ES2249028T3 - Analogos sinteticos de ecteinascidina-743. - Google Patents
Analogos sinteticos de ecteinascidina-743.Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
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Abstract
Compuestos de fórmula: en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R9 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo compuesto por H, OH, OR¿, SH, SR¿, SOR¿, SO2R¿, NO2, NH2, NHR¿, N(R¿)2, NHC(O)R¿, CN, halógeno, =O, alquilo C1-C6, alquilo cíclico C3-C6, arilo con 6-18 átomos de carbono en el anillo, aralquilo con 6-18 átomos de carbono en el anillo en la parte arilo y 1-12 átomos de carbono en la parte alquilo, y un grupo heteroaromático que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre átomos de N, O, o S; donde cada uno de los grupos R¿ se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por H, OH, NO2, NH2, SH, CN, halógeno, =O, C(=O)H, C(=O)CH3, CO2H, CO2CH3, alquilo C1-C6, fenilo, bencilo, y un grupo heteroaromático que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre átomos de N, O o S; en la que cada círculo de puntos representa uno, dos o tres dobles enlaces opcionales; y en la que X1 y X2 están cada uno definidos independientemente como anteriormente para R1-R6.
Description
Análogos sintéticos de
ecteinascidina-743
Las ecteinascidinas (abreviadas en este documento
Et) son agentes antitumorales extremadamente potentes aislados del
tunicado marino Ecteinascidia turbinata. Se ha informado
anteriormente sobre diversas ecteinascidinas en la bibliografía
científica y de patentes. Véase, por ejemplo:
La Patente de Estados Unidos Nº 5.721.362, que
describe un proceso sintético para la formación de compuestos de
ecteinascidina y estructuras relacionales, tales como saframicinas.
En una realización particularmente preferida, la patente proporciona
una ruta sintética para la formación de ecteinascidina 743, un
agente antitumoral extremadamente potente de origen marino, ahora en
ensayos clínicos. El proceso de esta patente está enantio- y
estereocontrolado, es convergente y corto. Se describen nuevos
intermedios de proceso, útiles no solo en la síntesis total de
ecteinascidina 743, si no también de otros compuestos de
ecteinascidina conocidos, incluyendo derivados y análogos de
la
misma.
misma.
La Patente de Estados Unidos Nº 5.256.663, que
describe composiciones farmacéuticas que comprenden materia extraída
de invertebrados marinos tropicales, Ecteinascidia turbinata,
y denominados en dicho documento como ecteinascidinas, y el uso de
dichas composiciones como agentes antibacterianos,
anti-virales, y/o antitumorales en mamíferos.
La Patente de Estados Unidos Nº 5.089.273, que
describe nuevas composiciones de materia extraída del invertebrado
marino tropical, Ecteinascidia turbinata, y denominado en
dicho documento como ecteinascidinas 729, 743, 745, 759A, 759B y
770. Estos compuestos son útiles como agentes antibacterianos y/o
antitumorales en mamíferos.
La Patente de Estados Unidos Nº 5.478.932, que
describe ecteinascidinas aisladas del tunicado caribeño
Ecteinascidia turbinata, que proporciona protección in
vivo contra el linfoma P388, melanoma B16, sarcoma ovárico
M5076, carcinoma pulmonar de Lewis, y los xenoinjertos de carcinoma
de pulmón humano LX-1 y de mama humano
MX-1.
MX-1.
La Patente de Estados Unidos Nº 5.654426, que
describe diversas ecteinascidinas aisladas del tunicado caribeño
Ecteinascidia turbinata, que proporciona protección in
vivo contra el linfoma P388, melanoma B16, sarcoma ovárico
M5076, carcinoma pulmonar de Lewis, y los xenoinjertos de carcinoma
de pulmón humano LX-1 y de mama humano
MX-1.
Véase también: Corey, E. J., J. Am. Chem.
Soc., 1996, 118 pág. 9202-9203; Rinehart, et
al., Journal of National Products, 1990, "Bioactive
Compounds from Aquatic and Terrestrial Sources", vol. 53, pág.
771-792; Rinehart et al., Pure and Appl.
Chem., 1990, "Biologically active natural products", vol.
62, pág. 1277-1280; Rinehart, et al., J.
Org. Chem., 1990, "Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B,
and 770: Potent Antitumor Agents from the Caribbean Tunicate
Ecteinascidia turbinata", vol. 5, pág. 4512-4515;
Wright et al., J. Org. Chem., 1990, "Antitumor
Tetrahidroisoquinoline Alkaloids from the Colonial Ascidian
Ecteinascidia turbinata", vol. 55, pág.
4508-4512; Sakai et al., Proc. Natl. Acad.
Sci. USA 1992, "Additional antitumor ecteinascidinas from a
Caribbean tunicate: Crystal estructuras and activities in
vivo", vol. 89, 11456-11460; Science
1994, "Chemical Prospectors Scour the Seas for Promising
Drugs", vol. 266, pág. 1324; Koenig, K. E., "Asymmetric
Synthesis," ed. Morrison, Academic Press, Inc., Orlando, FL, vol.
5, 1985, p. 71; Barton, et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans.,
1, 1982, "Synthesis and Properties of a Series of Sterically
Hindered Guandidine Bases", pág. 2085; Fukuyama et al.,
J. Am Chem Soc., 1982, "Stereocontrolled Total Synthesis de
(+)-Saframycin B", vol. 104, pág. 4957; Fukuyama
et al., J. Am Chem Soc., 1990, "Total Synthesis of
(+)-Saframycin A", vol. 112, pág. 3712; Saito,
et al., J. Org. Chem., 1989, "Synthesis of
Saframycins. Preparation of a Key Triciclic Lactam Intermediate to
Saframycin A", vol. 54, 5391; Still, et al., J. Org.
Chem., 1978, "Rapid Chromatographic Technique for Preparative
Separations with Moderate Resolution", vol. 43, pág. 2923;
Kofron, W. G.; Baclawski, L. M., J. Org. Chem., 1976, vol.
41, 1879; Guan et al., J. Biomolec. Struc. &
Dynam., vol. 10 pág. 793-817 (1993); Shamma
et al., "Carbon-13 RMN Shift Assignments of
Amines and Alkaloids," pág. 206 (1979); Lown et al.,
Biochemistry, 21, 419-428 (1982); Zmijewski
et al., Chem. Biol. Interactions, 52,
361-375 (1985); Ito, CRC Crit. Rev. Anal. Chem., 17,
65-143 (1986); Rinehart et al., "Topics in
Pharmaceutical Sciences 1989" pág. 613-626, D. D.
Breimer, D. J. A. Cromwelin, K. K. Midha, Eds., Amsterdam Medical
Press B. V., Noordwijk, The Netherlands (1989); Rinehart et
al., "Biological Mass Spectrometry,"
233-258 eds. Burlingame et al., Elsevier
Amsterdam (1990); Guan et al., Jour. Biomolec. Struc &
Dynam., vol. 10 pág. 793-817 (1993); Nakagawa
et al., J. Amer. Chem. Soc., 111:
2721-2722 (1989); Lichter et al., "Food y
Drugs from the Sea Proceedings" (1972), Marine Technology
Society, Washington, D.C. 1973, 117-127; Sakai et
al., J. Amer. Chem. Soc., 1996, 118, 9017;
Garcia-Rocha et al., Brit. J. Cancer,
1996, 73: 875-883; y Pommier et al.,
Biochemistry, 1996, 35: 13303-13309.
Et 743 (NSC 648766) está actualmente en
evaluación por el National Cancer Institute en base a su actividad
extremadamente potente in vivo contra diversos tumores.
En 1996, se informó sobre la síntesis total de
Et-743. Véase E.J. Corey et al., J. Amer.
Chem. Soc., 118, 9292-9203 (1996); véase
también, la Patente de Estados Unidos Nº 5.721.362. En la patente
`362 se describe el intermedio 11, con la siguiente estructura:
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\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto intermedio,
re-nombrado en este documento como Compuesto 1, ha
servido como material de partida para una serie de nuevos compuestos
sintéticos de tipo ecteinascidina.
La presente invención se refiere a compuestos que
tienen la siguiente fórmula:
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en la que cada uno de los grupos sustituyentes
definidos por R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y
R_{9} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto
por H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO_{2}R', NO_{2}, NH_{2}, NHR',
N(R')_{2}, NHC(O)R', CN, halógeno, =O,
alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo cíclico
C_{1}-C_{6}, arilo con 6-18
átomos de carbono en el anillo, aralquilo con 6-18
átomos de carbono en el anillo en la parte arilo y
1-12 átomos de carbono en la parte alquilo, y
heteroaromático que contiene uno, dos o tres heteroátomos
seleccionados entre átomos de N, O o S;
donde cada uno de los grupos R' se selecciona
independientemente entre el grupo compuesto por H, OH, NO_{2},
NH_{2}, SH, CN, halógeno, =O, C(=O)H, C(=O)CH_{3},
CO_{2} H, CO_{2} CH_{3}, alquilo
C_{1}-C_{6}, fenilo bencilo, y heteroaromático
que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre átomos
de N, O o S;
donde cada círculo de puntos representa uno, dos
o tres dobles enlaces opcionales;
y donde cada uno de X_{1} y X_{2} se define
independientemente como en el caso anterior para
R_{1}-R_{3}, e incluye además las definiciones
de X_{1} y X_{2} como se proporcionan a continuación para las
realizaciones preferidas.
Los sustituyentes halógeno adecuados en los
compuestos de la presente invención incluyen F, Cl, Br y I.
Los grupos alquilo preferiblemente tienen de 1 a
aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a
aproximadamente 8 átomos de carbono, aún más preferiblemente de 1 a
aproximadamente 6 átomos de carbono, y más preferiblemente todavía
1, 2, 3 o 4 átomos de carbono. Metilo, etil y propilo incluyendo
isopropilo son todos grupos particularmente preferidos en los
compuestos de la presente invención. Como se usa en este documento,
el término alquilo, a menos que se modifique de otra manera, se
refiere a grupos tanto cíclicos como no cíclicos, aunque los grupos
cíclicos comprenderán al menos tres miembros de carbono en el
anillo.
Los grupos alquenilo y alquinilo preferidos en
los compuestos de la presente invención tienen una o más uniones
insaturadas y de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono, más
preferiblemente de 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono, aún más
preferiblemente de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono, más
preferiblemente todavía 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono. Los términos
alquenilo y alquinilo como se usan en este documento se refieren a
ambos grupos cíclicos y no cíclicos, aunque los grupos lineales o
ramificados no cíclicos generalmente son más
preferidos.
preferidos.
Los grupos alcoxi preferidos en los compuestos de
la presente invención incluyen grupos que tienen una o más uniones
de oxígeno y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, más
preferiblemente de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, y aún
más preferiblemente de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono, y
más preferiblemente todavía 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono.
Los grupos alquiltio preferidos en los compuestos
de la presente invención tienen una o más uniones tioéter y de 1 a
aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a
aproximadamente 8 átomos de carbono, y aún más preferiblemente de 1
a aproximadamente 6 átomos de carbono. Los grupos alquiltio que
tienen 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono son particularmente
preferidos.
Los grupos alquilsulfinilo preferidos en los
compuestos de la presente invención incluyen aquellos grupos que
tienen uno o más grupos sulfóxido (SO) y de 1 a aproximadamente 12
átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a aproximadamente 8
átomos de carbono, y aún más preferiblemente de 1 a aproximadamente
6 átomos de carbono. Los grupos alquilsulfinilo que tienen 1, 2, 3 o
4 átomos de carbono son particularmente preferidos.
Los grupos alquisulfonilo preferidos en los
compuestos de la presente invención incluyen aquellos grupos que
tienen uno o más grupos sulfonilo (SO_{2}) y de 1 a
aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a
aproximadamente 8 átomos de carbono, y aún más preferiblemente de 1
a aproximadamente 6 átomos de carbono. Los grupos alquisulfonilo que
tienen 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono son particularmente
preferidos.
Los grupos aminoalquilo preferidos incluyen
aquellos grupos que tienen uno o más grupos amina primaria,
secundaria y/o terciaria, y de 1 a aproximadamente 12 átomos de
carbono, más preferiblemente de 1 a aproximadamente 8 átomos de
carbono, aún más preferiblemente de 1 a aproximadamente 6 átomos de
carbono, más preferiblemente todavía 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono.
Los grupos amina secundaria y terciaria generalmente son más
preferidos que los restos amina primaria.
Los grupos heteroaromáticos adecuados en los
compuestos de la presente invención contienen uno, dos o tres
heteroátomos seleccionados entre átomos de N, O o S e incluyen, por
ejemplo, cumarinilo incluyendo 8-cumarinilo,
quinolinilo incluyendo 8-quinolinilo, piridilo,
pirazinilo, pirimidilo, furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo,
oxazolilo, imidazolilo, indolilo, benzofuranilo y benzotiazol. Los
grupos heteroalicíclicos adecuados en los compuestos de la presente
invención contienen uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre
átomos de N, O o S e incluyen, por ejemplo, grupos
tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolino y
pirrolidinilo.
Los grupos arilo carbocíclicos en los compuestos
de la presente invención incluyen compuestos de un solo anillo o de
múltiples anillos, incluyendo compuestos de múltiples anillos que
contienen grupo arilo separados y/o condensados. Los grupos arilo
carbocíclicos típicos contienen de 1 a 3 anillos separados o
condensados y de 6 a aproximadamente 18 átomos de carbono en el
anillo. Los grupos arilo carbocíclicos específicamente preferidos
incluyen fenilo incluyendo fenilo sustituido, tal como fenilo
2-sustituido, fenilo 3-sustituido,
fenilo 2,3-sustituido, fenilo
2,5-sustituido, fenilo
2,3,5-sustituido y 2,4,5-sustituido,
incluyendo cuando uno o más de los sustituyentes fenilo es un grupo
aceptor de electrones tal como halógeno, ciano, nitro, alcanoílo,
sulfinilo, sulfonilo y similares; naftilo incluyendo
1-naftilo y 2-naftilo; bifenilo;
fenantrilo; y antracilo.
Las referencias en este documento a grupos R'
sustituido en los compuestos de la presente invención se refieren al
resto especificado que puede estar sustituido en una o más
posiciones disponibles por uno o más grupos adecuados, por ejemplo,
halógeno tal como fluoro, cloro, bromo y yodo; ciano; hidroxilo;
nitro; azido; alcanoílo tal como un grupo alcanoílo
C_{1}-C_{6} tal como acilo y similares;
carboxamido; grupos alquilo incluyendo aquellos grupos que tienen de
1 a aproximadamente 12 átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6
átomos de carbono y más preferiblemente 1-3 átomos
de carbono; grupos alquenilo y alquinilo incluyendo grupos que
tienen una o más uniones insaturadas y de 2 a aproximadamente 12
átomos de carbono o de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono;
grupos alcoxi que tienen uno o más uniones oxígeno y de 1 a
aproximadamente 12 átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6
átomos de carbono; ariloxi tal como fenoxi; grupos alquiltio
incluyendo aquellos restos que tienen uno o más uniones tioéter y de
1 a aproximadamente 12 átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6
átomos de carbono; grupos alquilsulfinilo incluyendo aquellos restos
que tienen una o más uniones sulfinilo y de 1 a aproximadamente 12
átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono;
grupos alquilsulfonilo incluyendo aquellos restos que tienen una o
más uniones sulfonilo y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono
o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos aminoalquilo
tales como grupos que tienen uno o más átomos de N y de 1 a
aproximadamente 12 átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6
átomos de carbono; arilo carbocíclico que tiene 6 o más carbonos,
particularmente fenilo (por ejemplo, siendo R un resto bifenilo
sustituido o no sustituido); y aralquilo tal como
bencilo.
bencilo.
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse de manera sintética a partir del compuesto intermedio 11
descrito en la patente `362. Se han preparado numerosos compuestos
antitumorales activos a partir de este compuesto y se cree que
pueden formarse muchos otros compuestos de acuerdo con los
contenidos de la presente descripción.
Una realización especialmente preferida de la
presente invención son los nuevos compuestos de tipo ecteinascidina
que se han preparado a partir del Compuesto 1:
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en la que cada uno de X_{1} y X_{2} se
seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por:
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o la fórmula:
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en la que Z se selecciona entre el grupo
compuesto por:
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donde en cada grupo R, que puede
ser igual o diferente, se selecciona entre el grupo compuesto por H,
OH, SH, NH_{2}, NO_{2}, CN, NH(C=O)CH_{3},
O(C=O)CH_{3}, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, acilo
C_{1}-C_{6}, arilo o
alquilarilo.
Otra realización especialmente preferida de la
presente invención son composiciones farmacéuticas útiles como
agentes antitumorales, que comprenden una cantidad antitumoral
eficaz de uno o más de los compuestos de la presente invención y un
diluyente, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Otra realización especialmente preferida más de
la presente invención son los intermedios sintéticos de los
compuestos de la presente invención como se describe con detalle a
continuación.
Finalmente, la presente invención incluye los
procesos de síntesis descritos en este documento.
El compuesto más preferido actualmente de la
presente invención es el compuesto de fórmula 7:
El método preferido de producción del compuesto
de fórmula 7 se muestra a continuación en el Esquema I:
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Esquema
I
Como se ilustra en el Esquema I, la primera etapa
para producir el compuesto preferido 7 de la presente invención es
la conversión de alto rendimiento (93%) del compuesto fenol 1 al
compuesto éter alílico 2. La segunda etapa es la retirada de alto
rendimiento (99%) del grupo protector TBDPS para formar el compuesto
alcohol libre 3. La tercera etapa en este proceso es el acoplamiento
de alto rendimiento (91%) de ftalimida al compuesto alcohol libre 3
para producir el derivado de ftalimida, compuesto 4. El compuesto
ftalimida 4 se convierte después con un alto rendimiento (97%) al
compuesto fenol 5. El compuesto fenol 5 se convierte con un alto
rendimiento (94%) al compuesto metoximetil éter 6. Como alternativa,
el compuesto ftalimida 4 puede tratarse con diversos reactivo para
producir con un alto rendimiento (91%) el compuesto metoximetil éter
6. El compuesto metoximetil éter 6 se hace reaccionar finalmente con
ácido trifluoroacético para proporcionar el compuesto deseado 7, con
un alto rendimiento (94%). El rendimiento global de este proceso es
de aproximadamente el 72%.
El método del Esquema I puede modificarse para la
preparación de un grupo preferido de compuestos. Esta modificación
se muestra a continuación en el Esquema II:
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Esquema
II
En el Esquema II, el compuesto alcohol libre 3 se
protege por reacción con 2-metoxipropeno para
producir el compuesto éter alílico 8 con un alto rendimiento (99%).
El Compuesto 8 se convierte después en el intermedio alcohol 9 en
tres etapas con un rendimiento global del 89%. El Compuesto 9 puede
hacerse reaccionar con diversas ftalimidas, dicarboximidas, o
equivalentes de las mismas (por ejemplo, amidas, incluyendo amidas
aromáticas, ureas, uretanos, sulfonamidas, compuestos alcoxi,
uretanos, y similares) para formar compuestos de la fórmula:
en la que X_{1} es el radical
proporcionado por la ftalimida, dicarboximida o compuesto
equivalente. Los compuestos especialmente preferidos preparados
mediante el proceso del Esquema II incluyen los compuestos en los
que X_{1} tiene la
fórmula:
y donde Z se selecciona entre el
grupo compuesto
por:
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en las que cada grupo R, que puede
ser igual o diferente, se selecciona entre el grupo compuesto por
hidrógeno, amino, halógeno, nitro, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, acilo
C_{1}-C_{6}, arilo, especialmente fenilo o
alquilarilo, especialmente
bencilo.
En otra modificación preferida más, el compuesto
fenol 5 puede transformarse en numerosos derivados, como se muestra
en el Esquema III:
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Esquema
III
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Como se muestra en el Esquema III, el compuesto
fenol (5) se hace reaccionar con diversos ácidos carboxílicos
modificadores de cadena lateral para producir los ésteres fenólicos
correspondientes. El Esquema III puede usarse para producir
numerosos compuestos que tienen la fórmula:
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en la que X_{2} es el radical
proporcionado por el ácido carboxílico. Los grupos X_{2}
especialmente preferidos se seleccionan entre el grupo compuesto
por:
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y
Otra modificación es la reacción de alquilación
ilustrada en el Esquema IV:
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Esquema
IV
En el Esquema IV, el compuesto fenol 5 se trató
con un agente de alquilación para producir los derivados R_{4}
correspondientes. El Esquema IV puede usarse para producir numerosos
compuestos que tienen la fórmula:
en la que X_{2} es el radical
proporcionado por el agente de alquilación. Los derivados
representativos de este tipo incluyen los compuestos en los que
X_{2} se selecciona entre el grupo compuesto
por:
y
Diversos compuestos intermedios clave incluyen el
tosilato 29, el compuesto azida 30, y el compuesto amina libre 31.
La secuencia de reacción para estos compuestos se muestra a
continuación en el Esquema V:
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Esquema
V
Los siguientes compuestos adicionales de la
presente invención (incluyendo por ejemplo, los Compuestos 43, 44,
45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 54, 55 y 56) se han preparado como se
describe con detalle en los Ejemplos a continuación:
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Como fácilmente entenderá un especialista en la
técnica, el esquema de reacción descrito en este documento puede
modificarse y/o combinarse de diversas maneras, y los compuestos
generados a partir del mismo deben considerarse como parte de esta
invención.
La presente invención se ilustrará adicionalmente
con referencia a los siguientes ejemplos que ayudan a su
entendimiento, aunque no deben considerarse limitaciones de la
misma. Todos los porcentajes presentados en este documento, a menos
que se especifique otra cosa, son porcentajes en peso. Todas las
temperaturas se expresan en grados centígrados.
Ejemplo
1
Se secó suavemente a la llama carbonato de cesio
(100,0 mg, 0,307 mmol) y se añadió en forma de un sólido a una
solución del fenol (1) (79,0 mg, 0,104 mmol) en DMF (5,5 ml).
Después se cargó bromuro de alilo (35,0 \mul, 0,405 mmol) en la
solución y la reacción se agitó a 23ºC durante 2 h. La reacción se
diluyó con acetato de etilo-hexano 1:1 (100 ml), se
lavó con agua (3 veces, 100 ml), se secó sobre sulfato sódico, se
decantó y se concentró al vacío para producir el Compuesto 2 en
forma de un aceite viscoso transparente puro (77,2 mg, 93%). Si
fuera necesario el material puede purificarse por cromatografía
ultrarrápida en columna (70 ml de gel de sílice, acetato de
etilo-hexano 1:2). p.f.: 167ºC (desc.); R_{f} 0,57
(acetato de etilo-hexano 1:1); ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,62-7,58 (m, 2H),
7,46-7,34 (m, 6H), 7,32-7,26 (m,
2H), 6,70 (s, 1H), 6,12 (m, 1H), 5,78 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,64 (d,
J = 1,5 Hz, 1H), 5,41 (dc, J = 17,2, 1,4 Hz, 1H), 5,27 (dd, J =
10,4, 1,5 Hz, 1H), 5,13 (dd, J = 7,2, 5,9 Hz, 2H), 4,46 (d, J = 2,6
Hz, 1H), 4,25 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,21-4,04 (m,
3H), 3,75 (s, 3H), 3,64 (dd, J = 9,9, 2,3 Hz, 1H), 3,60 (s, 3H),
3,42-3,36 (m, 2H), 3,30-3,22 (m,
2H), 3,04 (dd, J = 17,8, 8,2 Hz, 1H), 2,72 (d, J = 17,8 Hz, 1H),
2,33 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,94 (dd, J = 16,0, 12,2
Hz, 1H), 0,87 (s, 9H); ^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}).delta.
148,5, 148,3, 148,2, 144,1, 139,1, 135,7, 135,4, 133,8,133,1, 132,7,
130,5, 130,4, 129,6, 129,5, 127,6, 127,5, 125,2, 124,3, 121,6,
118,5, 117,5, 113,0, 111,8, 100,9,99,2, 74,1,67,7,61,5,59,7, 59,0,
57,1, 57,2, 55,4,41,6, 26,6, 26,5, 25,6, 18,9, 15,8, 9,2; FTIR
(puro) 2931 (s a), 2857 (m), 1460 (m), 1447 (m a), 1429 (s), 1158
(m), 1107 (s), 1093 (s), 1022 (m), 999 (m a), 931 (m a) cm^{-1};
HRMS (FAB), [m+Na]/z calculado para
C_{47}H_{55}O_{7}N_{3}SiNa; 824,3707, encontrado 824,3708;
[\alpha]_{D}^{23} +73,1ºC (c 1,0, cloruro de
metileno).
Ejemplo
2
El Compuesto 2 (77,2 mg, 0,096 mmol) se disolvió
en THF (8,0 ml) y se añadió una solución de fluoruro de
tetrabutilamonio 1,0 M en THF (200 \mul, 0,20 mmol). Después de
agitar a 23ºC durante 7 h la reacción se concentró al vacío a 23ºC.
La reacción se diluyó en acetato de etilo/hexano (1:1, 100 ml), se
lavó con agua (3 veces, 100 ml), se secó sobre sulfato sódico, se
decantó y se concentró al vacío. El residuo se purificó por
cromatografía ultrarrápida en columna (30 ml de gel de sílice,
gradiente 1:3 a 1:1 acetato de etilo-hexano) para
producir el Compuesto 3 en forma de una película transparente (53,3
mg, 99%). R_{f} 0,28 (acetato de etilo-hexano
1:1); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,71 (s, 1H),
6,16-6,06 (m, 1H), 5,92 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 5,87
(d, J = 1,4 Hz, 1H), 5,42 (dc, J = 17,1, 1,4 Hz, 1H), 5,28 (dd, J =
10,3, 1,3 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,26 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,19 (dd,
J = 12,1, 5,6 Hz, 1H), 4,14 (dd, J = 12,1 6,3 Hz, 1H), 4,05 (d, J =
2,5 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 3,1 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,65 (dt, J =
11,4, 2,4 Hz, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,46 (dt, J = 10,6, 2,6 Hz, 1H),
3,39-3,33(m, 2H), 3,24 (dd, J = 15,8, 2,7 Hz,
1H), 3,12 (dd, J = 17,9, 7,9 Hz, 1H), 2,51 (d, J = 18,1 Hz, 1H),
2,36 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,87-1,68
(m, 2H); ^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 148,7, 148,6,
148,5, 144,4, 139,0, 133,8, 131,1, 129,5, 125,1, 124,0, 120,8,
117,6, 117,4, 113,3, 112,3, 101,1, 99,2, 74,1, 63,4, 60,0, 59,7,
58,0, 57,7, 57,1, 56,6, 55,3, 41,6, 26,2, 25,7, 15,7, 9,2; FTIR
(puro) 3495 (w a), 2934 (m a), 2253 (w), 1448 (m), 1432 (m a), 1340
(m), 1158 (m), 1104 (s a), 1065 (m), 998 (m), 917 (m a) cm^{-1};
HRMS (FAB), [m+Na]/z calculado para
C_{31}H_{37}O_{7}N_{3}Na: 586,2529, encontrado 586,2543;
[\alpha]_{D}^{23} = +96,1ºC (c 1,0, cloruro de
metileno).
Ejemplo
3
El alcohol (3) (61,5 mg, 0,109 mmol) y ftalimida
(18,8 mg, 0,128 mmol) se secaron azeotrópicamente con tolueno (2
veces, 5 ml) y se disolvieron en THF (3,8 ml). Se añadió
trifenilfosfina (35,0 mg, 0,133 mmol) seguido de azodicarboxilato de
dietilo (19,0 \mul, 0,121 mmol). La reacción se volvió amarilla y
después de un color naranja brillante en 5 minutos. Después de
agitar a 23ºC durante 2 h la reacción se concentró al vacío a 23ºC.
El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (60
ml de gel de sílice, gradiente 2:1 éter
dietílico-hexano a 2:3 a 1:1 acetato de
etilo-hexano) para producir el Compuesto 4 en forma
de una espuma blanca (68,5 mg, 91%). R_{f} 0,56 (acetato de
etilo-hexano 2:1): ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,71-7,65 (m, 4H), 6,63 (s, 1H), 6,08 (m,
1H), 5,61 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,38 (dd, J = 17,2, 1,6 Hz, 1H),
5,25-5,23 (m, 2H), 5,07 (dd, J = 7,6, 6,0 Hz, 2H),
4,24-4,20 (m, 2H), 4,15-4,13 (m,
3H), 3,61 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,37 (dd,
J = 8,2, 5,5 Hz, 1H), 3,23 (dd, J = 15,4, 2,2 Hz, 1H), 3,18 (dt, J =
11,6, 2,6 Hz, 1H), 3,05 (dd, J = 18,1, 8,1 Hz, 1H), 2,69 (d, J =
18,1 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2, 10 (s, 3H), 1,69 (dd, J
= 15,3, 11,6 Hz, 1H); ^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}) \delta
167,7, 151,3, 148,7, 148,3, 148,1, 144,2, 139,5, 133,8, 133,5,
131,9, 130,3, 130,2, 125,1, 123,8, 122,9, 121,0, 118,0, 117,5,
113,6, 112,4, 100,8, 99,2, 74,3, 60,3, 59,6, 57,7, 57,5, 56,9, 55,7,
55,5, 41,9, 41,5, 26,6, 25,4, 16,0, 9,4; FTIR (puro) 2935 (m a),
2256 (w), 1773 (m), 1716 (s), 1459 (m a), 1432 (m a), 1343 (m), 1267
(m a), 1233 (m), 1158 (m), 1 100 (s), 1064 (m), 1024 (m), 947 (m a)
cm^{-1}; HRMS (FAB), [m+Na]/z calculado para
C_{39}H_{40}O_{8}N_{4}Na: 715,2744, encontrado 715,2730;
[\alpha]_{D}^{23} =
+72,7ºC (c 1,0, cloruro de metileno).
+72,7ºC (c 1,0, cloruro de metileno).
Ejemplo
4
Ftalimida (4) (20,0 mg, 0,0289 mmol) y ácido
acético (16,5 \mul, 0,289 mmol) se disolvieron en cloruro de
metileno (0,8 ml). Se añadió
PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (1-0 mg,
1,4 \mumol) seguido de hidruro de tributilestaño (21,0 \mul,
0,0779 mmol). Se observó burbujeo y la reacción cambia de un color
amarillo a naranja oscuro. Después de agitar a 23ºC durante 10 min
la reacción se interrumpió en agua (20 ml), se extrajo con cloruro
de metileno (2 veces, 20 ml), se secó sobre sulfato sódico, se
decantó y se concentró al vacío. El residuo se purificó por
cromatografía ultrarrápida en columna (30 ml de gel de sílice,
gradiente 1:84 a 1:1 a 2:1 acetato de etilo-hexano)
para producir el Compuesto 5 en forma de una espuma blanca (18,3 mg,
97%). R_{f} 0,42 (acetato de etilo-hexano 2:1);
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,75-7,71
(m, 2H), 7,69-7,65 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 5,51 (s,
1H), 5,27 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,23 (s a, 1H), 5,13 (d, J = 6,0 Hz,
1H), 5,06 (s, 1H), 4,25 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 5,0 Hz,
1H), 4,16 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,53 (m,
2H), 3,37 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,22 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 3,15 (d, J
= 14,7 Hz, 1H), 3,05 (dd, J = 18,0, 8,1 Hz, 1H), 2,65 (d, J = 18,0
Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,73 (m, 1H);
^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 167,9, 148,7, 147,5,
145,6, 145,5, 144,3, 136,9, 133,6, 132,0, 130,5, 124,9, 123,0,
117,9, 113,1, 112,4, 106,3, 100,5, 99,6, 60,3, 59,8, 57,7, 57,0,
56,7, 55,5, 55,3, 42,4, 41,6, 25,9, 25,4, 15,9, 8,9; FTIR (puro)
3464 (w a), 2936 (w a), 1773 (w), 1715 (s), 1484 (w), 1461 (m), 1433
(m), 1397 (m), 1235 (w), 1157 (w), 1101 (m), 1076 (w), 1060 (w),
1023 (w), 1007 (w), 957 (w) cm^{-1}; HRMS (FAB), [m+H]/z calculado
para C_{36}H_{37}O_{8}N_{4}: 653,261 1, encontrado 653,2608;
[\alpha]_{D}^{23} =
+3,1ºC (c 0,35, cloruro de metileno).
+3,1ºC (c 0,35, cloruro de metileno).
Ejemplo
5
Se disolvió fenol (5) (1,1 mg, 0,00 17 mmol) en
cloruro de metileno (0,15 ml). Se añadieron
4-dimetilaminopiridina (0,5 mg, 0,0041 mmol) y
anhídrido acético (0,5 \mul, 0,0053 mmol) a la solución que se
agitó a 23ºC durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró al
vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en
columna (0,5 ml de gel de sílice, gradiente 1:4 a 1:1 a 2:1 acetato
de etilo-hexano) para producir el Compuesto 6 (1,1
mg, 94%). R_{f} 0,53 (acetato de etilo-hexano
2:1); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,70-7,63 (m, 4H), 6,64 (s, 1H), 5,73 (s, 1H), 5,50
(s, 1H), 5,07 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,27
(d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,24 (m, 1H), 4,08 (d, J = 2,5 Hz, 1H),
3,74-3,67 (m, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,38
(d, J = 7,1 Hz, 1H), 3,18 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 18,1,
8,1 Hz, 1H), 2,75 (d, J = 16,1 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,27 (s, 3H),
2,18 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,60 (m, 1H); ^{13}C RMN (100 MHz.
CDCl_{3}) \delta 168,3, 167,5, 148,1, 147,8, 144,3, 141,2,
140,5, 133,4, 131,8, 130,2, 125,3, 123,4, 123,0, 120,8, 118,0,
113,6, 111,7, 101,3, 99,1, 59,8, 59,6, 57,7, 56,7, 56,6, 56,1, 55,4,
41,5, 40,9, 26,7, 25,0, 20,1, 16,0, 9,5; FTIR (puro) 2935 (m a),
1764 (m), 1716 (s), 1433 (m a), 1394 (m a), 1369 (m a), 1234 (m),
1198 (s), 1158 (m), 1101 (m a), 1072 (m), 1025 (m), 1000 (m), 947
(m), 933 (m) cm^{-1}; HRMS (FAB), [m+H]/z calculado para
C_{38}H_{39}O_{9}N_{4}: 695,2717, encontrado 695,2744;
[\alpha]_{D}^{23} +21,6ºC (c 1,0, cloruro de
metileno).
Ejemplo
6
Como alternativa, se disolvieron ftalimida (4)
(68,5 mg, 0,99 mmol) y ácido acético (17,0 \mul, 0,30 mmol) en
cloruro de metileno (6,0 ml). Se añadió
PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (3,5 mg, 5 \mumol)
seguido de hidruro de tributilestaño (67,0 \mul, 0,25 mmol). Se
observó burbujeo y la reacción cambia de un color amarillo a naranja
oscuro. Después de agitar a 23ºC durante 10 min a la reacción se
añadió trietilamina (55,0 \mul, 0,40 mmol),
4-dimetilaminopiridina (5,5 mg, 0,045 mmol) y
anhídrido acético (38,0 \mul, 0,39 mmol). La reacción se agitó a
23ºC durante 10 min y se interrumpió en una solución de cloruro
sódico acuosa saturada un cuarto (20 ml), se extrajo con cloruro de
metileno (3 veces, 20 ml), se secó sobre sulfato sódico, se decantó
y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida en columna (40 ml de gel de sílice, acetato de
etilo-hexano 1:1) para producir el Compuesto 6 en
forma de una espuma blanca (62,8 mg, 91%).
Ejemplo
7
El metoximetil éter (6) (3,8 mg, 0,00547 mmol) se
disolvió en una mezcla de ácido
trifluoroacético-THF-agua (4:1:1
(v/v), 4,0 ml) y la solución se agitó a 23ºC durante 7 h. La mezcla
de reacción se diluyó con tolueno (5 ml) y la solución se concentró
al vacío. Los compuestos volátiles adicionales se retiraron por
concentración azeotrópica al vacío repetitiva en tolueno (3 veces, 5
ml). El residuo se disolvió en acetato de etilo (10 ml) y se lavó
con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (20 ml), la
capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 veces, 10 ml) y las
capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se
decantaron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por
cromatografía ultrarrápida en columna (1,5 ml de gel de sílice,
gradiente cloruro de metileno a acetato de
etilo-hexano 2:1) para producir el Compuesto 7 (3,4
mg, 94%). R_{f} 0,41 (acetato de etilo-hexano
2:1); ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,73-7,71 (m, 2H), 7,67-7,65 (m,
2H), 6,39 (s, 1H), 5,66 (s, 1H), 5,59 (s, 1H), 5,33 (s a, 1H),
4,25-4,23 (m, 2H), 4,02 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,64
(m, 5H), 3,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,20 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,02
(dd, J = 18,1, 8,1 Hz, 1H), 2,77 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,45 (d, J =
18,1 Hz, 1H), 2,29 (s, 6H), 2,22 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,73 (t, J =
14,3 Hz, 1H); ^{13}C RMN (125 MHz, CDCl_{3}) \delta 167,7,
146,3, 144,3, 142,6, 141,2, 140,6, 133,5, 131,9, 130,9, 128,3,
123,1, 121,0, 120,9, 118,0, 116,5, 113,7, 111,8, 101,2, 60,5, 60,2,
57,1, 56,4, 55,6, 55,5, 41,8, 41,6, 26,6, 25,3, 20,3, 15,9, 9,6;
FTIR (puro) 3463 (m a), 2934 (m a), 1764 (m), 1716 (s), 1455 (m a),
1433 (m a), 1395 (m a), 1370 (m), 1233 (m), 1102 (m), 1073 (m)
cm^{-1}; HPLC (Columbus, 5 \mu, C_{1}8, 100 \ring{A}, 250 x
4,60 mm, caudal: 1,0 ml/min, \lambda = 254 nm), TR = 13,7 min (60%
CH_{3}CN en agua); HRMS (FAB), [m+H]/z calculado para
C_{36}H_{35}O_{8}N_{4}: 651,2455, encontrado 651,2444;
[\alpha]_{D}^{23} = +21,19ºC (c 1,0, cloruro de
metileno).
Ejemplo
8
El alcohol (4) (31,3 mg, 0,056 mmol) se disolvió
en 2-metoxipropeno. Se añadió oxicloruro de fósforo
catalítico y se agitó a 23ºC durante 15 min. Se añadieron Una gota
de trietilamina y metanol (1 ml) para interrumpir la reacción que
después se concentró al vacío. El residuo se purificó por
cromatografía ultrarrápida en columna (2 ml de gel de sílice,
gradiente de cloruro de metileno a acetato de
etilo-hexano 1:1) para producir el Compuesto 8 (35,0
mg, 99%). R_{f} 0,48 (acetato de etilo-hexano
1:1); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,62 (s, 1H),
6,17-6,06 (m, 1H), 5,92 (s, 1H), 5,85 (s, 1H), 5,41
(d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,27 (d, J = 10,4 Hz, 1H),
5,13-5,08 (m, 2H), 4,41 (s, 1H),
4,23-4,10 (m, 3H), 4,04 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,73
(s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,42 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 3,29 (d, J =
7,7 Hz, 1H), 3,22 (d, J = 14,1 Hz, 2H), 3,07-2,96
(m, 4H), 2,84 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 2,64 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 2,31
(s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,82 (dd, J = 15,3, 12,0 Hz,
1H), 1,29 (s, 3H), 1,17 (s, 3H); ^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3})
\delta 148,5, 148,3, 148,1, 144,2, 139,3, 133,8, 130,8, 130,2,
124,8, 124,2, 121,4, 118,9, 117,6, 113,0, 112,0, 101,0, 99,8, 99,2,
74,2, 67,0, 62,0, 59,7, 57,7, 57,4, 57,3, 56,7, 55,5, 48,3, 41,6,
26,3, 25,6, 24,4, 24,3, 15,7, 9,3; FTIR (puro) 2988 (w), 2933 (m a),
2825 (w), 1483 (m), 1460 (m), 1444 (m), 1432 (m), 1421 (m), 1380
(m), 1367 (w), 1341 (w), 1232 (w), 1212 (m), 1157 (m), 1104 (s),
1094 (s), 1076 (m), 1066 (m), 1046 (m), 1023 (m), 999 (m) cm^{-1};
HRMS (FAB), [m+Na]/z calculado para
C_{35}H_{45}O_{8}N_{3}Na: 658,3104, encontrado 658,3114;
[\alpha]_{D}^{23} +107ºC (c 0,10, cloruro de
metileno).
Ejemplo
9
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron éter alílico (8) (35,0 mg, 0,055
mmol) y ácido acético (20,0 \mul, 0,35 mmol) en cloruro de
metileno (2,0 ml). Se añadió
PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (2,5 mg, 0,0036 mmol) en
forma de un sólido seguido de hidruro de tributilestaño (40,0
\mul, 0,148 mmol). Se observó burbujeo y la reacción cambia de
color de amarillo a naranja oscuro. Después de agitar a 23ºC durante
5 min, se añadieron trietilamina (100 \mul, 0,72 mmol),
4-dimetilaminopiridina (7,0 mg, 0,057 mmol) y
anhídrido acético (10,0 \mul, 0,10 mmol) a la solución. Después de
agitar a 23ºC durante 10 min, la reacción se concentró al vacío y se
disolvió en una solución de ácido acético-agua 19:1
(2,0 ml). Después de agitar a 23ºC durante 5 min la reacción se
concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida en columna (14 ml de gel de sílice, gradiente 1:1 a 2:1
de acetato de etilo-hexano) para producir el
Compuesto 9 (27,8 mg, 89%). R_{f} 0,19 (acetato de
etilo-hexano 1:1); ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3})
\delta 6,70 (s, 1H), 5,96 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 1,4 Hz
1H), 5,14 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,07 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,21 (d, J
= 2,3 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,99 (t, J = 3,3 Hz, 1H),
3,72 (s, 3H), 3,66 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 3,58 (s, 3H),
3,49-3,44 (m, 1H), 3,40-3,32 (m,
2H), 3,10 (dd, J = 18,0, 7,9 Hz 1H), 2,79 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 2,51
(d, J = 18,1 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,00
(s, 3H), 1,82-1,70 (m, 2H); ^{13}C RMN (125 MHz,
CDCl_{3}) \delta 168,5, 148,6, 148,3, 144,5, 140,6, 140,4,
131,3, 129,5, 125,1, 123,6, 120,5, 117,6, 113,2, 111,7, 101,5, 99,2,
63,6, 59,9, 59,8, 58,0, 57,7, 56,9, 56,1, 55,3, 41,6, 26,3, 25,6,
20,1, 15,7, 9,3; FTIR (puro) 3500 (m a), 2935 (s a), 2854 (w), 1760
(s), 1484 (m), 1440 (m), 1434 (m), 1401 (m), 1370 (m),
1341(w), 1324 (w), 1234 (m), 1201(s), 1158 (m), 1106
(s), 1086 (s), 1075 (s), 1043 (m), 1023 (m), 1000 (m),
961(m), 912 (m) cm^{-1}; HRMS (FAB), [m+Na]/z calculado
para C_{30}H_{35}O_{8}N_{3}Na: 588,2322, encontrado
588,2303; [\alpha]_{D}^{23} +50,2ºC (c 0,66, cloruro de
metileno).
Muchas de las ftalimidas y dicarboximidas no
estaban disponibles en el mercado y tuvieron que sintetizarse a
partir de los anhídridos o ácidos dicarboxílicos disponibles en el
mercado usando diversas metodologías establecidas. Los ácidos
dicarboxílicos se convirtieron en los anhídridos calentando con
anhídrido acético. Calentando los anhídridos con urea^{1},
uretano^{2} o formamida^{3}
a \sim200ºC (15 minutos a 12
horas) y cristalizando en agua dio dicarboximidas puras a
semi-puras. La filtración a través de un lecho corto
de gel de sílice y la elución con acetato de etilo proporcionó el
material puro. Como alternativa los anhídridos se hicieron
reaccionar con hidróxido de amonio seguido de calentamiento a
reflujo en etanol con ácido clorhídrico catalítico^{4}.
La 1,2-naftalimida se sintetizó
mediante una reacción de Diels-Alder con
\beta-bromoestireno y maleimida^{5}.
Isocianato de p-toluenesulfonilo y
t-butanol se hicieron reaccionar para generar la
tolilsulfonamida^{6}
protegida con BOC. Las dicarboximidas se secaron sistemáticamente al
vacío (60ºC, 30 mm) y por formación de un azeótropo con tolueno
inmediatamente antes de su uso.
Ejemplo
10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El alcohol (9) (1,0 mg, 0,0018 mmol) y la
dicarboximida (0,0065 mmol, 3,6 equiv.) se secaron azeotrópicamente
con tolueno (2 veces, 0,1 ml) y se disolvieron en THF (0,2 ml). Se
añadió trifenilfosfina (1,7 mg, 0,0065 mmol) en forma de un sólido
seguido de azodicarboxilato de dietilo (1,0 \mul, 0,0064 mmol) a
través de una jeringuilla. La reacción se volvió amarilla y después
de agitar a 23ºC^{7} durante 15 h la reacción se
concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida en columna (1,0 ml de gel de sílice, gradiente cloruro
de metileno a éter dietílico-hexano 2:1 a 1:1 a 2:1
de acetato de etilo-hexano) seguido de cromatografía
preparativa en capa fina para dar el producto deseado.
El metoximetil éter se disolvió en una mezcla de
ácido trifluoroacético-THF-agua
(4:1:1 (v/v), 1,2 ml) y la solución se agitó a 23ºC durante 11 h. La
mezcla de reacción se diluyó con tolueno (1 ml) y la solución se
concentró al vacío. Los compuestos volátiles adicionales se
retiraron por concentración azeotrópica al vacío repetitiva en
tolueno (3 veces, 1 ml). El residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida en columna (0,5 ml de gel de sílice, gradiente de
cloruro de metileno a 2:1 acetato de etilo-hexano)
para dar el producto deseado.
\newpage
Ejemplo
11
Compuesto 10 - se realizó la cromatografía
preparativa en capa fina de la primera etapa usando éter
dietílico-hexano 4:1. R_{f} 0,42 (acetato de
etilo-hexano 2:1); ^{1} RMN (500 MHz, CDCl_{3})
\delta 6,50 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 5,62 (s, 1H),
4,28 (s, 1H), 4,16 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 4,02 (s, 1H), 3,76 (s, 3H),
3,75-3,70 (m, 2H), 3,37 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,15
(d, J = 11,4 Hz, 1H), 2,96 (dd, J = 18,0, 7,9 Hz, 1H), 2,86 (d, J =
18,0 Hz, 1H), 2,74 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 2,43 (q, J = 7,4 Hz, 1H),
2,29 (s, 6H), 2,26 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,04-2,02
(m, 1H), 1,80-1,45 (m, 4H),
1,40-1,17 (m, 5H); FTIR (puro) 3412 (m a), 2935 (m
a), 2858 (m), 2256 (w), 1759 (m), 1706 (s), 1498 (w), 1452 (m), 1434
(m), 1396 (m), 1370 (m), 1334 (m), 1325(m), 1295 (m), 1234
(m), 1201 (m), 1148 (m), 1105 (m), 1093 (m), 1075 (m), 1008 (m), 913
(m) cm^{-1}; HRMS (FAB), [m+Na]/z calculado para
C_{36}H_{40}O_{8}N_{4}Na: 679,2744, encontrado
679,2727.
679,2727.
Ejemplo
12
Compuesto 11 - se realizó la cromatografía
preparativa en capa fina de la primera etapa usando éter
dietílico-hexano 4:1. R_{f} 0,45 (acetato de
etilo-hexano 2:1); ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,95
(d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,76-7,72 (m, 2H),
7,67-7,65 (m, 1H), 6,26 (s, 1H), 5,63 (s, 1H), 5,58
(s, 1H), 5,34 (s a, 1H), 4,33-4,28 (m, 2H), 4,07 (s,
1H), 3,72-3,65 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,40 (d, J =
8,0 Hz, 1H), 3,25 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 17,1, 7,6 Hz,
1H), 2,80 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 2,66 (d, J = 18,6 Hz, 1H), 2,31 (s,
3H), 2,30 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,80 (dd, J = 14,9,
11,7 Hz, 1H); FTIR (puro) 3438 (m a), 2938 (m a), 1763 (m), 1706
(s), 1588 (w), 1500 (w), 1456 (m), 1431 (m), 1388 (m), 1231 (m),
1200 (m), 1144 (w), 1100 (m), 1075 (m), 1031 (w), 1006 (w)
cm^{-1}; HRMS (FAB), [m+Na]/z calculado para
C_{40}H_{36}O_{8}N_{4}Na: 723,2431, encontrado
723,2443.
723,2443.
Ejemplo
13
Compuesto 12 - se realizó la cromatografía
preparativa en capa fina de la primera etapa usando acetato de
etilo-hexano 1:1. R_{f} 0,34 (acetato de
etilo-hexano 1:1); ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,73 (s, 2H), 6,40 (s, 1H), 5,78 (s, 1H), 5,63 (s a, 1H),
5,55 (s, 1H), 4,24-4,21 (m, 2H), 4,00 (d, J = 1,9
Hz, 1H), 3,74-3,71 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,36 (d, J
= 8,1 Hz, 1H), 3,18 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 3,00 (dd, J = 17,9, 8,2
Hz, 1H), 2,75-2,69 (m, 2H), 2,28 (s, 6H), 2,24 (s,
3H), 2,01 (s, 3H), 1,61-1,54 (m, 1H); FTIR (puro)
3415 (m a), 2933 (m a), 2855 (w), 1762 (m), 1720 (s), 1500 (w), 1459
(m), 1452 (m), 1433 (m), 1387 (m), 1369 (m), 1265 (m), 1234 (m),
1196 (m), 1144 (m), 1102 (m), 1083 (m), 1074 (m) cm^{-1}; HRMS
(FAB), [m+Na]/z calculado para
C_{36}H_{32}O_{8}N_{4}Cl_{2}Na: 741,1495, encontrado
741,1498.
Ejemplo
14
Compuesto 13 - se realizó la cromatografía
preparativa en capa fina de la primera etapa usando éter
dietílico-hexano 4:1 y usando de nuevo acetato de
etilo-hexano 1:1. R_{f} 0,20 (acetato de
etilo-hexano 1:1); ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,21 (s, 2H), 8,03 (dd, J = 6,1, 3,2 Hz, 2H), 7,69 (dd, J =
6,1, 3,2 Hz, 2H), 6,38 (s, 1H), 5,62 (s, 1H), 5,57 (s, 1H), 5,30 (s,
1H), 4,31-4,28 (m, 2H), 4,02 (s, 1H),
3,73-3,68 (m, 2H), 3,52 (s, 3H), 3,36 (d, J = 7,3
Hz, 1H), 3,22 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 18,2, 7,7 Hz, 1H),
2,78 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 2,67 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H),
2,29 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,78 (dd, J = 14,8, 12,4
Hz, 1H); FTIR (puro) 3428 (m a), 2983 (m a), 1766 (m), 1712 (s),
1432 (m), 1384 (m), 1197 (m), 1150 (w), 1103 (m), 905 (w) cm^{-1};
HRMS (FAB), [m+Na]/z calculado para
C_{40}H_{36}O_{8}N_{4}Na: 723,2431, encontrado 723,2416.
Ejemplo
15
Compuesto 14 - se realizó la cromatografía
preparativa en capa fina de la primera etapa usando éter
dietílico-hexano 4:1. R_{f} 0,20 (éter
dietílico-hexano 4:1); ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,50 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,85
(d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,76 (s, 1H), 5,58 (s a, 1H),
5,54 (s, 1H), 4,27 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 2,0 Hz, 1H),
4,00 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,79 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 3,57 (s a, 3H),
3,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,18 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,02 (dd, J =
18,1, 8,1 Hz, 1H), 2,74 (d, J = 16,7 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,26 (s,
3H), 2,21 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,65-1,55 (m, 1H);
FTIR (puro) 3488 (w a), 2932 (m a), 1761 (m), 1725 (s), 1622 (w),
1584 (w), 1541 (m), 1499 (w), 1435 (m), 1393 (w), 1345 (m), 1233
(m), 1196 (m), 1146 (w), 1105 (m), 1075 (m), 1030 (m), 1001 (w), 951
(w), 907 (w) cm^{-1}; HRMS (FAB), [m+Na]/z calculado para
C_{36}H_{33}O_{10}N_{5}Na: 718,2125, encontrado
718,2125.
Ejemplo
16
Compuesto 15 - se realizó la cromatografía
preparativa en capa fina de la primera etapa usando acetato de
etilo-hexano 1:1. R_{f} 0,25 (acetato de
etilo-hexano 2:1); ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,07 (dd, J = 8,1, 0,7 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 7,5, 0,8 Hz,
1H), 7,84 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,68 (s, 1H), 5,60 (s,
1H), 5,46 (s a, 1H), 4,30-4,20 (m, 2H), 4,03 (d, J =
1,8 Hz, 1H), 3,75-3,65 (m, 5H), 3,35 (d, J = 8,4 Hz,
1H), 3,21 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 18,2, 8,2 Hz, 1H),
2,78 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 2,61 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H),
2,28 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,80-1,70
(m, 1H); FTIR (puro) 3490 (w a), 2938 (m a), 1762 (m), 1722 (s),
1543 (m), 1459 (m), 1448 (m), 1444 (m), 1433 (m), 1394 (m), 1369
(m), 1233 (m), 1196 (m), 1103 (m), 1074 (m) cm^{-1}; HRMS (FAB),
[m+Na]/z calculado para C_{36}H_{33}O_{10}N_{5}Na: 718,2125,
encontrado 718,2122.
\newpage
Ejemplo
17
Compuesto 16 - se realizó la cromatografía
preparativa en capa fina de la primera etapa usando 2:1 acetato de
etilo-hexano. R_{f} 0,19 (acetato de
etilo-hexano 2:1); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 6,49 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,87 (s, 1H), 5,64 (s, 1H),
4,20 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,15 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 1,2
Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,65-3,43 (m, 2H), 3,35 (d, J
= 7,8 Hz, 1H), 3,17 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 18,5, 7,9
Hz, 1H), 2,76 (dd, J = 15,6, 1,8 Hz, 2H), 2,43-2,10
(m, 13H), 2,01 (s, 3H), 1,70-1,60 (m, 1H); FTIR
(puro) 3428 (m a), 2926 (s a), 2853 (m), 1757 (m), 1705 (s), 1497
(w), 1431 (m a), 1233 (w), 1198 (m), 1150 (w), 1086 (m), 920 (w)
cm^{-1}; HRMS (FAB), [m+Na]/z calculado para
C_{32}H_{34}O_{8}N_{4}Na: 625,2274, encontrado 625,2274.
Ejemplo
18
Compuesto 17 - la reacción de Mitsunobu se
realizó a 40ºC y la purificación por cromatografía preparativa en
capa fina se realizó usando acetato de etilo al 10%-cloruro de
metileno y usando de nuevo metanol al 5%-cloruro de metileno.
R_{f} 0,31 (acetato de etilo-hexano 2:1); ^{1}H
RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,48 (m, 2H), 8,21 (dd, J = 8,3,
0,9 Hz, 2H), 7,75 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 6,34 (s, 1H), 5,68 (s, 1H),
5,29 (s, 1H), 4,62 (s a, 1H), 4,46 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,34 (dd, J
= 9,4, 3,3 Hz, 1H), 4,23 (dd, J = 12,7, 9,7 Hz, 1H), 4,07 (d, J =
2,2 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 13,0, 3,3 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,35 (d,
J = 9,5 Hz, 1H), 3,24 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 3,04 (dd, J = 18,3, 8,4
Hz, 1H), 2,85 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 2,58 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 2,34
(s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,02-1,95 (m,
1H), 1,94 (s, 3H); FTIR (puro) 3422 (m a), 2929 (m a), 1761 (m),
1704 (m), 1660 (s), 1591 (m), 1456 (m), 1439 (m), 1378 (m), 1236
(s), 1198 (m), 1105 (m), 1074 (m) cm^{-1}; HRMS (FAB), [m+Na]/z
calculado para C_{40}H_{36}O_{8}N_{4}Na: 723,2431,
encontrado 723,2433.
Ejemplo
19
Compuesto 18 - la reacción de Mitsunobu se
realizó a 40ºC y la purificación por cromatografía preparativa en
capa fina de la primera etapa se realizó usando metanol al
5%-cloruro de metileno. R_{f} 0,45 (acetato de
etilo-hexano 2:1); ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3})
\delta 9,19 (s, 1H), 9,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 6,5
Hz, 1H), 8,41 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,93 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,34
(s, 1H), 5,67 (s, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,75 (s a, 1H), 4,42 (d, J =
2,3 Hz, 1H), 4,34 (dd, J = 9,3, 3,2 Hz, 1H),
4,29-4,21 (m, 1H), 4,07 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,95
(dd, J = 13,1, 3,1 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,37 (d, J = 7,9 Hz, 1H),
3,23 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,06 (dd, J = 18,1, 8,2 Hz, 1H), 2,84 (d,
J = 15,5 Hz, 1H), 2,59 (d, J = 18,1 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H) 2,30 (s,
3H), 2,22 (s, 3H), 2,03-1,85 (m, 4H); FTIR (puro)
3463 (m a), 2931 (m a), 1762 (m), 1711 (m), 1668 (s), 1600 (m), 1542
(m), 1458 (m), 1433 (m), 1420 (m), 1370 (m), 1345 (m), 1328 (m),
1234 (m), 1197 (m), 1104 (m), 1075 (m) cm^{-1}; HRMS (FAB),
[m+Na]/z calculado para C_{40}H_{35}O_{10}N_{5}Na: 768,2282,
encontrado 768,2308.
Ejemplo
20
Compuesto 19 - se realizó la cromatografía
preparativa en capa fina de la primera etapa usando éter
dietílico-hexano 4:1. R_{f} 0,50 (acetato de
etilo-hexano 2:1); ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,28 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,00 (d, J =
8,0 Hz, 2H), 6,59 (s, 1H), 5,76 (s, 2H), 5,53 (s a, 1H), 4,11 (s, 1H), 4,00 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 3,93 (s, 1H), 3,89 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,57-3,45 (m, 1H), 3,35-3,29 (m, 2H), 3,18-3,11 (m, 2H), 2,72-2,87 (m, 1H), 2,49 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,82 (dd, J = 16,4, 12,4 Hz, 1H); FTIR (puro) 3425 (w a), 3331 (m a), 2958 (m), 2927 (s a), 2855 (m), 1759 (s), 1719 (w), 1498 (w), 1459 (m), 1390 (m), 1370 (m), 1326 (m), 1233 (s), 1201 (s), 1154 (s), 1111 (m), 1088 (s), 1074 (s), 1028 (m), 1007 (m), 995 (w) cm^{-1}; HRMS (FAB), [m+Na]/z calculado para C_{35}H_{38}O_{8}N_{4}SNa: 697,2308, encontrado 697,2318.
8,0 Hz, 2H), 6,59 (s, 1H), 5,76 (s, 2H), 5,53 (s a, 1H), 4,11 (s, 1H), 4,00 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 3,93 (s, 1H), 3,89 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,57-3,45 (m, 1H), 3,35-3,29 (m, 2H), 3,18-3,11 (m, 2H), 2,72-2,87 (m, 1H), 2,49 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,82 (dd, J = 16,4, 12,4 Hz, 1H); FTIR (puro) 3425 (w a), 3331 (m a), 2958 (m), 2927 (s a), 2855 (m), 1759 (s), 1719 (w), 1498 (w), 1459 (m), 1390 (m), 1370 (m), 1326 (m), 1233 (s), 1201 (s), 1154 (s), 1111 (m), 1088 (s), 1074 (s), 1028 (m), 1007 (m), 995 (w) cm^{-1}; HRMS (FAB), [m+Na]/z calculado para C_{35}H_{38}O_{8}N_{4}SNa: 697,2308, encontrado 697,2318.
Ejemplo
21
El compuesto nitro (14) (0,5 mg, 0,00072 mmol) se
disolvió en metanol (0,4 ml), se añadieron Pd al 10%/C (0,2 mg) y
formiato de amonio (12,0 mg, 0,19 mmol) a 23ºC y la reacción se
agitó durante 40 min. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (2
ml), se filtró a través de un lecho corto de Celite, se concentró al
vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en
columna (1,5 ml de gel de sílice, acetato de
etilo-hexano 2:1) para producir el Compuesto 20 (0,3
mg, 63%). R_{f} 0,20 (acetato de etilo-hexano
2:1); ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,49 (d 8,1 1),
6,91 (d 2,1, 1H), 6,77 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,67
(s, 1H), 5,61 (s, 1H), 5,34 (s a, 1H), 4,28 (s a, 2H),
4,23-4,19 (m, 2H), 4,03 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,71
(s, 3H), 3,53 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,33 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,20
(d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,01 (dd, J = 17,6, 8,1 Hz, 1H), 2,78 (d, J =
14,7 Hz, 1H), 2,61 (d, J = 18,6 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H),
2,24 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,79 (dd, J = 14,4, 11,8 Hz, 1H); FTIR
(puro) 3456 (w a), 3374 (m a), 3243 (w a), 2932 (m a), 2853 (w),
1760 (m), 1703 (m), 1699 (s), 1617 (m), 1501 (m), 1463 (m), 1457
(m), 1431 (m), 1398 (m), 1232 (m), 1199 (m), 1103 (m), 1073 (m)
cm^{-1}; HRMS (FAB), [m+Na]/z calculado para
C_{36}H_{35}O_{8}N_{5}Na: 688,2383, encontrado 688,2367.
Ejemplo
22
El compuesto nitro (18) (0,5 mg, 0,00067 mmol) se
disolvió en metanol (0,4 ml), se añadieron Pd al 10%/C (0,2 mg) y
formiato de amonio (12,0 mg, 0,19 mmol) a 23ºC y la reacción se
agitó durante 40 min. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (2
ml), se filtró a través de un lecho corto de Celite, se concentró al
vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en
columna (1,5 ml de gel de sílice, 2,1 acetato de
etilo-hexano) para producir el Compuesto 21 (0,4 mg,
83%). R_{f} 0,28 (acetato de etilo-hexano 2:1);
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,21 s (1),
7,93-7,91 (m, 2H), 7,59 (t, J = 7,8 Hz. 1H), 7,28
(d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,68 (s, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,67
(s a, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,32 (dd, J = 9,6, 3,2 Hz, 1H), 4,20 (t, J
= 11,0 Hz, 1H), 4,14 (s, 2H), 4,07 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,86 (dd, J
= 13,1, 3,3 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,34 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,24
(d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,04 (dd, J = 17,8, 7,9 Hz, 1H), 2,84 (d, J =
14,4 Hz, 1H), 2,57 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,30 (s, 3H),
2,24 (s, 3H), 2,05-1,93 (m, 4H); FTIR (puro) 3456 (m
a), 3369 (s a), 3250 (w a), 2931 (m a), 2856 (w), 1750 (m), 1700
(s), 1656 (s), 1619 (s), 1581 (m), 1450 (s), 1375 (m), 1331 (w),
1300 (m), 1231 (m), 1219 (m), 1150 (w), 1106 (m), 1075 (m)
cm^{-1}; HRMS (FAB), [m+Na]/z calculado para
C_{40}H_{37}O_{8}N_{5}Na: 738,2540, encontrado 738,2566.
Ejemplo
23
El alcohol (9) (1,0 mg, 0,0018 mmol) se disolvió
en cloruro de metileno (0,2 ml) y se añadieron
4-dimetilaminopiridina (0,1 mg, 0,00082 mmol) e
isocianato de fenilo (0,5 \mul, 0,0046 mmol) a la solución. La
reacción se agitó a 23ºC durante 3 hr y después se interrumpió en
una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 ml). La
mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 veces, 5 ml) y las
capas orgánicas se secaron sobre sulfato sódico, se decantaron y se
concentraron al vacío para dar un residuo (1,2 mg, 100%). Este
material bruto se disolvió en una mezcla de ácido
trifluoroacético-THF-agua (4:1:1
(v/v), 1,0 ml) y la solución se agitó a 23ºC durante 11 hr. La
mezcla de reacción se diluyó con tolueno (1 ml) y la solución se
concentró al vacío. Los compuestos volátiles adicionales se
retiraron por concentración azeotrópica al vacío repetitiva en
tolueno (3 veces, 1 ml). El residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida en columna (1 ml de gel de sílice, gradiente cloruro de
metileno de 1:4 a 1:1 a acetato de etilo-hexano 2:1)
para producir el Compuesto 22 (0,8 mg, 71%). R_{f} 0,54 (acetato
de etilo-hexano 2:1); ^{1}H RMN (500 MHz,
CD_{2}Cl_{2}) \delta 7,28-7,25 (m, 4H),
7,04-7,01 (m, 1H), 6,33 (s a, 1H), 6,27 (s, 1H),
5,98 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,94 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,68 (s, 1H),
4,50 (dd, J = 11,2, 3,2 Hz, 1H), 4,13-4,11 (m, 2H),
4,05 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 11,2, 3,4 Hz, 1H), 3,57 (s
a, 3H), 3,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,17 (dt, J = 11,9, 2,7 Hz, 1H),
2,95 (dd, J = 17,9, 8,2 Hz, 1H), 2,83 (d, J =
14,4 Hz, 1H), 2,63 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,87-1,81 (m, 1H), 1,81 (s a, 3H); FTIR (puro) 3375 (m a), 2933 (m a), 2873 (w), 1733 (m a), 1601 (m), 1533 (m), 1501 (m), 1445 (m), 1417 (m), 1371 (m), 1314 (m), 1299 (m), 1266 (m), 1214 (s), 1155 (m), 1145 (m), 1109 (m), 1086 (m), 1070 (m), 1029 (m), 1007 (m), 953 (w) cm^{-1}; HRMS (FAB), [m+Na]/z calculado para C_{35}H_{36}O_{8}N_{4}Na: 663,2431, encontrado 663,2417.
14,4 Hz, 1H), 2,63 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,87-1,81 (m, 1H), 1,81 (s a, 3H); FTIR (puro) 3375 (m a), 2933 (m a), 2873 (w), 1733 (m a), 1601 (m), 1533 (m), 1501 (m), 1445 (m), 1417 (m), 1371 (m), 1314 (m), 1299 (m), 1266 (m), 1214 (s), 1155 (m), 1145 (m), 1109 (m), 1086 (m), 1070 (m), 1029 (m), 1007 (m), 953 (w) cm^{-1}; HRMS (FAB), [m+Na]/z calculado para C_{35}H_{36}O_{8}N_{4}Na: 663,2431, encontrado 663,2417.
Ejemplo
24
Se disolvió ftalimida (7) (0,3 mg, 0,00046 mmol)
en cloruro de metileno (0,2 ml) y se añadieron
4-dimetilaminopiridina (0,6 mg, 0,0049 mmol) y
anhídrido acético (1,0 \mul, 0,010 mmol) a la solución. La
reacción se agitó a 23ºC durante 20 min y después se purificó por
cromatografía ultrarrápida en columna (0,3 ml de gel de sílice,
gradiente cloruro de metileno a acetato de etilo) para producir el
Compuesto 23 (0,3 mg, 94%). R_{f} 0,19 (acetato de
etilo-hexano 1:1); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,72-7,65 (m, 4H), 6,78 (s, 1H), 5,70 (s,
1H), 5,40 (s a, 1H), 4,25-4,23 (m, 2H),
3,72-3,63 (m, 2H), 3,63-3,50 (m,
4H), 3,38 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,19 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,05 (dd,
J = 18,1, 8,0 Hz, 1H), 2,72 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,62 (d, J = 14,6
Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,23 (s, 3H),
2,00 (s, 3H), 1,78-1,63 (m, 1H); FTIR (puro) 2931 (m
a), 2850 (w), 1769 (s), 1713 (s), 1494 (w), 1431 (m a), 1394 (m),
1369 (m), 1238 (m), 1194 (s), 1100 (m), 1075 (m) cm^{-1}; HRMS
(FAB), [m+Na]/z calculado para C_{38}H_{36}O_{9}N_{4}Na:
715,2380, encontrado 715,2360.
Ejemplo
25
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió ftalimida (7) (0,7 mg, 0,0011 mmol)
en cloruro de metileno (0,2 ml) y se añadieron
N,N-diisopropiletilamina (1,0 \mul, 0,0058 mmol) y
N-clorosuccinimida (0,66 mg, 0,0049 mmol) a la
solución. La reacción se agitó a 23ºC durante 28 hr y se hizo pasar
a través de un lecho corto de gel de sílice con acetato de etilo. La
mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por
cromatografía preparativa en capa fina (acetato de etilo al
10%-cloruro de metileno, tres eluciones) para producir el Compuesto
24 (0,5 mg, 68%). R_{f} 0,19 (acetato de etilo al 10%-cloruro de
metileno); ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,72-7,70 (m, 2H), 7,65-7,63 (m,
2H), 5,70 (s, 1H), 5,56 (s, 1H), 5,39 (s a, 1H), 4,28 (d, J = 2,2
Hz, 1H), 4,25 (t, J = 5,4 Hz. 1H), 4,07 (s, 1H), 3,66 (d, J = 4,9
Hz, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,46 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,22 (d, J = 11,7
Hz, 1H), 2,96 (dd, J = 18,7, 8,0 Hz, 1H), 2,76 (d, J = 15,8 Hz, 1H),
2,70 (d, J = 18,6 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H) 2,28 (s, 6H), 1,99 (s, 3H),
1,67 (t, J = 12,4 Hz, 1H); FTIR (puro) 3407 (m a), 2936 (m a), 2854
(w), 1764 (m), 1716 (s), 1466 (m), 1452 (m), 1431 (m), 1408 (m),
1395 (m), 1369 (m), 1315 (w), 1273 (w), 1235 (m), 1197 (m), 1146
(w), 1102 (m), 1086 (m), 1074 (m), 1031 (m), 1003 (w), 947 (m)
cm^{-1}; HRMS (FAB), [m+Na]/z calculado para
C_{36}H_{33}O_{8}N_{4}ClNa: 707,1885, encontrado
707,1888.
Ejemplo
26
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió ftalimida (7) (0,5 mg, 0,00077 mmol)
en una solución 0,0056 M de N-bromosuccinimida en
cloruro de metileno (0,14 ml, 0,00079 mmol). La reacción se agitó a
23ºC durante 40 min y después se interrumpió en una solución
saturada de tiosulfato sódico (10 ml). La mezcla se extrajo con
acetato de etilo (10 ml) y las capas orgánicas se lavaron con agua
(2 veces, 20 ml) y cloruro sódico acuoso saturado (20 ml), se
secaron sobre sulfato sódico, se decantaron y se concentraron al
vacío. El residuo se purificó por cromatografía preparativa en capa
fina (acetato de etilo al 10%-cloruro de metileno, dos eluciones)
para producir el Compuesto 25 (0,5 mg, 89%). R_{f} 0,16 (acetato
de etilo al 10%-cloruro de metileno); ^{1}H RMN (500 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,73-7,71 (m, 2H),
7,65-7,63 (m, 2H), 5,68 (s, 1H), 5,60 (s, 1H), 5,36
(s a, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,25 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,08 (s, 1H),
3,65 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,46 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
3,22 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 2,94 (dd, J = 18,7, 8,1 Hz, 1H), 2,76 (d,
J = 15,7 Hz, 1H), 2,69 (d, J =
18,4 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,28 (s, 6H), 1,99 (s, 3H), 1,69-1,63 (m, 1H); FTIR (puro) 3412 (m a), 2935 (m a), 2856 (w), 1764 (m), 1717 (s), 1461 (m), 1449 (m), 1431 (m), 1405 (m), 1395 (m), 1369 (m), 1196 (m), 1101 (m), 1075 (m) cm^{-1}; HRMS (FAB), [m+Na]/z calculado para C_{36}H_{33}O_{8}N_{4}BrNa: 751,1379, encontrado 751,1399.
18,4 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,28 (s, 6H), 1,99 (s, 3H), 1,69-1,63 (m, 1H); FTIR (puro) 3412 (m a), 2935 (m a), 2856 (w), 1764 (m), 1717 (s), 1461 (m), 1449 (m), 1431 (m), 1405 (m), 1395 (m), 1369 (m), 1196 (m), 1101 (m), 1075 (m) cm^{-1}; HRMS (FAB), [m+Na]/z calculado para C_{36}H_{33}O_{8}N_{4}BrNa: 751,1379, encontrado 751,1399.
Ejemplo
27
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió ftalimida (7) (0,5 mg, 0,00077 mmol)
en acetonitrilo-agua 3:2 (0,25 ml). Se añadió
nitrato de plata (4,0 mg, 0,024 mmol) en forma de un sólido y la
solución se agitó a 23ºC durante 11 hr. La reacción se interrumpió
agitando con una mezcla 1:1 de cloruro sódico acuoso saturado y
bicarbonato sódico acuoso saturado (0,5 ml) durante 15 min. La
mezcla se vertió en una mezcla 1:1 de cloruro sódico acuoso saturado
y bicarbonato sódico acuoso saturado (2 ml) y se extrajo con cloruro
de metileno (3 veces, 4 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró
a través de Celite y se concentró al vacío para producir el
Compuesto 26 (0,3 mg, 60%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,72-7,70 (m, 2H),
7,66-7,62 (m, 2H), 6,43 (s, 1H), 5,58 (s, 1H), 5,59
(s, 1H), 5,15 (s a, 1H), 4,65-4,58 (m, 2H), 4,01 (d,
J = 10,6 Hz, 1H), 3,93 (s, 1H), 3,69-3,50 (m, 5H),
3,26 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,15 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 2,92 (dd, J =
18,2, 8,4 Hz. 1H), 2,71 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 2,58 (d, J = 17,5 Hz,
1H), 2,30 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,96 (s, 3H),
1,76-1,67 (m, 1H); FTIR (puro) 3436 (m a), 2960 (m
a), 2929 (m a), 2855 (w), 1762 (m), 1716 (s), 1499 (m), 1459 (m),
1432 (m), 1394 (m), 1367 (m), 1293 (w), 1262 (w), 1233 (m), 1199
(m), 1149 (w), 1103 (m), 1073 (m), 1030 (m), 1007 (m), 946 (w)
cm^{-1}.
\newpage
Ejemplo
28
Se secó azeotrópicamente ftalimida (4) (3,6 mg,
0,0052 mmol) con tolueno (2 veces, 2 ml) y se disolvió en THF (0,5
ml). La mezcla se enfrió a -78ºC en un baño de hielo
seco-acetona y se añadió gota a gota una solución
1,0 M de L-Selectride en THF (10 \mul, 0,010
mmol). La reacción se calentó a 23ºC lentamente durante 5 hr y se
interrumpió con 2 gotas de ácido acético al 5% en agua. Después de
agitar a 23ºC durante 30 min la reacción se concentró al vacío, se
disolvió en acetato de etilo, se hizo pasar a través de un lecho
corto de gel de sílice usando acetato de etilo y se concentró al
vacío. Este residuo se disolvió en cloruro de metileno (0,8 ml) y a
esta solución se le añadió ácido acético (5,0 l, 0,088 mmol),
PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (1,0 mg, 1,4 \mumol) e
hidruro de tributilestaño (4,0 \mul, 0,015 mmol). Se observó
burbujeo y la reacción cambia de un color amarillo a naranja oscuro.
Después de agitar a 23ºC durante 10 min la reacción se cargó con
4-dimetilaminopiridina (13,2 mg, 0,11 mmol) y
anhídrido acético (10 \mul, 0,10 mmol). La reacción se agitó a
23ºC durante 5 min y se purificó por cromatografía ultrarrápida en
columna (1 ml de gel de sílice, gradiente cloruro de metileno a
acetato de etilo-hexano 2:1). Este residuo se
purificó adicionalmente por cromatografía preparativa en capa fina
(acetato de etilo-hexano 2:1) para dar una mezcla de
isómeros 55:45 (3,2 mg, 84%).
La mezcla de compuestos (1,9 mg, 0,0026 mmol) se
disolvió en cloruro de metileno (0,5 ml) y la solución se trató con
trietilsilano (28 \mul, 0,175 mmol) y ácido trifluoroacético (10
\mul, 0,129 mmol). Después de agitar a 23ºC durante 10 min la
reacción se concentró al vacío y se purificó dos veces por
cromatografía preparativa en capa fina (acetato de
etilo-hexano 2:1 y metanol al 5%-cloruro de
metileno) para dar un residuo (0,9 mg, 51%).
Este material (0,8 mg, 0,0012 mmol) se disolvió
en una mezcla de ácido
trifluoroacético-THF-agua (4:1:1
(v/v), 1,2 ml) y la solución se agitó a 23ºC durante 11 hr. La
mezcla de reacción se diluyó con tolueno (1 ml) y la solución se
concentró al vacío. Los compuestos volátiles adicionales se
retiraron por concentración azeotrópica al vacío repetitiva en
tolueno (3 veces, 1 ml). El residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida en columna (1,0 ml de gel de sílice, cloruro de
metileno a 1:1 a 2:1 acetato de etilo-hexano) para
producir el Compuesto 27 (0,8 mg, 100%). R_{f} 0,20 (acetato de
etilo-hexano 2:1); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,75-7,73 (m, 1H),
7,39-7,35 (m, 2H), 7,08 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,14
(s, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,92 (s, 1H), 5,44 (s, 1H), 4,36 (d, J = 1,9
Hz, 1H), 4,24 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,59
(s, 3H), 3,55-3,34 (m, 5H), 3,24 (d, J = 11,6 Hz,
1H), 2,89-2,84 (m, 2H), 2,77 (d, J = 15,6 Hz, 1H),
2,29 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,96 (s, 3H),
1,62-1,60 (m, 1H); FTIR (puro) 3379 (m a), 2932 (m
a), 2857 (w), 1759 (s), 1682 (s), 1619 (w), 1588 (w), 1499 (w), 1455
(m), 1434 (m), 1416 (m), 1370 (m), 1327 (w), 1303 (w), 1234 (m),
1199 (s), 1148 (w), 1105 (m), 1085 (m), 1076 (m), 1030 (w), 1000
(w), 956 (w), 913 (w) cm^{-1}; HRMS (FAB), [m+Na]/z calculado para
C_{36}H_{36}O_{7}N_{4}Na: 659,2482, encontrado 659,2488.
Ejemplo
29
Se secó azeotrópicamente ftalimida (4) (3,6 mg,
0,0052 mmol) con tolueno (2 veces, 2 ml) y se disolvió en THF (0,5
ml). La mezcla se enfrió a -78ºC en un baño de hielo
seco-acetona y una solución 1,0 M de
L-Selectride en THF (10 \mul, 0,010 mmol) se
añadió gota a gota. La reacción se calentó a 23ºC lentamente durante
5 hr y se interrumpió con 2 gotas de ácido acético al 5% en agua.
Después de agitar a 23ºC durante 30 min la reacción se concentró al
vacío, se disolvió en acetato de etilo, se hizo pasar a través de un
lecho corto de gel de sílice usando acetato de etilo y se concentró
al vacío. Este residuo se disolvió en cloruro de metileno (0,8 ml) y
a esta solución se le añadió ácido acético (5,0 \mul, 0,088 mmol),
PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (1,0 mg, 1,4 \mumol) e
hidruro de tributilestaño (4,0 \mul, 0,015 mmol). Se observó
burbujeo y la reacción cambia de un color amarillo a naranja oscuro.
Después de agitar a 23ºC durante 10 min la reacción se cargó con
4-dimetilaminopiridina (13,2 mg, 0,11 mmol) y
anhídrido acético (10 \mul, 0,10 mmol). La reacción se agitó a
23ºC durante 5 min y se purificó por cromatografía ultrarrápida en
columna (1 ml de gel de sílice, gradiente cloruro de metileno a
acetato de etilo-hexano 2:1). Este residuo se
purificó adicionalmente por cromatografía preparativa en capa fina
(acetato de etilo-hexano 2:1) para dar una mezcla
55:43 de isómeros (3,2 mg,
84%).
84%).
Este material (3,0 mg, 0,004 mmol) se disolvió en
una mezcla de ácido
trifluoroacético-THF-agua (4:1:1
(v/v), 1,2 ml) y la solución se agitó a 23ºC durante 11 h. La mezcla
de reacción se diluyó con tolueno (1 ml) y la solución se concentró
al vacío. Los compuestos volátiles adicionales se retiraron por
concentración azeotrópica al vacío repetitiva en tolueno (3 veces, 1
ml). El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en
columna (1,0 ml de gel de sílice, cloruro de metileno a 2:1 acetato
de etilo-hexano) y después se purificó por
cromatografía preparativa en capa fina (acetato de
etilo-hexano 2:1) para producir (28) isoméricamente
puro (1,2 mg, 46%). R_{f} 0,18 (acetato de
etilo-hexano 2:1); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,67 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,44-7,40 (m,
2H), 7,26-7,24 (m, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,98 (s, 1H),
5,96 (s, 1H), 5,42 (s, 1H), 4,95 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,34 (d, J =
2,3 Hz, 1H), 4,31 (s a, 1H), 4,24 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 3,96 (d, J =
2,2 Hz, 1H), 3,64 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 3,39-3,12
(m, 6H), 3,25 (dt, J = 11,7, 2,7 Hz, 1H), 2,85 (dd, J = 18,1, 7,4
Hz, 1H), 2,77 (d, J = 17,9 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,07
(s, 3H), 1,91 (s, 3H), 1,79 (d, J = 9,6 Hz, 1H); FTIR (puro) 3375 (m
a), 2933 (m a), 2857 (w), 2256 (w), 1758 (m), 1686 (s), 1499 (w),
1435 (s), 1370 (m), 1326 (m), 1299 (s), 1292 (s), 1234(s),
1199 (s), 1147(w), 1124(m), 1105 (m), 1084 (s), 1075
(s), 1031 (m), 1008 (m), 953 (m) cm^{-1}; HRMS (FAB), [m+Na]/z
calculado para C_{36}H_{36}O_{8}N_{4}Na: 675,2431,
encontrado
675,2439.
675,2439.
Ejemplo
30
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El alcohol (4) (14,3 mg, 0,025 mmol) se secó
azeotrópicamente con tolueno (2 veces, 1 ml) al vacío. El residuo se
disolvió en cloruro de metileno (0,5 ml) y a esta solución se le
añadió N,N-diisopropiletilamina (9,0 \mul, 0,052
mmol), 4-dimetilaminopiridina (9,4 mg, 0,077 mmol) y
anhídrido p-toluenosulfónico (29,0 mg, 0,089 mmol).
La reacción se agitó a 23ºC durante 13 hr y después se interrumpió
en media solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 ml). La
mezcla se extrajo con cloruro de metileno (3 veces, 10 ml) y las
capas orgánicas se secaron sobre sulfato sódico, se decantaron y se
concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida en columna (10 ml de gel de sílice, acetato de
etilo-hexano 1:1) para producir el Compuesto 29
(12,6 mg, rendimiento del 69%). R_{f} 0,32 (acetato de
etilo-hexano 1:1); ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,70
(s, 1H), 6,10-6,07 (m, 1H), 5,79 (s, 2H), 5,40 (d, J
= 15,8 Hz, 1H), 5,27 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 5,13-5,09
(m, 2H), 4,20-4,10 (m, 5H), 3,95 (dd, J = 9, 3, 3,0
Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,51 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 3,30
(d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,22 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 3,02 (d, J = 17,9,
7,9 Hz, 1H), 2,65 (d, J = 17,9 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,31 (s, 3H),
2,26 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,78 (dd, J = 15,7, 12,2 Hz, 1H);
^{13}C RMN (125 MHz, CDCl_{3}) \delta 148,6, 148,3, 148,2,
144,7, 144,4, 139,3, 133,7, 132,9, 130,5, 129,7, 127,8, 125,3,
123,7, 121,4, 118,0, 117,7, 113,0, 110,2, 101,2, 99,3, 74,3, 73,5,
61,6, 59,7, 57,7, 57,5, 57,1, 55,9, 55,6, 41,5, 26,2, 25,4, 21,6,
15,8, 9,3; FTIR (puro) 2935 (m a), 2256 (w), 1738 (w), 1600 (w),
1484 (w), 1449 (m), 1402 (w), 1364 (m), 1342 (m), 1295 (w), 1268
(w), 1232 (m), 1189 (m), 1177 (s), 1158 (m), 1096 (s), 1066 (m),
1021 (m), 998 (m), 970 (m), 962 (m), 930 (m) cm^{-1}; HRMS (FAB),
[m+Na]/z calculado para C_{38}H_{43}O_{9}N_{3}SNa: 740,2618,
encontrado 740,2649; [\alpha]_{D}^{23} +78,7ºC (c 0,97,
cloruro de
metileno).
metileno).
\newpage
Ejemplo
31
Se disolvió tosilato (29) (14,0 mg, 0,020 mmol)
en DMF (0,5 ml). Se añadió azida de litio (7,7 mg, 0,16 mmol) y la
reacción se puso en un baño de aceite a 70ºC durante 20 min. La
reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de
etilo-hexano 1:1 (20 ml) y se lavó con agua (3
veces, 20 ml) y cloruro sódico acuoso saturado (20 ml). Las capas
orgánicas se secaron sobre sulfato sódico, se decantaron y se
concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía
preparativa en capa fina (éter dietílico-hexano 2:1,
dos eluciones) para producir el Compuesto 30 (8,4 mg, 73%
rendimiento). R_{f} 0,43 (acetato de etilo-hexano
1:1); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,61 (s, 1H),
6,15-6,08 (m, 1H), 5,94 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 5,87
(d, J = 1,4 Hz, 1H), 5,41 (dc, J = 17,2, 1,5 Hz, 1H), 5,28 (ddd, J =
11,5, 1,6, 1,1 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 5,9
Hz, 1H), 4,24-4,12 (m, 4H), 4,01 (dd, J = 7,1, 2,9
Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,40 (dd, J = 12,1, 3,0 Hz,
1H), 3,35 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,27 (dd, J = 6,7, 2,6 Hz, 1H), 3,24
(d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,12-3,02 (m, 2H), 2,63 (d, J =
17,9 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,89 (dd, J
= 15,8, 12,1 Hz, 1H); ^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}) \delta
148,6, 148,4, 148,3, 144,4, 139,0, 133,7, 130,6, 130,2, 125,4,
123,7, 121,3, 118,1, 117,7, 112,7, 112,4, 101,2, 99,3, 74,2, 61,3,
59,7, 57,7, 57,1, 56,9, 56,5, 55,5, 41,5, 26,3, 25,6, 15,7, 9,3:
FTIR (puro) 2934 (s a), 2857 (m), 2105 (s), 1725 (w), 1650 (w), 1613
(w), 1581 (w), 1484 (m), 1444 (s), 1342 (m), 1323 (m), 1302 (m).
1269 (m), 1232 (m), 1158 (m), 1104 (s), 1096 (m), 1078 (m), 1024
(m), 999 (s), 977 (m), 928 (m), 914 (m) cm^{-1}; HRMS (FAB),
[m+Na]/z calculado para C_{31}H_{36}O_{6}N_{6}Na: 611,2594,
encontrado 611,2613; [\alpha]_{D}^{23} +71,0ºC (c 0,73,
cloruro de metileno).
Ejemplo
32
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió la azida (30) en metanol
desgasificado en nitrógeno (0,5 ml). A la solución se le añadió
trietilamina (21 \mul, 0,15 mmol) y ditiotreitol (24,0 mg, 0,16
mmol). La reacción se agitó a 23ºC durante 17 hr y después se
concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (20
ml) y se lavó con agua (20 ml). La capa acuosa se extrajo con
acetato de etilo (20 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron
con cloruro sódico acuoso saturado (20 ml), se secaron sobre sulfato
sódico, se decantaron y se concentraron al vacío. El residuo se
purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (5 ml de gel de
sílice, gradiente éter dietílico a metanol al 5%-cloruro de
metileno) para producir el Compuesto 31 (4,9 mg, 59% rendimiento).
R_{f} 0,10 (metanol al 5%-cloruro de metileno); ^{1}H RMN (400
MHz, CDCl_{3}) \delta 6,70 (s, 1H), 6,14-6,10
(m, 1H), 5,93 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 5,86 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 5,40
(dd, J = 17,1, 1,5 Hz, 1H), 5,27 (dd, J = 10,3, 1,4 Hz, 1H), 5,12
(s, 2H), 4,23 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,22-4,18 (m,
1H), 4,14 (dd, J =
12,1, 5,8 Hz, 1H), 3,99 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,91 (s, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,37 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,28 (dt, J = 11,7, 2,7 Hz, 1H), 3,21 (dd, J = 15,8, 2,7 Hz, 1H), 3,09 (dd. J = 17,9, 8,0 Hz. 1H), 2,76 (dd, J = 17,7, 2,5 Hz, 1H), 2,71 (dd, J = 13,7, 3,3 Hz, 1H), 2,49 (d, J = 17,9 Hz, 1H), 2,35 (S, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,81 (dd, J = 15,7, 11,8 Hz, 1H), 1,34 (s a, 2H); ^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 148,6, 148,43, 148,37, 144,5, 138,8, 133,8, 130,8, 130,0, 125,1, 124,0, 121,3, 117,9, 117,6, 113,7, 112,2, 101,1, 99,3, 74,1, 59,9, 59,8, 58,9, 57,7, 57,1, 56,3, 55,3, 44,2, 41,7, 26,5, 25,7, 15,8, 9,3; FTIR (puro) 3100 (w v a), 2934 (m a), 2860 (w), 1484 (w), 1446 (m), 1432 (m), 1385 (m), 1376 (w), 1341 (m), 1323 (w), 1299 (w), 1269 (m), 1233 (w), 1158 (m), 1103 (s), 1075 (m), 1064 (m), 1042 (m), 1023 (s), 998 (m), 977 (m), 964 (m), 927 (m) cm^{-1}; HRMS (FAB), [m+Na]/z calculado para C_{31}H_{38}O_{6}N_{4}Na: 585,2689, encontrado 585,2693; [\alpha]_{D}^{23} +86,8ºC (c 0,41, cloruro de metileno).
12,1, 5,8 Hz, 1H), 3,99 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,91 (s, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,37 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,28 (dt, J = 11,7, 2,7 Hz, 1H), 3,21 (dd, J = 15,8, 2,7 Hz, 1H), 3,09 (dd. J = 17,9, 8,0 Hz. 1H), 2,76 (dd, J = 17,7, 2,5 Hz, 1H), 2,71 (dd, J = 13,7, 3,3 Hz, 1H), 2,49 (d, J = 17,9 Hz, 1H), 2,35 (S, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,81 (dd, J = 15,7, 11,8 Hz, 1H), 1,34 (s a, 2H); ^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 148,6, 148,43, 148,37, 144,5, 138,8, 133,8, 130,8, 130,0, 125,1, 124,0, 121,3, 117,9, 117,6, 113,7, 112,2, 101,1, 99,3, 74,1, 59,9, 59,8, 58,9, 57,7, 57,1, 56,3, 55,3, 44,2, 41,7, 26,5, 25,7, 15,8, 9,3; FTIR (puro) 3100 (w v a), 2934 (m a), 2860 (w), 1484 (w), 1446 (m), 1432 (m), 1385 (m), 1376 (w), 1341 (m), 1323 (w), 1299 (w), 1269 (m), 1233 (w), 1158 (m), 1103 (s), 1075 (m), 1064 (m), 1042 (m), 1023 (s), 998 (m), 977 (m), 964 (m), 927 (m) cm^{-1}; HRMS (FAB), [m+Na]/z calculado para C_{31}H_{38}O_{6}N_{4}Na: 585,2689, encontrado 585,2693; [\alpha]_{D}^{23} +86,8ºC (c 0,41, cloruro de metileno).
Ejemplo
33
Se disolvió tosilato (29) (1,0 mg, 0,0014 mmol)
en una solución saturada de 4-piridinadicarboimida
potásica (0,2 ml, \sim30 equiv.). Después de agitar a 23ºC durante
4 hr la reacción se diluyó con acetato de
etilo-hexano 1:1 (10 ml) y se lavó con agua (10 ml).
La fase acuosa se extrajo con acetato de
etilo-hexano 1:1 (10 ml) y las capas orgánicas
combinadas se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado (10 ml), se
secaron sobre sulfato sódico, se decantaron y se concentraron al
vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en
columna (1,0 ml de gel de sílice, gradiente cloruro de metileno a
éter dietílico-hexano 2:1) para dar un residuo (0,9
mg, 94%).
Este material se disolvió en cloruro de metileno
(0,3 ml) y a esta solución se le añadió ácido acético (1,0 \mul,
0,018 mmol), PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (0,5 mg, 0,6
\mumol) e hidruro de tributilestaño (2,5 \mul, 0,0093 mmol). Se
observó burbujeo y la reacción cambia de un color amarillo a naranja
oscuro. Después de agitar a 23ºC durante 10 min la reacción se cargó
con 4-dimetilaminopiridina (2,5 mg, 0,020 mmol) y
anhídrido acético (2,5 \mul, 0,025 mmol). La reacción se agitó a
23ºC durante 5 min y se purificó por cromatografía preparativa en
capa fina (acetato de etilo-hexano 2:1) para dar un
residuo (0,9 mg, 100%).
Este material se disolvió en una mezcla de ácido
trifluoroacético-THF-agua (4:1:1
(v/v), 1,2 ml) y la solución se agitó a 23ºC durante 11 hr. La
mezcla de reacción se diluyó con tolueno (1 ml) y la solución se
concentró al vacío. Los compuestos volátiles adicionales se
retiraron por concentración azeotrópica al vacío repetitiva en
tolueno (3 veces, 1 ml). El residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida en columna (1,0 ml de gel de sílice, gradiente cloruro
de metileno a éter dietílico-hexano 2:1 a acetato de
etilo) y después por cromatografía preparativa en capa fina (acetato
de etilo-hexano 2:1, dos eluciones) para producir el
Compuesto 32 (0,7 mg, 83%). R_{f} 0,14 (acetato de
etilo-hexano 2:1); ^{1}H RMN (400 MHz,
C_{6}D_{6}) \delta 8,75 (s, 1H), 8,27 (d, J = 4,8 Hz, 1H),
6,91 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 5,31 (s a, 1H), 5,24 (s, 1H), 5,01 (s a,
1H), 4,47 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 2,2 Hz, 1H),
3,81-3,76 (m, 2H), 3,62 (dd, J = 13,9, 5,5 Hz, 1H),
3,37 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,86 (d, J = 4,2 Hz, 1H),
2,79 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 2,62-2,60 (m, 2H), 2,16
(s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,76 (s, 3H), 1,59 (m, 1H);
FTIR (puro) 3431 a), 2935 (m a), 2856 (w), 1761 (m), 1723 (s), 1615
(w), 1499 (m), 1434 (m), 1388 (m), 1369 (w), 1327 (w), 1301 (w),
1294 (m), 1268 (m), 1234 (m), 1197 (m), 1145 (m), 1137 (m), 1100
(m), 1074 (m), 1030 (m), 1007 (m), 997 (m), 947 (m) cm^{-1}; HRMS
(FAB), [m+Na]/z calculado para C_{35}H_{33}O_{8}N_{5}Na:
674,2227, encontrado 674,2237.
Ejemplo
34
\vskip1.000000\baselineskip
La amina (31) (0,6 mg, 0,0011 mmol) se disolvió
en cloruro de metileno (0,5 ml). A esta mezcla se le añadió
4-dimetilaminopiridina (0,5 mg, 0,0041 mmol) y
\alpha,\alpha-dibromoxileno (0,5 mg, 0,0019
mmol). Después de agitar a 23ºC durante 3 hr la reacción se purificó
por cromatografía ultrarrápida en columna (0,6 ml de gel de sílice,
gradiente cloruro de metileno a acetato de
etilo-hexano 1:1) para dar una película (0,5 mg,
71%).
Este residuo se disolvió en cloruro de metileno
(0,5 ml) y a esta solución se le añadió ácido acético (0,5 \mul,
0,0088 mmol), PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (0,02 mg,
0,04 \mumol) e hidruro de tributilestaño (1,0 \mul, 0,0037
mmol). Se observó burbujeo y la reacción cambia de un color amarillo
a naranja oscuro. Después de agitar a 23ºC durante 10 min la
reacción se cargó con
4-dimetilamino-piridina (2,0 mg,
0,016 mmol) y anhídrido acético (1,0 \mul, 0,010 mmol). La
reacción se agitó a 23ºC durante 5 min y se purificó por
cromatografía preparativa en capa fina (acetato de
etilo-hexano 1:1, tres eluciones).
Este material se disolvió en una mezcla de ácido
trifluoroacético-THF-agua (4:1:1
(v/v), 0,5 ml) y la solución se agitó a 23ºC durante 11 hr. La
mezcla de reacción se diluyó con tolueno (1 ml) y la solución se
concentró al vacío. Los compuestos volátiles adicionales se
retiraron por concentración azeotrópica al vacío repetitiva en
tolueno (3 veces, 1 ml). El residuo se purificó por cromatografía
preparativa en capa fina (acetato de etilo-hexano
2:1, dos eluciones) para producir el Compuesto 33 (0,2 mg, 43% en
dos etapas). R_{f} 0,43 (acetato de etilo-hexano
2:1); ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,20-7,19 (m, 4H), 6,46 (s, 1H), 5,95 (d, J = 1,2
Hz, 1H), 5,91 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,64 (s, 1H), 4,94 (s a, 1H),
4,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,07 (s, 1H), 3,99 (d, J = 11,9 Hz, 2H),
3,87 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,26 (d, J = 12,0 Hz, 1H),
3,20 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 2,91 (dd, J = 17,7, 8,1 Hz, 1H), 2,87 (d,
J = 12,6 Hz, 1H), 2,79 (d, J = 16,6 Hz, 1H),
2,75-2,71 (m, 1H), 2,59 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 2,33
(s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,91 (dd, J =
16,1, 11,2 Hz, 1H); FTIR (puro) 3406 (w a), 2927 (s), 2854 (m), 1762
(m), 1719 (m), 1459 (m), 1500 (w), 1432 (m), 1370 (m), 1325 (w),
1294 (w), 1233 (m), 1199 (s), 1144 (m), 1105 (m), 1085 (m), 1074
(m), 1029 (m), 1006 (w) cm^{-1}; HRMS (FAB), [m+H]/z calculado
para C_{36}H_{39}O_{6}N_{4}: 623,2870, encontrado
623,2878.
Ejemplo
35
La amina (31) (0,6 mg, 0,0011 mmol) se disolvió
en cloruro de metileno (0,5 ml). A esta mezcla se le añadió
4-dimetilaminopiridina (0,5 mg, 0,0041 mmol), ácido
pirúvico (0,5 \mul, 0,0072 mmol) y clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(0,5 mg, 0,0026 mmol). Después de agitar a 23ºC durante 3 hr la
reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (0,6
ml de gel de sílice, gradiente cloruro de metileno a acetato de
etilo-hexano 1:1) para dar una película (0,5 mg,
73%).
Este residuo se disolvió en cloruro de metileno
(0,5 ml) y a esta solución se le añadió ácido acético (0,5 \mul,
0,0088 mmol), PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (0,02 mg,
0,04 \mumol) e hidruro de tributilestaño (1,5 \mul, 0,0056
mmol). Se observó burbujeo y la reacción cambia de un color amarillo
a naranja oscuro. Después de agitar a 23ºC durante 10 min la
reacción se cargó con
4-dimetilamino-piridina (2,0 mg,
0,016 mmol) y anhídrido acético (1,0 \mul, 0,010 mmol). La
reacción se agitó a 23ºC durante 5 min y se purificó por
cromatografía preparativa en capa fina (acetato de
etilo-hexano 1:1, tres eluciones).
Este material se disolvió en una mezcla de ácido
trifluoroacético-THF-agua (4:1:1
(v/v), 0,5 ml) y la solución se agitó a 23ºC durante 11 hr. La
mezcla de reacción se diluyó con tolueno (1 ml) y la solución se
concentró al vacío. Los compuestos volátiles adicionales se
retiraron por concentración azeotrópica al vacío repetitiva en
tolueno (3 veces, 1 ml). El residuo se purificó por cromatografía
preparativa en capa fina (acetato de etilo-hexano
2:1, dos eluciones) para producir el Compuesto 34 (0,3 mg, 64% en
dos etapas). R_{f} 0,30 (acetato de etilo-hexano
2:1); ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,45 (s, 1H), 6,42
(s a, 1H), 5,99 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 5,93 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,66
(s, 1H), 4,08-4,06 (m, 2H), 4,01 (d, J = 2,4 Hz,
1H), 3,79 (s, 3H), 3,46-3,42 (m, 2H), 3,35 (d, J =
7,8 Hz, 1H), 3,25 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,03 (dd, J = 18,1, 8,5 Hz,
1H), 2,79 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 2,56 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 2,31 (s,
3H), 2,30 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,77
(t, J = 13,6 Hz, 1H); FTIR (puro) 3382 (m a), 2929 (m a), 2854 (w),
1761 (m), 1735 (m), 1721 (m), 1687 (s), 1519 (w), 1509 (w), 1500
(w), 1458 (m), 1417 (m), 1368 (m), 1325 (w), 1294 (w), 1233 (m),
1199 (s), 1155 (m), 1108 (m), 1087 (m), 1030 (w), 1006 (w), 956 (w)
cm^{-1}; HRMS (FAB), [m+Na]/z calculado para
C_{31}H_{34}O_{8}N_{4}Na: 613,2274, encontrado 613,2195.
Ejemplo
36
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El fenol (5) (1,0 mg, 00015 mmol) se disolvió en
una solución 0,0126 M de clorhidrato de
(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
y 4-dimetilaminopiridina en cloruro de metileno (0,5
ml, 0,0064 mmol de cada uno). El ácido carboxílico se añadió y la
reacción se agitó a 23ºC durante 30 min y después se interrumpió en
una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 ml). La mezcla
se extrajo con cloruro de metileno (2 veces, 5 ml) y las capas
orgánicas se secaron sobre sulfato sódico, se decantaron y se
concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida en columna (1 ml de gel de sílice, gradiente cloruro de
metileno de 1:1 a 2:1 acetato de etilo-hexano) para
dar los ésteres fenólicos correspondientes. Este material se
disolvió en una mezcla de ácido
trifluoroacético-THF-agua (4:1:1
(v/v), 1,0 ml) y la solución se agitó a 23ºC durante 11 h. La mezcla
de reacción se diluyó con tolueno (1 ml) y la solución se concentró
al vacío. Los compuestos volátiles adicionales se retiraron por
concentración azeotrópica al vacío repetitiva en tolueno (3 veces, 1
ml). El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en
columna (1 ml de gel de sílice, gradiente de cloruro de metileno a
acetato de etilo-hexano 2:1 a acetato de
etilo)^{8} para dar
el producto deseado.
\newpage
Ejemplo
37
Compuesto 35 - R_{f} 0,30 (acetato de
etilo-hexano 1:1); ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}). \alpha 77,2-7,69 (m, 2H),
7,67-7,64 (m, 2H), 6,39 (s, 1H), 5,69 (s, 1H), 5,60
(s, 1H), 5,38 (s a, 1H), 4,36-4,22 (m, 4H), 4,00 (d,
J = 1,9 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,55 (s,
3H), 3,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,19 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,02 (dd,
J = 18,0, 8,3 Hz, 1H), 2,73 (dd, J = 15,6, 2,3 Hz, 1H), 2,68 (d, J =
18,3 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,73 (dd, J
=
15,4, 12,3 Hz, 1H); FTIR (puro) 3420 (w), 2933 (m), 2872 (w), 2854 (w), 1774 (m), 1716 (s), 1432 (m), 1394 (m), 1118 (m), 1105 (m), 1071 (m), 1231 (m), 1162 (m) cm^{-1}; HRMS (FAB), [m+Na]/z calculado para C_{37}H_{36}O_{9}N_{4}Na: 703,2380, encontrado 703,2373.
15,4, 12,3 Hz, 1H); FTIR (puro) 3420 (w), 2933 (m), 2872 (w), 2854 (w), 1774 (m), 1716 (s), 1432 (m), 1394 (m), 1118 (m), 1105 (m), 1071 (m), 1231 (m), 1162 (m) cm^{-1}; HRMS (FAB), [m+Na]/z calculado para C_{37}H_{36}O_{9}N_{4}Na: 703,2380, encontrado 703,2373.
Compuesto 36 - R_{f} 0,52 (acetato de
etilo-hexano 2:1); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\alpha 7,74-7,71 (m, 2H),
7,68-7,65 (m, 2H), 6,39 (s, 1H), 5,65 (s, 1H), 5,57
(s, 1H), 5,27 (s a, 1H), 4,25-4,23 (m, 2H), 4,06 (s,
1H), 3,65 (s, 3H), 3,63-3,61 (m, 2H), 3,38 (d, J =
6,2 Hz, 1H), 3,22 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,03 (dd, J = 17,9, 8,0 Hz,
1H), 2,77 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 2,66 (d, J = 18,1 Hz, 1H), 2,60 (q,
J = 7,6 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,97 (s, 3H),
1,79-1,72 (m, 1H), 1,31 (t, J = 7,6 Hz, 3H); FTIR
(puro) 3450 (m a), 2979 (w), 2935 (m a), 1771 (w), 1759 (m), 1716
(s), 1460 (m), 1432 (m), 1418 (m), 1394 (m), 1234 (m), 1191 (m),
1144 (m), 1102 (m), 1089 (m), 1070 (m) cm^{-1}; HRMS (FAB),
[m+Na]/z calculado para C_{37}H_{36}O_{8}N_{4}Na: 687,2431,
encontrado 687,2421.
Compuesto 37 - R_{f} 0,60 (acetato de
etilo-hexano 2:1); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\alpha 7,73-7,69 (m, 2H),
7,67-7,64 (m 2), 7,47-7,36 (m, 5H),
6,35 (s, 1H), 5,63 (s, 1H), 5,25 (s a, 1H), 5,13 (s a, 1H),
4,22-4,19 (m, 2H), 3,94 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,86
(s, 2H), 3,60-3,58 (m, 2H), 3,53 (s a, 3H), 3,33 (d,
J = 8,2 Hz, 1H), 3,16 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,00 (dd, J =
17,9, 8,1 Hz, 1H), 2,67 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 2,60 (d, J = 18,1 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,68-1,61 (m, 1H); FTIR (puro) 3429 (m a), 2932 (m a), 2856 (w), 1761 (w), 1735 (m), 1715 (s), 1498 (w), 1456 (m), 1432 (m), 1395 (m), 1324 (m), 1296 (w), 1233 (m), 1191 (w), 1120 (m), 1104 (m), 1083 (m), 1071 (m), 1029 (w), 1004 (w), 946 (w) cm^{-1}; HRMS (FAB), [m+Na]/z calculado para C_{42}H_{38}O_{8}N_{4}Na: 749,2587, encontrado 749,2577.
17,9, 8,1 Hz, 1H), 2,67 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 2,60 (d, J = 18,1 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,68-1,61 (m, 1H); FTIR (puro) 3429 (m a), 2932 (m a), 2856 (w), 1761 (w), 1735 (m), 1715 (s), 1498 (w), 1456 (m), 1432 (m), 1395 (m), 1324 (m), 1296 (w), 1233 (m), 1191 (w), 1120 (m), 1104 (m), 1083 (m), 1071 (m), 1029 (w), 1004 (w), 946 (w) cm^{-1}; HRMS (FAB), [m+Na]/z calculado para C_{42}H_{38}O_{8}N_{4}Na: 749,2587, encontrado 749,2577.
Compuesto 38 - R_{f} 0,61 (acetato de
etilo-hexano 2:1); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\alpha 7,74-7,72 (m, 2H),
7,67-7,65 (m, 2H), 7,37-7,24 (m,
5H), 6,38 (s, 1H), 5,63 (s, 1H), 5,50 (s, 1H), 5,25 (s a, 1H),
4,25-4,21 (m, 2H), 4,01 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,64
(s, 3H), 3,62-3,60 (m, 2H), 3,34 (d, J = 8,1 Hz,
1H), 3,20 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,13-3,08 (m, 2H),
3,02 (dd, J = 18,1, 8,0 Hz, 1H), 2,92-2,88 (m, 2H),
2,76 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 2,63 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H),
2,22 (s, 3H), 1,87 (s, 3H), 1,76 (dd, J = 15,2, 12,0 Hz, 1H); FTIR
(puro) 3427 (m a), 2934 (m a), 2858 (w), 1758 (m), 1716 (s), 1455
(m), 1432 (m), 1395 (m), 1350 (w), 1316 (w), 1256 (m), 1132 (m),
1104 (m) cm^{-1}; HRMS (FAB), [m+Na]/z calculado para
C_{43}H_{40}O_{8}N_{4}Na: 763,2744, encontrado 763,2755.
Compuesto 39 - R_{f} 0,17 (4:1 acetato de
etilo-hexano); ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3})
\alpha 7,73-7,71 (m, 2H),
7,67-7,64 (m, 2H), 6,36 (s, 1H), 6,00 (s, 1H ), 5,65
(d, J = 1,4 Hz, 1H), 5,27 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,70 (s a, 1H), 4,27
(d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,22 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 4,11 (s, 1H), 4,01
(s, 1H), 3,68-3,62 (m, 5H), 3,35 (d, J = 7,3 Hz,
1H), 3,17 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,03 (dd, J = 18,0, 8,2 Hz, 1H),
2,85 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 2,63 (d, J = 17,9 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H),
2,20 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,70 (dd, J = 15,4, 12,2
Hz, 1H); FTIR (puro) 3382 (m a), 2934 (m a), 1774 (m), 1716 (s),
1673 (m), 1538 (w), 1500 (w), 1459 (m), 1432 (m), 1419 (m), 1396
(m), 1377 (m), 1293 (w), 1234 (m), 1153 (m), 1133 (m), 1103 (m),
1072 (m), 1031 (w), 944 (w) cm^{-1}; HRMS (FAB), [m+Na]/z
calculado para C_{38}H_{37}O_{9}N_{5}Na: 730,2489,
encontrado 730,2492.
El fenol (5) (1,0 mg, 0,0015 mmol) se secó
azeotrópicamente con tolueno (2 veces, 1 ml) al vacío y se disolvió
en DMF (0,1 ml). Carbonato de cesio (3,0 mg, 0,0092 mmol) se secó
suavemente a la llama al vacío, se enfrió y se añadió en forma de un
sólido a la mezcla de reacción. El agente de alquilación se añadió a
través de una jeringuilla y la solución se agitó a 23ºC durante 4 hr
y después se interrumpió en una solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico (2 ml). La mezcla se extrajo con acetato de
etilo-hexano 1:1 (2 veces, 5 ml) y las capas
orgánicas se secaron sobre sulfato sódico, se decantaron y se
concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía
preparativa en capa fina (acetato de etilo-hexano
2:1, una elución). Este material se disolvió en una mezcla de ácido
trifluoroacético-THF-agua (4:1:1
(v/v), 1,0 ml) y la solución se agitó a 23ºC durante 11 hr. La
mezcla de reacción se diluyó con tolueno (1 ml) y la solución se
concentró al vacío. Los compuestos volátiles adicionales se
retiraron por concentración azeotrópica al vacío repetitiva en
tolueno (3 veces, 1 ml). El residuo se purificó por cromatografía en
columna de cenizas (1 ml de gel de sílice, gradiente cloruro de
metileno a acetato de etilo-hexano 2:1) para dar el
producto
deseado.
deseado.
Compuesto 40 - R_{f} 0,43 (acetato de
etilo-hexano 2:1); ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,73-7,72 (m, 2H),
7,67-7,66 (m, 2H), 6,40 (s, 1H), 5,67 (s, 1H), 5,56
(d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,10 (d, J = 1,5 Hz, 1 H),
4,22-4,19 (m, 2H), 4,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,70
(s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,59-3,51 (m, 2H), 3,35 (d, J
= 8,3 Hz, 1H), 3,24-3,19 (m, 2H), 3,05 (dd, J =
18,1, 8,2 Hz, 1H), 2,63 (d, J = 17,9 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,25 (s,
3H), 2,09 (s, 3H), 1,85 (dd, J = 15,7, 12,2 Hz, 1H); FTIR (puro)
3428 (w a), 2935 (m a), 1774 (m), 1716 (s), 1619 (w), 1588 (w), 1499
(w), 1432 (m), 1423 (m), 1396 (m), 1324 (m), 1301 (m), 1266 (m),
1233 (m), 1191 (m), 1145 (w), 1101 (m), 1066 (m), 1028 (m), 998 (m),
948 (m) cm^{-1}; HRMS (FAB), [m+Na]/z calculado para
C_{35}H_{34}O_{7}N_{4}Na: 645,2325, encontrado 645,2325.
Compuesto 41 - R_{f} 0,45 (acetato de
etilo-hexano 2:1); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,72-7,65 (m, 4H), 6,41 (s, 1H), 5,65 (s,
1H), 5,57 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 1,4 Hz, 1H),
4,22-4,19 (m, 2H), 4,08 (s, 1H), 3,73 (q, J = 7,0
Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,62-3,53 (m, 2H), 3,35 (d, J
= 8,2 Hz, 1H), 3,25-3,17 (m, 2H), 3,05 (dd, J =
18,2, 8,2 Hz, 1H), 2,65 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,24 (s,
3H), 2,09 (s, 3H), 1,80 (dd, J = 15,3, 11,6 Hz, 1H), 1,35 (t, J =
7,0 Hz, 3H); FTIR (puro) 3412 (m a), 2930 (m a), 1773 (m), 1716 (s),
1619 (w), 1588 (w), 1500 (w), 1455 (m), 1395 (m), 1386 (m), 1370
(m), 1265 (m), 1233 (m), 1145 (m), 1101 (m), 1066 (m), 1028 (m),
1006 (m), 950 (m) cm^{-1}; HRMS (FAB), [m+Na]/z calculado para
C_{36}H_{36}O_{7}N_{4}Na: 659,2482, encontrado 659,2477.
Compuesto 42 - R_{f} 0,53 (acetato de
etilo-hexano 2:1); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,69-7,63 (m, 4H), 6,43 (s, 1H),
5,62-5,61 (m, 2H), 5,18 (d, J = 1,5 Hz, 1H),
4,23-4,20 (m, 2H), 4,07 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,93
(m, 1H), 3,62 (m, 5H), 3,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,25 (dd, J = 15,4,
2,0 Hz, 1H), 3,14 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,03 (dd, J = 17,9, 8,1 Hz,
1H), 2,69 (d, J = 17,9 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,08 (s,
3H), 1,72 (dd, J = 15,3, 11,9 Hz, 1H), 1,24 (d, J =
4,4 Hz, 3H), 1,22 (d, J = 4,4 Hz, 3H); FTIR (puro) 3435 (m a), 2973 (m a), 2933 (m a), 1773 (m), 1716 (s), 1619 (w), 1588 (w), 1500 (w), 1461 (m), 1432 (m), 1395 (m), 1384 (m), 1233 (m), 1144 (m), 1100 (m), 1075 (m), 1064 (m), 1029 (m), 1006 (w), 998 (w), 947 (w) cm^{-1}; HRMS (FAB), [m+Na]/z calculado para C_{37}H_{38}O_{7}N_{4}Na: 673,2638, encontrado 673,2663.
4,4 Hz, 3H), 1,22 (d, J = 4,4 Hz, 3H); FTIR (puro) 3435 (m a), 2973 (m a), 2933 (m a), 1773 (m), 1716 (s), 1619 (w), 1588 (w), 1500 (w), 1461 (m), 1432 (m), 1395 (m), 1384 (m), 1233 (m), 1144 (m), 1100 (m), 1075 (m), 1064 (m), 1029 (m), 1006 (w), 998 (w), 947 (w) cm^{-1}; HRMS (FAB), [m+Na]/z calculado para C_{37}H_{38}O_{7}N_{4}Na: 673,2638, encontrado 673,2663.
El fenol (5) (1,0 mg, 0,0015 mmol) se disolvió en
cloruro de metileno (0,5 ml). A esta solución se le añadieron
4-dimetilaminopiridina (0,8 mg, 0,0066 mmol) y
anhídrido n-butírico (1,0 \mul, 0,0061 mmol). La
reacción se agitó a 23ºC durante 15 min y después se interrumpió en
una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 ml). La mezcla
se extrajo con cloruro de metileno (2 veces, 5 ml) y las capas
orgánicas se secaron sobre sulfato sódico, se decantaron y se
concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida en columna (1 ml de gel de sílice, gradiente cloruro de
metileno de 1:1 a 2:1 acetato de etilo-hexano) para
dar un residuo (0,9 mg, 83%). Este material se disolvió en una
mezcla de ácido
trifluoroacético-THF-agua (4:1:1
(v/v), 1,0 ml) y la solución se agitó a 23ºC durante 11 hr. La
mezcla de reacción se diluyó con tolueno (1 ml) y la solución se
concentró al vacío. Los compuestos volátiles adicionales se
retiraron por concentración azeotrópica al vacío repetitiva en
tolueno (3 veces, 1 ml). El residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida en columna (1 ml de gel de sílice, gradiente de cloruro
de metileno a acetato de etilo-hexano 2:1) para
producir el Compuesto 43 (0,7 mg, 93%). R_{f} 0,56 (acetato de
etilo-hexano 2:1); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,74-7,71 (m, 2H),
7,68-7,65 (m, 2H), 6,38 (s, 1H), 5,64 (s, 1H), 5,55
(s, 1H), 5,25 (s, 1H), 4,27-4,21 (m, 2H), 4,02 (d, J
= 2,3 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,62-3,60 (m, 2H), 3,34
(d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,20 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 18,0,
8,0 Hz, 1H), 2,78 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 2,63 (d, J = 18,0 Hz, 1H),
2,55 (dt, J = 2,5, 7,3 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,97 (s,
3H), 1,82 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,78-1,72 (m, 1H),
1,08 (t, J = 7,4 Hz, 3H); FTIR (puro) 3433 (m a), 2934 (m a), 2876
(w), 1758 (m), 1716 (s), 1499 (w), 1459 (m), 1432 (m), 1395 (m),
1328 (w), 1296 (w), 1234 (m), 1190 (w), 1172 (m), 1146 (m), 1102
(m), 1072 (m), 1029 (w), 1005 (w), 998 (w), 947 (w) cm^{-1}; HRMS
(FAB), [m+Na]/z calculado para C_{38}H_{38}O_{8}N_{4}Na:
701,2587, encontrado 701,2581.
El fenol (5) (1,0 mg, 0,0015 mmol) se disolvió en
cloruro de metileno (0,5 ml). A esta solución se le añadieron
4-dimetilaminopiridina (0,8 mg, 0,0066 mmol) y
cloruro de metanosulfonilo (0,5 \mul, 0,0065 mmol). La reacción se
agitó a 23ºC durante 15 min y después se interrumpió en una solución
acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 ml). La mezcla se extrajo
con cloruro de metileno (2 veces, 5 ml) y las capas orgánicas se
secaron sobre sulfato sódico, se decantaron y se concentraron al
vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en
columna (1 ml de gel de sílice, gradiente cloruro de metileno de 1:
1 a 2:1 acetato de etilo-hexano) para dar un residuo
(0,9 mg, 82%). Este material se disolvió en una mezcla de ácido
trifluoroacético-THF-agua (4:1:1
(v/v), 1,0 ml) y la solución se agitó a 23ºC durante 11 h. La mezcla
de reacción se diluyó con tolueno (1 ml) y la solución se concentró
al vacío. Los compuestos volátiles adicionales se retiraron por
concentración azeotrópica al vacío repetitiva en tolueno (3 veces, 1
ml). El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en
columna (1 ml de gel de sílice, gradiente de cloruro de metileno a
acetato de etilo-hexano 2:1) para producir el
Compuesto 44 (0,8 mg, 100%). R_{f} 0,45 (acetato de
etilo-hexano 2:1); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,68-7,62 (m, 4H), 6,43 (s, 1H), 5,76 (d, J
= 1,5 Hz, 1H), 5,60 (s, 1H), 5,47 (d, J = 1,5 Hz, 1H),
4,25-4,22 (m, 2H), 4,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,73
(dd, J = 14,0, 6,9 Hz, 1H), 3,67 (dd, J = 14,0, 3,3 Hz, 1H), 3,55
(s, 3H), 3,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,20-3,13 (m,
5H), 3,03 (dd, J = 18,1, 8,1 Hz, 1H), 2,73 (d, J = 18,0 Hz, 1H),
2,30 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,85 (dd, J = 16,0, 12,0
Hz, 1H); FTIR (puro) 3464 (m a), 2936 (m a), 2855 (w), 1774 (w),
1716 (s), 1499 (w), 1461 (m), 1433 (m), 1394 (m), 1366 (m), 1295
(w), 1234 (w), 1178 (m), 1145 (w), 1101 (m), 1081 (w), 1070 (m),
1058 (m), 1030 (w), 996 (w), 971 (w), 948 (w), 890 (m), 808 (w)
cm^{-1}; HRMS (FAB), [m+Na]/z calculado para
C_{35}H_{34}O_{9}N_{4}SNa: 709,1944, encontrado
709,1956.
Se disolvió metoximetil éter (4) (0,5 mg, 0,00072
mmol) en una mezcla de ácido
trifluoroacético-THF-agua (4:1:1
(v/v), 1,0 ml) y la solución se agitó a 23ºC durante 11 h. La mezcla
de reacción se diluyó con tolueno (1 ml) y la solución se concentró
al vacío. Los compuestos volátiles adicionales se retiraron por
concentración azeotrópica al vacío repetitiva en tolueno (3 veces, 1
ml). El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en
columna (0,5 ml de gel de sílice, gradiente de cloruro de metileno a
acetato de etilo-hexano 2:1) para producir el
Compuesto 45 (0,4 mg, 85%). R_{f} 0,53 (acetato de
etilo-hexano 2:1); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,73-7,65 (m, 4H), 6,41 (s, 1H),
6,18-6,02 (m, 1H), 5,61 (s, 1H), 5,58 (d, J = 1,5
Hz, 1H), 5,38 (dd, J = 17,2, 1,5 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 10,3 Hz, 1H),
5,13 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,23-4,13 (m, 3H), 4,08
(s, 1H), 3,97 (dd, J = 7,5, 5,9 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H),
3,59-3,52 (m, 2H), 3,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,24
(dd, J = 17,3, 2,1 Hz, 1H), 3,18 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,04 (dd, J =
17,3, 8,0 Hz, 1H), 2,64 (d, J = 18,2 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,24 (s,
3H), 2,09 (s, 3H), 1,80 (dd, J = 15,2, 11,7 Hz, 1H); FTIR (puro)
3413 (w a), 2931 (m a), 2856 (w), 1775 (w), 1713 (s), 1463 (m), 1431
(m), 1394 (m), 1300 (w), 1269 (w), 1231 (w), 1144 (w), 1100 (m),
1063 (w), 1031 (w), 994 (w), 950 (w) cm^{-1}; HRMS (FAB), [m+Na]/z
calculado para C_{37}H_{36}O_{7}N_{4}Na: 671,2482,
encontrado 671,2498.
El metoximetil éter (5) (5,0 mg, 0,0077 mmol) se
disolvió en una mezcla de ácido
trifluoroacético-THF-agua (4:1:1
(v/v), 1,2 ml) y la solución se agitó a 23ºC durante 11 h en una
atmósfera de oxígeno. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno (5
ml) y la solución se concentró al vacío. Los compuestos volátiles
adicionales se retiraron por concentración azeotrópica al vacío
repetitiva en tolueno (3 veces, 5 ml). El residuo se purificó por
TLC preparativa (acetato de etilo-hexano 2:1) para
producir el Compuesto 46 (2,3 mg, 50%). R_{f} 0,38 (metanol al
5%-cloruro de metileno, ^{1}H RMN (400 MHz, C_{6}D_{6})
\delta 7,07-7,05 (m, 2H),
6,66-6,64 (m, 2H), 6,31 (s, 1H), 5,10 (s, 1H), 4,07
(s a, 1H), 4,06 (d, J =
2,0 Hz, 1H), 3,81 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,74 (dd, J = 14,5, 1,8 Hz, 1H), 3,67 (dd, J = 14,6, 4,5 Hz, 1H), 3,53 (s a, 1H), 3,19-3,14 (m, 2H), 2,86 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 2,79 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,60 (dd, J = 18,1, 7,7 Hz, 1H), 2,29-2,17 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,88 (s, 3H); FTIR (puro) 3399 (m a), 2928 (m a), 2855 (m), 1773 (w), 1713 (s), 1657 (m), 1644 (m), 1631 (m), 1436 (m), 1416 (m), 1396 (m), 1382 (m), 1378 (m), 1360 (m), 1334 (m), 1303 (m). 1245 (m), 1234 (w), 1172 (w) cm^{-1}; HRMS (FAB), [m+Na]/z calculado para C_{33}H_{30}O_{7}N_{4}Na: 617,2012, encontrado 617,2036.
2,0 Hz, 1H), 3,81 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,74 (dd, J = 14,5, 1,8 Hz, 1H), 3,67 (dd, J = 14,6, 4,5 Hz, 1H), 3,53 (s a, 1H), 3,19-3,14 (m, 2H), 2,86 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 2,79 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,60 (dd, J = 18,1, 7,7 Hz, 1H), 2,29-2,17 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,88 (s, 3H); FTIR (puro) 3399 (m a), 2928 (m a), 2855 (m), 1773 (w), 1713 (s), 1657 (m), 1644 (m), 1631 (m), 1436 (m), 1416 (m), 1396 (m), 1382 (m), 1378 (m), 1360 (m), 1334 (m), 1303 (m). 1245 (m), 1234 (w), 1172 (w) cm^{-1}; HRMS (FAB), [m+Na]/z calculado para C_{33}H_{30}O_{7}N_{4}Na: 617,2012, encontrado 617,2036.
\vskip1.000000\baselineskip
La hidroxiquinona (46) (2,3 mg, 0,0038 mmol) se
disolvió en cloruro de metileno (3 ml). Una solución diluida de
diazometano en éter dietílico se añadió en pequeñas porciones
mientras la reacción se controlaba mediante análisis por TLC. Tras
la conversión completa al producto, se añadió ácido acético (50
\mul) para interrumpir la reacción. La purificación por TLC
preparativa (acetato de etilo-hexano 1:1) dio (47)
puro (1,0 mg, 42%). R_{f} 0,33 (acetato de
etilo-hexano 1:1); ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,59 (m, 4H), 6,43 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 4,39 (d, J = 2,3
Hz, 1H), 4,11 (s a, 1H), 4,07 (s, 3H), 4,07-4,03 (m,
1H), 4,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,81 (dd, J = 14,5, 1,3 Hz, 1H),
3,43-3,39 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,03 (dt, J = 11,1,
2,7 Hz, 1H), 2,98-2,93 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,12
(s, 3H), 1,96 (s, 3H); FTIR (puro) 3459 (m a), 2934 (m a), 2855 (m),
1773 (m), 1713 (s), 1659 (s), 1641 (m), 1622 (m), 1499 (m), 1437
(s), 1396 (m), 1362 (m), 1302 (m), 1282 (m), 1267 (m), 1239 (s),
1163 (m), 1149 (m), 1138 (m), 1104 (m), 1087 (m), 1061 (m), 997 (m),
969 (m), 921 (m) cm^{-1}; HRMS (FAB), [m+Na]/z calculado para
C_{34}H_{32}O_{7}N_{4}Na: 631,2169, encontrado 631,2183.
\vskip1.000000\baselineskip
El metoximetil éter (5) (0,6 mg, 0,00092 mmol) se
disolvió en una mezcla de ácido
trifluoroacético-THF-agua (4:1:1
(v/v), 1,0 ml) y la solución se agitó a 23ºC durante 7 h. La mezcla
de reacción se diluyó con tolueno (1 ml) y la solución se concentró
al vacío. Los compuestos volátiles adicionales se retiraron por
concentración azeotrópica al vacío repetitiva en tolueno (3 veces, 1
ml). El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en
columna (0,4 ml de gel de sílice, gradiente de cloruro de metileno a
acetato de etilo-hexano 2:1) para producir el
Compuesto 48 (0,4 mg, 71%). R_{f} 0,37 (acetato de
etilo-hexano 2:1); ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,45-7,73 (m, 2H),
7,69-7,66 (m, 2H), 6,39 (s, 1H), 5,71 (s, 1H), 5,51
(s, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,28-4,17 (m, 3H),
4,15-4,07 (m, 1H), 3,74 (s, 3H),
3,59-3,49 (m, 2H), 3,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,23
(d, J = 11,9 Hz, 1H), 3,11-3,02 (m, 2H), 2,62 (d, J
= 18,0 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,86 (dd,
J = 14,9, 11,8 Hz, 1H); FTIR (puro) 3464 (m a), 2934 (m a), 1772
(m), 1713 (s), 1460 (m a), 1433 (m a), 1416 (m a), 1367 (w), 1324
(w), 1234 (m), 1102 (m), 1075 (w), 1061 (w), 1028 (w), 1006 (w)
cm^{-1}; HRMS (FAB), [m+H]/z calculado para
C_{34}H_{33}O_{7}N_{4}: 609,2349, encontrado 609,2341.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió ftalimida (5) (5,4 mg, 0,0083 mmol)
en etanol (0,3 ml) y se añadió hidrazina (26 \mul, 0,829 mmol). El
recipiente se cerró herméticamente y se calentó a 80ºC durante 2 h.
La reacción se concentró al vacío. Los compuestos volátiles
adicionales se retiraron por concentración azeotrópica al vacío
repetitiva en tolueno (2 veces, 1 ml). El residuo se purificó por
cromatografía ultrarrápida en columna (0,5 ml de gel de sílice,
gradiente cloruro de metileno a metanol al 5%-acetato de etilo) para
producir el Compuesto 49 (4,3 mg, 100%). R_{f} 0,18 (metanol al
5%-acetato de etilo); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
6,66 (s, 1H), 5,88 (s, 1H), 5,80 (s, 1H), 5,34 (d, J = 6,1 Hz, 1H),
5,19 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 2,6
Hz, 1H), 3,94 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,37 (d, J = 7,7
Hz, 1H), 3,33 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,10-3,04 (m,
2H), 2,83 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 2,74 (dd, J = 13,7, 2,5 Hz, 1H),
2,49 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,08 (s, 3H),
1,79 (dd, J = 15,0, 11,9 Hz, 1H); ^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3})
\delta 149,1, 147,6, 145,5, 144,6, 135,9, 131,0, 130,2, 124,8,
122,9, 117,8, 113,1, 112,6, 106,1, 100,7, 99,8, 59,8, 59,5, 58,8,
57,7, 56,7, 55,6, 55,3, 43,6, 41,7, 26,2, 25,7, 15,7, 8,8; FTIR
(puro) 3346 (w a), 3000 (w v a), 2935 (s a), 1446 (s a), 1419 (m),
1401 (m), 1327 (m), 1152 (m), 1101 (s), 1075 (m), 1060 (m), 998 (m),
975 (m) cm^{-1}; HRMS (FAB), [m+H]/z calculado para
C_{28}H_{35}O_{6}N_{4}: 523,2557, encontrado 523,2552;
[\alpha]_{D}^{23} = 16,5ºC (c 0,20, cloruro de
metileno).
metileno).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La amina (49) (0,9 mg, 0,0017 mmol) y el ácido
EJM-III-124C (0,5 mg, 0,0026 mmol)
se secaron azeotrópicamente con tolueno (2 veces, 1 ml) y después se
disolvieron en cloruro de metileno (0,1 ml). Se añadió
1,3-diciclohexilcarbodiimida (0,7 mg, 0,0034 mmol) a
la solución que se agitó a 23ºC durante 30 min. Se observó un
precipitado blanco y la reacción se interrumpió en solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico (7 ml). La capa acuosa se extrajo con
cloruro de metileno (2 veces, 7 ml) y las capas orgánicas se secaron
sobre sulfato sódico, se decantaron y se concentraron al vacío. El
residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (1,0
ml de gel de sílice, gradiente de acetato de
etilo-hexano 2:1 a acetato de etilo) para producir
el Compuesto 50 (0,5 mg, 50%). R_{f} 0,16 (acetato de
etilo-hexano 2:1); ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3})
\delta 6,91 (s, 1H), 6,83 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,67
(d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,83 (s, 1H), 5,74 (s, 1H), 5,58 (s, 1H), 5,33
(d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,17 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,23
(s, 1H), 4,14 (s, 1H), 3,98 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,69 (s, 3H),
3,57-3,46 (m, 2H), 3,38 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,25
(d, J =
11,5 Hz, 1H), 3,15 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 3,02-2,98 (m, 1H), 2,85 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 2,69 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,65 (m, 1H); FTIR (puro) 3400 (w a), 2924 (s a), 2853 (s), 1763 (m), 1753 (m), 1745 (m), 1737 (m), 1461 (m), 1452 (w), 1440 (w), 1350 (w), 1234 (w), 1216 (m), 1197 (m), 1160 (w) cm^{-1}; HRMS (FAB), [m+H]/z calculado para C_{38}H_{43}O_{9}N_{4}: 699,3030, encontrado 699,3005.
11,5 Hz, 1H), 3,15 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 3,02-2,98 (m, 1H), 2,85 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 2,69 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,65 (m, 1H); FTIR (puro) 3400 (w a), 2924 (s a), 2853 (s), 1763 (m), 1753 (m), 1745 (m), 1737 (m), 1461 (m), 1452 (w), 1440 (w), 1350 (w), 1234 (w), 1216 (m), 1197 (m), 1160 (w) cm^{-1}; HRMS (FAB), [m+H]/z calculado para C_{38}H_{43}O_{9}N_{4}: 699,3030, encontrado 699,3005.
El metoximetil éter (50) (1,3 mg, 0,0019 mmol) se
disolvió en una mezcla de ácido
trifluoroacético-THF-agua (4:1:1
(v/v), 1,0 ml) y la solución se agitó a 23ºC durante 10 h. La mezcla
de reacción se diluyó con tolueno (1 ml) y la solución se concentró
al vacío. Los compuestos volátiles adicionales se retiraron por
concentración azeotrópica al vacío repetitiva en tolueno (3 veces, 1
ml). El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en
columna (0,3 ml de gel de sílice, gradiente de acetato de
etilo-hexano 2:1 a acetato de etilo) para producir
el Compuesto 51 (0,5 mg, 42%). R_{f} 0,19 (acetato de
etilo-hexano 2:1); ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3})
\delta 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,56 (s, 1H), 6,48 (d, J = 8,4
Hz, 2H), 5,89 (s, 1H), 5,79 (s, 1H), 5,75 (s, 1H), 4,92 (s, 1H),
4,81 (s, 1H), 4,12 (s, 1H), 4,01 (d, J = 13,3 Hz, 2H), 3,81 (m, 4H),
3,36 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 3,27 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,21 (d, J =
15,5 Hz, 1H), 3,16 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 17,9, 8,3 Hz,
1H), 2,89 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 2,72 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 2,49 (d,
J = 18,4 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,06 (s,
3H), 1,11 (dd, J = 15,3, 11,3 Hz, 1H); FTIR (puro) 3388 (s a), 2931
(s a), 1754 (m), 1657 (m), 1506 (m), 1460 (m a), 1434 (m a), 1369
(m), 1233 (s), 1194 (s), 1099 (m) cm^{-1}; HRMS (FAB), [m+Na]/z
calculado para C_{36}H_{38}O_{8}N_{4}Na: 677,2587,
encontrado 677,2573.
Se disolvió ácido
p-hidroxifenilacético (52) (100 mg, 0,657 mmol) en
DMF (3,0 ml). Se añadieron cloruro de
terc-butildimetilsililo (222 mg, 1,47 mmol) y
N,N-diisopropiletilamina (0,285 ml, 1,64 mmol) a la
solución que se agitó a 23ºC durante 3 h. Se añadió agua (1 ml) y
después de 15 min la mezcla de reacción se vertió en ácido acético
acuoso al 5% (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 veces, 25
ml). Las capas orgánicas se lavaron después con agua (2 veces, 20
ml) y cloruro sódico acuoso saturado (20 ml), se secaron sobre
sulfato sódico, se decantaron y se concentraron al vacío. El residuo
se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (120 ml de gel
de sílice, gradiente de acetato de etilo-hexano 1:4
a 1:1, ácido acético al 0,1%) para producir el Compuesto 53 (125 mg,
72%). R_{f} 0,52 (acetato de etilo-hexano 2:1);
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 2H),
6,80 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,57 (s, 2H), 0,98 (s, 9H), 0,19 (s, 6H);
^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 178,3, 154,9, 130,3,
125,8, 120,1, 40,3, 25,6, 18,2, -4,4; FTIR (puro) 3122 (w a), 2957
(m), 2931 (m), 2897 (m), 2888 (m), 2859 (m), 1712 (s), 1611 (w),
1512 (s), 1472 (w), 1464 (w), 1409 (w), 1263 (s), 1171 (w), 917 (s),
840 (m), 826 (m), 803,(m) cm^{-1}; HRMS (EI), [m+] calculado para
C_{14}H_{22}O_{3}Si: 266,1338, encontrado 266,1331.
\vskip1.000000\baselineskip
La amina (49) (2,0 mg, 0,0038 mmol) y el ácido
(53) (1,3 mg, 0,0049 mmol) se secaron azeotrópicamente con tolueno
(2 veces, 1 ml) y después se disolvieron en cloruro de metileno (0,2
ml). Se añadió 1,3-diciclohexilcarbodiimida (1,0 mg,
0,0049 mmol) a la solución que se agitó a 23ºC durante 30 min. Se
observó un precipitado blanco y la reacción se interrumpió en
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (5 ml). La capa
acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 veces, 5 ml) y las
capas orgánicas se secaron sobre sulfato sódico, se decantaron y se
concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida en columna (1,7 ml de gel de sílice, gradiente 1:4
acetato de etilo-hexano a acetato de etilo) para
producir el Compuesto 54 (1,4 mg, 47%). R_{f} 0,39 (acetato de
etilo-hexano 2:1); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 6,76 (s, 1H), 6,55 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,47 (d, J = 8,3
Hz, 2H), 5,82, (s, 1H), 5,74 (s, 1H), 5,53 (s, 1H), 5,35 (d, J = 6,1
Hz, 1H), 5,18 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,89 (s a, 1H), 4,20 (s, 1H),
4,15 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,97 (s, 1H), 3,70 (s, 6H),
3,67-3,58 (m, 1H), 3,44-3,36 (m,
2H), 3,23 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,11 (d, J = 16,1 Hz, 1H),
3,02-2,96 (m, 2H), 2,83 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 2,70
(d, J = 18,2 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,07 (s, 3H),
1,67-1,57 (m, 1H), 0,96 (s, 9H), 0,14 (s, 3H), 0,13
(s, 3H); FTIR (puro) 3396 (w a), 2930 (m a), 2857 (m), 1656 (m a),
1651 (w), 1509 (s), 1462 (m a), 1257 (s), 1157 (m), 1097 (s), 1060
(m), 915 (m) cm^{-1}; HRMS (FAB), [m+Na]/z calculado para
C_{42}H_{54}O_{8}N_{4}SiNa: 793,3609, encontrado
793,3624.
Se disolvió fenol (54) (1,1 mg, 0,0015 mmol) en
cloruro de metileno (0,2 ml). Se añadieron
4-dimetilaminopiridina (0,4 mg, 0,0032 mmol) y
anhídrido acético (0,5 \mul, 0,0053 mmol) a la solución que se
agitó a 23ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró al
vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en
columna (0,3 ml de gel de sílice, gradiente acetato de
etilo-hexano 1:1 a acetato de etilo) para producir
el Compuesto 55 (1,2 mg, 100%). R_{f} 0,48 (acetato de
etilo-hexano 2:1); ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3})
\delta 6,78 (s, 1H), 6,75-6,65 (m, 4H), 5,89 (d, J
= 1,3 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,16 (d, J = 5,7 Hz, 1H),
5,06 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,03 (s a, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,96 (s,
1H), 3,71 (s, 3H), 3,62 (m, 1H), 3,58 (s, 3H),
3,39-3,32 (m, 2H), 3,25 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,01
(dd, J = 18,2, 8,2 Hz, 1H), 2,95 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 2,83 (d, J =
15,7 Hz, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,74 (d, J = 18,2 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H),
2,34 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,78 (dd, J = 15,3, 11,6
Hz, 1H), 0,94 (s, 9H), 0,12 (s, 3H), 0,11 (s, 3H); FTIR (puro) 3404
(w a), 2932 (s a), 2858 (m), 1761 (m), 1673 (m), 1509 (s), 1442 (m
a), 1368 (m), 1259 (s), 1201 (s), 1159 (m), 1089 (m), 916 (m)
cm^{-1}; HRMS (FAB), [m+Na]/z calculado para
C_{44}H_{56}O_{9}N_{4}SiNa: 835,3714, encontrado
835,3699.
El metoximetil éter (55) (1,2 mg, 0,0015 mmol) se
disolvió en una mezcla de ácido
trifluoroacético-THF-agua (4:1:1
(v/v), 1,0 ml) y la solución se agitó a 23ºC durante 10 h. La mezcla
de reacción se diluyó con tolueno (1 ml) y la solución se concentró
al vacío. Los compuestos volátiles adicionales se retiraron por
concentración azeotrópica al vacío repetitiva en tolueno (3 veces, 1
ml). El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en
columna (0,3 ml de gel de sílice, acetato de etilo) para producir el
Compuesto 56 (0,4 mg, 44%). R_{f} 0,13 (acetato de
etilo-hexano 2:1); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 6,56-6,48 (m, 5H), 5,92 (d, J = 1,3 Hz,
1H), 5,85 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,74 (s, 1H), 5,36 (s, 1H), 4,88 (s
a, 1H), 4,14-4,08 (m, 2H), 3,98 (s, 1H), 3,78 (s,
3H), 3,68-3,43 (m, 2H), 3,36 (d, J = 7,4 Hz, 1H),
3,22 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 3,07-2,93 (m, 3H),
2,82-2,73 (m, 1H), 2,66 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 2,38
(s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,98 (s, 3H),
1,74-1,65 (m, 1H); FTIR (puro) 3403 (s a), 2929 (s
a), 2856 (m), 1756 (m), 1656 (m), 1513 (s), 1450 (m), 1369 (m), 1233
(s), 1201 (s), 1086 (m) cm^{-1}; HRMS (FAB), [m+Na]/z calculado
para C_{36}H_{38}O_{8}N_{4}Na: 677,2587, encontrado
677,2587.
El compuesto 7 (1,0 mg, 0,00154 mmol) se disolvió
en THF (1,0 ml). Se añadió salcomina (0,1 mg, 0,00031 mmol) en forma
de un sólido para preparar una solución naranja. El vial se aseguró
dentro de un reactor de bombeo y el recipiente se purgó con oxígeno
diez veces y se llenó a 50 psi. (\sim3 bar). La solución se agitó
a 23ºC durante 3 h. La reacción se concentró al vacío, se hizo pasar
a través de un lecho corto de gel de sílice eluyendo con acetato de
etilo y se purificó por cromatografía preparativa en capa fina
(acetato de etilo-hexano 1:1, 2 veces) para producir
el Compuesto 57 (0,9 mg, 90%). R_{f} 0,51 (acetato de
etilo-hexano 2:1); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,70 (m, 4H), 5,85 (s, 1H), 5,72 (s a, 1H), 4,32 (t, J =
5,1 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,90 (s, 1H), 3,80 (s, 3H),
3,73 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 3,34 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,15 (d, J =
12,1 Hz, 1H), 2,73 (dd, J = 20,8, 7,3 Hz, 1H), 2,46 (dd, J = 15,2,
2,0 Hz, 1H), 2,32 (s, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,03 (s, 3H),
2,01 (s, 3H), 1,50-1,43 (m, 1H); FTIR (puro) 2938
(w), 2898 (w), 2851 (w), 1764 (m), 1716 (s), 1649 (m), 1616 (m),
1432 (m), 1393 (m), 1371 (m), 1308 (m), 1232 (m), 1197 (m), 1146
(m), 1101 (m), 1084 (w), 1029 (w), 946 (w), 906 (w) cm^{-1}; HRMS
(FAB). [m+Na]/z calculado para C_{36}H_{32}O_{9}N_{4}Na:
687,2067, encontrado 687,2061.
Ejemplo
60
Compuesto 59. La cantidad de Compuesto 9 se
aumentó a 2,3 mg para esta reacción. Se realizó la cromatografía
preparativa en capa fina de la primera etapa usando éter
dietílico-hexano 2:1. R_{f} 0,54 (acetato de
etilo-hexano 2:1); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 6,44 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 5,83 (s a, 1H), 5,63 (s, 1H),
4,20 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,11 (dd, J = 6,3, 3,2 Hz, 1H), 4,03 (d, J
= 2,3 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,53 (m a, 2H), 3,35 (d, J = 8,0 Hz,
1H), 3,16 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 18,2, 8,0 Hz, 1H),
2,76-2,72 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,26
(s, 3H), 2,21-2,08 (m, 4H), 2,00 (s, 3H), 1,64 (m a,
5H); FTIR (puro) 3445 (m a), 2935 (m a), 2864 (w), 1761 (m), 1708
(s), 1499 (w), 1433 (m), 1410 (m), 1373 (m), 1323 (w), 1299 (w),
1270 (w), 1231 (m), 1200 (m), 1145 (w), 1101 (m), 1075 (m), 1030
(w), 1005 (w), 935 (w) cm^{-1}; HRMS (FAB), [m+Na]/z calculado
para C_{36}H_{38}O_{8}N_{4}Na: 677,2587, encontrado
677,2597.
677,2597.
Compuesto 62. La cantidad de Compuesto 9 se
aumentó a 2,3 mg para esta reacción. Se realizó la cromatografía
preparativa en capa fina de la primera etapa usando éter
dietílico-hexano 2:1 y usando de nuevo acetato de
etilo-hexano 1:1. R_{f} 0,50 (acetato de
etilo-hexano 2:1); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,80 (s, 1H), 7,72 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,55 (d, J =
7,8 Hz, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,74 (s, 1H), 5,58 (s, 1H), 5,51 (s a,
1H), 4,24-4,19 (m, 2H), 4,01 (d, J = 2,5 Hz, 1H),
3,69 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,36 (d, J = 8,2 Hz, 1H),
3,18 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,01 (dd, J = 18,0, 8,1 Hz, 1H), 2,75 (d,
J = 15,5 Hz, 1H), 2,69 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,28 (s, 6H), 2,24 (s,
3H), 2,00 (s, 3H), 1,68-1,62 (m, 1H); FTIR (puro)
3431 (m a), 3059 (w), 2934 (m a), 2858 (w), 1763 (s), 1719 (s), 1610
(w), 1499 (w), 1430 (s), 1386 (s), 1324 (m), 1298 (m), 1269 (m),
1231 (s), 1199 (s), 1145 (m), 1102 (s), 1075 (s), 1030 (m), 1003
(m), 945 (w), 905 (w) cm^{-1}; HRMS (FAB), [m+Na]/z calculado para
C_{36}H_{33}O_{8}N_{4}BrNa: 751,1379, encontrado
751,1367.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La amina (31) (0,7 mg, 0,0012 mmol) se disolvió
en cloruro de metileno (0,3 ml). A esta mezcla se le añadió
4-dimetilaminopiridina (trazas), trietilamina (1,0
\mul. 0,0072 mmol) y cloruro de benzoílo (0,5 \mul, 0,0044
mmol). Después de agitar a 23ºC durante 1,25 h la reacción se
purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (1,0 ml de gel de
sílice, gradiente de cloruro de metileno a acetato de
etilo-hexano 1:1) para producir el Compuesto
64
(0,8 mg, 96%).
(0,8 mg, 96%).
Este residuo se disolvió en cloruro de metileno
(0,3 ml) y a esta solución se le añadió ácido acético (1,0 \mul,
0,018 mmol), PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (0,5 mg, 0,7
\mumol) e hidruro de tributilestaño (1,5 \mul, 0,0056 mmol). Se
observó burbujeo y la reacción cambia de un color amarillo a naranja
oscuro. Después de agitar a 23ºC durante 10 min la reacción se cargó
con 4-dimetilaminopiridina (3,0 mg, 0,025 mmol) y
anhídrido acético (2,5 \mul, 0,026 mmol). La reacción se agitó a
23ºC durante 5 min y se purificó por cromatografía ultrarrápida en
columna (1,0 ml de gel de sílice, gradiente de cloruro de metileno a
acetato de etilo-hexano 2:1) para producir el
Compuesto 65 (0,7 mg, 88%).
El metoximetil éter (65) se disolvió en una
mezcla de ácido
trifluoroacético-THF-agua (4:1:1
(v/v), 1,0 ml) y la solución se agitó a 23ºC durante 11 h. La mezcla
de reacción se diluyó con tolueno (1 ml) y la solución se concentró
al vacío. Los compuestos volátiles adicionales se retiraron por
concentración azeotrópica al vacío repetitiva en tolueno (3 veces, 1
ml). El residuo se purificó por cromatografía preparativa en capa
fina (2:1 éter dietílico-hexano, dos eluciones y
acetato de etilo-hexano 1:1) para producir el
Compuesto 63 (0,4 mg, 61%). R_{f} 0,33 (acetato de
etilo-hexano 2:1); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,32-7,37 (m, 1H),
7,25-7,23 (m, 4H), 6,18 (s a, 1H), 5,99 (s, 1H),
5,93 (s, 1H), 5,69 (s a, 1H), 5,61 (s a, 1H), 4,17 (s a, 2H), 4,08
(s, 1H), 3,65 (s a, SH), 3,37 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,30 (d, J = 12,0
Hz, 1H), 2,93 (dd, J = 17,9, 7,4 Hz, 1H), 2,84 (d, J = 15,8 Hz, 1H),
2,65 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,02 (s, 3H),
1,93-1,86 (m, 1H), 1,86 (s a, 3H); FTIR (puro) 3411
(m a), 2929 (s a), 2858 (m), 1757 (m), 1716 (m), 1655 (m), 1580 (w),
1524 (m), 1487 (s), 1452 (m), 1371 (m), 1293 (m), 1268 (m), 1231
(m), 1201 (s), 1151 (m), 1085 (s), 1030 (w), 1006 (w), 954 (w), 909
(w) cm^{-1}; HRMS (FAB), [m+Na]/z calculado para
C_{35}H_{36}O_{7}N_{4}Na: 647,2482, encontrado 647,2455.
Se disolvió fenol (5) (0,8 mg, 0,0012 mmol) en
THF (0,2 ml) y a esta solución se le añadieron
4-dimetilaminopiridina (1,0 mg, 0,0082 mmol) e
isocianato de metilo (0,5 \mul, 0,0085 mmol). La reacción se agitó
a 23ºC durante 19 h y después se interrumpió en una solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico (2 ml). La mezcla se extrajo con
acetato de etilo-hexano 1:1 (2 veces, 5 ml) y las
capas orgánicas se secaron sobre sulfato sódico, se decantaron y se
concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida en columna (1 ml de gel de sílice, gradiente cloruro de
metileno a 1:1 a 2:1 acetato de etilo-hexano) para
producir el Compuesto 67 (0,8 mg, 92%). Este material se disolvió en
una mezcla de ácido
trifluoroacético-THF-agua (4:1:1
(v/v), 1,0 ml) y la solución se agitó a 23ºC durante 11 h. La mezcla
de reacción se diluyó con tolueno (1 ml) y la solución se concentró
al vacío. Los compuestos volátiles adicionales se retiraron por
concentración azeotrópica al vacío repetitiva en tolueno (3 veces, 1
ml). El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en
columna (1 ml de gel de sílice, gradiente de cloruro de metileno de
1:1 a 2:1 acetato de etilo-hexano) para producir el
Compuesto 66 (0,7 mg, 96%). R_{f} 0,21 (acetato de
etilo-hexano 2:1); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,73-7,70 (m, 2H),
7,69-7,66 (m. 2H), 6,36 (s, 1H), 5,63 (d, J = 5,9
Hz. 1H), 5,18 (s, 1H), 5,03 (m, 1H), 4,23-4,21 (m,
2H), 4,05 (d, J = 2,2 Hz, 1H). 3,67 (s, 3H),
3,63-3,55 (m, 2H), 3,34 (d, J = 7,6 Hz. 1H), 3,23
(d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,06-2,95 (m, 2H), 2,88 (d. J
= 4,7 Hz, 3H), 2,85 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 2,60 (d, J = 18,0 Hz, 1H),
2,29 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,78 (dd, J = 15,8, 12,0
Hz, 1H); FTIR (puro) 3390 (m a), 2936 (m a), 2828 (w), 1771 (w),
1712 (s), 1647 (m), 1622 (w), 1519 (m), 1458 (m), 1430 (m), 1399
(m), 1322 (w), 1308 (w), 1232 (s), 1192 (w), 1109 (s), 1070 (m),
1029 (w), 1005 (w), 943 (w), 884 (w) cm^{-1}; HRMS (FAB), [m+Na]/z
calculado para C_{36}H_{35}O_{8}N_{5}Na: 688,2383,
encontrado 688,2392.
El Compuesto 6 (2,7 mg, 0,0039 mmol) se disolvió
en cloroformo y la reacción se enfrió a -20ºC. A esta solución se le
añadió ácido m-cloroperoxibenzoico sólido (1,4 mg,
\sim0,0058 mmol). La reacción se agitó a -20ºC durante 20 min y la
reacción se interrumpió con trietilamina (20 \mul, 0,146 mmol). La
reacción se calentó a 4ºC y se añadió anhídrido trifluoroacético (6
\mul, 0,043 mmol). Después de 10 min la reacción se vertió en agua
(5 ml), se extrajo con cloruro de metileno (2 veces, 5 ml) y las
capas orgánicas se secaron sobre sulfato sódico, se decantaron y se
concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía
preparativa en capa fina (acetato de etilo-hexano
2:1, una elución) para dar el material de partida y dos compuestos
relacionados con el producto deseado. Estos dos compuestos se
disolvieron en una mezcla de ácido
trifluoroacético-THF-agua (4:1:1
(v/v), 1,0 ml) y la solución se agitó a 23ºC durante 11 h. La mezcla
de reacción se diluyó con tolueno (1 ml) y la solución se concentró
al vacío. Los compuestos volátiles adicionales se retiraron por
concentración azeotrópica al vacío repetitiva en tolueno (3 veces, 1
ml). El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en
columna (1 ml de gel de sílice, gradiente de cloruro de metileno de
1:1 a 2:1 acetato de etilo-hexano a acetato de
etilo) para producir el Compuesto 68 (0,6 mg, 25% en dos etapas).
R_{f} 0,21 (acetato de etilo-hexano 2:1); ^{1}H
RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,74-7,71 (m,
2H), 7,69-7,65 (m, 2H), 6,41 (s, 1H), 5,66 (s, 1H),
5,63 (s, 1H), 5,29 (s a, 1H), 4,30 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,26 (d, J =
1,7 Hz, 1H), 4,20 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,73-3,69 (m,
2H), 3,65 (s, 3H), 3,64-3,62 (m, 2H),
3,15-3,07 (m, 2H), 2,85 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,81
(d, J = 16,2 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,74
(t, J = 13,6 Hz, 1H); FTIR (puro) 3430 (m a), 3330 (w a), 2929 (m
a), 2857 (w), 1764 (m), 1714 (s), 1499 (w), 1458 (m), 1431 (s), 1394
(s), 1376 (m), 1324 (w), 1300 (w), 1270 (w), 1201 (s), 1105 (s),
1081 (m), 1024 (w), 1011 (w), 945 (w), 908 (w) cm^{-1}; HRMS
(FAB), [m+Na]/z calculado para C_{35}H_{32}O_{8}N_{4}Na:
659,2118, encontrado 659,2126.
Los análogos descritos anteriormente se
exploraron in vitro para la actividad
anti-tumoral^{9}. Las líneas celulares
de cáncer humano usadas en estos ensayos incluyen
A-549 (Pulmón), HCT116 (Colon), A375 (Melanoma) y
PC-3 (Próstata) y los valores se presentan como
IC_{50} (ng/ml). Las siguientes tablas resumen la actividad de
todos los derivados sintéticos. Una lectura de IC_{50} mayor de
100 ng/ml se considera inactiva en los ensayos de exploración
realizados en los compuestos de la presente invención. Valores
inferiores representan actividad más alta.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En base a los ensayos realizados hasta la fecha,
se cree que los compuestos de la presente invención servirán como
agentes antitumorales útiles en mamíferos, particularmente en seres
humanos.
Los compuestos antitumorales se administran
típicamente en forma de dosificación unitaria. Cada dosis unitaria,
que pertenece a la presente invención, se refiere a una unidad
físicamente discreta adecuada como dosificaciones unitarias para
animales, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de
material activo calculada para producir el efecto antitumoral
deseado junto con el diluyente necesario; es decir, vehículo, o
medio. Las especificaciones para la nueva dosis unitaria de esta
invención se imponen por y son directamente dependientes de (a) las
características únicas del material activo y el efecto antitumoral
particular a conseguir, y (b) las limitaciones inherentes en la
técnica de composición de dicho material activo para dicho uso en
mamíferos, particularmente seres humanos, como se ha descrito con
detalle en este documento, siendo éstas características de la
presente invención.
Las formas de dosificación unitarias se preparan
típicamente a partir del compuesto activo por dispersión del mismo
en un diluyente o vehículo fisiológicamente tolerable (o aceptable)
tal como agua, solución salina o solución salina tamponada con
fosfato, para formar una composición acuosa. Si es necesario, pueden
usarse otros disolventes farmacéuticamente aceptables. Dichos
diluyentes son bien conocidos en la técnica y se analizan, por
ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 16a Ed.,
Mack Publishing Company, Easton, PA (1980) en las páginas
1465-1467.
Las formas de dosificación también pueden incluir
un adyuvante como parte del diluyente. Los adyuvantes tales como
adyuvante completo de Freund (CFA), adyuvante incompleto de Freund
(IFA) y alumbre son materiales bien conocidos en la técnica, y están
disponibles en el mercado de varias fuentes.
La cantidad de compuesto activo a administrar
depende, entre otros, de la especie animal a tratar, el tamaño del
animal sujeto, el tamaño del tumor que se está tratando (si se
sabe), y la capacidad del sujeto de utilizar el compuesto activo.
Las cantidades precisas del compuesto activo necesarias a
administrar dependen del juicio del médico y son peculiares para
cada individuo, particularmente cuando los seres humanos son los
animales tratados. Los intervalos de dosificación, sin embargo,
pueden caracterizarse por una concentración sanguínea
terapéuticamente eficaz y pueden variar de una concentración del
compuesto activo de la presente invención de aproximadamente 0,01
\muM a aproximadamente 100 \muM, preferiblemente aproximadamente
0,1 \muM a 10 \muM.
Los regímenes adecuados para la administración
inicial y dosis de recuerdo también son variables, pero se tipifican
por una administración inicial seguida de dosis repetidas a
intervalos de una o más horas por una inyección posterior u otra
administración. Como alternativa, se contempla infusión intravenosa
continua suficiente para mantener concentraciones terapéuticamente
eficaces en la sangre.
La presente invención se ha descrito en detalle,
incluyendo las realizaciones preferidas de la misma. Sin embargo, se
apreciará que los especialistas en la técnica, tras la consideración
de la presente descripción, pueden hacer modificaciones y/o mejoras
de esta invención y aún están dentro del alcance de esta invención
expuesta en las siguientes reivindicaciones.
Claims (130)
1. Compuestos de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{9} se seleccionan cada uno
independientemente entre el grupo compuesto por H, OH, OR', SH, SR',
SOR', SO_{2}R', NO_{2}, NH_{2}, NHR', N(R')_{2},
NHC(O)R', CN, halógeno, =O, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquilo cíclico
C_{3}-C_{6}, arilo con 6-18
átomos de carbono en el anillo, aralquilo con 6-18
átomos de carbono en el anillo en la parte arilo y
1-12 átomos de carbono en la parte alquilo, y un
grupo heteroaromático que contiene uno, dos o tres heteroátomos
seleccionados entre átomos de N, O, o S; donde cada uno de los
grupos R' se selecciona independientemente entre el grupo compuesto
por H, OH, NO_{2}, NH_{2}, SH, CN, halógeno, =O, C(=O)H,
C(=O)CH_{3}, CO_{2}H, CO_{2}CH_{3}, alquilo
C_{1}-C_{6}, fenilo, bencilo, y un grupo
heteroaromático que contiene uno, dos o tres heteroátomos
seleccionados entre átomos de N, O o
S;
en la que cada círculo de puntos representa uno,
dos o tres dobles enlaces opcionales; y
en la que X_{1} y X_{2} están cada uno
definidos independientemente como anteriormente para
R_{1}-R_{6}, y cada uno incluye adicionalmente
una fórmula seleccionada entre el grupo compuesto por:
\vskip1.000000\baselineskip
o la
fórmula:
en la que Z se selecciona entre el
grupo compuesto
por:
\vskip1.000000\baselineskip
donde cada grupo R, que pueden ser
iguales o diferentes, se selecciona entre el grupo compuesto por H,
OH, SH, NH_{2}, NO_{2}, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, acilo
C_{1}-C_{6}, arilo con 6-18
átomos de carbono en el anillo, aralquilo con 6-18
átomos de carbono en el anillo en la parte arilo y
1-12 átomos de carbono en la parte
alquilo.
2. El compuesto de fórmula:
en la que X_{1} se selecciona
entre el grupo compuesto
por:
y sales farmacéuticamente
aceptables y derivados del
mismo.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que
X_{1} es:
4. El compuesto de la reivindicación 2, en el que
X_{1} es:
5. El compuesto de la reivindicación 2, en el que
X_{1} es:
6. El compuesto de la reivindicación 2, en el que
X_{1} es:
7. El compuesto de la reivindicación 2, en el que
X_{1} es:
8. El compuesto de fórmula:
y sales farmacéuticamente
aceptables del
mismo,
en la que
R_{1} es H, OH, SH o NH_{2};
R_{2} es H, OH, u OCH_{3};
R_{3} es H, OH, SH, NH_{2} o CH_{3};
R_{4} es H, OH, SH, NH_{2}, OCH_{3} o
halógeno;
R_{5} es H o alquilo
C_{1}-C_{6};
R_{6} es CN, OH, SH, NH_{2}, OR, SR, u
O(C=O)R;
R_{9} es alquilo
C_{1}-C_{6};
y en la que X_{1} tiene
fórmula:
y en la que Z se selecciona entre
el grupo compuesto
por:
\vskip1.000000\baselineskip
donde cada grupo R, que pueden ser
iguales o diferentes, se selecciona entre el grupo compuesto por H,
OH, SH, NH_{2}, NO_{2}, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, acilo
C_{1}-C_{6}, arilo con 6-18
átomos de carbono en el anillo o alquilarilo con
6-18 átomos de carbono en el anillo en la parte
arilo y 1-12 átomos de carbono en la parte
alquilo.
9. El compuesto de la reivindicación 8, en el que
X_{1} es:
10. El compuesto de la reivindicación 8, en el
que X_{1} es:
11. El compuesto de la reivindicación 8, en el
que X_{1} es:
12. El compuesto de la reivindicación 8, en el
que X_{1} es:
13. El compuesto de la reivindicación 8, en el
que X_{1} es:
14. El compuesto de la reivindicación 8, en el
que X_{1} es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
15. El compuesto de la reivindicación 8, en el
que X_{1} es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
16. El compuesto de la reivindicación 8, en el
que X_{1} es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
17. El compuesto de la reivindicación 8, en el
que X_{1} es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
18. El compuesto de la reivindicación 8, en el
que X_{1} es:
\vskip1.000000\baselineskip
19. El compuesto de la reivindicación 8, en el
que X_{1} es:
20. El compuesto de la reivindicación 8, en el
que X_{1} es:
21. El compuesto de la reivindicación 8, en el
que X_{1} es:
22. El compuesto de fórmula:
23. El compuesto de fórmula:
24. El compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
25. El compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
26. El compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
27. El compuesto de fórmula:
28. El compuesto de fórmula:
29. El compuesto de fórmula:
30. El compuesto de fórmula:
31. El compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
32. El compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
33. El compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
34. El compuesto de fórmula:
35. El compuesto de fórmula:
36. El compuesto de fórmula:
37. El compuesto de fórmula:
38. El compuesto de fórmula:
39. El compuesto de fórmula:
40. El compuesto de fórmula:
41. El compuesto de fórmula:
42. El compuesto de fórmula:
43. El compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
44. El compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
45. El compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
46. El compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
47. El compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
48. El compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
49. El compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
50. El compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
51. El compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
52. El compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
53. El compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
54. El compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
55. El compuesto de fórmula:
56. El compuesto de fórmula:
57. El compuesto de fórmula:
58. El compuesto de fórmula:
59. El compuesto de fórmula:
60. El compuesto de fórmula:
y sales farmacéuticamente
aceptables del
mismo,
en la que:
R_{1} es H, OH, SH o NH_{2};
R_{2} es H, OH, u OCH_{3};
R_{3} es H, OH, SH, NH_{2} o CH_{3};
R_{4} es H, OH, SH, NH_{2}, OCH_{3} o
halógeno;
R_{5} es H o alquilo
C_{1}-C_{6};
R_{6} es CN, OH, SH, NH_{2}, OR, SR, u
O(C=O)R;
R_{9} es alquilo
C_{1}-C_{6};
y en la que X_{1} se selecciona
entre el grupo compuesto
por:
\vskip1.000000\baselineskip
y en la que X_{2} se selecciona
entre el grupo compuesto
por:
61. El compuesto de la reivindicación 60, en el
que X_{1} es:
62. El compuesto de la reivindicación 60, en el
que X_{1} es:
63. El compuesto de la reivindicación 60, en el
que X_{1} es:
64. El compuesto de la reivindicación 60, en el
que X_{1} es:
65. El compuesto de la reivindicación 60, en el
que X_{1} es:
66. El compuesto de la reivindicación 60, en el
que X_{1} es:
67. El compuesto de la reivindicación 60, en el
que X_{1} es:
\vskip1.000000\baselineskip
68. El compuesto de la reivindicación 60, en el
que X_{1} es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
69. El compuesto de la reivindicación 60, en el
que X_{1} es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
70. El compuesto de la reivindicación 60, en el
que X_{1} es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
71. El compuesto de la reivindicación 60, en el
que X_{1} es:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
72. El compuesto de la reivindicación 60, en el
que X_{1} es:
73. El compuesto de la reivindicación 60, en el
que X_{1} es:
74. El compuesto de la reivindicación 60, en el
que X_{2} es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
75. El compuesto de la reivindicación 60, en el
que X_{2} es:
\vskip1.000000\baselineskip
76. El compuesto de la reivindicación 60, en el
que X_{2} es:
\vskip1.000000\baselineskip
77. El compuesto de la reivindicación 60, en el
que X_{2} es:
\vskip1.000000\baselineskip
78. El compuesto de la reivindicación 60, en el
que X_{2} es:
\vskip1.000000\baselineskip
79. El compuesto de la reivindicación 60, en el
que X_{2} es:
80. El compuesto de la reivindicación 60, en el
que X_{2} es:
81. El compuesto de la reivindicación 60, en el
que X_{2} es:
\vskip1.000000\baselineskip
82. El compuesto de la reivindicación 60, en el
que X_{2} es:
\vskip1.000000\baselineskip
83. El compuesto de la reivindicación 60, en el
que X_{2} es:
84. El compuesto de la reivindicación 60, en el
que X_{2} es:
85. El compuesto de la reivindicación 60, en el
que X_{2} es:
\vskip1.000000\baselineskip
86. El compuesto de la reivindicación 60, en el
que X_{2} es:
87. El compuesto de fórmula:
en la que X_{2} se selecciona
entre el grupo compuesto
por:
y sales farmacéuticamente
aceptables del
mismo.
88. El compuesto de la reivindicación 87, en el
que X_{2} es:
89. El compuesto de la reivindicación 87, en el
que X_{2} es:
\vskip1.000000\baselineskip
90. El compuesto de la reivindicación 87, en el
que X_{2} es:
\vskip1.000000\baselineskip
91. El compuesto de la reivindicación 87, en el
que X_{2} es:
\vskip1.000000\baselineskip
92. El compuesto de la reivindicación 87, en el
que X_{2} es:
\vskip1.000000\baselineskip
93. El compuesto de la reivindicación 87, en el
que X_{2} es:
\vskip1.000000\baselineskip
94. El compuesto de la reivindicación 87, en el
que X_{2} es:
\vskip1.000000\baselineskip
95. El compuesto de la reivindicación 87, en el
que X_{2} es:
\vskip1.000000\baselineskip
96. El compuesto de la reivindicación 87, en el
que X_{2} es:
97. El compuesto de la reivindicación 87, en el
que X_{2} es:
98. El compuesto de la reivindicación 87, en el
que X_{2} es:
99. El compuesto de la reivindicación 87, en el
que X_{2} es:
100. El compuesto de la reivindicación 87, en el
que X_{2} es:
101. Composiciones farmacéuticas que comprenden
una cantidad antitumoral eficaz de un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X_{1} se selecciona
entre el grupo compuesto
por:
\vskip1.000000\baselineskip
102. Composiciones farmacéuticas que comprenden
una cantidad antitumoral eficaz de un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sales farmacéuticamente
aceptables del
mismo,
en la que X_{1} tiene fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y en la que Z se selecciona entre el grupo
compuesto por:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde cada grupo R, que pueden ser iguales o
diferentes, se selecciona entre el grupo compuesto por H, OH, SH,
NH_{2}, NO_{2}, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, acilo
C_{1}-C_{6}, arilo con 6-18
átomos de carbono en el anillo o alquilarilo con
6-18 átomos de carbono en el anillo en la parte
arilo y 1-12 átomos de carbono en la parte
alquilo,
y un vehículo, diluyente o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
103. La composición farmacéutica de la
reivindicación 102, en la que X_{1} es:
\vskip1.000000\baselineskip
104. La composición farmacéutica de la
reivindicación 102, en la que X_{1} es:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
105. La composición farmacéutica de la
reivindicación 102, en la que X_{1} es:
106. La composición farmacéutica de la
reivindicación 102, en la que X_{1} es:
107. La composición farmacéutica de la
reivindicación 102, en la que X_{1} es:
108. La composición farmacéutica de la
reivindicación 102, en la que X_{1} es:
109. La composición farmacéutica de la
reivindicación 102, en la que X_{1} es:
110. La composición farmacéutica de la
reivindicación 102, en la que X_{1} es:
111. La composición farmacéutica de la
reivindicación 102, en la que X_{1} es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
112. La composición farmacéutica de la
reivindicación 102, en la que X_{1} es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
113. La composición farmacéutica de la
reivindicación 102, en la que X_{1} es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
114. La composición farmacéutica de la
reivindicación 102, en la que X_{1} es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
115. La composición farmacéutica de la
reivindicación 102, en la que X_{1} es:
\vskip1.000000\baselineskip
116. Uso de un compuesto de fórmula:
en la que X_{1} se selecciona
entre el grupo compuesto
por:
\vskip1.000000\baselineskip
y sales farmacéuticamente
aceptables del mismo, en un vehículo, diluyente o excipiente
farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de tumores en
mamíferos.
117. Uso de un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
y sales farmacéuticamente
aceptables del
mismo,
en la que X_{1} tiene fórmula:
en la que Z se selecciona entre el
grupo compuesto
por:
\vskip1.000000\baselineskip
donde cada grupo R, que pueden ser
iguales o diferentes, se selecciona entre el grupo compuesto por H,
OH, SH, NH_{2}, NO_{2}, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, acilo
C_{1}-C_{6}, arilo con 6-18
átomos de carbono en el anillo o alquilarilo con
6-18 átomos de carbono en el anillo en la parte
arilo y 1-12 átomos de carbono en la parte
alquilo,
en un vehículo, diluyente, o excipiente
farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de tumores en mamíferos.
118. El uso de la acuerdo con la reivindicación
117, en el que X_{1} es:
119. El uso de la acuerdo con la reivindicación
117, en el que X_{1} es:
120. El uso de la acuerdo con la reivindicación
117, en el que X_{1} es:
121. El uso de la acuerdo con la reivindicación
117, en el que X_{1} es:
\vskip1.000000\baselineskip
122. El uso de la acuerdo con la reivindicación
117, en el que X_{1} es:
123. El uso de la acuerdo con la reivindicación
117, en el que X_{1} es:
124. El uso de la acuerdo con la reivindicación
117, en el que X_{1} es:
125. El uso de la acuerdo con la reivindicación
117, en el que X_{1} es:
126. El uso de la acuerdo con la reivindicación
117, en el que X_{1} es:
127. El uso de la acuerdo con la reivindicación
117, en el que X_{1} es:
128. El uso de la acuerdo con la reivindicación
117, en el que X_{1} es:
129. El uso de la acuerdo con la reivindicación
117, en el que X_{1} es:
130. El uso de la acuerdo con la reivindicación
117, en el que X_{1} es:
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