ES2199170T3 - Nuevos derivados citotoxicos de pirido(2,3,4-kl)acridina, su preparacion y su uso terapeutico. - Google Patents

Nuevos derivados citotoxicos de pirido(2,3,4-kl)acridina, su preparacion y su uso terapeutico.

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ES2199170T3
ES2199170T3 ES00949714T ES00949714T ES2199170T3 ES 2199170 T3 ES2199170 T3 ES 2199170T3 ES 00949714 T ES00949714 T ES 00949714T ES 00949714 T ES00949714 T ES 00949714T ES 2199170 T3 ES2199170 T3 ES 2199170T3
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Mercedes Universidad de Barcelona ALVAREZ
Lidia Universidad De Barcelona Feliu
Jose Luis Instituto Biomar S.A. FERNANDEZ-PUENTES
Dolores Pharma Mar S.A. GARCIA GRAVALOS
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): donde: R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un grupo alcóxido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo monoalquilamino donde la parte alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo dialquilamino donde cada parte alquilo puede ser igual o diferente y cada una tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo monoalcoxiamino donde la parte alcóxido tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo dialcoxiamino donde cada parte de alcóxido puede ser igual o diferente y cada una tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcanoilamino que tiene de 1 a 20 átomos de carbono o un grupo alcansulfonilamino que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcóxido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y las correspondientes sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Nuevos derivados citotóxicos de pirido [2,3,4-k,l] acridina, su preparación y su uso terapéutico.
Campo de la invención
La invención se refiere a nuevos compuestos de pirido[2,3,4-k,l]acridina. También se refiere la invención a su uso en el tratamiento de cánceres y a los procesos para prepararlos.
Descripción de la técnica anterior
Los alcaloides aromáticos policíclicos basados en el esqueleto de pirido[2,3,4-k,l]acridina son una clase creciente de metabolitos de ascidia que exhiben a menudo una variedad de propiedades biológicas interesantes, incluyendo la actividad antitumoral, tal como revisó Molinsky (1993), Álvarez y Joule (1992), Álvarez et al (1991) y Groundwater y Munawar (1998). Como ejemplos de estos alcaloides, se han descrito: la norsegolina (Rudi et al, 1988), las varaminas (Molinsky e Ireland, 1989), las lisoclinas (Searle y Molinsky, 1994), la diplamina (McDonald et al, 1994; Chryulu y McKee, 1989), la isobutiramida (Molinsky, 1993), las cistoditinas (Kobayashi et al, 1988 y 1991), y la panterinina (Kim et al, 1993). Abajo se muestran las estructuras de estos compuestos.
1
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Están severamente limitados los estudios biológicos sobre piridoacridinas debido a su muy baja disponibilidad a partir de fuentes naturales, y por lo tanto el estudio de su mecanismo de acción y el establecimiento de relaciones estructura-actividad fiables requiere el desarrollo de rutas sintéticas eficientes.
Breve exposición de la invención
Los presentes inventores han desarrollado un proceso eficiente para producir compuestos que contienen el esqueleto de pirido[2,3,4-k,l]acridina en un pequeño número de pasos a partir de materiales de partida comúnmente disponibles. Además, los nuevos compuestos que se producen mediante el proceso muestran actividad frente a una amplia variedad de líneas de células cancerosas de mamífero.
Por lo tanto, en un primer aspecto, la invención proporciona compuestos de fórmula (I):
2
donde:
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un grupo alcóxido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo monoalquilamino donde la parte alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo dialquilamino donde cada parte alquilo puede ser igual o diferente y cada una tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo monoalcoxiamino donde la parte alcóxido tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo dialcoxiamino donde cada parte alcóxido puede ser igual o diferente y cada una tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcanoilamino que tiene de 1 a 20 átomos de carbono o un grupo alcansulfonilamino que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y
R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcóxido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
y las correspondientes sales farmacéuticamente aceptables.
En un segundo aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que contiene como ingrediente activo un compuesto de fórmula (I) tal se define arriba o la correspondiente sal farmacéuticamente aceptable junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
En un tercer aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) tal como se define arriba, o la correspondiente sal farmacéuticamente aceptable en la manufactura de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de tumores malignos.
En un cuarto aspecto, la invención proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula (I) tal como se define arriba o la correspondiente sal farmacéuticamente aceptable, que se describe con más detalle a continuación.
Descripción detallada de la realización preferida
Los compuestos de fórmula (I) de arriba se definen con más detalle abajo.
El grupo alquilo puede ser un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, neopentilo y hexilo. De estos grupos, se prefieren los grupos alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, particularmente los grupos metilo y etilo, y se prefiere especialmente el grupo metilo.
El grupo alcóxido comprende un átomo de oxígeno sustituido con un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono tal como aquéllos que se describen y ejemplifican arriba. Como ejemplos de tales grupos, se pueden mencionar los grupos metóxido, etóxido, propóxido, isopropóxido, butóxido, isobutóxido, sec-butóxido, tert-butóxido, pentilóxido y hexilóxido. Se prefieren los grupos alcóxido que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, y se prefieren especialmente los grupos metóxido y etóxido.
El grupo monoalquilamino comprende un grupo amino que está sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono tal como los que se describen y ejemplifican arriba. Como ejemplos de tales grupos se pueden mencionar los grupos metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, pentilamino y hexilamino. Se prefieren los grupos monoalquilamino donde el grupo alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
El grupo dialquilamino comprende un grupo amino que está sustituido con dos grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como aquéllos que se describen y ejemplifican arriba. Los grupos alquilo pueden ser iguales o diferentes, pero son preferiblemente iguales. Como ejemplos de tales grupos se puede mencionar el dimetilamino, el dietilamino, el N-metiletilamino, el diisopropilamino, el dibutilamino, el dipentilamino y el dihexilamino. Se prefieren los grupos dialquilamino donde cada grupo alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
El grupo monoalcoxiamino comprende un grupo amino que está sustituido con un grupo alcóxido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono tales como aquéllos que se describen y ejemplifican arriba. El grupo dialcoxiamino comprende un grupo amino que está sustituido con dos grupos alcóxido que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como aquéllos que se describen y ejemplifican arriba. Los grupos alcóxido pueden ser iguales o diferentes, pero son preferiblemente iguales.
El grupo alcanoilamino comprende un grupo amino que está sustituido con un grupo alcanoilo que tiene de 1 a 20 átomos de carbono, cuyos ejemplos incluyen los grupos formilo, acetilo, propanoilo, butanoilo, pentanoilo, 2,2-dimetilpropanoilo (pivaloilo), hexanoilo, heptanoilo, octanoilo, nonanoilo, decanoilo, dodecanoilo (lauroilo), tetradecanoilo (miristoilo), hexadecanoilo (palmitoilo), octadecanoilo (estearoilo) e icoscanoilo (arachidoilo). De los grupos alcanoilamino, se prefieren aquellos grupos que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, particularmente de 1 a 4 átomos de carbono y se prefieren especialmente los grupos formilamino y acetilamino.
El grupo alcansulfonilamino comprende un grupo amino que está sustituido con un grupo alcansulfonilo, cuya parte alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono tales como aquéllos que se describen y ejemplifican arriba. Ejemplos de grupos alcansulfonilamino adecuados incluyen los grupos metansulfonilamino, etansulfonilamino, propansulfonilamino, butansulfonilamino, pentansulfonilamino y hexansulfonilamino. De esos grupos, se prefieren los grupos alcansulfonilamino que tienen de 1 a 4 átomos, especialmente los grupos metansulfonilamino y etansulfonilamino.
Los compuestos de la presente invención contienen un átomo de nitrógeno básico, y pueden formar por lo tanto sales por adición de un ácido. No hay restricción particular sobre la naturaleza de tales sales, suponiendo que, cuando se usa la sal para propósitos terapéuticos, debe ser farmacéuticamente aceptable, es decir, la sal debe ser aproximadamente tan activa, más activa o no demasiado menos activa que el compuesto básico libre, y aproximadamente tan tóxico, menos tóxico o no demasiado más tóxico que el compuesto básico libre. Sin embargo, cuando se usa la sal para propósitos no terapéuticos (por ejemplo como un intermedio en la producción de más compuestos) incluso esta restricción no se aplica. Ejemplos de tales sales incluyen sales de ácidos hidrohálicos tales como el ácido fluorhídrico, el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico y el ácido yodhídrico; sales de ácidos inorgánicos tales como el nitrato, el perclorato, el sulfato y el fosfato; sales de ácidos alcansulfónicos tales como el ácido metansulfónico, el ácido trifluorometansulfónico y ácido etansulfónico; sales de ácido arilsulfónico tales como el ácido bencensulfónico y el ácido p-toluensulfónico; sales de aminoácidos tales como el ácido glutámico y el ácido aspártico; y sales de ácidos carboxílicos tales como el ácido acético, el ácido fumárico, el ácido tartárico, el ácido oxálico, el ácido maleico, el ácido málico, el ácido succínico, el ácido benzoico, el ácido mandélico, el ácido ascórbico, el ácido láctico, el ácido glucónico y el ácido cítrico.
En una realización, la invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde:
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un grupo alcóxido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo monoalquilamino donde la parte alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo dialquilamino donde cada parte alquilo puede ser igual o diferente y cada una tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo dialcoxiamino donde cada parte alcóxido puede ser igual o diferente y cada una tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcóxido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y
R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcóxido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
De los compuestos de la presente invención, se prefieren los compuestos de fórmula (I) y las correspondientes sales farmacéuticamente aceptables donde:
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un grupo alcóxido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo monoalquilamino donde la parte alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo dialquilamino donde cada parte alquilo puede ser igual o diferente y tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcanoilamino que tiene de 1 a 20 átomos de carbono o un grupo alcansulfonilamino que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; y
R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
Se prefieren más los compuestos de fórmula (I) y las correspondientes sales farmacéuticamente aceptables donde:
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo monoalquilamino donde la parte alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo dialquilamino donde cada parte alquilo puede ser igual o diferente y tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alcanoilamino que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcansulfonilamino que tiene de 1 a 4 átomos de carbono;
R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; y
R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
Incluso más preferidos son los compuestos de fórmula (I) y las correspondientes sales farmacéuticamente aceptables donde:
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo nitro, un grupo amino o un grupo alcanoilamino que tiene de 1 a 4 átomos de carbono;
R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; y
R^{3} representa un átomo de hidrógeno.
Los siguientes compuestos son los más preferidos:
3H-6-metoxipirido[2,3,4-k,l]acridina;
3H-6-hidroxipirido[2,3,4-k,l]acridina;
3H-6-metoxi-4-nitropirido[2,3,4-k,l]acridina;
3H-4-acetilamino-6-metoxipirido[2,3,4-k,l]acridina;
y las correspondientes sales farmacéuticamente aceptables.
Los ejemplos de composiciones farmacéuticas incluyen cualquier formulación sólida (tabletas, píldoras, cápsulas, gránulos, etc.) o líquida (soluciones, suspensiones o emulsiones) que sea adecuada para la administración oral, tópica o parenteral, y pueden contener el compuesto puro o en combinación con cualquier portador u otros compuestos farmacológicamente activos. Estas composiciones pueden necesitar ser estériles cuando se administran parenteralmente.
La dosificación correcta de una composición farmacéutica que comprende compuestos con la fórmula (I), variará de acuerdo con la formulación farmacéutica, el modo de aplicación, y el sitio, huésped y tumor particulares que se estén tratando. Se tendrán en cuenta otros factores como la edad, el peso corporal, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la velocidad de excreción, la condición del huésped, las combinaciones de drogas, las sensibilidades de reacción y la severidad de la enfermedad. Se puede llevar a cabo la administración continuamente o periódicamente dentro de la dosis máxima que se tolera.
Se pueden preparar los compuestos de fórmula (I) por un número de métodos conocidos para aquéllos que usan la técnica. Por ejemplo, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II):
3
donde:
R^{1a} representa cualquiera de los grupos representados por R^{1}, y cualquier grupo donde los grupos OH y NH (si hay) están protegidos;
R^{2a} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo protector de hidroxilo; y
R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcóxido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
con un compuesto de fórmula (III): M^{n+}[N(CHO)_{2}]_{n}\eqnum{(III)} donde M representa un ión metálico del Grupo 1, un ión metálico del Grupo 2 o un ión tetraalquilamonio (en el cual cada grupo alquilo puede ser igual o diferente y cada uno tiene de 1 a 20 átomos de carbono), y n significa un entero igual a la valencia positiva de M;
para dar un compuesto de fórmula (Ia):
4
en el cual R^{1a} and R^{2a} son tal como se describió arriba;
y, si es necesario, eliminando los grupos protectores;
y, si es necesario, cualquiera de los siguientes pasos del (i) al (v):
(i) convirtiendo el grupo R^{1a} en cualquiera de los otros grupos representados por R^{1};
(ii) donde R^{2} representa un grupo alquilo, alquilando el producto;
(iii) donde R^{3} representa un grupo alquilo, alquilando el producto;
(iv) donde R^{3} representa un grupo alcóxido, alcoxilando el producto;
(v) salificando el producto para dar una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I).
En el compuesto de fórmula (II), R^{1a} representa cualquiera de los grupos representados por R^{1}, y cualquier grupo de este tipo donde los grupos OH y NH (si hay) están protegidos, y R^{2a} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo protector de hidroxilo.
El grupo protector de hidroxilo puede ser cualquier grupo de este tipo que se use en el campo de la química orgánica sintética. Se describen grupos protectores adecuados en Greene y Wuts (1991). Como ejemplos no limitantes de grupo protector de hidroxilo, se pueden mencionar los siguientes:
grupos alcanoilo que tienen de 1 a 20 átomos de carbono como aquéllos que se definen y se ejemplifican arriba;
grupos alcanoilo que tienen de 1 a 20 átomos de carbono que se sustituyen con grupos carboxilo tales como grupos succinoilo, glutaroilo y adipoilo;
grupos haloalcanoilo que tienen de 1 a 20 átomos de carbono tales como grupos cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo y trifluoroacetilo;
grupos alcanoilo que tienen de 2 a 20 átomos de carbono que están sustituidos con uno o más grupos alcóxido que tienen de 1 a 6 átomos de carbono como los grupos metoxiacetilo;
grupos acilo aromáticos donde la parte aromática es un grupo aromático carbocíclico que tiene de 6 a 10 átomos de carbono de anillo (los cuales se pueden sustituir más con uno o más sustituyentes que se seleccionan entre átomos de halógeno, grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alcóxido que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos carboxilo, grupos nitro y grupos alcoxicarbonilo que tienen de 2 a 7 átomos de carbono) tales como los grupos 2-bromobenzoilo, 4-clorobenzoilo, 2,4,6-trimetilbenzoilo, 4-toluoilo, 4-anisoilo, 2-carboxibenzoilo, 3-carboxibenzoilo 4-carboxibenzoilo, 4-nitrobenzoilo, 2-nitrobenzoilo, 2-(metoxicarbonil)benzoilo;
grupos tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidrotiofuranilo (los cuales se pueden sustituir opcionalmente con uno o más sustituyentes que se seleccionan entre átomos de halógeno, grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono y grupos alcóxido que tienen de 1 a 6 átomos de carbono) tales como los grupos tetrahidropiran-2-ilo, 3-bromotetrahidropiran-2-ilo, 4-metoxitetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-2-ilo y 4-metoxitetrahidrotiopiran-4-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo y tetrahidrotiofuran-2-ilo;
grupos sililo, por ejemplo, grupos trialquilsililo donde cada parte alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono tales como los grupos trimetilsililo, trietilsililo, isopropildimetilsililo, t-butildimetilsililo, metildiisopropilsililo, metildi-t-butilsililo y triisopropilsililo y los grupos sililo sustituidos con 3 sustituyentes que se seleccionan entre grupos arilo (tal como se define arriba en relación con los grupos acilo aromáticos) y grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como los grupos difenilmetilsililo, difenilbutilsililo, difenilisopropilsililo y fenildiisopropilsililo;
grupos alcoximetilo donde la parte alcóxido tiene de 1 a 6 átomos de carbono y se puede sustituir más con un sustituyente que se selecciona entre grupos alcóxido que tienen de 1 a 6 átomos de carbono y átomos de halógeno, por ejemplo, los grupos metoximetilo, 1,1-dimetil-1-metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, butoximetilo, t-butoximetilo, 2-metoxietoximetilo y 2,2,2-tricloroetoximetilo;
grupos etilo sustituidos con un sustituyente que se selecciona entre grupos alcóxido que tienen de 1 a 6 átomos de carbono y átomos de halógeno, tales como los grupos 1-etoxietilo, 1-(isopropoxi)etilo y 2,2,2-tricloroetilo;
grupos arilalquilo donde un grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido con de 1 a 3 grupos arilo tal como se define arriba en relación con los grupos acilo aromáticos (los cuales se pueden sustituir más con uno o más sustituyentes que se seleccionan entre átomos de halógeno, grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alcóxido que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos carboxilo, grupos nitro, grupos ciano o grupos alcoxicarbonilo que tienen de 2 a 7 átomos de carbono) tales como los grupos bencilo, \alpha-naftilmetilo, \beta-naftilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo y \alpha-naftildifenilmetilo como los grupos 4-metilbencilo, 2,4,6-trimetilbencilo, 3,4,5-trimetilbencilo, 4-metoxibencilo, 4-metoxifenil-difenilmetilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, 4-clorobencilo, 4-bromobencilo, 4-cianobencilo, y 4-cianobencildifenilmetilo.
El grupo protector del NH puede ser cualquier grupo que se usa en el campo de la química orgánica sintética. Se describen grupos protectores adecuados en Greene y Wuts (1991). Como ejemplos no limitantes del grupo protector del NH, se pueden mencionar los siguientes:
grupos alcanoilo, grupos alcanoilo carboxi-sustituidos, grupos haloalcanoilo y grupos alcanoilo alcoxisustituidos tales como aquéllos que se definen y ejemplifican arriba en relación con los grupos protectores de hidroxilo;
grupos acilo aromáticos donde la parte aromática es un grupo aromático carbocíclico que tiene de 6 a 10 átomos de carbono (los cuales se pueden sustituir más con uno o más sustituyentes que se seleccionan entre átomos de halógeno, grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alcóxido que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos ciano, grupos carboxilo, grupos nitro o grupos alcoxicarbonilo que tienen de 2 a 7 átomos de carbono) tales como aquéllos que se definen y ejemplifican arriba en relación con los grupos protectores de hidroxilo;
grupos sililo tales como aquéllos que se definen y ejemplifican arriba en relación con los grupos protectores de hidroxilo;
grupos arilalquilo donde un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido con de 1 a 3 grupos arilo tal como se define arriba en relación con los grupos acilo aromáticos (los cuales se pueden sustituir más con uno o más sustituyentes que se seleccionan entre átomos de halógeno, grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alcóxido que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos carboxilo, grupos nitro, grupos ciano o grupos alcoxicarbonilo que tienen de 2 a 7 átomos de carbono) tales como aquéllos que se definen y ejemplifican arriba en relación con los grupos protectores de hidroxilo;
grupos metileno sustituidos, cada uno de los cuales es capaz de formar una base de Schiff (>C=NH) tales como los grupos N,N-dimetilaminometileno, bencilideno, 4-metoxibencilideno, 4-nitrobencilideno, salicilideno, 5-clorosalicilideno, difenilmetileno y (5-cloro-2-hidroxifenil)fenilmetileno.
El compuesto de fórmula (III) es un compuesto diformilamida, tal como la diformilamida de litio o la diformilamida de sodio, de los cuales se prefiere la diformilamida de sodio. La cantidad de compuesto de fórmula (III) que se utiliza es generalmente de 1 a 5 equivalentes molares, preferiblemente de 1,5 a 3 equivalentes molares, del compuesto de fórmula (II).
Se lleva a cabo la reacción generalmente y preferiblemente en presencia de un disolvente. No hay restricción particular en la naturaleza del disolvente, suponiendo que no tenga efecto adverso en la reacción y que pueda disolver el material de partida hasta cierto punto. Como ejemplos no limitantes del disolvente, se pueden mencionar hidrocarburos aromáticos tales como el benceno, el tolueno y el xileno; hidrocarburos alifáticos tales como el pentano, el hexano y el heptano, y sus mezclas; hidrocarburos halogenados tales como el diclorometano, el cloroformo, el tetracloruro de carbono, el dicloroetano, el clorobenceno y el diclorobenceno, ésteres tales como el formiato de etilo, el acetato de etilo, el acetato de propilo, el acetato de butilo y el carbonato de dietilo; éteres tales como el éter dietílico, el éter diisopropílico, el tetrahidrofurano, el dioxano, el dimetoxietano y el éter dimetílico del dietilenglicol; nitrilos tales como el acetonitrilo y el isobutironitrilo; amidas tales como la formamida, la N,N-dimetilformamida, la N,N-dimetilacetamida, la N-metil-2-pirrolidona y la triamida hexametilfosfórica; y sulfóxidos tales como el dimetilsulfóxido y el sulfolano. De éstos, se prefieren las amidas, especialmente la N,N-dimetilformamida.
La temperatura de reacción varía desde temperatura ambiente hasta 200ºC, y es preferiblemente de 100ºC a 170ºC. En particular, cuando el disolvente es N,N-dimetilformamida, es más preferible la temperatura entre 140ºC y 160ºC.
Aunque el tiempo de reacción varía dependiendo de la temperatura de reacción, los materiales de partida, los reactivos y la naturaleza del disolvente, varía normalmente de 5 minutos a 3 horas, y es preferiblemente de 10 minutos a 1 hora, más preferiblemente de 20 a 40 minutos.
Se puede preparar el compuesto de fórmula (II) por el método que se describe en el Esquema 1 de abajo.
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Esquema 1
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En el Esquema 1 de arriba, R^{1a}, R^{2a} y R^{4} son como se define arriba; Z es un grupo capaz de convertir un grupo hidroxilo en un grupo saliente (tal como se define abajo), y R^{5} es un grupo protector para un hidrógeno acetilénico (tal como se define abajo).
El Esquema 1 comprende 3 pasos, cada uno de los cuales se describe abajo con más detalle.
En el Paso A, un compuesto de acridona de fórmula (IV):
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en el cual R^{1a}, R^{2a} y R^{4} son como se define arriba, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (V): Z 
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Z'\eqnum{(V)} 
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donde:
Z es un grupo capaz de convertir un grupo hidroxilo en un grupo saliente; y
Z' es un grupo saliente.
para dar un compuesto de fórmula (VI):
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donde R^{1a}, R^{2a} y R^{4} son como se define arriba.
Se conocen en la técnica compuestos de fórmula (IV). Por ejemplo, se describe en Ionescu y Mester (1969) el compuesto de fórmula (IV) donde R^{2a} es un grupo metilo y R^{4} es un grupo metóxido.
En los compuestos de fórmula (V), Z es un grupo capaz de convertir un grupo hidroxilo en un grupo saliente. Puede ser adecuado cualquier grupo que se conoce en la técnica capaz de convertir un grupo hidroxilo en un grupo saliente. Como ejemplos no limitantes del grupo Z, se pueden mencionar grupos alcanoilo que tienen de 1 a 20 átomos de carbono tales como aquéllos que se definen y ejemplifican arriba en relación con los grupos alcanoilamino, grupos alcansulfonilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como aquéllos que se definen y ejemplifican arriba en relación con los grupos alcansulfonilamino, grupos arilsulfonilo tales como el grupo bencensulfonilo y el grupo p-toluensulfonilo, y grupos haloalcansulfonilo donde un grupo alcansulfonilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono tal como aquéllos que se definen y ejemplifican arriba en relación con los grupos alcansulfonilamino está sustituido en una o más (preferiblemente todas) posiciones sustituibles por un átomo de halógeno, tal como el grupo trifluorometansulfonilo y el grupo perfluorobutansulfonilo. De éstos, se prefiere especialmente el grupo trifluorometansulfonilo.
El grupo Z' es un grupo saliente, y puede ser adecuado cualquier grupo saliente que se conoce en la técnica. Como ejemplos no limitantes del grupo Z', se pueden mencionar los átomos de halógeno tales como el cloro, el bromo y el yodo, grupos alcanoato donde la parte de alcanoilo tiene de 1 a 20 átomos de carbono tales como aquéllas que se definen y ejemplifican arriba en relación con grupos alcanoilamino; grupos alcansulfonato que tienen de 1 a 6 átomos de carbono donde la parte de alcansulfonilo se define y ejemplifica arriba en relación con los grupos alcansulfonilamino, grupos arilsulfonato tales como los grupos bencensulfonato y p-toluensulfonato, o grupos haloalcansulfonato donde la parte haloalcansulfonilo se define y ejemplifica arriba, tales como el ión trifluorometansulfonato y el ión perfluorobutansulfonato, de los cuales se prefiere el ión trifluorometansulfonato.
Se lleva a cabo la reacción generalmente y preferiblemente en presencia de un disolvente. No hay restricción particular sobre la naturaleza del disolvente, suponiendo que no tenga efecto adverso sobre la reacción y que pueda disolver el material de partida hasta cierto punto. Como ejemplos no limitantes del disolvente, se pueden mencionar hidrocarburos aromáticos tales como el benceno, el tolueno y el xileno; hidrocarburos alifáticos tales como el pentano, el hexano y el heptano, y sus mezclas; hidrocarburos halogenados tales como el diclorometano, el cloroformo, el tetracloruro de carbono, el dicloroetano, el clorobenceno y el diclorobenceno, ésteres tales como el formiato de etilo, el acetato de etilo, el acetato de propilo, el acetato de butilo y el carbonato de dietilo; éteres tales como el éter dietílico, el éter diisopropílico, el tetrahidrofurano, el dioxano, el dimetoxietano y el éter dimetílico del dietilenglicol; nitrilos tales como el acetonitrilo y el isobutironitrilo; amidas tales como la formamida, la N,N-dimetilformamida, la N,N-dimetilacetamida, la N-metil-2-pirrolidona y la triamida hexametilfosfórica; y sulfóxidos tales como el dimetilsulfóxido y el sulfolano. De éstos, se prefieren los hidrocarburos halogenados, especialmente el diclorometano.
La cantidad que se utiliza del compuesto de fórmula (V) es generalmente de 1 a 5 equivalentes molares, preferiblemente de 1,1 a 2 equivalentes molares, del compuesto de fórmula (IV).
Se lleva a cabo generalmente la reacción en presencia de una base, y similarmente no hay restricción particular sobre la naturaleza de la base, suponiendo que sea capaz de actuar como una base (en particular, para neutralizar cualquier subproducto ácido que se forme en la reacción). Sin embargo, se prefieren bases débiles, es decir aquéllas para las cuales el pK_{a} del ácido conjugado es mayor que 0 (las cuales no se ionizarán completamente en disolución). Como ejemplos no limitantes de la base se pueden mencionar los carbonatos de metales alcalinos e hidrogenocarbonatos tales como el carbonato sódico, el carbonato potásico y el hidrogenocarbonato sódico, las aminas alifáticas y las heterocíclicas tales como la trimetilamina, la trietilamina, la N,N-diisopropiletilamina, la tributilamina, la pirrolidina, la piperidina, y el 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno, y las aminas aromáticas y las heteroaromáticas tales como la piridina, la 2,6-dimetilpiridina (2,6-lutidina) y la 4-(N,N-dimetilamino)piridina (DMAP), de las cuales se prefieren las aminas heteroaromáticas. La cantidad de base que se usa es generalmente de 1 a 5 equivalentes molares, preferiblemente de 1,1 a 3 equivalentes molares, del compuesto de fórmula (IV).
Se puede llevar a cabo la reacción en presencia de un catalizador, particularmente un catalizador nucleofílico. Aunque se puede usar cualquier catalizador adecuado, se prefiere la 4-(N,N-dimetilamino) piridina (DMAP). La cantidad de catalizador que se usa es generalmente de 0,05 a 0,5 equivalentes molares, preferiblemente de 0,1 a 0,3 equivalentes molares, del compuesto de fórmula (IV).
La temperatura de reacción varía de -20ºC a 100ºC, preferiblemente de 0ºC a 50ºC.
Aunque el tiempo de reacción varía dependiendo de la temperatura de reacción, los compuestos del material de partida, los reactivos y la naturaleza del disolvente, normalmente varía de 10 minutos a 3 días, preferiblemente de 30 minutos a 12 horas.
En el Paso B, se hace reaccionar el compuesto de fórmula (VI) que se definió arriba con un compuesto de fórmula (VII): H-C\equiv C-R^{5}\eqnum{(VII)} donde R^{5} es un grupo protector para un hidrógeno acetilénico, para dar un compuesto de fórmula (VIII):
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donde R^{1}, R^{2a}, R^{4} y R^{5} son tal como se definió arriba.
En los compuestos de fórmula (VII), el grupo R^{5} es un grupo protector para un hidrógeno acetilénico. Se puede usar cualquier grupo que se conozca en la técnica adecuado para proteger un hidrógeno acetilénico. Sin embargo, se prefieren los grupos sililo tales como aquéllos que se definen y ejemplifican arriba en relación con grupos protectores de hidroxilo y se prefiere especialmente el grupo trimetilsililo.
La cantidad del compuesto de fórmula (VII) que se utiliza es generalmente de 1 a 10 equivalentes molares, preferiblemente de 2 a 5 equivalentes molares, del compuesto de fórmula (VI).
Se lleva a cabo la reacción generalmente y preferiblemente en presencia de un disolvente. No hay restricción particular sobre la naturaleza del disolvente, suponiendo que no tenga efecto adverso sobre la reacción y que pueda disolver el material de partida hasta cierto punto. Como ejemplos no limitantes del disolvente, se pueden mencionar los hidrocarburos aromáticos tales como el benceno, el tolueno y el xileno; hidrocarburos alifáticos tales como el pentano, el hexano y el heptano, y sus mezclas; hidrocarburos halogenados tales como el diclorometano, el cloroformo, el tetracloruro de carbono, el dicloroetano, el clorobenceno y el diclorobenceno, ésteres tales como el formiato de etilo, el acetato de etilo, el acetato de propilo, el acetato de butilo y el carbonato de dietilo; éteres tales como el éter dietílico, el éter diisopropílico, el tetrahidrofurano, el dioxano, el dimetoxietano y el éter dimetílico del dietilenglicol; nitrilos tales como el acetonitrilo y el isobutironitrilo; amidas tales como la formamida, la N,N-dimetilformamida, la N,N-dimetilacetamida, la N-metil-2-pirrolidona y la triamida hexametilfosfórica; y sulfóxidos tales como el dimetilsulfóxido y el sulfolano. De éstos, se prefieren los éteres, especialmente el tetrahidrofurano.
Se lleva a cabo generalmente la reacción en presencia de una base, y similarmente no hay restricción particular sobre la naturaleza de la base, suponiendo que sea capaz de actuar como una base (en particular, para neutralizar cualquier subproducto ácido que se forme en la reacción). Sin embargo, se prefieren bases débiles (tal como se definió arriba). Como ejemplos no limitantes de la base se pueden mencionar los carbonatos de metales alcalinos y los hidrogenocarbonatos tales como el carbonato sódico, el carbonato potásico y el hidrogenocarbonato sódico, aminas alifáticas y heterocíclicas tales como la trimetilamina, la trietilamina, la N,N-diisopropiletilamina, la tributilamina, la pirrolidina, la piperidina, y el 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno, y las aminas aromáticas y las heteroaromáticas tales como la piridina, la 2,6-dimetilpiridina (2,6-lutidina) y la 4-(N,N-dimetilamino)piridina (DMAP), de las cuales se prefieren las aminas alifáticas, especialmente la N,N-diisopropiletilamina. La cantidad de base que se usa es generalmente de 1 a 10 equivalentes molares, preferiblemente de 2 a 6 equivalentes molares, del compuesto de fórmula (VI).
Se lleva a cabo la reacción preferiblemente en presencia de un catalizador, y se puede usar cualquier sustancia capaz de catalizar la reacción. Sin embargo, se prefieren los compuestos de paladio, especialmente el tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0). La cantidad de catalizador que se usa es generalmente de 0,001 a 0,5 equivalentes molares, preferiblemente de 0,01 a 0,2 equivalentes molares, del compuesto de fórmula (VI).
La temperatura de reacción varía de temperatura ambiente a 100ºC, y es preferiblemente de 50ºC a 80ºC. En particular, cuando el disolvente es tetrahidrofurano, la temperatura de reacción está entre 65ºC y 70ºC.
Aunque el tiempo de reacción varía dependiendo de la temperatura de reacción, los compuestos del material de partida, los reactivos y la naturaleza del disolvente, varía normalmente de 10 minutos a 3 días, y es preferiblemente de 30 minutos a 12 horas, más preferiblemente de 2 horas a 8 horas.
En el Paso C, se elimina el grupo protector R^{5} del compuesto de fórmula (VIII) para producir un compuesto de fórmula (II).
La naturaleza del reactivo que se usa depende de la naturaleza del grupo protector R^{5} para su eliminación. Sin embargo, cuando el grupo protector R^{5} es un grupo sililo, se puede eliminar el grupo bajo condiciones ácidas (por ejemplo, pero no se limita al ácido acético, el ácido clorhídrico o el ácido cítrico), condiciones básicas (por ejemplo, pero no se limita al carbonato potásico), o usando una fuente de ión fluoruro (por ejemplo, pero no se limita al fluoruro de tetrabutilamonio, el fluoruro sódico, el fluoruro potásico, el ácido fluorhídrico, HF-piridina, HF-trietilamina). Se prefiere la eliminación del grupo protector usando una fuente de ión fluoruro y se prefiere especialmente el uso de fluoruro potásico o fluoruro de tetrabutilamonio.
La cantidad del reactivo que se usa para eliminar el grupo protector R^{5} depende de la naturaleza del grupo protector R^{5} para su eliminación. Sin embargo, cuando el grupo protector R^{5} es un grupo sililo, la cantidad de reactivo que se usa es generalmente de 1 a 10 equivalentes molares, preferiblemente de 2 a 5 equivalentes molares, del compuesto de fórmula (VIII).
Se lleva a cabo la reacción generalmente y preferiblemente en presencia de un disolvente. No hay restricción particular sobre la naturaleza del disolvente, suponiendo que no tenga efecto adverso sobre la reacción y que pueda disolver el material de partida hasta cierto punto. Como ejemplos no limitantes del disolvente, se puede mencionar el agua, alcoholes tales como el metanol, el etanol, el isopropanol y el t-butanol, hidrocarburos aromáticos tales como el benceno, el tolueno y el xileno; hidrocarburos alifáticos tales como el pentano, el hexano y el heptano, y sus mezclas; hidrocarburos halogenados tales como el diclorometano, el cloroformo, el tetracloruro de carbono, el dicloroetano, el clorobenceno y el diclorobenceno, ésteres tales como el formiato de etilo, el acetato de etilo, el acetato de propilo, el acetato de butilo y el carbonato de dietilo; éteres tales como el éter dietílico, el éter diisopropílico, el tetrahidrofurano, el dioxano, el dimetoxietano y el éter dimetílico del dietilenglicol; nitrilos tales como el acetonitrilo y el isobutironitrilo; amidas tales como la formamida, la N,N-dimetilformamida, la N,N-dimetilacetamida, la N-metil-2-pirrolidona y la triamida hexametilfosfórica; y sulfóxidos tales como el dimetilsulfóxido y el sulfolano. De éstos, se prefieren los alcoholes, especialmente el metanol, y los éteres, especialmente el tetrahidrofurano.
Se puede hacer reaccionar entonces el compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) para producir un compuesto de fórmula (I) como se describe arriba. Se pueden preparar más compuestos de fórmula (I) derivatizando otro compuesto de fórmula (I).
Se describe la preparación de los compuestos de la invención en los Ejemplos de abajo. Se describe la preparación de los materiales de partida en las Preparaciones.
Ejemplos Detalles experimentales generales
Se determinaron los puntos de fusión en un tubo capilar y no están corregidos. Se llevó a cabo la CCF en SiO_{2} (gel de sílice 60 F_{254}, Merck 0,063-0,200 mm) y se localizaron las manchas con luz UV. Se llevó a cabo la cromatografía en columna en SiO_{2} (gel de sílice 60 SDS 0,060-0,2 mm). Se llevó a cabo la cromatografía flash en SiO_{2} (gel de sílice 60 A CC, Merck). Se secaron los extractos orgánicos con Na_{2}SO_{4} anhidro, y se evaporaron las disoluciones bajo presión reducida con un rotavapor. Se realizaron los espectros de infrarrojo (IR) con un Nicolet 205 FT-IR; se dan los datos en número de onda (\nu) in cm^{-1} utilizando las siguientes abreviaturas: s, intenso; m, medio; w, débil. Se midieron los espectros de resonancia magnética nuclear (NMR) con espectrómetros Varian Gemini-200 (200 MHz), Varian Gemini-300 (300 MHz) y Varian VXR-500 (500 MHz); se dan los datos de desplazamiento químico (\delta) en partes por millón (ppm) referenciados con tetrametilsilano y usando las siguientes abreviaturas: s, singulete; d, doblete; t, triplete; q, cuadruplete. Para los compuestos de los Ejemplos del 1 al 4, se numeran los carbonos como se explica en la estructura del esqueleto de abajo. Se midieron los espectros de masas en el modo de impacto electrónico (EI) o ionización química (CI) con un modelo Hewlett-Packard 5989A. Se realizaron los espectros de masas de alta resolución con un Autospec/VG en el Departament de Química Orgànica Biològica (CSIC) Barcelona. Se realizaron los análisis elementales con un C E Instruments EA-1108 en los Serveis Cientifico-Tècnics de la Universitat de Barcelona.
Numeración de los átomos de carbono en el espectro de RMN
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Ejemplos del 1 al 4 
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Preparaciones de la 1 a la 3 Ejemplo 1 3H-6-Metoxipirido[2,3,4-k,l]acridina
Se añadió diformilamida sódica (190 mg, 2,0 mmol) a una disolución de 1,4-dimetoxi-9-etinilacridina (se preparó como se describe en la Preparación 3 abajo) (2,17 mg, 0,8 mmol) en DMF seca (2 ml) y se agitó la mezcla a reflujo durante 30 min. Se eliminó el disolvente y se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con H_{2}O. Se secó la disolución orgánica y se evaporó proporcionando un residuo que se purificó por cromatografía en columna. Proporcionó la elución con CH_{2}Cl_{2} /MeOH (99:2) el compuesto título (109,5 mg, 55%); p.f. 148-150ºC (AcOEt). IR (KBr):n/cm^{-1} = 1686 (s, C=N), 1599 (s, Ar), 1573 (s, Ar), 1460 (s, Ar); ^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}): \delta_{H} /ppm = 3,85 (s, 3H, OCH_{3}), 6,75 (d, J= 7,8 Hz, 1H, H-8), 6,85 (dd, J= 8,0 y 7,5 Hz, 1H, H-10), 6,99 (d, J = 5,0 Hz, 1H, H-1), 7,18 (dd, J = 7,8 y 7,5 Hz, 1H, H-9), 7,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H, H-4), 7,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H, H-5), 7,66 (d, J= 8,0 Hz, 1H, H-11), 8,37 (d, J = 5,0 Hz, 1H, H-2); ^{13}C NMR (50,3 MHz, CDCl_{3}): \delta_{C} /ppm = 56,3 (q, OCH_{3}), 106,1 (d, C-1), 115,1 (d, C-4), 115,3 (d, C-5), 115,6 (d, C-8), 117,4 (s, C-11a), 118,7 (s, C-11c), 121,0 (d, C-10), 123,9 (d, C-11), 125,2 (s, C-6), 131,5 (d, C-9), 137,2 (s, C-6a), 139,2 (2s, C-7a y C-11b), 144,5 (s, C-3a), 150,3 (d, C-2); MS (EI); m/z (%) = 249 [M+1] (11), 248 [M^{+}] (45), 234 (21), 233 (100); HRMS: calculado para C_{16}H_{12}N_{2}O 248,0949; hallado 248,0938; Análisis elemental: C_{16}H_{12}N_{2}O,0,5CH_{3}CO_{2}C_{2}H_{5} (292,35): calculado C 73,95, H 5,52, N 9,58; hallado C 73,67, H 5,42, N, 9,64.
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Ejemplo 2 3H-6-Hidroxipirido[2,3,4-k,l]acridina
Se añadió tribromuro de boro (8,3 ml, 8,3 mmol) a una disolución de 3H-6-metoxipirido[2,3,4-k,l]acridina (se preparó como se describe en el Ejemplo 1 arriba) (0,4 g, 1,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) que se enfrió a -78ºC y se mantuvo bajo nitrógeno. Se incrementó gradualmente la temperatura de reacción hasta -30ºC durante 90 min y después hasta temperatura ambiente durante 30 min. Se neutralizó la mezcla de reacción con Na_{2}CO_{3} aq. saturado y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secó la disolución orgánica y se evaporó para dar el compuesto título como una resina. IR (KBr): n/cm^{-1} = 3440 (s, OH y NH), 1588 (s, Ar), 1318 (s, Ar), 1052 (s, Ar); ^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD): \delta_{H} /ppm = 6,92 (d, J= 8,7 Hz, 1H, H-4), 7,04 (d, J = 6,5 Hz, 1H, H-1), 7,09 (dd, J = 8,5 y 7,1 Hz, 1H, H-10), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H, H-8), 7,33 (d, J= 8,7 Hz, 1H, H-5), 7,51 (dd, J = 8,4 y 7,1 Hz, 1H, H-9), 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H-11), 7,93 (d, J = 6,5 Hz, 1H, H-2); ^{13}C NMR (75,4 MHz, CD_{3}OD): \delta_{C} /ppm = 104,1 (d, C-1), 106,1 (d, C-4), 116,3 (s, C-11a), 118,6 (d, C-5), 121,1 (s, C-6b), 121,6 (d, C-8), 124,0 (d, C-10), 126,1 (d, C-11), 127,0 (s, C-11b), 132,9 (s, C-7a), 136,1 (d, C- 9), 139,5 (s, C-6a), 141,8 (s, C-3a), 143,2 (d, C-2), 150,3 (s, C-6); MS (EI); m/z (%) = 235 [M+1] (26) [M^{+}] (100), 205 (27), 117 (17); HRMS: calculado para C_{15}H_{10}N_{2}O 234,0793; hallado 234.0790.
Ejemplo 3 6-Metoxi-4-nitro-3H-pirido[2,3,4-k,l]acridina
Se añadió una disolución de Cu(NO_{3})_{2} (144 mg, 0,6 mmol) en Ac_{2}O (6 ml) a una disolución de 3H-6-metoxipirido[2,3,4-k,l]acridina (se preparó como se describe en el Ejemplo 1 de arriba) (100 mg, 0,4 mmol) en Ac_{2}O (3 ml) que se enfrió a 0ºC y se agitó la mezcla durante 3 h a la misma temperatura. Se añadió NaOH acuoso (50%) hasta medio básico y se extrajo la mezcla con CH_{2}Cl_{2}. Se secó la disolución orgánica y se evaporó para dar un producto crudo que se purificó por cromatografía en columna. Proporcionó la elución con CH_{2}Cl_{2}:MeOH (99:1) el compuesto título (60 mg, 51%), p.f. 220-223ºC (CH_{2}Cl_{2}). IR (KBr): n/cm^{-1} = 3390, 1609, 1578, 1263; ^{1}H-NMR (500 MHz, CDCl_{3}): \delta_{H} /ppm= 4,12 (s, 3H, OCH_{3}), 5,40 (s, 1H, H-5), 7,83 (ddd, J = 7,7, 7,5 y 0,5 Hz, 1H, H-10), 7,92 (ddd, J = 7,7, 7,5 y 0,5 Hz, 1H, H-9), 8,40 (dd, J= 7,7 y 0,5 Hz, 1H, H-8), 8,51 (d, J = 5,5 Hz, 1H, H-1), 8,56 (dd, J = 7,7 y 0,5 Hz, 1H, H-11), 9,19 (d, J= 5,5 Hz, 1H, H-2); ^{13}C- NMR (75,4 MHz, CDCl_{3}): \delta_{C} /ppm = 57,0 (q, OCH_{3}), 108,1 (d, C-5), 118,5 (s, C-11c), 118,8 (d, C-1), 122,3 (s, C-11a), 122,9 (d, C-11), 130,0 (d, C-10), 131,7 (d, C-9), 132,0 (d, C- 8), 137,1 (s, C-11b), 145,1 (s, C-7a), 146,6 (s, C-3a), 149,8 (d, C-2), 164,4 (s, C-6), 183,3 (s, C-6a), MS (EI): m/z (%) = 293 [M^{+}] (4), 262 (42), 233 (52), 205 (100); HRMS calculado para C_{16}H_{11}N_{3}O_{3} 293,0800; hallado 293,0798.
Ejemplo 4 4-Acetilamino-6-metoxi-3H-pirido[2,3,4-k,l]acridina
Se puso a reflujo una disolución de 6-metoxi-4-nitro-3H-pirido[2,3,4-k,l]acridina (se preparó como se describe en el Ejemplo 3 de arriba) (136 mg, 0,5 mmol) y SnCl_{2} (0,5 g, 2,0 mmol) en MeOH (5 ml) durante 2 h. Se evaporó el disolvente bajo vacío, se disolvió el residuo en Ac_{2}O (10 ml) y se puso a reflujo la disolución resultante durante 30 min. Se evaporó el exceso de Ac_{2}O bajo vacío, se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2} y se lavó la disolución orgánica con NaHCO_{3} saturado.
Se secó la capa orgánica y se evaporó dando el compuesto título (78 mg, 55%), p.f. 128-132ºC (CH_{2}Cl_{2}). IR (KBr): n/cm^{-1} = 2939, 1600, 1461, 1365, 1205; ^{1}H-NMR (200 MHz, CDCl_{3}): \delta_{H} /ppm = 3,95 (s, 3H, OCH_{3}), 6,91 (dd, J= 8,6 y 1,0 Hz, 1H, H-8), 7,00 (ddd, J= 8,2, 7,6 y 1,0 Hz, 1H, H-10), 7,09 (d, J = 5,1 Hz, 1H, H-1), 7,18 (s, 1H, H-5), 7,34 (ddd, J = 8,6, 7,6 y 1,4 Hz, 1H, H-9); 7,76 (dd, J = 8,2 y 1,4 Hz, 1H, H-11); 8,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H, H-2); ^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 75,4 MHz); \delta_{C} /ppm = 56,4 (q, OCH_{3}), 106,5 (d, C-5), 109,1 (d, C-1), 115,8 (d, C-8), 121,2 (d, C-10), 123,8 (d, C-11), 131,7 (d, C-9), 150,4 (d, C-2), 170,2 (s, C=O); MS (EI): m/z(%) = 306 [M+1] (15); 305 [M^{+}] (1); 249 (100); HRMS calculado para C_{18}H_{16}N_{3}O_{2} 306,1242; hallado 306,1255.
Preparación 1 1,4-Dimetoxi-9-trifluorometilsulfoniloxiacridina
Se añadieron sucesivamente DMAP (95 mg, 0,8 mmol), 2,6-lutidina (0,6 ml, 55 mmol) y anhídrido trifluorometansulfónico (0,8 ml, 4,7 mmol) a una disolución de 1,4-dimetoxiacridina (se preparó como se describe en Ionescu y Mester (1969)) (1,0 g, 3,9 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (18 ml) bajo N_{2} y se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 2 h y después durante 1 h a temperatura ambiente. Se lavó la disolución con H_{2}O, se secó y se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía en columna con elución con hexano/CH_{2}Cl_{2} (1:1) para dar el compuesto título (1,3 g, 87%), como un sólido amarillo. IR (KBr): n/cm^{-1} =1253 (s, SO), 1030 (s, SO);^{1}H NMR (200 MHz, CDCl_{3}): \delta_{H} /ppm= 4,04 (s, 3H, OCH_{3}), 4,14 (s, 3H, OCH_{3}), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H, H-2), 7,01 (d, J= 8,4 Hz, 1H, H-3), 7,68 (dd, J= 8,5 y 7,8 Hz, 1H, H-7), 7,86 (dd, J = 8,5 y 7,8 Hz, 1H, H-6), 8,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H-5), 8,43 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H-8); ^{13}C NMR (50,3 MHz, CDCl_{3}): \delta_{C} /ppm = 55,2 (q, OCH_{3}) 56,3 (q, OCH_{3}), 104,2 (d, C-2), 106,6 (d, C-3), 113,3 (s, C-9a), 118,5 (q, CF_{3}), 119,1 (s, C-8a), 120,7 (d, C-7), 122,5 (s, C-4a), 127,6 (d, C-6), 129,8 (d, C-8), 130,9 (d,C-5), 144,2 (s, C-10a), 147,2 (s, C-1), 148,7 (s, C-4), 148,8 (s, C-9); MS (EI); m/z (%) = 388 [M+1] (9), 387 [M+] (42), 254 (100), 226 (69); HRMS: calculado para C_{16}H_{12}F_{3}NO_{5}S 387,0388; hallado 387,0394.
Preparación 2 1,4-Dimetoxi-9-trimetilsililetinilacridina
Se añadieron sucesivamente tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), (0,3 g, 0,3 mmol), N,N-diisopropiletilamina (1,6 ml, 9,3 mmol) y trimetilsililacetileno (1,3 ml, 9,3 mmol) a una disolución de 1,4-dimetoxi-9-trifluorometilsulfoniloxiacridina (se preparó como se describe en la Preparación 1 de arriba) (1,2 g, 3,1 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 ml) bajo N_{2}. Se agitó la mezcla a reflujo durante 5 h. Se evaporó el disolvente después de este tiempo y se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua. Se secó la disolución orgánica y se evaporó proporcionando un residuo que se purificó por cromatografía en columna. La elución con hexano/CH_{2}Cl_{2} (1:1) proporcionó el compuesto título (1,0 g, 98%) como un sólido rojo; p.f. 110-111ºC (CH_{2}Cl_{2}). IR (film): n/cm^{-1} = 2810 (w, C\equivC), 1608 (s, Ar), 1527 (m, Ar), 1468 (s, Ar); ^{1}H NMR (200 MHz, CDCl_{3}): \delta_{H} /ppm = 0,41 (s, 9H, 3xCH_{3}), 3,99 (s, 3H, OCH_{3}), 4,11 (s, 3H, OCH_{3}), 6,75 (d, J= 8,4 Hz, 1H, H-2), 6,93 (d, J= 8,4 Hz, 1H, H-3), 7,63 (dd, J = 8,0 y 7,2 Hz, 1H, H-7), 7,78 (dd, J = 8,4 y 7,2 Hz, 1H, H-6), 8,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H, H-5), 8,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H, H-8); ^{13}C NMR (50,3 MHz, CDCl_{3}): \delta_{C} = 0,0 (q, CH_{3}), 55,8 (q, OCH_{3}), 56,1 (q, OCH_{3}), 101,5 (s, \equivC-Si), 103,9 (d, C-2), 105,7 (d, C-3), 111,8 (s, \equivC), 120,5 (s, C-9a), 126,4 (d, C-7), 126,9 (d, C-6), 127,5 (s, C-9), 129,9 (d, C-5), 130,0 (s, C-8a), 130,3 (d, C-8), 142,1 (s, C-4a), 147,0 (s, C-1), 149,4 (s, C-4 y C-10a); MS (EI); m/z (%) = 336 [M+1] (10), 335 [M^{+}] (36), 320 (100), 306 (13), 290 (10), 262 (14); HRMS: calculado para C_{20} H_{21}NO_{2}Si 335,1341; hallado 335,1336; Análisis elemental: C_{20}H_{21}NO_{2}Si,0,125CH_{2}Cl_{2} (346,10): calculado, C 69,84, H 6,19, N 4,05; hallado C 69,70, H 6,42, N 4,09.
Preparación 3 1,4-Dimetoxi-9-etinilacridina
Se añadió fluoruro potásico (0,5 g, 9,0 mmol) a una disolución de 1,4-dimetoxi-9-trimetilsililetinilacridina (se preparó como se describe en la Preparación 2 de arriba) (1 g, 3,0 mmol) en metanol (30 ml) y se agitó la mezcla a reflujo durante 30 min. Se evaporó el disolvente y se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2}. Se lavó la disolución orgánica con H_{2}O, se secó y se evaporó para dar el compuesto título (764 mg, 97%) como un sólido marrón; p.f. 155-157ºC (Et_{2}O). IR (KBr): n/cm^{-1} = 2100 (w, C\equivC), 1625 (m, Ar), 1460 (m, Ar); ^{1}H NMR (200 MHz, CDCl_{3}): \delta_{H} /ppm = 3,98 (s, 3H, OCH_{3}), 4,10 (s, 3H, OCH_{3}), 4,20 (s, 1H, \equivCH), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H, H-2), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H, H-3), 7,62 (dd, J= 8,4 y 7,4 Hz, 1H, H-7), 7,78 (dd, J= 8,6 y 7,4 Hz, 1H, H-6), 8,36 (d, J = 8,6 Hz, 1H, H-5), 8,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H, H-8); ^{13}C NMR (75,4 MHz, CDCl_{3}): \delta_{C} /ppm = 56,0 (q, OCH_{3}), 56,1 (q, OCH_{3}) 85,6 (s, \equivC), 92,7 (d, \equivC), 104,1 (d, C-2), 105,8 (d, C-3), 121,0 (s, C-9a), 124,2 (s, C-9), 126,2 (d, C-6), 127,1 (d, C-7), 127,8 (s, C-8a), 130,0 (d, C-8), 130,4 (d, C-5), 141,3 (s, C-4a), 147,5 (s, C-1), 149,3 (s, C-10a), 149,5 (s, C- 4); MS (EI); m/z (%) = 264 [M+1] (7), 263 [M^{+} ] (35), 248 (100); HRMS: calculado Para C_{17}H_{13}NO_{2} 263,0946; hallado 263,0940.
Actividad biológica
Los compuestos de la presente invención presentan actividad antitumoral frente a líneas de células que se derivan de tumores sólidos humanos, tales como el carcinoma de pulmón humano, el carcinoma de colon humano y el melanoma humano, y, similares, y son activos frente a otras líneas de células tumorales, como la leucemia y el linfoma.
Se ha detectado la actividad antitumoral de los compuestos de la presente invención in vitro cultivando las células tumorales siguiendo la metodología que describen Bergeron et al (1984), y Schroeder et al (1981). Se ha observado actividad frente a diferentes tumores como el linfoma de ratón, el carcinoma NSC de pulmón humano, el melanoma humano y el carcinoma de colon humano.
Algunos tumores fueron más sensibles que otros. Por ejemplo se halló que el carcinoma NSC de pulmón y las células de melanoma eran 100 veces más sensibles que el linfoma de ratón y 1000 veces más sensibles que las células del carcinoma de colon humano.
Ejemplo Actividad biológica
Se mantuvieron las células en fase logarítmica de crecimiento en el Medio Esencial Mínimo de Eagle, con las Sales Equilibradas de Earle, con L-glutamina 2,0 mM, con aminoácidos no esenciales, sin bicarbonato sódico (EMEM/neaa); se suplementaron con un 10% de Suero Fetal de Ternero (FCS), bicarbonato sódico 10^{-2} M y penicilina-G 0,1 g/l + sulfato de estreptomicina.
Las líneas de células tumorales que se utilizaron fueron P-388D_{1} (ATCC CCL-46, cultivo en suspensión de un neoplasma linfoide de ratón DBA/2), A549 (ATCC CCL-185, cultivo monocapa de carcinoma de pulmón humano), HT-29 (ATCC HTB-38, cultivo monocapa de carcinoma humano de colon) y SK-MEL-28 (ATCC HTB-72, cultivo monocapa de melanoma humano).
Se sembraron las células P-388D_{1} en pozos de 16 mm a 1x10^{4} células por pozo en alícuotas de 1 ml de MEM 5FCS que contienen la concentración indicada de droga. Se sembró un conjunto separado de cultivos sin droga como crecimiento de control para asegurar que las células se mantuvieran en una fase exponencial de crecimiento. Se llevaron a cabo todas las determinaciones por duplicado. Tras tres días de incubación a 37ºC, 10% de CO_{2} en una atmósfera de un 98% de humedad, se determinó un IC_{50} aproximado por comparación del crecimiento en los pozos con la droga respecto al crecimiento en los pozos control.
Se sembraron A549, HT-29 y SK-MEL-28 en pozos de 16 mm con 2x10^{4} células por pozo en alícuotas de 1 ml de MEM 10FCS que contienen la concentración indicada de droga. Se sembró un conjunto separado de cultivos sin droga como crecimiento de control para asegurar que las células se mantuvieran en una fase exponencial de crecimiento. Se llevaron a cabo todas las determinaciones por duplicado. Tras tres días de incubación a 37ºC, 10% de CO_{2} en una atmósfera de un 98% de humedad, se tiñeron los pozos con Violeta de Cristal al 0,1%. Se determinó un IC_{50} aproximado por comparación del crecimiento en los pozos con la droga respecto al crecimiento en los pozos control.
Se presenta en la Tabla 1 la citotoxicidad que se expresa como IC_{50} (\muM).
TABLA 1
IC_{50}(\muM)
Compuesto P-388D_{1} A549 HIT-29 SK-MEL-28
ATCC CCL-46 ATCC-CCL-185 ATCC HTB-38 ATCC HTB-72
Ejemplo 1 0,50 0,05 0,50 0,05
Ejemplo 3 0,34 0,03 0,34 0,03
Ejemplo 4 1,64 0,03 1,64 0,03
Referencias
Se han citado aquí los siguientes artículos, y se incorporan aquí por referencia:
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\newpage
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A. C. Schroeder, R. G. Hughes, Jr., A. Bloch, J. Med. Chem. 1981, 24, 1078.

Claims (16)

1. Un compuesto de fórmula (I):
11
donde:
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un grupo alcóxido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo monoalquilamino donde la parte alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo dialquilamino donde cada parte alquilo puede ser igual o diferente y cada una tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo monoalcoxiamino donde la parte alcóxido tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo dialcoxiamino donde cada parte de alcóxido puede ser igual o diferente y cada una tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcanoilamino que tiene de 1 a 20 átomos de carbono o un grupo alcansulfonilamino que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y
R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcóxido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
y las correspondientes sales farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un grupo alcóxido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo monoalquilamino donde la parte alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo dialquilamino donde cada parte alquilo puede ser igual o diferente y cada una tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcanoilamino que tiene de 1 a 20 átomos de carbono o un grupo alcansulfonilamino que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo monoalquilamino donde la parte alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo dialquilamino donde cada parte alquilo puede ser igual o diferente y cada una tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alcanoilamino que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo alcansulfonilamino que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo nitro, un grupo amino o un grupo alcanoilamino que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
\newpage
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R^{3} representa un átomo de hidrógeno.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde:
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un grupo alcóxido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo monoalquilamino donde la parte alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo dialquilamino donde cada parte alquilo puede ser igual o diferente y cada una tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcanoilamino que tiene de 1 a 20 átomos de carbono o un grupo alcansulfonilamino que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; y
R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde:
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo monoalquilamino donde la parte alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo dialquilamino donde cada parte alquilo puede ser igual o diferente y cada una tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alcanoilamino que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcansulfonilamino que tiene de 1 a 4 átomos de carbono;
R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; y
R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde:
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo nitro, un grupo amino o un grupo alcanoilamino que tiene de 1 a 4 átomos de carbono;
R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; y
R^{3} representa un átomo de hidrógeno.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona entre los siguientes:
3H-6-metoxipirido[2,3,4-k,l]acridina;
3H-6-hidroxipirido[2,3,4-k,l]acridina;
3H-6-metoxi-4-nitropirido[2,3,4-k,l]acridina;
3H-4-acetilamino-6-metoxipirido[2,3,4-k,l]acridina;
y las correspondientes sales farmacéuticamente aceptables.
14. Una composición farmacéutica que contiene como un ingrediente activo un compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 13 o una sal farmacéuticamente aceptable de éste junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
15. El uso de un compuesto de fórmula (I) tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 13 o una sal farmacéuticamente aceptable de éste en la manufactura de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de tumores malignos.
16. Un método para preparar un compuesto de fórmula (I) tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 13 o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, comprendiendo los siguientes pasos:
\newpage
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):
3
donde:
R^{1a} representa cualquiera de los grupos representados por R^{1}, y cualquier grupo donde los grupos OH y NH (si hay) están protegidos;
R^{2a} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo protector de hidroxilo; y
R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcóxido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
con un compuesto de fórmula (III): M^{n+} [N(CHO)_{2}]_{n} \eqnum{(III)} donde M representa un ión metálico del Grupo 1, un ión metálico del Grupo 2 o un ión tetraalquilamonio (en el cual cada grupo alquilo puede ser el mismo o diferente y cada uno tiene de 1 a 20 átomos de carbono), y n significa un entero igual a la valencia positiva de M;
para dar un compuesto de fórmula (Ia):
4
donde R^{1a}y R^{2a} son tal como se definen arriba;
y, si es necesario, eliminando grupos protectores
y si es necesario, cualquiera de los pasos del (i) al (v):
(i) convirtiendo el grupo R^{1a} en cualquiera de los otros grupos representados por R^{1};
(ii) donde R^{2} representa un grupo alquilo, alquilando el producto;
(iii) donde R^{3} representa un grupo alquilo, alquilando el producto;
(iv) donde R^{3} representa un grupo alcóxido, alcoxidando el producto;
(v) salificando el producto para dar una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I).
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