo, pero
no se limita al ácido acético, el ácido clorhídrico o el ácido
cítrico), condiciones básicas (por ejemplo, pero no se limita al
carbonato potásico), o usando una fuente de ión fluoruro (por
ejemplo, pero no se limita al fluoruro de tetrabutilamonio, el
fluoruro sódico, el fluoruro potásico, el ácido fluorhídrico,
HF-piridina, HF-trietilamina). Se
prefiere la eliminación del grupo protector usando una fuente de ión
fluoruro y se prefiere especialmente el uso de fluoruro potásico o
fluoruro de tetrabutilamonio.
La cantidad del reactivo que se usa para eliminar
el grupo protector R^{5} depende de la naturaleza del grupo
protector R^{5} para su eliminación. Sin embargo, cuando el grupo
protector R^{5} es un grupo sililo, la cantidad de reactivo que se
usa es generalmente de 1 a 10 equivalentes molares, preferiblemente
de 2 a 5 equivalentes molares, del compuesto de fórmula (VIII).
Se lleva a cabo la reacción generalmente y
preferiblemente en presencia de un disolvente. No hay restricción
particular sobre la naturaleza del disolvente, suponiendo que no
tenga efecto adverso sobre la reacción y que pueda disolver el
material de partida hasta cierto punto. Como ejemplos no limitantes
del disolvente, se puede mencionar el agua, alcoholes tales como el
metanol, el etanol, el isopropanol y el t-butanol,
hidrocarburos aromáticos tales como el benceno, el tolueno y el
xileno; hidrocarburos alifáticos tales como el pentano, el hexano y
el heptano, y sus mezclas; hidrocarburos halogenados tales como el
diclorometano, el cloroformo, el tetracloruro de carbono, el
dicloroetano, el clorobenceno y el diclorobenceno, ésteres tales
como el formiato de etilo, el acetato de etilo, el acetato de
propilo, el acetato de butilo y el carbonato de dietilo; éteres
tales como el éter dietílico, el éter diisopropílico, el
tetrahidrofurano, el dioxano, el dimetoxietano y el éter dimetílico
del dietilenglicol; nitrilos tales como el acetonitrilo y el
isobutironitrilo; amidas tales como la formamida, la
N,N-dimetilformamida, la
N,N-dimetilacetamida, la
N-metil-2-pirrolidona y la
triamida hexametilfosfórica; y sulfóxidos tales como el
dimetilsulfóxido y el sulfolano. De éstos, se prefieren los
alcoholes, especialmente el metanol, y los éteres, especialmente el
tetrahidrofurano.
Se puede hacer reaccionar entonces el compuesto
de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) para producir un
compuesto de fórmula (I) como se describe arriba. Se pueden
preparar más compuestos de fórmula (I) derivatizando otro compuesto
de fórmula (I).
Se describe la preparación de los compuestos de
la invención en los Ejemplos de abajo. Se describe la preparación
de los materiales de partida en las Preparaciones.
Se determinaron los puntos de fusión en un tubo
capilar y no están corregidos. Se llevó a cabo la CCF en SiO_{2}
(gel de sílice 60 F_{254}, Merck 0,063-0,200 mm) y
se localizaron las manchas con luz UV. Se llevó a cabo la
cromatografía en columna en SiO_{2} (gel de sílice 60 SDS
0,060-0,2 mm). Se llevó a cabo la cromatografía
flash en SiO_{2} (gel de sílice 60 A CC, Merck). Se secaron los
extractos orgánicos con Na_{2}SO_{4} anhidro, y se evaporaron
las disoluciones bajo presión reducida con un rotavapor. Se
realizaron los espectros de infrarrojo (IR) con un Nicolet 205
FT-IR; se dan los datos en número de onda (\nu) in
cm^{-1} utilizando las siguientes abreviaturas: s, intenso; m,
medio; w, débil. Se midieron los espectros de resonancia magnética
nuclear (NMR) con espectrómetros Varian Gemini-200
(200 MHz), Varian Gemini-300 (300 MHz) y Varian
VXR-500 (500 MHz); se dan los datos de
desplazamiento químico (\delta) en partes por millón (ppm)
referenciados con tetrametilsilano y usando las siguientes
abreviaturas: s, singulete; d, doblete; t, triplete; q,
cuadruplete. Para los compuestos de los Ejemplos del 1 al 4, se
numeran los carbonos como se explica en la estructura del esqueleto
de abajo. Se midieron los espectros de masas en el modo de impacto
electrónico (EI) o ionización química (CI) con un modelo
Hewlett-Packard 5989A. Se realizaron los espectros
de masas de alta resolución con un Autospec/VG en el Departament de
Química Orgànica Biològica (CSIC) Barcelona. Se realizaron los
análisis elementales con un C E Instruments EA-1108
en los Serveis Cientifico-Tècnics de la Universitat
de Barcelona.
\hskip2cmEjemplos del 1 al 4
\hskip5cmPreparaciones de la 1 a la 3
Se añadió diformilamida sódica (190 mg, 2,0 mmol)
a una disolución de
1,4-dimetoxi-9-etinilacridina
(se preparó como se describe en la Preparación 3 abajo) (2,17 mg,
0,8 mmol) en DMF seca (2 ml) y se agitó la mezcla a reflujo durante
30 min. Se eliminó el disolvente y se disolvió el residuo en
CH_{2}Cl_{2} y se lavó con H_{2}O. Se secó la disolución
orgánica y se evaporó proporcionando un residuo que se purificó por
cromatografía en columna. Proporcionó la elución con
CH_{2}Cl_{2} /MeOH (99:2) el compuesto título (109,5 mg, 55%);
p.f. 148-150ºC (AcOEt). IR (KBr):n/cm^{-1} =
1686 (s, C=N), 1599 (s, Ar), 1573 (s, Ar), 1460 (s, Ar); ^{1}H
NMR (500 MHz, CDCl_{3}): \delta_{H} /ppm = 3,85 (s, 3H,
OCH_{3}), 6,75 (d, J= 7,8 Hz, 1H, H-8),
6,85 (dd, J= 8,0 y 7,5 Hz, 1H, H-10), 6,99
(d, J = 5,0 Hz, 1H, H-1), 7,18 (dd, J
= 7,8 y 7,5 Hz, 1H, H-9), 7,20 (d, J = 9,0
Hz, 1H, H-4), 7,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H,
H-5), 7,66 (d, J= 8,0 Hz, 1H,
H-11), 8,37 (d, J = 5,0 Hz, 1H,
H-2); ^{13}C NMR (50,3 MHz, CDCl_{3}):
\delta_{C} /ppm = 56,3 (q, OCH_{3}), 106,1 (d,
C-1), 115,1 (d, C-4), 115,3 (d,
C-5), 115,6 (d, C-8), 117,4 (s,
C-11a), 118,7 (s, C-11c), 121,0
(d, C-10), 123,9 (d, C-11),
125,2 (s, C-6), 131,5 (d, C-9),
137,2 (s, C-6a), 139,2 (2s, C-7a y
C-11b), 144,5 (s, C-3a), 150,3 (d,
C-2); MS (EI); m/z (%) = 249 [M+1] (11), 248
[M^{+}] (45), 234 (21), 233 (100); HRMS: calculado para
C_{16}H_{12}N_{2}O 248,0949; hallado 248,0938; Análisis
elemental:
C_{16}H_{12}N_{2}O,0,5CH_{3}CO_{2}C_{2}H_{5} (292,35):
calculado C 73,95, H 5,52, N 9,58; hallado C 73,67, H 5,42, N,
9,64.
\newpage
Se añadió tribromuro de boro (8,3 ml, 8,3 mmol) a
una disolución de
3H-6-metoxipirido[2,3,4-k,l]acridina
(se preparó como se describe en el Ejemplo 1 arriba) (0,4 g, 1,6
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) que se enfrió a -78ºC y se mantuvo
bajo nitrógeno. Se incrementó gradualmente la temperatura de
reacción hasta -30ºC durante 90 min y después hasta temperatura
ambiente durante 30 min. Se neutralizó la mezcla de reacción con
Na_{2}CO_{3} aq. saturado y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se
secó la disolución orgánica y se evaporó para dar el compuesto
título como una resina. IR (KBr): n/cm^{-1} = 3440 (s, OH y NH),
1588 (s, Ar), 1318 (s, Ar), 1052 (s, Ar); ^{1}H NMR (300 MHz,
CD_{3}OD): \delta_{H} /ppm = 6,92 (d, J= 8,7 Hz, 1H,
H-4), 7,04 (d, J = 6,5 Hz, 1H,
H-1), 7,09 (dd, J = 8,5 y 7,1 Hz, 1H,
H-10), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H,
H-8), 7,33 (d, J= 8,7 Hz, 1H,
H-5), 7,51 (dd, J = 8,4 y 7,1 Hz, 1H,
H-9), 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H,
H-11), 7,93 (d, J = 6,5 Hz, 1H,
H-2); ^{13}C NMR (75,4 MHz, CD_{3}OD):
\delta_{C} /ppm = 104,1 (d, C-1), 106,1 (d,
C-4), 116,3 (s, C-11a), 118,6 (d,
C-5), 121,1 (s, C-6b), 121,6 (d,
C-8), 124,0 (d, C-10), 126,1 (d,
C-11), 127,0 (s,
C-11b), 132,9 (s, C-7a), 136,1 (d,
C- 9), 139,5 (s, C-6a), 141,8 (s,
C-3a), 143,2 (d, C-2), 150,3
(s, C-6); MS (EI); m/z (%) = 235
[M+1] (26) [M^{+}] (100), 205 (27), 117 (17); HRMS: calculado para
C_{15}H_{10}N_{2}O 234,0793; hallado 234.0790.
Se añadió una disolución de
Cu(NO_{3})_{2} (144 mg, 0,6 mmol) en Ac_{2}O (6
ml) a una disolución de
3H-6-metoxipirido[2,3,4-k,l]acridina
(se preparó como se describe en el Ejemplo 1 de arriba) (100 mg,
0,4 mmol) en Ac_{2}O (3 ml) que se enfrió a 0ºC y se agitó la
mezcla durante 3 h a la misma temperatura. Se añadió NaOH acuoso
(50%) hasta medio básico y se extrajo la mezcla con
CH_{2}Cl_{2}. Se secó la disolución orgánica y se evaporó para
dar un producto crudo que se purificó por cromatografía en columna.
Proporcionó la elución con CH_{2}Cl_{2}:MeOH (99:1) el
compuesto título (60 mg, 51%), p.f. 220-223ºC
(CH_{2}Cl_{2}). IR (KBr): n/cm^{-1} = 3390, 1609, 1578, 1263;
^{1}H-NMR (500 MHz, CDCl_{3}): \delta_{H}
/ppm= 4,12 (s, 3H, OCH_{3}), 5,40 (s, 1H, H-5),
7,83 (ddd, J = 7,7, 7,5 y 0,5 Hz, 1H, H-10),
7,92 (ddd, J = 7,7, 7,5 y 0,5 Hz, 1H, H-9),
8,40 (dd, J= 7,7 y 0,5 Hz, 1H, H-8), 8,51
(d, J = 5,5 Hz, 1H, H-1), 8,56 (dd, J
= 7,7 y 0,5 Hz, 1H, H-11), 9,19 (d, J= 5,5
Hz, 1H, H-2); ^{13}C- NMR (75,4 MHz, CDCl_{3}):
\delta_{C} /ppm = 57,0 (q, OCH_{3}), 108,1 (d,
C-5), 118,5 (s, C-11c), 118,8 (d,
C-1), 122,3 (s, C-11a), 122,9 (d,
C-11), 130,0 (d, C-10), 131,7
(d, C-9), 132,0 (d, C- 8), 137,1 (s,
C-11b), 145,1 (s, C-7a), 146,6 (s,
C-3a), 149,8 (d, C-2), 164,4
(s, C-6), 183,3 (s, C-6a), MS
(EI): m/z (%) = 293 [M^{+}] (4), 262 (42), 233 (52), 205
(100); HRMS calculado para C_{16}H_{11}N_{3}O_{3} 293,0800;
hallado 293,0798.
Se puso a reflujo una disolución de
6-metoxi-4-nitro-3H-pirido[2,3,4-k,l]acridina
(se preparó como se describe en el Ejemplo 3 de arriba) (136 mg, 0,5
mmol) y SnCl_{2} (0,5 g, 2,0 mmol) en MeOH (5 ml) durante 2 h. Se
evaporó el disolvente bajo vacío, se disolvió el residuo en
Ac_{2}O (10 ml) y se puso a reflujo la disolución resultante
durante 30 min. Se evaporó el exceso de Ac_{2}O bajo vacío, se
disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2} y se lavó la disolución
orgánica con NaHCO_{3} saturado.
Se secó la capa orgánica y se evaporó dando el
compuesto título (78 mg, 55%), p.f. 128-132ºC
(CH_{2}Cl_{2}). IR (KBr): n/cm^{-1} = 2939, 1600, 1461, 1365,
1205; ^{1}H-NMR (200 MHz, CDCl_{3}):
\delta_{H} /ppm = 3,95 (s, 3H, OCH_{3}), 6,91 (dd, J=
8,6 y 1,0 Hz, 1H, H-8), 7,00 (ddd, J= 8,2,
7,6 y 1,0 Hz, 1H, H-10), 7,09 (d, J = 5,1 Hz,
1H, H-1), 7,18 (s, 1H, H-5), 7,34
(ddd, J = 8,6, 7,6 y 1,4 Hz, 1H,
H-9); 7,76 (dd, J = 8,2 y 1,4 Hz, 1H,
H-11); 8,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H,
H-2); ^{13}C-NMR (CDCl_{3},
75,4 MHz); \delta_{C} /ppm = 56,4 (q, OCH_{3}), 106,5 (d,
C-5), 109,1 (d,
C-1), 115,8 (d, C-8), 121,2 (d,
C-10), 123,8 (d, C-11), 131,7 (d,
C-9), 150,4 (d, C-2), 170,2 (s,
C=O); MS (EI): m/z(%) = 306 [M+1] (15); 305 [M^{+}] (1);
249 (100); HRMS calculado para C_{18}H_{16}N_{3}O_{2}
306,1242; hallado 306,1255.
Se añadieron sucesivamente DMAP (95 mg, 0,8
mmol), 2,6-lutidina (0,6 ml, 55 mmol) y anhídrido
trifluorometansulfónico (0,8 ml, 4,7 mmol) a una disolución de
1,4-dimetoxiacridina (se preparó
como se describe en Ionescu y Mester (1969)) (1,0 g, 3,9 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} seco (18 ml) bajo N_{2} y se agitó la
mezcla de reacción a 0ºC durante 2 h y después durante 1 h a
temperatura ambiente. Se lavó la disolución con H_{2}O, se secó y
se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía en columna con
elución con hexano/CH_{2}Cl_{2} (1:1) para dar el compuesto
título (1,3 g, 87%), como un sólido amarillo. IR (KBr): n/cm^{-1}
=1253 (s, SO), 1030 (s, SO);^{1}H NMR (200 MHz, CDCl_{3}):
\delta_{H} /ppm= 4,04 (s, 3H, OCH_{3}), 4,14 (s, 3H,
OCH_{3}), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H, H-2),
7,01 (d, J= 8,4 Hz, 1H, H-3), 7,68 (dd,
J= 8,5 y 7,8 Hz, 1H, H-7), 7,86 (dd,
J = 8,5 y 7,8 Hz, 1H, H-6), 8,22 (d, J
= 8,5 Hz, 1H, H-5), 8,43 (d, J = 8,5 Hz, 1H,
H-8); ^{13}C NMR (50,3 MHz, CDCl_{3}):
\delta_{C} /ppm = 55,2 (q, OCH_{3}) 56,3 (q, OCH_{3}), 104,2
(d, C-2), 106,6 (d, C-3), 113,3 (s,
C-9a), 118,5 (q, CF_{3}), 119,1 (s,
C-8a), 120,7 (d, C-7), 122,5 (s,
C-4a), 127,6 (d, C-6), 129,8 (d,
C-8), 130,9 (d,C-5), 144,2 (s,
C-10a), 147,2 (s, C-1), 148,7
(s, C-4), 148,8 (s,
C-9); MS (EI); m/z (%) = 388 [M+1] (9), 387
[M+] (42), 254 (100), 226 (69); HRMS: calculado para
C_{16}H_{12}F_{3}NO_{5}S 387,0388; hallado 387,0394.
Se añadieron sucesivamente
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), (0,3 g, 0,3
mmol),
N,N-diisopropiletilamina (1,6 ml, 9,3 mmol) y
trimetilsililacetileno (1,3 ml, 9,3 mmol) a una disolución de
1,4-dimetoxi-9-trifluorometilsulfoniloxiacridina
(se preparó como se describe en la Preparación 1 de arriba) (1,2 g,
3,1 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 ml) bajo N_{2}. Se agitó
la mezcla a reflujo durante 5 h. Se evaporó el disolvente después de
este tiempo y se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2} y se lavó
con agua. Se secó la disolución orgánica y se evaporó proporcionando
un residuo que se purificó por cromatografía en columna. La elución
con hexano/CH_{2}Cl_{2} (1:1) proporcionó el compuesto título
(1,0 g, 98%) como un sólido rojo; p.f. 110-111ºC
(CH_{2}Cl_{2}). IR (film): n/cm^{-1} = 2810 (w, C\equivC),
1608 (s, Ar), 1527 (m, Ar), 1468 (s, Ar); ^{1}H NMR (200 MHz,
CDCl_{3}): \delta_{H} /ppm = 0,41 (s, 9H, 3xCH_{3}), 3,99
(s, 3H, OCH_{3}), 4,11 (s, 3H, OCH_{3}), 6,75 (d, J= 8,4
Hz, 1H, H-2), 6,93 (d, J= 8,4 Hz, 1H,
H-3), 7,63 (dd, J = 8,0 y 7,2 Hz, 1H,
H-7), 7,78 (dd, J = 8,4 y 7,2 Hz, 1H,
H-6), 8,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H,
H-5), 8,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H,
H-8); ^{13}C NMR (50,3 MHz, CDCl_{3}):
\delta_{C} = 0,0 (q, CH_{3}), 55,8 (q, OCH_{3}), 56,1 (q,
OCH_{3}), 101,5 (s, \equivC-Si), 103,9 (d,
C-2), 105,7 (d, C-3), 111,8 (s,
\equivC), 120,5 (s, C-9a), 126,4 (d,
C-7), 126,9 (d, C-6), 127,5 (s,
C-9), 129,9 (d, C-5), 130,0 (s,
C-8a), 130,3 (d, C-8), 142,1 (s,
C-4a), 147,0 (s, C-1), 149,4 (s,
C-4 y C-10a); MS (EI); m/z
(%) = 336 [M+1] (10), 335 [M^{+}] (36), 320 (100), 306 (13), 290
(10), 262 (14); HRMS: calculado para C_{20} H_{21}NO_{2}Si
335,1341; hallado 335,1336; Análisis elemental:
C_{20}H_{21}NO_{2}Si,0,125CH_{2}Cl_{2} (346,10):
calculado, C 69,84, H 6,19, N 4,05; hallado C 69,70, H 6,42, N
4,09.
Se añadió fluoruro potásico (0,5 g, 9,0 mmol) a
una disolución de
1,4-dimetoxi-9-trimetilsililetinilacridina
(se preparó como se describe en la Preparación 2 de arriba) (1 g,
3,0 mmol) en metanol (30 ml) y se agitó la mezcla a reflujo durante
30 min. Se evaporó el disolvente y se disolvió el residuo en
CH_{2}Cl_{2}. Se lavó la disolución orgánica con H_{2}O, se
secó y se evaporó para dar el compuesto título (764 mg, 97%) como un
sólido marrón; p.f. 155-157ºC (Et_{2}O). IR
(KBr): n/cm^{-1} = 2100 (w, C\equivC), 1625 (m, Ar), 1460 (m,
Ar); ^{1}H NMR (200 MHz, CDCl_{3}): \delta_{H} /ppm = 3,98
(s, 3H, OCH_{3}), 4,10 (s, 3H, OCH_{3}), 4,20
(s, 1H, \equivCH), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H,
H-2), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H,
H-3), 7,62 (dd, J= 8,4 y 7,4 Hz, 1H,
H-7), 7,78 (dd, J= 8,6 y 7,4 Hz, 1H,
H-6), 8,36 (d, J = 8,6 Hz, 1H,
H-5), 8,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H,
H-8); ^{13}C NMR (75,4 MHz, CDCl_{3}):
\delta_{C} /ppm = 56,0 (q, OCH_{3}), 56,1 (q, OCH_{3}) 85,6
(s, \equivC), 92,7 (d, \equivC), 104,1 (d,
C-2), 105,8 (d, C-3), 121,0 (s,
C-9a), 124,2 (s, C-9), 126,2 (d,
C-6), 127,1 (d, C-7), 127,8 (s,
C-8a), 130,0 (d, C-8), 130,4 (d,
C-5), 141,3 (s, C-4a), 147,5 (s,
C-1), 149,3 (s, C-10a), 149,5 (s, C-
4); MS (EI); m/z (%) = 264 [M+1] (7), 263 [M^{+} ] (35),
248 (100); HRMS: calculado Para C_{17}H_{13}NO_{2} 263,0946;
hallado 263,0940.
Los compuestos de la presente invención presentan
actividad antitumoral frente a líneas de células que se derivan de
tumores sólidos humanos, tales como el carcinoma de pulmón humano,
el carcinoma de colon humano y el melanoma humano, y, similares, y
son activos frente a otras líneas de células tumorales, como la
leucemia y el linfoma.
Se ha detectado la actividad antitumoral de los
compuestos de la presente invención in vitro cultivando las
células tumorales siguiendo la metodología que describen Bergeron
et al (1984), y Schroeder et al (1981). Se ha
observado actividad frente a diferentes tumores como el linfoma de
ratón, el carcinoma NSC de pulmón humano, el melanoma humano y el
carcinoma de colon humano.
Algunos tumores fueron más sensibles que otros.
Por ejemplo se halló que el carcinoma NSC de pulmón y las células
de melanoma eran 100 veces más sensibles que el linfoma de ratón y
1000 veces más sensibles que las células del carcinoma de colon
humano.
Se mantuvieron las células en fase logarítmica de
crecimiento en el Medio Esencial Mínimo de Eagle, con las Sales
Equilibradas de Earle, con L-glutamina 2,0 mM, con
aminoácidos no esenciales, sin bicarbonato sódico (EMEM/neaa); se
suplementaron con un 10% de Suero Fetal de Ternero (FCS),
bicarbonato sódico 10^{-2} M y penicilina-G 0,1
g/l + sulfato de estreptomicina.
Las líneas de células tumorales que se utilizaron
fueron P-388D_{1} (ATCC
CCL-46, cultivo en suspensión de un neoplasma
linfoide de ratón DBA/2), A549 (ATCC CCL-185,
cultivo monocapa de carcinoma de pulmón humano),
HT-29 (ATCC HTB-38, cultivo
monocapa de carcinoma humano de colon) y
SK-MEL-28 (ATCC
HTB-72, cultivo monocapa de melanoma humano).
Se sembraron las células
P-388D_{1} en pozos de 16 mm a 1x10^{4} células
por pozo en alícuotas de 1 ml de MEM 5FCS que contienen la
concentración indicada de droga. Se sembró un conjunto separado de
cultivos sin droga como crecimiento de control para asegurar que las
células se mantuvieran en una fase exponencial de crecimiento. Se
llevaron a cabo todas las determinaciones por duplicado. Tras tres
días de incubación a 37ºC, 10% de CO_{2} en una atmósfera de un
98% de humedad, se determinó un IC_{50} aproximado por comparación
del crecimiento en los pozos con la droga respecto al crecimiento
en los pozos control.
Se sembraron A549, HT-29 y
SK-MEL-28 en pozos de 16 mm con
2x10^{4} células por pozo en alícuotas de 1 ml de MEM 10FCS que
contienen la concentración indicada de droga. Se sembró un conjunto
separado de cultivos sin droga como crecimiento de control para
asegurar que las células se mantuvieran en una fase exponencial de
crecimiento. Se llevaron a cabo todas las determinaciones por
duplicado. Tras tres días de incubación a 37ºC, 10% de CO_{2} en
una atmósfera de un 98% de humedad, se tiñeron los pozos con Violeta
de Cristal al 0,1%. Se determinó un IC_{50} aproximado por
comparación del crecimiento en los pozos con la droga respecto al
crecimiento en los pozos control.
Se presenta en la Tabla 1 la citotoxicidad que se
expresa como IC_{50} (\muM).
| IC_{50}(\muM) | ||||
| Compuesto | P-388D_{1} | A549 | HIT-29 | SK-MEL-28 |
| ATCC CCL-46 | ATCC-CCL-185 | ATCC HTB-38 | ATCC HTB-72 | |
| Ejemplo 1 | 0,50 | 0,05 | 0,50 | 0,05 |
| Ejemplo 3 | 0,34 | 0,03 | 0,34 | 0,03 |
| Ejemplo 4 | 1,64 | 0,03 | 1,64 | 0,03 |
Se han citado aquí los siguientes artículos, y se
incorporan aquí por referencia:
T. F. Molinsky, Chem. Rev.
1993, 93, 1825.
M. Álvarez, J. A. Joule,
Heterocycles, 1992, 34, 2385.
M. Álvarez, M. Salas, J. A.
Joule, Heterocycles, 1991, 32, 759.
P.W. Groundwater, M.A. Munawar
Adv. Het. Chem. 1998, 70, 89.
A. Rudi, Y. Benayahu, I.
Goldberg, Y. Kashman Tetrahedron Lett.
1988, 29, 3861.
A. Rudi, Y. Benayahu, Y.
Kashman J. Org. Chem. 1989, 54,
5331.
T. F. Molinsky, C. M. Ireland J.
Org. Chem. 1989, 54, 4256.
P. A. Searle, T. F. Molinsky J.
Org. Chem. 1994, 59, 6600.
L. A. McDonald, G. S. Eldredge, L.
R. Barrows, C. M. Ireland J. Med. Chem.
1994, 37, 3819.
A. G. Chryulu, T. C. McKee, C. M.
Ireland Tetrahedron Lett. 1989, 30,
4201.
T. F. Molinsky, Chem. Rev.
1993, 93, 1825.
J. Kobayashi, J. Cheng, M.R.
Walchli, H. Nakamura, Y. Hirata, T.
Sasaki, Y. Ohizumi J. Org. Chem. 1988,
53, 1800.
J. Kobayashi, M. Tsuda, A.
Tanabe, M. Ishibashi, J.F. Cheng, Y.
Yamamura, T. Sasaki, J. Nat. Prod. 1991,
54, 1634.
J. Kim, E.O. Pordesimo, S.I.
Toth, F.J. Schmitz, I. Van Altena, J. Nat.
Prod. 1993, 56, 1813.
M. Ionescu, I. Mester, Rev.
Roum. Chim. 1969, 14, 789.
T.W. Greene, P.G.M. Wuts,
"Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley
& Sons, 1991.
\newpage
R. J. Bergeron, P. F. Cavanaugh,
Jr., S. J. Kline, R. G. Hughes, Jr., G. T.
Elliot, C. W. Porter, Biochem. Bioph. Res.
Comm. 1984, 121, 848.
A. C. Schroeder, R. G. Hughes, Jr.,
A. Bloch, J. Med. Chem. 1981, 24,
1078.
Claims (16)
1. Un compuesto de fórmula (I):
donde:
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo
hidroxilo, un grupo alcóxido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo
monoalquilamino donde la parte alquilo tiene de 1 a 6 átomos de
carbono, un grupo dialquilamino donde cada parte alquilo puede ser
igual o diferente y cada una tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un
grupo monoalcoxiamino donde la parte alcóxido tiene de 1 a 6 átomos
de carbono, un grupo dialcoxiamino donde cada parte de alcóxido
puede ser igual o diferente y cada una tiene de 1 a 6 átomos de
carbono, un grupo alcanoilamino que tiene de 1 a 20 átomos de
carbono o un grupo alcansulfonilamino que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono;
R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y
R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo
alcóxido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
y las correspondientes sales farmacéuticamente
aceptables.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, donde R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un grupo
alcóxido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo nitro, un
grupo amino, un grupo monoalquilamino donde la parte alquilo tiene
de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo dialquilamino donde cada parte
alquilo puede ser igual o diferente y cada una tiene de 1 a 6
átomos de carbono, un grupo alcanoilamino que tiene de 1 a 20 átomos
de carbono o un grupo alcansulfonilamino que tiene de 1 a 6 átomos
de carbono.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, donde R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo nitro, un grupo
amino, un grupo monoalquilamino donde la parte alquilo tiene de 1 a
4 átomos de carbono, un grupo dialquilamino donde cada parte
alquilo puede ser igual o diferente y cada una tiene de 1 a 4
átomos de carbono, un grupo alcanoilamino que tiene de 1 a 6 átomos
de carbono y un grupo alcansulfonilamino que tiene de 1 a 4 átomos
de carbono.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, donde R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo nitro,
un grupo amino o un grupo alcanoilamino que tiene de 1 a 4 átomos
de carbono.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, donde R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, donde R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo
metilo.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, donde R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
\newpage
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, donde R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo
metilo.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, donde R^{3} representa un átomo de hidrógeno.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, donde:
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo
hidroxilo, un grupo alcóxido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
un grupo nitro, un grupo amino, un grupo monoalquilamino donde la
parte alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo
dialquilamino donde cada parte alquilo puede ser igual o diferente y
cada una tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcanoilamino
que tiene de 1 a 20 átomos de carbono o un grupo alcansulfonilamino
que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; y
R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, donde:
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo nitro,
un grupo amino, un grupo monoalquilamino donde la parte alquilo
tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo dialquilamino donde cada
parte alquilo puede ser igual o diferente y cada una tiene de 1 a 4
átomos de carbono, un grupo alcanoilamino que tiene de 1 a 6 átomos
de carbono o un grupo alcansulfonilamino que tiene de 1 a 4 átomos
de carbono;
R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo metilo; y
R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo metilo.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, donde:
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo nitro, un grupo amino o un grupo alcanoilamino que tiene de 1
a 4 átomos de carbono;
R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo metilo; y
R^{3} representa un átomo de hidrógeno.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que se selecciona entre los siguientes:
3H-6-metoxipirido[2,3,4-k,l]acridina;
3H-6-hidroxipirido[2,3,4-k,l]acridina;
3H-6-metoxi-4-nitropirido[2,3,4-k,l]acridina;
3H-4-acetilamino-6-metoxipirido[2,3,4-k,l]acridina;
y las correspondientes sales farmacéuticamente
aceptables.
14. Una composición farmacéutica que contiene
como un ingrediente activo un compuesto de fórmula (I) como se
define en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 13 o una
sal farmacéuticamente aceptable de éste junto con un portador o
diluyente farmacéuticamente aceptable.
15. El uso de un compuesto de fórmula (I) tal
como se define en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la
13 o una sal farmacéuticamente aceptable de éste en la manufactura
de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de tumores
malignos.
16. Un método para preparar un compuesto de
fórmula (I) tal como se define en cualquiera de las
reivindicaciones de la 1 a la 13 o una sal farmacéuticamente
aceptable de éste, comprendiendo los siguientes pasos:
\newpage
hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(II):
donde:
R^{1a} representa cualquiera de los grupos
representados por R^{1}, y cualquier grupo donde los grupos OH y
NH (si hay) están protegidos;
R^{2a} representa un grupo alquilo que tiene de
1 a 6 átomos de carbono o un grupo protector de hidroxilo; y
R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo
alcóxido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
con un compuesto de fórmula (III): M^{n+}
[N(CHO)_{2}]_{n} \eqnum{(III)} donde M representa un
ión metálico del Grupo 1, un ión metálico del Grupo 2 o un ión
tetraalquilamonio (en el cual cada grupo alquilo puede ser el mismo
o diferente y cada uno tiene de 1 a 20 átomos de carbono), y n
significa un entero igual a la valencia positiva de M;
para dar un compuesto de fórmula (Ia):
donde R^{1a}y R^{2a} son tal como se definen
arriba;
y, si es necesario, eliminando grupos
protectores
y si es necesario, cualquiera de los pasos del
(i) al (v):
(i) convirtiendo el grupo R^{1a} en cualquiera
de los otros grupos representados por R^{1};
(ii) donde R^{2} representa un grupo alquilo,
alquilando el producto;
(iii) donde R^{3} representa un grupo alquilo,
alquilando el producto;
(iv) donde R^{3} representa un grupo alcóxido,
alcoxidando el producto;
(v) salificando el producto para dar una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I).
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