ES2199200T3 - Pirrolobenzodiacepinas. - Google Patents
Pirrolobenzodiacepinas.Info
- Publication number
- ES2199200T3 ES2199200T3 ES01129700T ES01129700T ES2199200T3 ES 2199200 T3 ES2199200 T3 ES 2199200T3 ES 01129700 T ES01129700 T ES 01129700T ES 01129700 T ES01129700 T ES 01129700T ES 2199200 T3 ES2199200 T3 ES 2199200T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- mmol
- bis
- compound
- nmr
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 73
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 10
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 61
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 47
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- RWZVMMQNDHPRQD-SFTDATJTSA-N (6as)-3-[3-[[(6as)-2-methoxy-8-methylidene-11-oxo-7,9-dihydro-6ah-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-3-yl]oxy]propoxy]-2-methoxy-8-methylidene-7,9-dihydro-6ah-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-11-one Chemical compound N1=C[C@@H]2CC(=C)CN2C(=O)C(C=C2OC)=C1C=C2OCCCOC1=CC(N=C[C@H]2N(CC(=C)C2)C2=O)=C2C=C1OC RWZVMMQNDHPRQD-SFTDATJTSA-N 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 26
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- -1 alcohol -CHOH Chemical class 0.000 description 24
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- 241000790917 Dioxys <bee> Species 0.000 description 19
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 19
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- PCTWLLFFEIRBIE-VHSXEESVSA-N (3r,5s)-5-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC[C@@H]1C[C@@H](O)CN1 PCTWLLFFEIRBIE-VHSXEESVSA-N 0.000 description 16
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 16
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 12
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 12
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 12
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 12
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 12
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 11
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 10
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 10
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 10
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- NQLRKKYEAIYVMB-HPZKVCJDSA-N (3ar)-7-[3-[[(6as)-11-oxo-6a,7,8,9-tetrahydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-3-yl]oxy]propoxy]-8-methoxy-2,3,3a,10a-tetrahydro-1h-pyrrolo[3,2-c][1]benzazepin-10-one Chemical class C1=C2N=C[C@@H]3CCCN3C(=O)C2=CC=C1OCCCOC1=CC(N=C[C@H]2C(NCC2)C2=O)=C2C=C1OC NQLRKKYEAIYVMB-HPZKVCJDSA-N 0.000 description 9
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 8
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 8
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 8
- XMYQHJDBLRZMLW-UHFFFAOYSA-N methanolamine Chemical compound NCO XMYQHJDBLRZMLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 7
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 7
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 7
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 7
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 7
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 7
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IBOFVQJTBBUKMU-UHFFFAOYSA-N 4,4'-methylene-bis-(2-chloroaniline) Chemical compound C1=C(Cl)C(N)=CC=C1CC1=CC=C(N)C(Cl)=C1 IBOFVQJTBBUKMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 6
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- LRMXRMDTNBDGDL-BGERDNNASA-N [4-[3-[4-[(2s)-2-(hydroxymethyl)-4-methylidenepyrrolidine-1-carbonyl]-5-methoxy-2-nitrophenoxy]propoxy]-2-methoxy-5-nitrophenyl]-[2-(hydroxymethyl)-4-methylidenepyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C=C(C(=O)N2C(CC(=C)C2)CO)C(OC)=CC=1OCCCOC(C(=C1)[N+]([O-])=O)=CC(OC)=C1C(=O)N1CC(=C)C[C@H]1CO LRMXRMDTNBDGDL-BGERDNNASA-N 0.000 description 6
- RGFZIKBSMAAKQF-QEMIJWRASA-N [5-amino-4-[3-[2-amino-4-[(2s,4s)-2-(hydroxymethyl)-4-methylpyrrolidine-1-carbonyl]-5-methoxyphenoxy]propoxy]-2-methoxyphenyl]-[2-(hydroxymethyl)-4-methylpyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound NC=1C=C(C(=O)N2C(CC(C)C2)CO)C(OC)=CC=1OCCCOC(C(=C1)N)=CC(OC)=C1C(=O)N1C[C@@H](C)C[C@H]1CO RGFZIKBSMAAKQF-QEMIJWRASA-N 0.000 description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- FTQWRYSLUYAIRQ-UHFFFAOYSA-N n-[(octadecanoylamino)methyl]octadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCNC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FTQWRYSLUYAIRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002857 polybutadiene Polymers 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 6
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012510 hollow fiber Substances 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 5
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- OCAAZRFBJBEVPS-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC=C OCAAZRFBJBEVPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- HAYYTYCXOYDMAP-ABAIWWIYSA-N (2S,4R)-4-hydroxy-2-methoxycarbonyl-1-phenylmethoxycarbonylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N1[C@@](C[C@H](C1)O)(C(=O)O)C(=O)OC HAYYTYCXOYDMAP-ABAIWWIYSA-N 0.000 description 4
- UQVNRKBFAXNOGA-OHLDGCSVSA-N (Z)-tomaymycin Chemical compound CO[C@H]1NC2=CC(O)=C(OC)C=C2C(=O)N2C\C(=C/C)C[C@@H]12 UQVNRKBFAXNOGA-OHLDGCSVSA-N 0.000 description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Proteins 0.000 description 4
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 4
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 4
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- WWVCWLBEARZMAH-MNOVXSKESA-N (2s,4r)-4-hydroxy-1-phenylmethoxycarbonylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1[C@H](O)C[C@@H](C(O)=O)N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 WWVCWLBEARZMAH-MNOVXSKESA-N 0.000 description 3
- UBUQYNVUAFRSBZ-RISCZKNCSA-N (2s,4r)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-1-phenylmethoxycarbonylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC[C@]1(C(O)=O)C[C@@H](O)CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 UBUQYNVUAFRSBZ-RISCZKNCSA-N 0.000 description 3
- PYAZCFCEURLPSU-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-propoxybenzoic acid Chemical compound CCCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1OC PYAZCFCEURLPSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DWOHOXQIYBJNJS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-nitro-4-propoxybenzoic acid Chemical compound CCCOC1=CC([N+]([O-])=O)=C(C(O)=O)C=C1OC DWOHOXQIYBJNJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 3
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical class [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 3
- VGQOVCHZGQWAOI-YQRHFANHSA-N anthramycin Chemical compound N1[C@H](O)[C@@H]2CC(\C=C\C(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-YQRHFANHSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OCC=C CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- VXDDXZOVWMYPKW-NSHDSACASA-N tert-butyl-dimethyl-[[(2s)-4-methylidenepyrrolidin-2-yl]methoxy]silane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC[C@@H]1CC(=C)CN1 VXDDXZOVWMYPKW-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- 150000003555 thioacetals Chemical class 0.000 description 3
- 229940035024 thioglycerol Drugs 0.000 description 3
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 3
- PMMYEEVYMWASQN-IMJSIDKUSA-N trans-4-Hydroxy-L-proline Natural products O[C@@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWWHTIHDQBHTHP-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C(Cl)=O BWWHTIHDQBHTHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFCGDLMKOMCTLQ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-nitro-4-pentoxybenzoic acid Chemical compound CCCCCOC1=CC([N+]([O-])=O)=C(C(O)=O)C=C1OC CFCGDLMKOMCTLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 208000012766 Growth delay Diseases 0.000 description 2
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008156 Ringer's lactate solution Substances 0.000 description 2
- 229910018557 Si O Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229950006345 antramycin Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003692 ilium Anatomy 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- YUOCYTRGANSSRY-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[2,3-i][1,2]benzodiazepine Chemical class C1=CN=NC2=C3C=CN=C3C=CC2=C1 YUOCYTRGANSSRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- LIVNPJMFVYWSIS-UHFFFAOYSA-N silicon monoxide Inorganic materials [Si-]#[O+] LIVNPJMFVYWSIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- DIPVWSTVQDONTF-NUAZBEIESA-N (8E)-2-[(2S,3R,4R,5R,6S)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-(methylamino)oxan-2-yl]oxy-6-methoxy-8-propylidene-6,6a,7,9-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-11-one Chemical compound CC\C=C1/CC2C(Nc3ccc(O[C@@H]4O[C@@H](C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]4O)cc3C(=O)N2C1)OC DIPVWSTVQDONTF-NUAZBEIESA-N 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPLJYAKLSCXZSF-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethyl carbamate Chemical group NC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl QPLJYAKLSCXZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUCPFMKPGFGTB-UHFFFAOYSA-N 2,2-diiodopropane Chemical compound CC(C)(I)I AZUCPFMKPGFGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNXAGRMXXMPMPZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2,2-trichloroethoxycarbonylamino)benzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1NC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl KNXAGRMXXMPMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOBIZWYVJFIYOV-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxynaphthalene-1,3-disulfonic acid Chemical compound C1=C(S(O)(=O)=O)C=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(O)=CC=C21 DOBIZWYVJFIYOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000670727 Amida Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000007118 DNA alkylation Effects 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 240000001414 Eucalyptus viminalis Species 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010027540 Microcytosis Diseases 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 230000006179 O-acylation Effects 0.000 description 1
- 229910002666 PdCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N UNPD55612 Natural products N1C(O)C2CC(C=CC(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007295 Wittig olefination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- QTSIOSLAOYVJJW-BGERDNNASA-N [5-amino-4-[3-[2-amino-4-[(2s)-2-(hydroxymethyl)-4-methylidenepyrrolidine-1-carbonyl]-5-methoxyphenoxy]propoxy]-2-methoxyphenyl]-[2-(hydroxymethyl)-4-methylidenepyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound NC=1C=C(C(=O)N2C(CC(=C)C2)CO)C(OC)=CC=1OCCCOC(C(=C1)N)=CC(OC)=C1C(=O)N1CC(=C)C[C@H]1CO QTSIOSLAOYVJJW-BGERDNNASA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- ZIXVIWRPMFITIT-UHFFFAOYSA-N cadmium lead Chemical compound [Cd].[Pb] ZIXVIWRPMFITIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEWYCNBZMPELPF-UHFFFAOYSA-J calcium;potassium;sodium;2-hydroxypropanoic acid;sodium;tetrachloride Chemical compound [Na].[Na+].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].CC(O)C(O)=O ZEWYCNBZMPELPF-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 208000025997 central nervous system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 231100000409 cytocidal Toxicity 0.000 description 1
- 230000000445 cytocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000012750 in vivo screening Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N moclobemide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NCCN1CCOCC1 YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007243 oxidative cyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000131 polyvinylidene Polymers 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- RAGFPHFDFVNLCG-INYQBOQCSA-N sibiromycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@](O)(C)[C@@H](NC)[C@H](C)O[C@H]1OC(C(=C1O)C)=CC(C2=O)=C1N[C@H](O)[C@H]1N2C=C(\C=C\C)C1 RAGFPHFDFVNLCG-INYQBOQCSA-N 0.000 description 1
- RAGFPHFDFVNLCG-UHFFFAOYSA-N sibiromycin Natural products OC1C(O)(C)C(NC)C(C)OC1OC(C(=C1O)C)=CC(C2=O)=C1NC(O)C1N2C=C(C=CC)C1 RAGFPHFDFVNLCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010512 small scale reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 230000005477 standard model Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical compound CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001382 thioacetal group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1O WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
Pirrolobenzodiacepinas. Un primer aspecto de la presente invención hace referencia a un compuesto de fórmula: donde p es 3. Este compuesto es 1, l¿-[(Propano-1, 3 -diil) dioxi]bis [ (11as) -7-metoxi¿2-metilideno-1, 2, 3, 11, -tetrahidro-5H-pirrolo(2, 1-c) [1, 4]benzodiazepin-5-ona] . Un segundo aspecto de la presente invención es un compuesto tal y como se ha descrito en el primer aspecto de la invención para ser utilizado en un procedimiento de tratamiento por terapia. Las condiciones que se pueden tratar son las afecciones genéticas, tales como las afecciones neoplásicas y la enfermedad de Alzheimer, así como infecciones bacterianas, parasíticas y virales.
Description
Pirrolobenzodiacepinas.
Algunas pirrolobenzodiazepinas (PBD) tienen la
capacidad de reconocer y unirse a secuencias específicas de ADN; la
secuencia preferida es PuGPu. El primer antibiótico antitumoral de
PBD, antramicina, se descubrió en 1965 (Leimgruber et al.,
1965 J. Am. Chem. Soc., 87,
5793-5795; Leimgruber et al., 1965 J. Am.
Chem. Soc., 87, 5791-5793). Desde
entonces, han salido a la luz varias PBD que se encuentran en
estado natural y se han desarrollado más de 10 vías sintéticas para
conseguir distintos análogos (Thurston et al., 1994 Chem.
Rev. 1994, 433-465). Son miembros de la
misma familia la abeimicina (Hochlowski et al., 1987 J.
Antibiotics, 40, 145-148), la quicamicina
(Konishi et al., 1984 J. Antibiotics, 37,
200-206), el DC81 (patente japonesa
58-180 487; Thurston et al., 1990, Chem.
Brit., 26, 767-772; Bose et al.,
1992 Tetrahedron, 48, 751-758), la
macetramicina (Kuminoto et al., 1980 J. Antibiotics,
33, 665-667), las neotramicinas A y B
(Takeuchi et al., 1976 J. Antibiotics, 29,
93-96), la porotramicina (Tsunakawa et al.,
1988 J. Antibiotics, 41, 1366-1373),
la protracarcina (Shimizu et al., 1982 J.
Antibiotics, 29, 2492-2503; Langley y Thurston,
1987 J. Org. Chem., 52, 91-97), la
sibanomicina (DC-102) (Hara et al., 1988 J.
Antibiotics, 41, 702-704; Itoh et
al., 1988 J. Antibiotics, 41,
1281-1284), la sibiromicina (Leber et al.,
1988 J. Am. Chem. Soc., 110,
2992-2993) y la tomamicina (Arima et al.,
1972 J. Antibiotics, 25, 437-444).
Las PBD tienen la estructura general:
Se distinguen por el número, tipo y posición de
los sustituyentes, tanto en los anillos A aromáticos como en los
anillos C de pirrol, y en el grado de saturación del anillo C. En
el anillo B hay una imina (N=C), una carbinolamina
(NH-CH(OH)) o un metil éter de carbinolamina
(NH-CH(OMe)) en la posición
N10-CL1, que es el centro electrofílico responsable
de la alquilación del ADN. Todos los productos naturales conocidos
tienen una configuración en (S) en la posición C11a quiral, lo que
les confiere un giro hacia la derecha cuando se visualizan desde el
anillo C hacia el anillo A. Esto les confiere la forma
tridimensional adecuada para la isohelicidad con el surco menor del
ADN de forma B, lo que comporta un encaje perfecto en la zona de
unión (Kohn, 1975 en Antibiotics III.
Springer-Verlag, Nueva York, pp.
3-11; Hurley y Needham-VanDevanter,
1986 Acc. Chem. Res. , 19, 230-237).
Su capacidad para formar un complejo de inclusión en el surco menor
les permite interferir en el procesamiento del ADN, de donde se
deriva su uso como agentes antitumorales.
Un primer aspecto de la presente invención hace
referencia a un compuesto de fórmula:
donde p es
3.
Este compuesto es
1,l'-[(Propano-1,3 -diil) dioxi]bis [ (11as)
-7-metoxi--2-metilideno-1,
2, 3,
11,-tetrahidro-5H-pirrolo(2,
1-c) [1,
4]benzodiazepin-5-ona] .
Un segundo aspecto de la presente invención es un
compuesto tal y como se ha descrito en el primer aspecto de la
invención para ser utilizado en un procedimiento de tratamiento por
terapia. Las condiciones que se pueden tratar son las afecciones
genéticas, tales como las afecciones neoplásicas y la enfermedad de
Alzheimer, así como infecciones bacterianas, parasíticas y virales.
Toda condición que pueda tratarse mediante regulación de la
expresión genética podrá tratarse mediante los compuestos de la
invención. De acuerdo con este aspecto de la presente invención,
los compuestos contemplados pueden ser administrados a individuos.
La administración se realiza preferiblemente en una "cantidad
terapéuticamente eficaz", siendo esta suficiente para presentar
ventajas para el paciente. Estas ventajas pueden ser al menos la
mejora de al menos un síntoma. La cantidad real administrada, así
coma la frecuencia y el periodo de administración, dependerán de la
naturaleza y gravedad de lo que se trate. La prescripción del
tratamiento, por ejemplo, las decisiones sobre la dosificación, son
responsabilidad del facultativo y demás doctores en medicina.
Los compuestos pueden administrarse por separado
o junto con otros tratamientos, ya sea simultáneamente o
secuencialmente en función de la condición a tratar.
Las composiciones farmacéuticas según la presente
invención, y para ser utilizadas según la presente invención,
pueden comprender, además del principio activo, es decir, un
compuesto del primer aspecto, un excipiente 5 farmacéuticamente
aceptable, un portador, un tampón, un estabilizador u otros
materiales bien conocidos por los expertos en la materia. Estos
materiales no deben ser tóxicos y no deben interferir en la
eficacia del principio activo. La naturaleza precisa del portador u
otro material 0 dependerá de la vía de administración, que puede
ser oral o por inyección, por ejemplo, cutánea, subcutánea o
intravenosa.
Las composiciones farmacéuticas para
administración oral pueden adoptar la forma de comprimido, cápsula,
5 polvos o liquido. Los comprimidos pueden incluir un portador
sólido o un adyuvante. Las composiciones farmacéuticas liquidas
generalmente comprenden un portador liquido tal como agua,
petróleo, aceites animales o vegetales, aceite mineral o aceite
sintético. Pueden incluirse una solución salina fisiológica,
dextrosa u otra solución de sacáridos, o glicoles tales como
etilenglicol, propilenglicol o polietilenglicol. Las cápsulas
pueden incluir un portador sólido tal como gelatina.
Para inyección intravenosa, cutánea o subcutánea,
o inyección en la zona afectada, el principio activo adoptará la
forma de una solución acuosa parenteralmente aceptable que esté
exenta de pirógeno y tenga un pH, isotonicidad y estabilidad
adecuados. El experto en la materia estará capacitado para preparar
soluciones adecuadas mediante, por ejemplo, vehículos isotónicos
tales como inyección de cloruro sódico, inyección de Ringer o
inyección de lactato de Ringer. Pueden incluirse, según sea
necesario, conservantes, estabilizantes, tampones, antioxidantes u
otros aditivos.
Un tercer aspecto de la presente invención es una
composición farmacéutica que contiene un compuesto del primer
aspecto y un portador farmacéuticamente aceptable o diluyente. La
preparación de composiciones farmacéuticas se describe en relación
con el segundo aspecto de la invención anterior.
Un cuarto aspecto de la presente invención
proporciona el uso de un compuesto del primer aspecto para preparar
un medicamento para el tratamiento de una enfermedad genética,
preferiblemente una enfermedad proliferativa. El compuesto de la
fórmula puede prepararse junto con un portador farmacéuticamente
aceptable o diluyente. Los compuestos pueden utilizarse para la
eliminación selectiva de células tumorales óxicas e hipóxicas en
métodos para el tratamiento de cánceres, por ejemplo, leucemias y,
en particular, cánceres sólidos tales como tumores de colon, del
SNC, renales y pulmonares, incluidos el carcinoma pulmonar
microcítico y los melanomas. Los compuestos del primer aspecto
pueden utilizarse especialmente para la eliminación selectiva de
tumores pulmonares, de colon y del SNC y melanomas.
Otro aspecto de la presente invención proporciona
el uso de un compuesto del primer aspecto para preparar un
medicamento para el tratamiento de una infección viral, parasítica
o bacteriana. La preparación de medicamentos se describe en
relación con el segundo aspecto de la invención anterior.
En otros aspectos, la invención proporciona
procedimientos para preparar compuestos según el primer aspecto de
la presente invención.
Los distintos aspectos de la invención se
describirán a continuación con mayor detalle y haciendo referencia
a las figuras adjuntas, donde:
Las figuras 1 a 3a/b son vías de síntesis para
los compuestos de la presente invención.
Una etapa clave de una vía preferida para
conseguir un compuesto de la presente invención es una ciclización
para producir el anillo B, que conlleva la generación de un
aldehído (o un equivalente funcional del mismo) en lo que será la
posición 11, y un ataque en el mismo por el nitrógeno
Pro-N10.
En esta estructura no se muestra sustitución del
anillo C. R_{6} representa el puente de dímero. R_{10} es un
grupo protector de nitrógeno, preferiblemente con una funcionalidad
de carbamato, enlazado con el nitrógeno de la PBD. El "aldehído
enmascarado" -CPQ puede ser un acetal o tioacetal (posiblemente
cíclico), en cuyo caso la ciclización conlleva enmascaramiento.
Alternativamente, el aldehído enmascarado puede ser un precursor de
aldehído, tal como alcohol -CHOH, en cuyo caso la reacción conlleva
oxidación, por ejemplo, por medio de TPAP o DMSO (oxidación de
Swern).
El compuesto de aldehído enmascarado puede
producirse mediante la condensación de una pirrolidona
correspondiente sustituida en la posición 2 con un ácido
2-nitrobenzoico.
A continuación, el grupo nitro puede reducirse a
-NH_{2} y protegerse mediante reacción con un reactivó adecuado,
por ejemplo, un cloroformato, lo que proporciona el grupo protector
de nitrógeno eliminable en la vía de síntesis.
En el esquema 1 se muestra un procedimiento que
comprende el procedimiento de oxidación-ciclización
en relación con los monómeros que no forman parte de la presente
invención (más adelante se describirá una ciclización alternativa
en relación con el esquema 2).
ESQUEMA
1
El enlace de imina-carbinolamina
en la PBD (A) puede desprotegerse mediante métodos estándar para
dar el compuesto deseado, por ejemplo, si Rio es aliloxicarbonilo,
la desprotección se lleva a cabo con paladio para eliminar el grupo
protector N10, seguido de la eliminación de agua para dar la
imina.
La exposición del alcohol (B) (en el que el
nitrógeno Pro-N10 generalmente está protegido como
carbamato) a tetrapropilamonio perrutenato (TPAP)/
N-metilmorfolina N-oxido (NMO) en
tamices A4 produce oxidación acompañada de cierre espontáneo del
anillo B para conseguir el producto deseado. El procedimiento de
oxidación con TPAP/NMO resulta especialmente adecuado para las
reacciones a pequeña escala, mientras que los métodos de oxidación
a base de DMSO, especialmente la oxidación de Swern, son más
adecuados para los trabajos a gran escala (por ejemplo > 1
g).
\newpage
El alcohol no ciclizado (B) puede
prepararse mediante la reacción de un reactivo protector de
nitrógeno de fórmula D, que es preferiblemente un
cloroformato o cloruro de ácido, en una solución del aminoalcohol
C, generalmente en solución, generalmente en presencia de
una base tal como piridina (preferiblemente 2 equivalentes), a una
temperatura moderada (por ejemplo a 0°C). En estas condiciones
generalmente se observa poca o ninguna
O-acilación.
El aminoalcohol clave C puede prepararse
reduciendo el compuesto nitro E correspondiente mediante un
procedimiento que deje el resto de la molécula intacta. El
tratamiento de E con cloruro de estaño (II) en un disolvente
adecuado, por ejemplo, metanol bajo reflujo, generalmente da,
después de retirar las sales de estaño, el producto deseado con un
gran rendimiento.
La exposición de E a hidracina/níquel
Raney evita la producción de sales de estaño y puede dar un mayor
rendimiento de C, aunque este procedimiento es menos
compatible con la gama de posibles sustituyentes de los anillos C y
A. Por ejemplo, si existe insaturación del anillo C (ya sea en el
propio anillo o en R_{2} o R_{3}), esta técnica puede ser
inadecuada.
El compuesto nitro de fórmula E puede
prepararse por acoplamiento del cloruro de
o-nitrobenzoílo adecuado a un compuesto de fórmula
F, por ejemplo en presencia de K_{2}CO{3} a -25°C en una
atmósfera de N_{2}. Los compuestos de fórmula F pueden
prepararse fácilmente, por ejemplo, I mediante olefinación de la
cetona derivada de L- transhidroxiprolina. El producto intermedio
de cetona también puede emplearse mediante conversión al triflato
de enol en las reacciones de acoplamiento por medio de
paladio.
El cloruro de o-nitrobenzoílo se
sintetiza a partir del ácido o-nitrobenzoico (o
alquil éster después de hidrólisis) de fórmula G, que a su
vez se prepara a partir del derivado H de ácido vanilico (o alquil
éster). Muchos de estos compuestos están comercialmente disponibles
y algunos de ellos se describen en Althuis, T.H. y Hess,
H.J., J. Medicinal Chem., 20(1),
146-266 (1977).
ESQUEMA
2
En el esquema 1, la última o penúltima etapa era
una ciclización oxidativa. En el esquema 2 se muestra una
alternativa mediante acoplamiento de tioacetal. El enmascaramiento
por medio de mercurio provoca la ciclización del compuesto de PBD
protegido (A).
El compuesto de tioacetal puede prepararse como
se indica en el esquema 2: el anillo C protegido de tioacetal
[preparado según un procedimiento de la literatura: Langley, D.R. y
Thurston, D.E., J. Organic Chemistry, 52,
91-97 (1987)] se acopla al ácido
o-nitrobenzoico (o alquil éster después de
hidrólisis) (G) según un procedimiento de la literatura. El
compuesto nitro resultante no puede ser reducido por hidrogenación
debido al grupo tioacetal, de manera que se utiliza el
procedimiento del cloruro de estaño (II) para obtener la amina. A
continuación, esta se protege con N, por ejemplo, mediante reacción
con un cloroformato o un cloruro de ácido, tal como 2,2,
2-tricloroetilcloroformato.
En esta vía pueden utilizarse como alternativa
anillos C que contienen acetal con desprotección por otros
procedimientos, tales como el uso de condiciones acídicas.
ESQUEMA
3
Los dímeros de PBD de la invención pueden
sintetizarse mediante la estrategia desarrollada para la síntesis
de los monómeros de PBD protegidos. Las vías de síntesis ilustradas
en el esquema 3 muestran compuestos cuando el enlace del dímero
tiene la fórmula -0- (CH_{2})_{n}-0- La
etapa de formación del dímero generalmente se realiza para formar
un bis(ácido nitro) G'. A continuación, este compuesto puede
tratarse como compuesto G en los esquemas 1 ó 2 anteriores.
El bis(ácido nitro) G' puede obtenerse por
nitración (por ejemplo, con 70% de ácido nítrico) de bis(ácido
carboxílico). Este puede sintetizarse mediante alquilación de dos
equivalentes del ácido benzoico relevante con el diyodoalcano
adecuado en condiciones básicas. Muchos ácidos benzoicos están
comercialmente disponibles y otros pueden sintetizarse mediante
procedimientos convencionales. Alternativamente, los ésteres del
ácido benzoico relevante pueden juntarse mediante una eterificación
de Mitsunobo con un alcanodiol adecuado, seguido de nitración y
posteriormente de hidrólisis (no ilustrado).
Una síntesis alternativa del bis(ácido nitro)
comprende la oxidación del bis(aldehído nitro), por ejemplo,
con permanganato de potasio. A su vez, este puede obtenerse por
nitración directa del bis(aldehído), por ejemplo, con 70% de
HNO_{3}. Finalmente, el bis(aldehído) puede obtenerse
mediante la eterificación de Mitsunobu de dos equivalentes del
aldehído benzoico con el alcanodiol adecuado.
Una vía de síntesis alternativa a las descritas
anteriormente consiste en proteger la posición
Pro-N10 del componente que formará el anillo A
antes de juntar el componente que formará el anillo C.
La vía de síntesis del esquema 1 generalmente se
puede aplicar a los compuestos de la presente invención.
Las PBD insaturadas C2 pueden sintetizarse a
partir de sus precursores protegidos de carbamato N10.
Generalmente, puede utilizarse la eliminación catalizada por
paladio de un alilcarbamato para generar la imina
N10-C11 sin que ello afecte a la insaturación C2
clave. Alternativamente, puede utilizarse un par
cadmio-plomo para escindir un
N10-2,2,2-tricloroetilcarbamato de
la PBD protegida.
La reducción del compuesto nitro E tal y
como se muestra en el esquema 1 con cloruro de estaño (II)
mantiene la insaturación C2, aunque el aislamiento de la anilina C
de las sales de estaño puede ser problemático.
El compuesto de fórmula F puede utilizarse
en su forma protegida con TBDMS y, en consecuencia, debe incluirse
una etapa de desprotección para producir el compuesto de
aminoalcohol E.
El éter TBDMS de tipo E, que es el producto del
acoplamiento del compuesto protegido con TBDMS con el cloruro de o-
nitrobenzoílo adecuado, puede tratarse con AcOH:THF:H_{2}O
(3:1:1). TBAF resultó ser inadecuado para esta transformación
debido a la rápida degradación de los productos de reacción.
Los compuestos F(II) que
proporcionan el anillo C pueden obtenerse como se muestra en el
esquema 4.
ESQUEMA
4
La
trans-4-hidroxi-L-prolina
F8 comercialmente disponible puede protegerse con
N-aliloxicarbonilo para dar el alilcarbamato
F7 que posteriormente puede esterificarse mediante
condiciones estándar. La reducción con hidruro del éster F6
da el diol F5. La protección selectiva con TBDMS del dial da
un silil éter F4 que posteriormente puede oxidarse mediante
la oxidación de Swern o TPAP para dar la cetona F3.
La función olefínica C2 presente en F2
puede introducirse mediante la reacción de Wittig en la cetona F3.
La escisión por paladio del grupo protector de N- aliloxicarbonilo
(Dangles, O.; Guibé, F.; Balavoine, G.; Lavielle, S.; Marquet, A.;
J. Org. Chem. 1987, 52, 4984) da el compuesto
F(II).
ESQUEMA
5
Se ha desarrollado una vía alternativa para
obtener el compuesto C (esquema 5). La amida de fórmula
CL puede sintetizarse formando el cloruro de ácido de un
ácido antranílico de tipo C2 protegido con
N-tricloroetiloxicarbonilo. Cabe destacar que los
ácidos antranílicos de N-tricloroetiloxicarbonilo
no generan anhídridos isatoicos, lo que permite las reacciones de
formación de amidas con aminas de tipo F(II). La
escisión simultánea por TBAF de los grupos 2,2,2- tricloroetil
carbamato y TBDMS de CL puede proporcionar el aminoalcohol
C clave.
ESQUEMA
6
Se ha desarrollado una vía sintética más lineal
para obtener el compuesto B del esquema 1 que permite una
producción a mayor escala de las PBD insaturadas C2, la cual se
muestra en el esquema 6. Puede utilizarse la escisión por TBAF del
grupo TBDMS para producir B(II) a partir de
B1(II). La insaturación C2 clave presente en
B1(II) puede introducirse mediante la reacción de
olefinación de Wittig en una cetona de tipo B2. La oxidación
de Swern del alcohol secundario B3 puede utilizarse para dar
la cetona B2. La anilina B3 protegida con carbamato
puede prepararse a partir del compuesto nitro B5 en dos
etapas. En primer lugar, el grupo nitro puede reducirse a anilina
mediante el método níquel Raney/hidracina porque un compuesto de
tipo B5 carece de 5 C2. Este método es más ventajoso que el
procedimiento de cloruro de estaño (II) ya que el producto resulta
más fácil de aislar. A continuación, la anilina B4 puede
protegerse con N-carbamato a gran escala sin
formación significativa de carbonato en el oxígeno C2.
Puede sintetizarse una amida de tipo B5
acoplando un cloruro de ácido de tipo G a la amina KEC5
clave (esquema 7).
ESQUEMA
7
En líneas generales, esta vía presenta varias
ventajas respecto a la vía anterior, lo que conduce a una
producción a mayor escala de las PBD
endo-insaturadas C2/C3. En primer lugar, la
hidrogenación catalítica de KEC4 permite la preparación a
gran escala del producto intermedio KEC5 clave. En segundo
lugar, esta etapa de reducción de nitro más eficaz puede llevarse a
cabo en un producto intermedio desprovisto de insaturación C2. Hay
que recalcar que la migración de doble enlace observada en la
reacción de Horner-Emmons es espontánea, por lo que
no es necesario un exceso de hidruro de sodio. Esta migración del
doble enlace también ha sido apuntada por otros autores
(Leimgruber, W.; Batcho, A.D.; Czajkowski, R.C. J. Am. Chem.
Soc. 1968, 90, 5641).
La hidrogenación Parr de KEC4, con el fin
de escindir el grupo protector Cbz, permitió la síntesis a gran
escala del producto intermedio amino KEC5 clave. El éter
TBDMS KEC4 se preparó por sililación selectiva del alcohol
primario KEC3, que se consiguió utilizando DBU como agente
de transferencia de sililo. El diol KEC3 se obtuvo por
reducción con hidruro del éster KEC2 que a su vez se
sintetizó del ácido carboxílico KECL. La protección con
N-Cbz de la
trans-4-hidroxi-L-prolina
(F4) se consiguió adoptando un procedimiento mencionado en
la literatura (Bridges, R.J.; Stanley, M.S.; Anderson, M.W;
Cotman, C.W; Chamberlain, R.A. J. Med. Chem. 1991, 34,
717).
En la síntesis de dímeros, las vías especificadas
más arriba pueden utilizarse de forma preferente a las
especificadas en las estrategias sintéticas generales. En
particular, el grupo protector de nitrógeno puede ser
ventajosamente un carbamato, ya que los grupos protectores de este
tipo pueden eliminarse en la etapa final por distintos
procedimientos que, por lo general, no afectan a la insaturación C2
clave.
Los puntos de fusión (mp) se determinaron en un
aparato digital Gallenkamp P1384 para puntos de fusión y no están
rectificados. Los espectros de infrarrojos (IR) se registraron con
un espectrofotómetro Perkin-Elmer 297. Los
espectros de RMN ^{1}H y ^{13}C se registraron en un
espectrómetro de RMN JEOL GSX FT de 270 MHz que funcionaba a 20°C
\pm 1°C. Los desplazamientos químicos se dan en partes por millón
(\sigma) en campos menores al del tetrametilsilano (TMS). La
multiplicidad de spin se describe de la siguiente manera: s
(singlete), bs (singlete ancho), d (doblete), dd (doblete de
dobletes), t (triplete), q (cuadruplete), p (quintuplete) o m
(multiplete). El espectro de masas (MS) se registró con un
espectrómetro de masas JEOL JMS-DX 303 GC (modo EI:
70 eV, fuente 117-147°C). Las masas moleculares
precisas (HRMS) se determinaron por comparación de picos utilizando
perfluorokeroseno (PFK) como marcador interno de masas, y se
obtuvieron espectros de masas FAB a partir de una matriz de
glicerol/tioglicerol/ácido trifluoroacético (1:1:0,1) con una
temperatura fuente de 180°C. Las rotaciones ópticas en la línea
Na-D se obtuvieron a temperatura ambiente con un
polarímetro Perkin-Elmer 141. Los resultados
analíticos se encontraban por regla general dentro de \pm 0,2% de
los valores teóricos. Se realizó cromatografía flash con "Silica
Gel-60" de Aldrich (E. Merck,
230-400 mallas). Se realizó cromatografía en capa
fina (TLC) mediante gel de sílice GF254 (con indicador
fluorescente) en placas de vidrio. Todos los disolventes y
reactivos, a menos que se indique lo contrario, fueron
suministrados por Aldrich Chemical Company Ltd. y se utilizaron tal
cual sin purificación adicional. Se prepararon disolventes anhidros
por destilación en atmósfera de nitrógeno seco en presencia de un
agente secante adecuado, y se almacenaron en tamices moleculares
de 4 \ring{A} o hilo de sodio. El éter de petróleo se refiere a
la fracción que hierve a 40-60°C.
Se añadió gota a gota
ter-butóxido de potasio (41,0 ml de una solución
0,5 M en THF, 20,5 mmol) a una suspensión de bromuro de
metiltrifenilfosfonio (7,29 g, 20,4 mmol) en THF-(20 ml) a 0°C
(hielo/acetona) bajo nitrógeno. Después de agitación durante 2
horas a 0°C, se añadió gota a gota una solución de la cetona 16
(ejemplo 1 (b)) (3,20 g, 10,2 mmol) in THF (10 ml) y se dejó
calentar la mezcla hasta temperatura ambiente. Después de agitación
durante 30 minutos más, se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc
(150 ml) y agua (150 ml) y la capa orgánica se separó, se lavó con
salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó al vacío
para dar un aceite amarillo en el que se formaron cristales (TPO)
al dejarlo en el congelador. La purificación por cromatografía
flash (5% EtOAc/éter de petróleo) aisló la olefina pura 57
como aceite incoloro (2,76 g, 87%): [\alpha]^21_{D} =
-22.2° (c = 0.25, CHCl_{3}); RMN ^{1}H (270 MH_{z},
CDCl^{3}) (rotámeros) \sigma 6.02-5.87 (m,
^{1}H, NCO_{2}CH_{2}CH=CH2), 5.31 (ddd, ^{1}H, J =
1.65, 3.11, 17.20 Hz, NCO_{2}CH2CH=CH2), 5.21 (dd, ^{1}H,
J = 1.46, 10.40 Hz, NCO_{2}CH_{2}CH=CH_{2}),
4.99-4.61 (m, 2H, NCH_{2}C=CH_{2}), 4.60 (d,
2H, J = 4.94 Hz, MCO_{2}CH_{2}CH=CH_{2}),
4.19-3.98 (m, 2H, NCHCH_{2}OTBDMS),
3,93-3,87 (m, ^{1}H, NCHCH_{2}OTBDMS),
3.66-3.42 (m, 2H, NCH_{2}C=CH_{2}),
2.80-2.56 (m, 2H, NCH_{2}C=CH_{2}CH_{2}),
0.87 (s, 9H, SiC (CH_{3}) 3), 0.03-0.02 (m, 6H,
Si (CH_{3}) 2) ; RMN ^{13}c (67.8 MHz, CDCL_{3}) (rotámeros)
\sigma 154.4 (NC=O), 145.1 y 144.1 (NCH_{2}C=CH_{2}), 133.1
(NCO_{2}CH_{2}CH=CH_{2}), 117.5 y 117.2
(NCO_{2}CH_{2}CH=CH_{2}), 107.5 y 106.9 (NCH_{2}C=CH_{2}),
65.8 y 65.6 (NCO_{2}CH_{2}CH=CH_{2}), 63.7 y 63.1
(NCHCH_{2}OTBDMS), 58.7 y 58.3 (NCHCH_{2}OTBDMS), 51.1
(NCH_{2}C=CH_{2}), 34.9 y 34.2 (NCH_{2}C=CH_{2}CH_{2}),
25.8 (SiC (CH_{3})_{3}), 18.2 (SiC(CH_{3})
_{3}), -5.5 (Si(CH_{3})_{2}); MS (CI),
m/z (intensidad relativa) 312 (M^{+} + 1,82), 296 (9),
279 (5), 255 (20), 254 (M-OC_{3}H_{5} o
M-^{t}Bu, 100), 168 (8), 122 (14); IR (neat) 3083
(C=CH_{2}), 2954, 2847, 1709 (NC=O), 1533, 1467, 1404
(SiCH_{3}), 1360, 1310, 1252 (SiCH_{3}), 1207, 1174, 1103,
1076, 1006, 836, 776, 680 cm^{-1}.
Se añadió una cantidad catalítica de
PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (92 mg, 0,131 mmol) a una
solución del alilcarbamato 57 (1,0 g, 3,22 mmol) y H_{2}O
(0,34 ml, 18,9 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml). Después de
agitación durante 5 minutos a temperatura ambiente, se añadió
Bu_{3}SnH (0,96 ml, 1,04 g, 3,57 mmol) rápidamente en una sola
vez. Inmediatamente se produjo una reacción ligeramente exotérmica
con evolución vigorosa de gas. La mezcla se agitó durante 16 horas
a temperatura ambiente bajo nitrógeno en cuyo punto la TLC (50%
EtOAc/éter de petróleo) mostró la formación de amina. Después de
dilución con CH_{2}Cl_{2} (30 ml), la solución orgánica se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó al vacío para dar un aceite
naranja que se purificó por cromatografía flash
(50-100% EtOAc/éter de petróleo) para dar la amina
58 en forma de aceite anaranjado (0,56 g, 77%) :
[\alpha]^{21}_{D} = -3. 9° (c = 5.0, CHCl_{3}); RMN
^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \sigma 4.93 (t, ^{1}H, J
= 2.02 Hz, NCH_{2}C=CH_{2}), 4.90 (t, ^{1}H, J = 2.02
Hz, NCH_{2}C=CH_{2}), 3.68-3.46 (m, 4H,
NCHCH_{2}OTBDMS y NCH_{2}C=CH_{2}), 3.30-3.21
(m, ^{1}H, NCHCH_{2}OTBDMS), 2.53-2.41 (m, 2H,
NCH_{2}C=CH_{2}CH_{2} y NH), 2.26-2.17 (m,
^{1}H, NCH_{2}C=CH_{2}CH_{2}), 0.90 (s, 9H, SiC (CH_{3})
_{3}), 0.06 (s, 6H, Si (CH_{3}) 2); RMN ^{13}c (67.8 MHz,
CDCL_{3}) \sigma 150.0 (NCH_{2}C=CH_{2}), 104.7
(NCH_{2}C=CH_{2}), 64.7 (NCHCH_{2}OTBDMS), 60.5
(NCHCH_{2}OTBDMS), 51.3 (NCH_{2}C=CH_{2}), 34.9
(NCH_{2}C=CH_{2}CH_{2}), 25.9 (SiC (CH_{3}) _{3}), 18.3
(SiC(CH_{3}) _{3}), -5.4 (Si(CH_{3})2);
MS (EI), m/z (intensidad relativa) 227 (M^{+}, 8), 212
(6), 170 (M-_{t}Bu, 36), 96 (8), 82
(M-CH_{2}OTBDMS, 100), 75 (11) ; IR (neat)
3550-3100 (br, NH), 3074 (C=CH_{2}), 2929, 2857,
1664 (C=C), 1472, 1424, 1391, 1380, 1361, 1255, 1190, 1101, 1006,
939, 880, 838, 777, 723, 668 cm^{-1}.
Se añadió gota a gota una solución de
diyodopropano (8,79 g, 29,7 mmol) en THF (50 ml) durante un periodo
de 4 horas a una solución agitada vigorosamente de ácido vanílico
(10 g, 59,5 mmol) en THF (100 ml) y NaOH acuoso (225 ml, 0,5 M) a
65°C en ausencia de luz (matraz envuelto en papel de aluminio).
Después de calentamiento bajo reflujo durante 48 horas en la
oscuridad, la suspensión se enfrió, se lavó con hexano (3 x 100 ml)
y se eliminó el THE por evaporación al vacío. El residuo acuoso se
acidificó hasta pH 1 con HCl concentrado y el precipitado
resultante se recogió por filtración, se secó y se recristalizó a
partir de ácido acético glacial para dar el ácido
bis-carboxílico correspondiente (143) en
forma de sólido cristalino blanco (9,4 g, 84%). mp
238-240 °C; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\sigma 2.23 (t, 2H, J = 6.0 Hz, H13), 3.80 (s, 6H,
CH_{3}0), 4.20 (t, 4H, J = 6.0 Hz, H12), 7.09 (d,
2H, J = 8.4 Hz, H10), 7.45 (d, 2H, J = 1.8 Hz,
H6) 7.54 (dd, 2H, J = 8.4 Hz, 1.8 Hz, H9), 12.76 (bs,
2H, CO_{2}H) ; RMN ^{13}C (DMSO-d_{6})
\sigma
\break28.4 (C13), 55.4 (CH_{3}0), 64.8 (C12), 111.9 (C9), 112.0 (C6), 122.9 (C10), 123.0 (Q), 148.3 (Q), 151.6 (Q), 167.0 (C=O). IR (KBr): v = 3600- 2000, 1680 (0=0), 1600 (C=C), 1515, 1465, 1430, 1345, 1310, 1270, 1225 (C-0-C), 1180, 1140, 1115, 1030, 990, 970, 950, 925, 875, 850, 825, 765, 725, 645 cm^{-1}. MS (El): m/z (intensidad relativa) 376 (M^{+}, 28), 360 (3), 249 (2), 209 (45), 165 (29), 153 (16), 151 (19), 137 (19), 121 (7), 78 (15), 44 (100) ; HRMS: Calculado para CL_{19}H_{20}O_{8} = 37 6.1158 encontrado 376.1168.
El diácido 43 (2,0 g, 5,30 mmol) se añadió
por porciones a HNO_{3} concentrado (40 ml) a -10°C y se agitó
hasta temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se
vertió sobre hielo (400 ml) y el precipitado resultante se recogió
por filtración, se lavó con éter (3 x 50 ml) y se secó para dar el
ácido nitro (121) en forma de sólido amarillo (1,73 g, 70%).
m.p. 243-246°C. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
8 2.25 (t, 2H, J = 5.9 Hz, H13), 3.90 (s, 6H,
CH_{3}O), 4.27 (t, 4H, J = 5.9 Hz, H12), 7.29
(s, 2H, H6), 7.62 (s, 2H, H9), 13.6 (bs, 2H,
CO_{2}H). RMN ^{13}C (DMSO-d_{6})
\sigma 28.0 (C13), 56.3 (CH_{3}O), 65.7
(C12), 108.0 (C9), 111.2 (C6), 121.1
(C5), 141.3 (Q), 149.1 (C8), 151.7 (Q),
165.9 (C=0). IR (KBr): v = 3620-2280, 1700
(C=0), 1595 (C=C)11570, 1515 (NO_{2}), 1460, 1415, 1350
(NO_{2}), 1270, 1210, 1180, 1135, 1045, 930, 880, 810, 750, 730,
645 cm^{-1}. MS (El): m/z (intensidad relativa) 467
(MH^{*}, 1), 450 (1), 436 (3), 423 (8), 378 (4), 268 (1), 255
(4), 236 (4), 210 (7),194 (2), 182 (7), 164 (14), 153 (2), 123 (3),
91 (6), 77 (3), 55 (5), 44 (100). HRMS (EI) m/z calculado
para C_{19}H_{18}N_{2}O_{12} = 466.0860 encontrado 466.0871
.
Se añadió una cantidad catalítica de DMF (2
gotas) a una solución del ácido dimérico 44 (0,66 g, 1,42
mmol) y cloruro de oxalilo (0,31 ml, 0,45 g, 3,55 mmol) en THE (12
ml). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas bajo
nitrógeno, se concentró al vacío y se redisolvió en THE (10 ml). La
solución resultante de cloruro de bis-ácido se añadió gota a gota a
la amina 58 (0,65 g, 2,86 mmol), H_{2}O (0,84 ml) y TEA (0,83 ml,
0,60 g, 5,93 mmol) en THE (2 ml) a 0°C (hielo/acetona) bajo
nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura
ambiente y se agitó durante 2 horas más en cuyo momento la TLC
(EtOAc) mostró la finalización de la reacción. Después de
eliminación del THE por evaporación al vacío, el residuo se dividió
entre H_{2}O (100 ml) y EtOAc (100 ml). La capa acuosa se lavó
con EtOAc (3 x 50 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron
con NH_{4}4Cl saturado (100 ml), salmuera (100 ml), se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío para dar el
producto crudo en forma de aceite naranja oscuro. La purificación
por cromatografía flash (50% EtOAc/éter de petróleo) dio la amida
pura 75 en forma de vidrio amarillo claro (0,93 g, 74%):
[\alpha]^{21}_{D} = -51.1° (c = 0.08,
CHCl_{3}); RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) (rotámeros)
\sigma 7.77 y 7.74 (s x 2, 2H_{arom}), 6.81 y 6.76 (s x 2,
2_{arom}), 5.09-4.83 (m, 4H, NCH_{2}C=CH_{2}),
4.60 (m, 2H, NCHCH_{2}OTBDMS), 4.35-4.31 (m, 4H,
OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 4.08-3.74 (m, 14H,
NCHCH_{2}OTBDMS, NCH_{2}C=CH_{2} y OCH_{3}), 2.72- 2.45 (m,
6H, NCH_{2}C=CH_{2}CH_{2} y OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 0.91
y 0.79 (s x 2, 18H, SiC(CH_{3})_{3}3), 0.09,
-0.09, y -0.12 (s x 3, 12H, Si (CH_{3})_{2}); RMN
^{13}C (67.8 MHz, CDCL_{3}) (rotámeros) \sigma 166.2 (NC=O),
154.7 y 154.5 (C_{cuat}), 148.4 y 148.2 (C_{cuat}), 144.1 y
143.2 (C_{cuat}), 137.2 (C_{cuat}), 128.2 y 127.4 (C_{cuat}),
110.1 y 108.6 (C-H_{arom}), 109.1 y 108.3
(C-H_{arom}), 107.5 (NCHZC=CH_{2}), 65.7 y 65.5
(OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 63.9 y 62.6 (NCHCH_{2}OTBDMS), 60.2
(NCHCHZOTBDMS), 58.1 y 56.6 (OCH_{3}), 52.8 y 50.5
(NCH_{2}C=CH_{2}), 35.0 y 33.9 (NCH_{2}C=CH_{2}CH_{2}),
30.8 y 28.6 (OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 25.8 y 25.7 (SiC
(CH_{3})_{3}), 18.2 (SiC(CH_{3}) _{3}), -
5.5 y -5.6 (Si(CH_{3})_{2}); MS (EI),
m/z (intensidad relativa) 885 (M ^{+}, 7), 828 (M-
^{t} Bu, 100), 740 (M-CH_{2}OTBDMS, 20), 603
(3), 479 (26), 391 (27), 385 (25), 301 (7), 365 (10), 310 (14), 226
(8), 222 (13), 170 (21), 168 (61), 82 (39), 75 (92); IR (NUJOL®)
2923, 2853, 2360, 1647, 1587, 1523 (NO_{2}) 1461, 1429, 1371,
1336 (NO_{2}), 1277, 1217, 1114, 1061, 1021, 891, 836, 772, 739
cm ^{-1}.
Se añadió una solución de TABF (3,98 ml de una
solución 1 M en THF, 3,98 mmol) al bis-silil éter 75 (1,41
g, 1,59 mmol) en THF (35 ml) a 0°C (hielo/acetona). La mezcla de
reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y al cabo de
30 minutos se añadió NH _{4} Cl saturado (120 ml). La solución
acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 80 ml), se lavó con salmuera (80
ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó al vacío para dar
un aceite naranja oscuro que se purificó por cromatografía flash
(97% CHCl_{3}/MeOH) para dar el diol puro 76 en forma de
sólido naranja claro (0,98 g, 94%): [\alpha] 19^{D} = -31.9° (c
= 0.09, CHCl_{3}); RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) (rotámeros)
\sigma 7.75 y 7.71 (s x 2, 2H_{arom}), 6.96 y 6.84 (s x 2,
2H_{arom}), 5.08, 5.02 y 4.88 (br s x 3, 4H,
NCH_{2}C=CH_{2}), 4.61-4.50 (m, 2H,
NCHCH_{2}OH), 4.35-4.33 (m, 4H,
OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 4.02-3.65 (m, 14H,
NCHCH_{2}OH, NCH_{2}C=CH_{2} y OCH_{3}),
2.88-2.43 (m, 6H, NCH_{2}C=CH_{2}CH_{2} y
OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O) ; RMN ^{13}C (67.8 MHz, CDCl_{3})
(rotámeros) \sigma 167.9 y 166.9 (NC=O), 154.9 y 154.3
(C_{cuat}), 148.4 y 148.2 (C_{cuat}), 143.3 y 142.6
(C_{cuat}), 137.2 y 137.0 (C_{cuat}), 127.6 y 127.3
(C_{cuat}), 109.1 (C-H_{arom}), 108.4
(NCH_{2}C=CH_{2}), 108.2 (C-H_{arom}), 65.6 y
65.4 (OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 64.5 y 63.3 (NCHCH_{2}OH),
60.5 y 60.0 (NCHCH_{2}OH), 56.8 y 56.7 (OCH_{3}), 52.9
(NCH_{2}C=CH_{2}), 35.0 y 34.3 (NCH_{2}C=CH_{2}CH_{2}),
29.6 y 28.6 (OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O) ; MS (FAB) (intensidad
relativa) 657 (M^{+} + 1, 10), 639 (M-OH, 2), 612
(1), 544 (M- NCH_{2}CCH_{2}CH_{2}CHCH_{2}OH, 4), 539 (1),
449 (16), 433 (9), 404 (8), 236 (32), 166 (65), 151 (81), 112 (82),
82 (100); IR (NUJOL®) 3600-3200 (br, OH), 2923,
2853, 2360, 1618, 1582, 1522 (NO_{2}) 1459, 1408, 1375, 1335
(NO_{2}) 1278, 1218, 1061, 908, 810, 757 cm^{-1}.
Se calentó una mezcla del diol 76 (0,98 g,
1,49 mmol) y SnCl_{2}.2H_{2}O (3,36 g, 14,9 mmol) en MeOH (35
ml) bajo reflujo y la evolución de la reacción se monitorizó por
TLC (90% CHCl_{3}/MeOH). Al cabo de 45 minutos, el MeOH se
evaporó al vacío y el residuo resultante se enfrío (hielo) y se
trató cuidadosamente con NaHCO_{3} saturado (120 ml). Se diluyó
la mezcla con EtOAc (120 ml) y al cabo de 16 horas de agitación a
temperatura ambiente el precipitado inorgánico se eliminó por
filtración con celita. La capa orgánica se separó, se lavó con
salmuera (100 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó al
vacío para dar un sólido marrón. La cromatografía flash (95%
CHCl_{3}/MeOH) dio la bis-amina 77 pura en
forma de sólido naranja (0,54 g, 61%):
[\alpha]^{19}_{D} = -31.8° ( c = 0.30, CHCl_{3});
RMN ^{-1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \sigma 6.74 (s, 2H_{arom}),
6.32 (s, 2H_{arom}), 5.00 (br s, 2H, NCH_{2}C=CH_{2}), 4.93
(br s, 2H, NCH_{2}C=CH_{2}), 4.54 (br s, 2H, NCHCH_{2}OH),
4.24-4.14 (m, 4H, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O),
3.98-3.50 (m, 14H, NCHCH_{2}OH,
NCH_{2}C=CH_{2} y OCH_{3}), 2.76 (dd, 2H, J = 8.61,
15.91 Hz, NCH_{2}C=CH_{2}CH_{2}), 2.46-2.41
(m, 2H, NCH_{2}C=CH_{2}CH_{2}), 2.33-2.28 (m,
2H, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O); RMN ^{13}c (67.8 MHz,
CDCL_{3}) \sigma 171.0 (NC=O), 151.0 (C_{cuat}), 143.5
(C_{cuat}) 141.3 (C_{cuat}), 140.6 (C_{cuat}), 112.4
(C-H_{arom}), 111.9 (C_{cuat}), 107.8
(NCH_{2}C=CH_{2}), 102.4 (C-H_{arom}), 65.2
(OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 65.0 (NCHCH_{2}OH), 59.8
(NCHCH_{2}OH), 57.1 (OCH_{3}), 53.3 (NCH_{2}C=CH_{2}),
34.4 (NCH_{2}C=CH_{2}CH_{2}), 29.0 (OCH_{2}
CH_{2}CH_{2}O); MS (FAB) (intensidad relativa) 596 (M^{+},
13), 484 (M- NCH_{2}CCH_{2}CH_{2}CHCH_{2}OH, 14), 389 (10),
371 (29), 345 (5), 224 (8), 206 (44), 166 (100), 149 (24), 112
(39), 96 (34), 81 (28); IR (NUJOL®) 3600-3000 (br,
OH), 3349 (NH_{2}), 2922, 2852, 2363, 1615, 1591 (NH_{2}), 1514,
1464, 1401, 1359, 1263, 1216, 1187, 1169, 1114, 1043, 891, 832, 761
cm^{-1}.
Se añadió gota a gota una solución de hidracina
(23 mg, 23 \mul, 0.72 mmol) en MeOH (5 ml) a una solución del
dial 76 (95 mg, 0,145 mmol) y se calentó Ni Raney (20 mg) en
MeOH (15 ml) bajo reflujo. Después de 1 hora bajo reflujo, la TLC
(90% CHCl_{3}/MeOH) mostró formación de amina. La mezcla de
reacción se trató con más Ni Raney (20 mg) e hidracina (23 mg, 23
\mul, 0.72 mmol) en MeOH (5 ml) y se calentó bajo reflujo durante
30 minutos adicionales, en cuyo punto la TLC mostró la reacción
completa. A continuación, la mezcla de reacción se trató con 3
suficiente Ni Raney para descomponer la hidracina restante y se
calentó bajo reflujo durante 1,5 horas más. Después de enfriamiento
hasta temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de un
aglomerado y el filtrado resultante se evaporó al vacío. El residuo
resultante se trató con CH_{2}CL_{2} (30 ml), se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó al vacío para dar la
bis-amina (77) en forma de aceite amarillo
(54 mg, 63%): RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) (diastereoisómeros)
\sigma 6.73 (s, 2H_{arom}), 6.32 (s, 2H_{arom})
4.60-4.30 (m, 2H, NCHCH_{2}OH), 4.19 (t, 4H,
J = 5.87 Hz, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O),
3.78-3.50 (m, 14H, NCHCH_{2}OH,
NCH_{2}CHCH_{3} y OCH_{3}), 2.40-1.55 (m, 8H,
NCH_{2}CHCH_{3}, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O y
NCH_{2}CHCH_{3}CH_{2}), 1.00-0.95 (m, 6H,
NCH_{2}CHCH_{3}) ; MS (El), m/z (intensidad relativa)
600 (M^{+}, 16), 459 (46), 345 (16), 206 (13), 186 (17), 180
(31), 166 (37), 149 (6), 142 (76), 100 (6), 98 (13), 97 (29), 84
(81), 69 (7), 55 (100).
Se añadió piridina (0,47 ml, 0,46 g, 5,82 mmol) a
una solución agitada de la bis-amina 77
(0,857 g, 1,44 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) a 0°C
(hielo/acetona). A continuación, la mezcla fría se trató gota a
gota con una solución de cloroformato de alilo (0,33 ml, 0,38 g,
3,15 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Después de 2,5 horas de
agitación a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con
CH_{2}CL_{2} (60 ml), se lavó con HCl IN (2 x 50 ml), H_{2}O
(80 ml), salmuera (80 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
evaporó al vacío. El residuo crudo se purificó por cromatografía
flash (70-100% EtOAc/éter de petróleo) para dar el
compuesto carbamato de alilo 78 en forma de vidrio
anaranjado (0,548 g, 50%) : RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3})
\sigma 8.58 (br s, 2H, NH), 7.56 (s, 2H_{arom}), 6.78 (s,
2H_{arom}), 6.03-5.88 (m, 2H,
NCO_{2}CH_{2}CH=CH_{2}), 5.39-5.21 (m, 4H,
NCO_{2}CH_{2}CH=CH_{2}), 5.00 (br s, 2H,
NCH_{2}C=CH_{2}), 4.93 (br s, 2H, NCH_{2}C=CH_{2}),
4.70-4.57 (m, 4H, NCO_{2}CH_{2}CH=CH_{2}),
4.30-4.25 (m, 4H, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O),
4.17-3.90 (m, 8H, NCHCH_{2}OH y
NCH_{2}C=CH_{2}), 3.81-3.54 (m, 8H,
NCHCH_{2}OH y OCH_{3}), 2.76 (dd, 2H, J = 8.52, 15.85 Hz,
NCH_{2}C=CH_{2}CH_{2}), 2.49-2.44 (m, 2H,
NCH_{2}C=CH_{2}CH_{2}), 2.36-2.28 (m, 2H,
OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O) ; RMN ^{13}C (67.8 MHz, CDCl_{3})
\sigma 170.3 (N C=O_{amida}), 153.8 (N C=O_{carbamato}),
150.5 (C_{cuat}), 144.8 (C_{cuat}), 143.1 (C_{cuat}), 132.5
(NCO_{2}CH_{2}CH=CH_{2}), 130.7 (C_{cuat}), 118.1 1
(NCO_{2}CH_{2}CH=CH_{2}), 116.8 (C_{cuat}), 110.9
(C-H_{arom}), 108.1 (NCH_{2}C=CH_{2}), 106.9
(C-H_{arom}), 65.7
(NCO_{2}CH_{2}CH=CH_{2}), 65.4 (OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O),
65.1 (NCHCH_{2}OH), 59.8 (NCHCH_{2}OH), 56.5 (OCH_{3}), 53.9
(NCH_{2}C=CH_{2}), 34.2
(NCH_{2}
\breakC=CH_{2}CH_{2}), 29.7 y 29.2 (OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O); MS (FAB) (intensidad relativa) 765 (M^{+} + 1,10), 652 (M-NCH_{2}CCH_{2}CH_{2}
\breakCHCH_{2}OH, 32), 594 (4), 539 (2),481 (51), 441 (31), 290 (3), 249 (13), 232 (38), 192 (83), 166 (49), 149 (32), 114 (100).
Se trató una solución del compuesto
bis-aliloxicarbonilo 78 (150 mg, 0,196 mmol)
en CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}CN (12 ml, 3:1) con tamices moleculares
en polvo de 4 A (0,2 g) y NMO (70 mg, 0,598 mmol). Después de 15
minutos de agitación a temperatura ambiente, se añadió TPAP (7 mg,
19,9 \mumol) y continuó la agitación durante 2 horas más en cuyo
punto la TLC (95% CHCl_{3}/MeOH) indicó formación del producto
totalmente ciclizado junto con el producto 79 supuestamente
semiciclizado, y presencia de material de partida 78 sin
reaccionar en la mezcla de reacción. A continuación se trató la
mezcla con una cantidad adicional de NMO (35 mg, 0,299 mmol) y TPAP
(3,5 mg, 9,96 \mumol), y se dejó en agitación durante 0,5 horas
más, momento en que la TLC indicó la finalización de la reacción.
El disolvente se evaporó al vacío y el residuo negro se sometió a
cromatografía flash (98% CHCl_{3}/MeOH) para dar la,
carbinolamina protegida pura 79 en forma de sólido blanco
(47 mg, 32%) : RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \sigma 7.23
\hbox{(s, 2H _{arom} )} 6.74 (s, 2H_{arom})),
5.90-5.65 (m, 2H, NCO_{2}CH_{2}CH=CH_{2}),
5.57 (d, 2H, J = 8.24 Hz, NCHCHOH),
5.26-5.07 (m, 8H, NCH_{2}C=CH_{2} y
NCO_{2}CH_{2}CH=CH_{2}), 4.67-4.10 (m, 14H,
NCO_{2}CH_{2}CH=CH_{2}, NCH_{2}C=CH_{2},
OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O y OH), 3.89 (s, 6H, OCH_{3}), 3.63 (m,
2H, NCHCHOH), 2.91 (dd, 2H, J = 8.79, 15.76 Hz,
NCH_{2}C=CH_{2}CH_{2}), 2.68 (d, 2H, J = 16.10 Hz,
NCH_{2}C=CH_{2}CH_{2}), 2.42-2.24 (m, 2H,
OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O) ; RMN ^{13}C (67.8 MHz, CDCl_{3})
\sigma 166.7 (NC=O_{amida}) ) 150.1 (C_{cuat}), 149.0
(C_{cuat}), 141.7 (C_{cuat}), 131.7
(NCO_{2}CH_{2}CH=CH_{2}), 130.6 (C_{cuat}), 128.9
(C_{cuat}), 128.8 (C_{cuat}) 118.3
(NCO_{2}CH_{2}CH=CH_{2}), 114.7
(C-H_{arom}), 110.7
(C-H_{arom}), 109.8 (NCH_{2}C=CH_{2}), 85.9
(NCHCHOH), 66.9 (NCO_{2} CH_{2}CH=CH_{2}), 66.0
(OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 59.7 (NCHCHOH), 56.1 (OCH_{3}), 50.7
(NCH_{2}C=CH_{2}), 35.0 (NCH_{2}C=CH_{2}CH_{2}), 29.7 y
29.1 (OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O); MS (FAB) (intensidad relativa)
743 (M^{+} - 17, 16), 725 (17), 632 (13), 574 (8), 548 (13), 490
(10), 481 (9), 441 (7), 425 (6), 257 (12), 232 (20), 192 (46), 166
(52), 149 (100), 91 (59); IR (NUJOL®) 3234 (br, OH), 2923, 2853,
2361, 1707, 1604, 1515, 1464, 1410, 1377, 1302, 1267, 1205, 1163,
1120, 1045, 999, 955, 768, 722 cm^{-1}.
Se añadió una cantidad catalítica de
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (11 mg, 9,52
\mumol) a una solución agitada de la
bis-aliloxicarbonil-carbinolamina
79 (139 mg, 0,183 mmol), trifenilfosfina (4,8 mg, 18,3
\mumol) y pirrolidina (27 mg, 0.380 mmol) en
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}CN (13 ml, 10:3) a 0ºC (hielo/acetona) en
atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó calentar
hasta temperatura ambiente y se monitorizó su evolución por TLC
(95% CHCl_{3}/MeOH). Al cabo de 2 horas y 15 minutos, la TLC
indicó que la reacción había finalizado, procediendo con el
supuesto producto semiimina 261, para dar un punto de TLC que
presentó una fluorescencia brillante bajo UV. El disolvente se
evaporó al vacío y el residuo resultante se sometió a cromatografía
flash (98% CHCl_{3}/MeOH) para dar la molécula buscada de
bis-imina 80 (SJG-136) en
forma de vidrio naranja claro (78 mg, 77%) que se evaporó
repetidamente al vacío con CHCl_{3} para dar la forma de imina:
[\alpha]^{21}_{D} = +357.7° (c = 0.07, CHCl_{3});
HPLC en fase inversa (fase estacionaria C_{4}, fase móvil 65%
MeOH/H_{2}O, 254 nm), tiempo de retención = 6.27 minutos, % área
de los picos = 97.5%; RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) (forma de
imina) \sigma 7.68 (d, 2H, J = 4.4 Hz, HC=N), 7.49 (s,
2H_{arom}), 6.85 (s, 2H_{arom}), 5.20 (s, 2H,
NCH_{2}C=CH_{2}), 5.17 (s, 2H, NCH_{2}C=CH_{2}),
4.46-4.19 (m, 4H, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 3.92
(s, 6H, OCH_{3}), 3.89- 3.68 (m, 6H, NCH_{2}C=CH_{2} y
NCHHC=N), 3.12 (dd, 2H, J = 8.61, 16.21 Hz,
NCH_{2}C=CH_{2}CH_{2}), 2.68 (d, 2H, J = 16.30 Hz,
NCH_{2}C=CH_{2}CH_{2}), 2.45-2.38 (m, 2H,
OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O); RMN ^{13}c (67.8 MHz, CDCl_{3})
(forma de imina) \sigma 164.7 (NC=O), 162.6 (HC=N), 150.7
(C_{cuat}), 147.9 (C_{cuat}), 141.5 (C_{cuat}), 140.6
(C_{cuat}) 119.8 (C_{cuat}), 111.5
(C-H_{arom}), 110.7
(C-H_{arom}), 109.4 (NCH_{2}C=CH_{2}), 65.4
(OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 56.1 (OCH_{3}), 53.8 (NCHHC=N),
51.4 (NCH_{2}C=CH_{2}), 35.4 (NCH_{2}C=CH_{2}CH_{2}), 28.8
(OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O); MS (FAB) (intensidad relativa) (forma
de imina) 773 (M^{+} + 1 + (complejo de inclusión de tioglicerol
x 2), _{3}), 665 (M^{+} + 1 + complejo de inclusión de
tioglicerol, 7), 557 (M^{+} + 1, 9), 464 (3), 279 (12), 257 (5),
201 (5), 185 (43), 166 (6), 149 (12), 93 (100); IR (NUJOL®)
3600-3100 (br, OH de forma carbinolamina), 2923,
2849, 1599, 1511, 1458, 1435, 1391, 1277, 1228, 1054, 1011, 870,
804, 761, 739 cm^{-1}.
Se añadió una solución de cloroformato de bencilo
(12,5 ml, 87,7 ml) en tolueno (40 ml) a una solución de
trans-4-hidroxi-L-prolina
11 (10 g, 76,3 mmol) y NaHCO_{3} (16 g, 190 mmol) en H_{2}O
(165 ml) durante un periodo de 15 minutos. Después de 12 horas a
temperatura ambiente con agitación, se dejó que las dos fases se
separaran. La fase acuosa se lavó con dietil éter (4 x 50 ml), se
enfrío en un baño de hielo y, a continuación, se acidificó hasta pH
2 con HCl concentrado. El producto resultante se extrajo con
acetato de etilo (5 x 50 ml) y los extractos orgánicos combinados
se secaron (MgSO_{4}) y el exceso de disolvente se evaporó al
vacío para dar un aceite viscoso incoloro (20,30 g, 100%).
[\alpha]^{27}_{D} = -565° (c 0,1, MeOH). RMN ^{1}H
(CDCl_{3}): \sigma 2.07-2.31 (m, 3H, H1),
3.52-3.59 (m, 2H, H3),
4.43-4.53 (m, 2H, H2, H11a), 5.8 y
5.11 (s, 2H, rotámeros menor y mayor de H6, 1:2), 6.0 (bs,
2H, OH), 7.26-7.29 y
7.32-7.34 (m, 5H, rotámeros menor y mayor de H
arom, 1:2). IR (película delgada): v = 3414 (OH), 2940 (OH),
1682 (C=O), 1495, 1429, 1359 (CO_{2}-), 1314, 1269, 1205, 1180,
1174, 1127, 1082, 1051, 993, 914, 866, 826, 769, 741, 697
cm^{-1}. MS (El): m/e (intensidad relativa) : 266 (M^{+}, -1),
265 (6), 220 (5), 176 (15), 130 (34), 108 (2), 91 (100), 86 (4), 68
(11). HRMS calculado para C_{13}H_{15}NO_{5} = 265.0950
encontrado 265.0976
Se calentó una solución de
(2S,4R)-N-(Benzoxicarbonil)
-2-carboxi-4-hidroxipirrolidina
(45) (20,30 g, 76,3 mmol) en metanol seco (300 ml) bajo reflujo
durante 18 horas en presencia de una cantidad catalítica de
H_{2}SO_{4} concentrado (2,20 ml, 7,63 mmol). La mezcla de
reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se neutralizó
con Et_{3}N (3,0 ml, 76,3 mmol). La mezcla de reacción se
concentró al vacío y el residuo se redisolvió en acetato de etilo
(200 ml), se lavó con salmuera (1 x 50 ml), se secó (MgSO_{4}) y
se extrajo el exceso de disolvente a presión reducida para dar una
goma incolora (21,17 g, 99%). [\alpha]^{20}_{D} =
-59.4° (c 0.014, CHCl_{3}). RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \sigma
2.04-2.08 y 2.24-2.35 (m, ^{1}H,
rotámeros de H1, 1:1), 2.64 (bs, ^{1}H, OH), 3.54 y
3.74 (s, 3H, rotámeros de OMe, 1:1),
3.66-3.69 (m, 2H, H3),
4.47-4.50 (m, 2H, H2, H11a),
5.07-5.13 (m, 2H, H6),
7.26-7.35 (m, 5H, H arom). RMN ^{13}c
(CDCl_{3}): relación de rotámeros 1:1, \sigma 37.8 y 38.5
rotámeros de (C1), 51.8 y 52.0 rotámeros de (OMe), 54.1 y
54.7 rotámeros de (C3), 57.4 y 57.7 rotámeros de (C2),
66.9 y 67.0 rotámeros de (C6), 68.6 y 69.3 rotámeros de
(C11a), 127.0, 127.3, 127.4, 127.7, 127.8, 128.0 y 128.1
rotámeros de (C arom). IR (película delgada): v = 3435 (OH),
3033, 2953 (OH), 1750 (éster), 1680 (C=0), 1586, 1542, 1498, 1422,
1357 (CO_{2}H), 1170, 1124, 1084, 1052 (C-O),
1004, 963, 916, 823, 770, 750, 699, 673 cm^{-1}. MS (FAB)
m/z (intensidad relativa): 280 (M^{+}, 24), 236 (20), 234
(4), 216 (8), 214 (4), 213 (2), 206 (2), 204 (7), 203 (4), 202
(10), 201 (2), 181 (5), 144 (16), 102 (23), 91 (100). HRMS calculado
para C_{14}H_{17}N0_{5} = 279, 1107 encontrado 279, 1192
Se añadió borohidrato de litio (1,57 g, 73 mmol)
por porciones a una solución de (2S,4R)
-N-(benzoxicarbonil)-2-metioxicarbonil-4-hidroxiprolina
(46) (20,17 g, 73 mmol) en THF (350 ml) a 0°C. La mezcla de
reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó
durante toda la noche. La suspensión resultante se enfrío hasta 0°C
y se templó con agua (2-3 ml) hasta que desapareció
la efervescencia, en cuyo punto se añadió HCl 2M (15 ml) para
disolver el precipitado. El producto se extrajo con acetato de
etilo (3 x 150 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera (1 x 100 ml) y se secaron (MgSO_{4}). La concentración
al vacío dio una goma blanca (18,25 g, 100%).
[\alpha]^{22,3}_{D} = -404 0 (C = 0.043, CHCl_{3}).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \sigma 1.24-1.26 (m,
^{1}H, H1), 1.73-2.08 (m, 1H, H1),
3.40-4.30 (m, 6H, H2, H3, H11,
H11a), 5.06 (bs, 1H, OH), 5.09 (s, 2H, H6),
7.25-7.31 (m, 5H, H arom). RMN ^{13}c
(CDCl_{3}): \sigma 36.7 (Cl), 55.2 (C3), 58.7
(C2), 65.0 (C11), 67.0 (C6), 68.7
(C11a), 127.0, 127.5 (C arom), 127.8 (C arom), 128.2
(C arom). IR (película delgada): v = 3390 (OH), 3065, 3033, 2953
(OH), 1681 (C=0 carbamato), 1586, 1538, 1498, 1454, 1192, 1122,
978, 914, 862, 770, 698, 673 cm^{-1}. MS (FAB) m/z
(intensidad relativa): 252 (M^{+}, 58), 208 (33), 176 (5), 144
(6), 118 (8), 116 (7), 92 (13), 91 (100). HRMS calculado para
C_{13}H_{17}NO_{4} = 251.1158 encontrado 251.1230.
Se añadieron t-butildimetilsilil cloruro
(5,78 g, 38,3 mmol) y
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
(1,44 ml, 9.6 mmol) a una solución de alcohol (47) (12,51 g,
49,8 mmol) y trietilamina (7,0 ml, 49.8 mmol) en DCM seco (200 ml)
que se había agitado durante 15 minutos a temperatura ambiente. La
mezcla resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 18
horas y a continuación se diluyó con acetato de etilo (300 ml). La
fase orgánica se lavó con cloruro de amonio saturado acuoso (2 x
100 ml) y salmuera (1 x 100 mL), se secó (MgSO_{4}) y el
disolvente se extrajo a presión reducida para dar un aceite viscoso
incoloro (9,84 g, 70%). [\alpha]^{22,3}_{D} = -263° (c
0.70, CHCl_{3}). RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \sigma -0.05 y -0.06
(s, 6H, rotámeros de H1', H2', 1:1), 0.83 y 0.85 (s, 9H,
rotámeros de H3', H5', H6', 1:1),
1.95-2.22 (m, 2H, H1), 2.78 (bs, ^{1}H,
OH), 3.44-3.68 (m, 3H, H3,
H11), 3.99-4.10 (m, ^{1}H, H2),
4.43-4.46 (m, ^{1}H, H11a),
5.11-5.16 (m, 2H, H6),
7.34-7.35 (m, 5H, H arom). RMN ^{13}c
(CDCl_{3}) : relación de rotámeros de 1:1, \sigma -5.50
(C3, C5', C6'), 18.15 (C4'), 25.83
(Cl', C2'), 36.55 y 37.27 rotámeros de (C1),
55.2 y 55.7 rotámeros de (C3), 57.3 y 57.8 rotámeros de
(C2), 62.8 y 63.9 rotámeros de (C11), 66.6 y 67.0
rotámeros de (C6), 69.7 y 70.3 rotámeros de (C11a), 127.8
(C arom), 127.9 (C arom), 128.0 (C arom),
128.4 (C arom), 128.5 (C arom), 136.5 y 136.8
rotámeros de (C7), 154.9 y 155.2 rotámeros de (C5). IR
(película delgada): v = 3415 (OH), 3066, 3034, 2953 (OH), 2930,
2884, 2857, 1703 (C=0 carbamato), 1587, 1498, 1424, 1360
(C-CH_{3}), 1288 (CH_{3}Si), 1255
(t-Bu), 1220, 1195 (t-Bu), 1118
(Si-O), 1057, 1003, 917, 836, 774, 751, 698, 670
cm^{-1}. MS (EI/CI) m/e (intensidad relativa): 366 (M^{+},
100), 308 (14), 258 (2), 91 (2).
Se añadió una suspensión de Pd/C al 10% (190 mg)
en acetato de etilo (20 ml) a una solución de éter de TBDMS
(48) (1,90 g, 5,19 mmol) en etanol (100 ml). La mezcla de
reacción se hidrogenó (aparato Parr) durante 16 h. El catalizador
se extrajo por filtración al vacío con celita y el exceso de
disolvente se evaporó a presión reducida para dar un aceite
amarillo en rendimiento cuantitativo (1, 20 g, 100%).
[\alpha]^{22'2}_{D} = +35,6° (c 0,042, CHCl_{3}). RMN
^{1}H (CDCl_{3}): \sigma -(0.07-0.08) (m,
6H, H1', H2'), 0.82 (s, 9H, H3', H4',
H5'), 1.68-1.73 (m, 2H, H1),
2.99-3.11 (m, 2H, H1l), 3.47-3.50
(m, 3H, H11a, H3), 4.09 (bs, ^{1}H, NH o OH), 4.32
(bs, ^{1}H, NH o OH). RMN ^{13}c (CDCl_{3}) :
\sigma -5,4 (C3', C5',C6'), 18.1
(C4'), 25.8 (C1, C2'), 37.4 (C1), 54.6
(C11), 58.1 (C2), 64.6 (C3), 72.2
(C11a). IR (película delgada): v = 3330 (OH), 2928, 2857,
1557, 1421, 1331 (C-CH_{3}), 1249
(CH_{3}-Si), 1204 (t-Bu), 1191
(t-Bu), 1100 (Si-O), 1073, 993, 713
cm^{-1}. MS (Cl) m/e (intensidad relativa): 232 (M^{+}, 100),
230 (13), 174 (5), 133 (6), 86 (6).
Se añadió una cantidad catalítica de DMF (2
gotas) a una suspensión agitada de bis-ácido nitro (44)
(2,00 g, 4,28 mmol) y cloruro de oxalilo (0,94 ml, 10,70 mmol) en )
THF seco (20 ml), y se agitó la mezcla de reacción durante 4 h.
Después de evaporación del exceso de THF al vacío, el residuo
amarillo resultante se disolvió en THF seco (20 ml) y se añadió
gota a gota durante 25 minutos a una suspensión vigorosamente
agitada de amina (2) (2,47 g, 10,70 mmol), Et_{3}N (2,50 ml, 17,9
mmol) e hielo/agua (0,6 ml) enfriada en un baño de hielo. A
continuación se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente
durante 1,5 h más. Después de eliminación del THE por evaporación
al vacío, se diluyó el residuo con agua (100 ml) y se extrajo con
acetato de etilo (3 x 100 ml). La fase orgánica combinada se lavó
con agua (3 x 25 ml) y salmuera (3 x 25 ml), se secó (MgSO_{4}) y
el disolvente se extrajo al vacío para dar un aceite amarillo que
se purificó por cromatografía flash (3% MeOH/CHCl_{3}) para dar
la bis-amida (49) en forma de sólido
amarillo (2,05 g, 54%). [\alpha]^{23.8}_{D} =-993° (c
0.033, CHCl_{3}). RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \sigma -0.05 (s,
12H, H1', H2'), 0.80 (s, 18H, H3', H5',
H6'), 1.96-1.99 (m, 2H, H1),
2.14-2.16 (m, 2H, H1),
2.19-2.24 (m, 2H, H13), 2.85 -2.89 (m, 2H,
H2), 3.16-3.19 (m, 4H, H11),
3.63-3.66 (m, 4H, H3), 3.81 (s, 6H,
OMe), 3.99-4.10 (m, 2H, H3), 4.23 (t,
4H, J = 5.3 Hz, H12), 4.38 (bs, 2H, OH);
5.20-5.25 (m, 2H, H11a), 6.65 (s, 2H,
H6), 7.55 (s, 2H, H9). RMN ^{13}c (CDCL_{3}):
\sigma -5.35 (Cl', C2'), 18.2 (C4'), 25.8
(C3', C5',C6'), 28.9 (C13), 36.1
(C1), 54.9 (CH_{3}O), 56.6 (C4), 57.3
(C12), 65.0 (C3), 70.0 (C2), 108.0 (C6),
109.4 (C9), 128.2 (Q), 137.2 (Q), 148.1
(Q), 148.5 (Q), 154.5 (Q), 166.5 (Q).
IR (película delgada): v = 3392 (OH), 2950, 2856, 1623 (0=0), 1577
(C arom), 1524 (NO_{2}), 1459, 1432, 1381, 1338
(C-CH_{3}), 1278 (CH_{3}-Si),
1219 (t-Bu), 1184 (t-Bu), 1075, 1053, 1004, 938, 914,
837, 778, 724, 668, 649, cm^{-1}. MS (FAB) m/z (intensidad
relativa): 894 (M^{+}, 8), 893 (19), 878 (6), 835 (2), 779 (9),
761 (6), 517 (3), 459 (5), 258 (7), 100 (3), 86 (4), 75 (29), 73
(100), 59 (17), 58 (6).
Se añadió una suspensión de Pd/C al 10% (155 mg)
en acetato de etilo (20 ml) a una solución de
bis-amida (49) (1,55 g, 1,73 mmol) en etanol
(100 ml). La mezcla de reacción se hidrogenó (aparato Parr) durante
16 h. La mezcla de reacción se filtró con celita y el disolvente se
extrajo a presión reducida para dar un aceite amarillo (50) en
rendimiento cuantitativo (1,44 g, 1000. RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
\sigma0.00 (s, 12H, H1', H2'), 0.88 (s, 18H,
H3', H5', H6'), 2.00-2.25 (m,
6H, H1, H13), 3.50-3.72 (m, 12H,
H2, H3, H11, H11a), 3.74 (s, 6H,
OMe), 4.16-4.20 (m, 4H, H3),
4.30-4.35 (m, 4H, H12), 4.49 (bs, 2H,
OH); 6.23 (s, 2H, H9), 6.64 (s, 2H, H6). RMN
^{13}c (CDCL_{3}) :\sigma-5,5
(C1',C2'), 18,1 (C4'), 25.8
(C3',C5', C6'), 29.6 (C13), 35.2
(C1), 56.7 (CH_{3}O), 62.2 (C4), 64.1
(C3), 70.0 (C2), 102.2 (C9), 112.6
(C6), 140.4 (Q), 141.1 (Q), 150.6 (Q),
170.1 (Q); IR (neat): v = 3359 (OH), 2929, 2856, 1621
(C=O)11591 (C arom), 1469, 1433, 1406, 1358, 1346
(C-CH_{3}), 1261 (CH_{3}-Si),
1232 (t-Bu), 1175 (t-Bu), 1117, 1056, 1006, 866, 835,
776 cm^{-1}. MS (FAB) m/z (intensidad relativa): 834
(M^{+}, 13), 833 (18), 773 (9), 602 (13), 399 (7), 371 (34), 232
(9), 206 (22), 192 (14), 176 (13), 166 (44), 150 (8), 100 (10), 73
(100).
Se enfrió una solución de la
bis-amida (50) (2,76 g, 3,31 mmol) y
piridina (1,10 ml, 13,60 mmol) en DCM seco (100 ml) hasta 0°C. Se
añadió cloroformato de alilo (0,80 ml, 7,53 mmol) en DCM (50 ml)
gota a gota y la mezcla resultante se dejó calentar hasta
temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción
se diluyó con DCM (200 ml) y se lavó con CuSO_{4} 1M (3 x 50 ml),
agua (1 x 50 ml) y salmuera (1 x 50 ml) antes de secarla (MgSO9).
La evaporación del disolvente a presión reducida seguida de
cromatografía de columnas flash (2,5% McOH/DCM) dio (51) en
forma de sólido amarillo (3,24 g, 97%).
[\alpha]^{20'1}_{D} = -571° (c 0,007,
CHCl_{3}). RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \sigma 0.00 (s, 12H,
Hl', H2'), 0.89 (s, 18H,
H3,H5',H6'), 2.03-2.36 (m, 6H,
H1, H13), 3.51-3.58 (m, 6H,
H2, H3), 3.77 (s, 6H, OMe),
4.20-4.26 (m, 8H, H11, H12),
4.28-4.30 (m, 2H, H11a),
4.56-4.60 (m, 6H, H8',OH), 5.25 (dd,
J_{1,2} = 1.5 Hz, J_{1,3} = 15.0 Hz,4H,
H10'), 5.90-5.95 (m, 2H, H9'), 6.73
(s, 2H, H6), 7.63 (s, 2H, H9), 8.80 (s, 2H,
NH). RMN ^{13}c (CDCl_{3}): \sigma-5,42
(Cl', C2'), 25.8 (C3',C5', C6'),
29.2 (C13), 35.4 (C1), 56.3 (CH_{3}O), 57.1
(C11a), 59.8 (C11), 62.2 (C3), 65.1
(C12), 65.7 (C8'), 70.5 (C2), 106.3
(C9), 111.5 (C6), 116.5 (Q), 118.1
(C10'), 131.7 (Q), 132.5 (C9'), 144.3
(Q), 150.3 (Q), 153.8 (Q), 169.5 (Q). IR
(neat): v = 3351 (OH), 2931, 2857, 1762 (aliloxicarbonilo C=O),
1722, 1603 (C=O), 1521 (C arom), 1463, 1404, 1264
(CH_{3}-Si), 1222 (t-Bu), 1106
(t-Bu), 1053, 1015, 936, 872, 837, 775, 629 cm^{-1}.
Se añadió una solución de sulfóxido de dimetilo
(2,10 ml, 28,5 mmol) en DCM seco (20 ml) gota a gota durante 15
minutos a una solución agitada y enfriada (-45°C) de cloruro de
oxalilo (1,27 ml, 14,60 mmol) en DCM (30 ml). Al cabo de 35
minutos, se añadió una solución de alcohol (51) (2,54 g,
2,53 mmol) en DCM (20 ml) gota a gota durante 15 minutos a la
mezcla de reacción a -45°C. Al cabo de 45 minutos, se añadió una
solución de trietilamina (5,75 ml, 40,3 mmol) en DCM (20 ml)
durante 15 minutos y se agitó la mezcla de reacción a -45°C
durante 30 minutos antes de calentarla a temperatura ambiente
durante 45 minutos. A continuación se lavó la mezcla con CuSO_{4}
1M (3 x 50 ml), agua (2 x 50 ml) y salmuera (1 x 50 ml) antes de
secarla (MgSO_{4}) y concentrarla al vacío para dar (52) en forma
de sólido amarillo (2.46 g, 97%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
\sigma0.00 (s, 12H, H1', H2'), 0.86 (s, 18H,
H3, H5', H6'), 2.50-2.63 (m,
6H, H1, H13), 3.63-3.70 (m,
4H, H3), 3.80 (s, 6H, OMe),
3.93-3.97 (m, 6H, H11, H11a),
4.29-4.32 (m, 4H, H12), 4.62 (d, 4H,
J = 5.7 Hz, H8'), 5.27-5.32 (m, 4H,
H10'), 5.98-6.03 (m, 2H, H9'), 6.74
(s, 2H, H6), 7.74 (s, 2H, H9), 8.80 (s, 2H,
NH). RMN ^{13}c (CDCl_{3}) :\sigma -5,76 (C1',
C2'), 18,0 (C4'), 25.7 (C3', C5',
C6'), 28,8 (C13), 39,6 (C1), 55.0 (C3),
56.4 (CH_{3}O), 65.3 (C12), 65.8 (C8'), 105.9
(C9), 110.7 (C6), 118.2 (C10'), 132.4
(C9'), 150.7 (Q), 153.5 (Q), 169.1 (Q),
210.0 (C2). IR (neat): v = 3308 (OH), 2931, 2856, 1765
(aliloxicarbonilo C=O), 1730, 1624 (C=0), 1602 (C=O), 1522 (C
arom), 1468, 1407, 1332, 1259 (CH_{3}-Si), 1204
(t-Bu), 1105 (t-Bu), 1053, 1010, 937, 870, 837, 808,
778, 674, 657 cm^{-1}.
Se añadió una solución de t-butóxido de
potasio en THE seco (0,5 M, 4,00 ml, 2,00 mmol) a una suspensión de
bromuro de metiltrifenilfosfonio (0,716 g, 2,00 mmol) en THE seco
(2,00 ml). La suspensión de iluro amarilla resultante se agitó a
0°C durante 2 horas antes de la adición de una solución de
bis-cetona 52 (0,50 g, 0,50 mmol) en THE (10
ml) a 10°C. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta
temperatura ambiente y se prosiguió la agitación durante una hora
más.
La mezcla de reacción se dividió en acetato de
etilo (15 ml) y agua (15 ml) y la capa orgánica se lavó con cloruro
sódico saturado (20 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio. La
eliminación del exceso de disolvente dio un aceite marrón que se
sometió a cromatografía de columnas flash (50% acetato de etilo,
50% éter de petróleo 40-60°) para dar el producto
en forma de vidrio amarillo 206 (250 mg, 51 %).
[\alpha]^{23,4}_{D} = -32° (c 0,265, CHCl_{3}) . RMN
^{1}H (CDCl_{3}): \sigma 0.00 (s, 12H), 0,88 (s, 18H),
2,37-2,40 (m, 2H), 2.69-2.75 (m,
4H), 3.80-4.62 (m, 20H), 4.61-4.63
(m, 4H), 4.98 (bs, 4H), 5.30-5.38 (m, 4H),
5.94-6.00 (m, 2H), 6.81 (s, 2H), 7.84 (s, 2H), 8.80
(bs, 2H).
Se añadió una parte alícuota de complejo de
fluoruro de hidrógeno/piridina (0,8 ml, 70% HF, 30% piridina) a una
solución de éter de bis-sililo 206 (285 mg, 0,287
mmol) en THF (10 ml) a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. La
agitación continuó a 0°C durante 30 minutos y la mezcla de reacción
se dejó que aumentara hasta temperatura ambiente durante 1 hora. La
mezcla de reacción se neutralizó con bicarbonato sódico y se
extrajo con diclorometano (3 x 30 ml). La fase orgánica combinada
se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La
eliminación del exceso de disolvente a presión reducida dio el
producto 78 en forma de goma amarilla (218 mg).
\break11,11a-hexahidro-5H-pirrolo [2,1-c][1,4]benzodiacepin-5-ona] (79)
Se añadió una solución de sulfóxido de dimetilo
(0,55 ml, 7,75 mmol) en diclorometano seco (10 ml) gota a gota
durante 15 minutos a una solución agitada de cloruro de oxalilo
(0,32 ml, 3,67 mmol) en diclorometano (10 ml) a -45°C bajo
atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 35
minutos a -45°C, seguido de adición del diol 78 (1,01 g, 1,32 mmol)
en diclorometano (10 ml), a la misma temperatura, durante 15
minutos. Al cabo de 45 minutos más, se añadió una solución de
trietilamina (1,50 ml, 10,76 mmol) en diclorometano (10 ml) durante
un periodo de 15 minutos.
La mezcla de reacción se agitó a -45°C durante 30
minutos antes de dejar que se calentara hasta temperatura ambiente
durante 45 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se
dejó que las fases se separaran. La fase orgánica se lavó con HCl
1M (3 x 50 ml), cloruro sódico saturado (50 ml) y se secó sobre
sulfato de magnesio.
La eliminación del exceso de disolvente dio el
producto crudo, que se purificó por cromatografía de columnas flash
(1,5% metanol, 98,5% cloroformo) para dar el producto 79
(0,785 g, 77%).
Se añadió una cantidad catalítica de
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (21 mg, 0,018 mmol) a
una solución agitada de la
bis-aliloxicarbonil-carbinolamina 79
(250 mg, 0,33 mmol), trifenilfosfina (10 mg, 0,033 mmol) y
pirrolidina (0,05 ml, 0,66 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (30 ml) a
0°C (hielo/acetona) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de
reacción se agitó durante 2 horas antes de calentarla hasta
temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporó a
presión reducida y el residuo resultante se sometió a cromatografía
flash (98% CHCl_{3}/MeOH) para dar la molécula 80 buscada
de bis-imina (SJG-136). La mezcla
de reacción se agitó durante 1 hora a 0°C, se extrajo el baño de
hielo y se dejó calentar la mezcla de reacción hasta temperatura
ambiente. En esta etapa se produjo una exotermia suave,
aproximadamente 40 °C, acompañada de la evolución de NO_{2}. Una
vez que la exotermia amainó, la agitación a temperatura ambiente
continuó durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua
de hielo y se agitó la suspensión acuosa durante 1 hora. El
precipitado amarillo resultante se recogió por filtración al vacío
y se secó en aire para dar el compuesto bis-nitro
deseado (209) (14,23 g, 98%): RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3} +
DMSO) \sigma 7.45 (s, 2H), 7.09 (s, 2H), 4.14 (t, 4H, J =
6.31 Hz), 3.97 (s, 6H), 3.90 (s, 6H), 2.20-1.94 (m,
4H), 1.75-1.70 (m, 2H).
Se agitó una suspensión del éster 209 (9,0
g, 17,2 mmol) en hidróxido sódico acuoso (1 M, 180 ml) y THF (180
ml) hasta que se obtuvo una solución homogénea (2 días). El THF se
evaporó a presión reducida y la suspensión acuosa resultante se
filtró para eliminar el material de partida no reaccionado. El
filtrado se ajustó a pH 1, el producto precipitado se recogió por
filtración y se secó con aire para dar el bis-ácido deseado
(210) (8,88 g). Se obtuvo un rendimiento superior al teórico
debido a la inclusión de la sal sódica de ácido. La sal puede
extraerse disolviendo todo el material en THF y extrayendo el
material insoluble por filtración: RMN ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \sigma 07.39 (s, 2H), 7.16 (s, 2H), 4.12 (t, 4H,
J =6.59 Hz), 3.95 (s, 6H), 2.00-1.85 (m, 4H),
1.75-1.67 (m, 2H).
\newpage
Se añadió una cantidad catalítica de DMF (5
gotas) a una suspensión agitada del ácido 210 (5,39 g, 10,9 mmol)
y oxalilo.
Se añadió una cantidad catalítica de DMF (5
gotas) a una solución agitada del ácido 210 (5,39 g, 10,9 mmol) y
cloruro de oxalilo (2,38 ml, 3,47 g, 21,3 mmol) en THF anhidro (50
ml). Se observó una efervescencia inicial seguida de la formación
de una solución homogénea; sin embargo, después de agitación
durante toda la noche, se formó una suspensión del cloruro de ácido
recién formado. Se eliminó el exceso de THE y el cloruro de oxalilo
por evaporación rotativa a presión reducida y se formó una nueva
suspensión con el cloruro de ácido en THE nuevo (49 ml). La
solución de cloruro de ácido se añadió gota a gota a una solución
de la (2S,
4R)-2-t-butildimetilsililoximetil-4-hidroxipirrolidina
(2) (6,3 g, 27,3 mmol), trietilamina (4,42 g, 6,09 ml, 43,7 mmol) y
agua (1,47 ml) en THE (33 ml) a 0°C en atmósfera de nitrógeno. La
mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se
continuó la agitación durante 3 horas. El exceso de THE se eliminó
por evaporación rotativa a presión reducida y el residuo resultante
se dividió entre agua (300 ml) y acetato de etilo (300 ml). Se
dejó que las capas se separaran y la capa acuosa se extrajo con
acetato de etilo (3 x 150 ml). A continuación, las capas orgánicas
combinadas se lavaron con cloruro de amonio (150 ml), bicarbonato
sódico saturado (150 ml), salmuera (150 ml) y se secaron sobre
sulfato de magnesio. La filtración seguida de evaporación rotativa
a presión reducida dio el producto crudo en forma de aceite oscuro.
El producto crudo se sometió a cromatografía de columnas flash (3%
metanol, 97% cloroformo) y se aisló el exceso de eluyente
(211) (3,70 g, 37% rendimiento): RMN ^{1}H (270 MHz,
CDCl_{3}) \sigma 7.65 (s, 2H), 6.77 (s, 2H), 4.52 (bs, 2H), 4.40
(bs, 2H), 4.17-4.10 (m, 6H), 3.92 (s, 6H), 3.77 (d,
2H, J = 10.26 Hz), 3.32 (td, 2H, J = 4.40, 11.35 Hz),
3.08 (d, 2H, J= 11.35 Hz), 2.37-2.27 (m,
2H), 2.10-2.00 (m, 6H), 1.75-1.60
(m, 2H), 0.91 (s, 18H), 0.10 (s, 12H).
Se añadió gota a gota una solución metanólica de
hidrato de hidracina (1,25 ml, 1,29 g, 40,2 mmol de hidracina, 20
ml de metanol) a una solución del compuesto
bis-nitro 211 (3,6 g, 3,91 mmol) en metanol
(68 ml) bajo reflujo suave sobre níquel Raney (510 mg de una
suspensión espesa). Al cabo de 5 minutos bajo reflujo, la TLC (10%
MeOH, 90% cloroformo) mostró el consumo incompleto del material de
partida. La mezcla de reacción se trató con níquel Raney adicional
(aproximadamente 510 mg) e hidracina (1,25 ml) en metanol (20 ml),
de manera que el material de partida se consumió por completo. Se
añadió exceso de níquel Raney a la mezcla de reacción para
descomponer el hidrato de hidracina no reaccionado y, a
continuación, la mezcla de reacción se dejó enfriar. La mezcla de
reacción se filtró con celita para eliminar el exceso de níquel
Raney y el tampón de filtro se lavó con metanol adicional (atención:
el níquel Raney es pirofórico; no dejar que el tampón de filtro se
seque; utilícese HCl concentrado para destruir el níquel). El
filtrado combinado se evaporó por evaporación rotativa a presión
reducida y el residuo se redisolvió en diclorometano. La solución
de diclorometano se secó sobre sulfato de magnesio (para eliminar
el agua asociada a la hidracina), se filtró y se evaporó para dar
el producto (212) en forma de espuma (3,37 g, 91%): RMN
^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \sigma6.69 (s, 2H), 6.24 (s, 2H),
4.40-3.40 (m, 28H), 2.40-1.60 (m,
10H), 0.88 (s, 18H), 0.03 (s, 12H).
Se añadió gota a gota una solución de
cloroformato de alilo (0,806 ml, 0,916 g, 7,6 mmol) en
diclorometano seco (63 ml) a una solución de la
bis-amina 212 (3,27 g, 3,8 mmol) y piridina
(1,26 g, 1,29 ml, 15,9 mmol) en diclorometano (128 ml) a 0°C en
atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó calentar
hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas, en cuyo
momento la TLC (10% MeOH, 90% cloroformo) mostró que la reacción
había finalizado. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano
(40 ml) y se lavó con sulfato de cobre II saturado (2 x 140 ml),
agua (120 ml) y cloruro sódico saturado (120 ml). La fase orgánica
se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a presión
reducida para dar 213 en forma de espuma (3,60 g, 92%) : RMN
^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \sigma 8.87 (bs, 2H), 7.66 (s, 2H),
6.77 (s, 2H), 6.05-5.80 (m, 2H),
5.40-5.15 (m, 4H), 4.70-4.50 (m,
6H), 4.38 (bs, 2H), 4.20-4.00 (m, 4H), 3.78 (s,
6H), 3.70-3.40 (m, 8H), 2.40-2.20
(m, 2H), 2.10-1.80 (m, 6H),
1.75-1.55 (m, 2H), 0.89 (s, 18H), 0.04 (s,
12H).
Se añadió una solución de sulfóxido de dimetilo
(1,47 ml, 1,62 g, 20,7 mmol) en diclorometano seco (32 ml) gota a
gota durante 45 minutos a una solución agitada de cloruro de
oxalilo (5,18 ml de una solución 2M en diclorometano, 10,35 mmol) a
-60°C en atmósfera de nitrógeno. Después de agitación a -50°C
durante 30 minutos, se añadió gota a gota una solución del
bis-alcohol 213 (3,55 g, 3,45 mmol) en
diclorometano (53 ml) durante un periodo de 50 minutos. La mezcla
de reacción se agitó a -60°C durante 30 minutos antes de la adición
gota a gota de una solución de trietilamina (4,75 g, 6,54 ml, 46,9
mmol) en diclorometano (27 ml). La agitación prosiguió a -60°C
durante 45 minutos y, a continuación, se dejó calentar hasta 0°C.
La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (20 ml), se lavó
con HCl 1M frío (2 x 100 ml), cloruro sódico saturado (100 ml) y se
secó sobre sulfato de magnesio. La extracción del exceso de
disolvente dio la bis-cetona cruda que se purificó
por cromatografía de columnas flash (50% acetato de etilo, 50%
éter de petróleo 40-60°) para dar la
bis-cetona pura (214) ; en forma de espuma de color
amarillo claro (2,54 g, 72%): RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3})
\sigma8.69 (bs, 2H), 7.78 (s, 2H), 6.75 (s, 2H),
6.05-5.80 (m, 2H), 5.40-5.20 (m,
4H), 4.65- 4.60 (m, 4H), 4.20-3.60 (m, 20H), 2.74
(dd, 2H, J = 9.25, 18.1 Hz), 2.51 (d, 2H, J = 17.4
Hz), 2.00-1.90 (m, 4H), 1.75-1.65
(m, 2H), 0.87 (s, 18H), 0.05 (s, 12H).
Se añadió una solución de t-butóxido de
potasio en THE seco (0,5 M, 25,2 ml, 12,6 mmol) gota a gota a una
suspensión de bromuro de metiltrifenilfosfonio (4,50 g, 12,6 mmol)
en THE seco (15 ml). La suspensión de iluro amarilla resultante se
agitó a 0°C durante 2 horas antes de la adición de una solución de
bis-cetona 214 (2,48 g, 2,42 mmol) en THE (10
ml) a 10°C. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta
temperatura ambiente y se prosiguió la agitación durante una hora
más. La mezcla de reacción se dividió en acetato de etilo (100 ml)
y agua (100 ml) y la capa orgánica se lavó con cloruro sódico
saturado (200 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio. La
eliminación del exceso de disolvente dio un aceite marrón que se
sometió a cromatografía de columnas flash (50% acetato de etilo,
50% éter de petróleo 40-60°) para dar el producto
(215) en forma de vidrio amarillo (865 mg, 35%). RMN ^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \sigma 8.90 (bs, 2H), 7.83 (s, 2H), 6.82 (s,
2H), 6.05-5.90 (m, 2H), 5.40-5.20
(m, 4H), 4.99 (bs, 2H), 4.91 (bs, 2H), 4.65-4.60
(m, 4H), 4.20-3.60 (m, 20H), 2.70 (bs, 4H),
2.00-1.90 (m, 4H), 1.75-1.63 (m,
2H), 0.88 (s, 18H), 0.03 (s, 12H).
Se añadió una solución de TBAF (3,02 ml de una
solución 1M en THF, 3,02 mmol) al bis-silil éter
(215) (1,23 g, 1,21 mmol) en THF (30 ml) a 0°C
(hielo/acetona). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta
temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche; al día
siguiente, la TLC (50:50 EtOAc/éter de petróleo 40°-60°) mostró que
el material de partida había desaparecido por completo. Se añadió
NH_{4}CL saturado (150 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con
EtOAc (3 x 60 ml), se lavó con cloruro sódico saturado (150 ml), se
secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó al vacío para dar un
aceite amarillo. La purificación por cromatografía flash (97%
CHCl_{3}, 3% MeOH) dio el alcohol puro (216) (916 mg,
96%): RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \sigma 8.61 (bs, 2H),
7.58 (s, 2H), 6.79 (s, 2H), 6.05-5.90 (m, 2H),
5.40-5.20 (m, 4H), 5.01 (bs, 2H), 4.93 (bs, 2H),
4.65-4.60 (m, 4H), 4.20-3.60 (m,
20H), 2.76 (dd, 2H, J = 8.42, 15.74 Hz), 2.47 (d, 2H,
J = 15.93 Hz), 2.00- 1.90 (m, 4H), 1.80-1.63
(m, 2H).
\break11a-hexahidro-5H-pirrolo [2,1-c][1,4-benzodiacepin-5-ona] (217)
Se añadió una solución de sulfóxido de dimetilo
(0,57 ml, 0,63 g, 8,07 mmol) en diclorometano seco (17 ml) gota a
gota durante 40 minutos a una solución agitada de cloruro de
oxalilo (2,02 ml de una solución 2M, 4,04 mmol) a 45°C en atmósfera
de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 40 minutos a
-45°C, seguido de adición del diol 216 (0,89 g, 1,12 mmol)
en diclorometano (17 ml), a la misma temperatura, durante 15
minutos. Al cabo de 60 minutos más, se añadió una solución de
trietilamina (1,31 ml, 9,42 mmol) en diclorometano (9 ml) durante
un periodo de 40 minutos. La mezcla de reacción se agitó a -45°C
durante 40 minutos antes de dejar que se calentara hasta
temperatura ambiente durante 45 minutos. La mezcla de reacción se
diluyó con agua y se dejó que las fases se separaran. La fase
orgánica se lavó con HCl 1M (2 x 40 ml), agua (40 ml), cloruro
sódico saturado (40 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio. La
eliminación del exceso de disolvente dio el producto crudo, que se
purificó por cromatografía de columnas flash (1% metanol, 99%
cloroformo) para dar el producto 217 (0,175 g, 20%). RMN
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \sigma7.22 (s, 2H), 6.65 (s, 2H),
5.82-5.70 (m, 2H), 5.58 (d, 2H, J = 9.70 Hz),
5.25-5.00 (m, 8H), 5.75-4.35 (m,
4H), 4.30 (d, 2H, J = 16.10 Hz), 4.15 (d, 2H, J =
17.03 Hz), 4.01 (t, 4H, J = 6.32 Hz), 3.90 (s, 6H), 3.64 (t,
2H, J = 8.70 Hz), 3.00-2.85 (m, 5 2H), 2.71
(d, 2H, J = 16.29 Hz), 2.00-1.85 (m, 4H),
1.70- 1.60 (m, 2H).
Se añadió una cantidad catalítica de
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (13 mg, 11,2 mmol) a
una solución agitada de la
bis-aliloxicarbonil-carbinolamina
(217) (170 mg, 0,22 mmol), trifenilfosfina (5,7 mg, 21,6
mmol) y pirrolidina (31 mg, 37,3 ml, 0,45 mmol) en DCM (13 ml) a
0ºC (hielo/acetona) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de
reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se
monitorizó su evolución por TLC (95% CHCl_{3}/MeOH). Al cabo de 2
horas, la TLC mostró que la reacción había finalizado para dar un
punto que presentó una fluorescencia brillante bajo UV. El
disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo resultante se
sometió a cromatografía flash (99% a 98 CHCl_{3}/MeOH) para dar
la molécula buscada de bis-imina 218 en forma
de vidrio amarillo claro (84,5 mg, 75%) que se evaporó
repetidamente al vacío con CHCl_{3} para dar la forma de imina:
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \sigma 7,68 (d, 2H, J =
4.39 Hz), 7.49 (s, 2H), 6.80 (s, 2H), 5.19 (bs, 2H), 5.16 (bs,
2H), 4.28 (bs, 4H), 4.15-4.00 (m, 4H), 3.92 (s, 6H),
3.90 -3.80 (m, 2H), 3.12 (dd, 2H, J = 8.97, 15.93 Hz), 2.95
(d, 2H, J = 15.93 Hz), 2.00-1.85 (m, 4H),
1.72-1.67 (m, 2H).
El National Cancer Institute (NCI), Bethesda,
Maryland, EE.UU., dispone de una criba de citotoxicidad in
vitro que consta de aproximadamente 60 líneas celulares
tumorales humanas en las que se prueban los compuestos con un
mínimo de cinco concentraciones, que variaban en potencias de 10.
Se utiliza un protocolo de exposición continua de 48 horas en el
que se estima la viabilidad o el crecimiento celular en un ensayo
de proteínas con SRB.
Los compuestos del ensayo se evaluaron con
aproximadamente 60 líneas celulares tumorales humanas. Los
procedimientos de cribado del NCI los describen detalladamente
Monks y sus colaboradores (Monks, A. et al., Journal of the
National Cancer Institute, 1991, 83, 757). Resumiendo, las
suspensiones celulares se diluyeron según el tipo de célula en
particular y la densidad celular esperada
(5.000-40.000 células por pocillo según las
características de crecimiento celular) y se añadieron mediante
pipeta (100 \mul) en placas de microtitulación de 96 pocillos. Se
dejó un periodo de preincubación de las células de 24 horas a 37°C
para estabilización. Las diluciones al doble de la concentración
buscada en el ensayo se añadieron a los pocillos en el momento 0 en
partes alícuotas de 100 \mul. Los compuestos del ensayo se
evaluaron con cinco diluciones, que aumentaban en potencias de 10
(10^{-4}, 10^{-5}, 10^{-6}, 10^{-7} y 10^{-8} \muM).
Los compuestos del ensayo se incubaron durante 48 horas en una
atmósfera de 5% de CO_{2} y 100% de humedad. A continuación, las
células se sometieron al ensayo con sulforodamina B. Se utilizó un
lector de placas para tomar las densidades ópticas y un ordenador
pasó las lecturas a valores LC_{50}, que es la dosis necesaria
para matar la mitad de las células.
Los resultados mostrados en los ejemplos 2 a 4
son valores LC_50 que se encuentran por debajo de 10 \muM, que
se considera la línea divisoria entre citotoxicidad y ausencia de
citotoxicidad.
La sección de ensayos biológicos del Programa de
Terapéutica del Desarrollo del NCI ha adoptado una herramienta de
cribado preliminar in vivo para determinar la actividad
anticancerígena potencial de los compuestos identificados por la
criba celular in vitro a gran escala. Para estos ensayos,
las células tumorales humanas se cultivan en fibras huecas de
polivinilideno (PVDF) y se implanta una muestra de cada línea
celular en cada uno de los dos compartimentos fisiológicos
(intraperitoneal y subcutáneo) de los ratones. Cada ratón del
ensayo recibió un total de 6 fibras (3 intraperitonealmente y 3
subcutáneamente) que representan 3 líneas celulares cancerosas
distintas. Estos ratones se tratan con compuestos antitumorales
potenciales en cada una de las dos dosis del ensayo por vía
intraperitoneal según un tratamiento diario durante 4 días. Los
controles del vehículo consisten en 6 ratones que reciben solo el
diluyente del compuesto. Los cultivos de las fibras se recogen el
día después del último día de tratamiento. Para valorar los efectos
anticancerígenos, se determina la masa celular viable de cada una
de las líneas celulares mediante un ensayo de conversión con
colorante formacina (MTT). A continuación, se puede calcular el
%T/C a partir de la densidad óptica media de las muestras tratadas
de compuesto dividida por la densidad óptica media de los
controles del vehículo. Además, se puede determinar el aumento neto
de masa celular de cada muestra, ya que el día de implantación en
los ratones se calcula la masa celular viable de una muestra de los
cultivos de fibras. Así pues, se puede valorar la capacidad
citostática y citocida del compuesto del ensayo.
Por regla general, cada compuesto se prueba con
un mínimo de 12 líneas celulares cancerosas humanas. Esto
representa un total de 4 experimentos, puesto que cada experimento
contiene 3 líneas celulares. Los datos se expresan en %T/C y
corresponden a cada una de las 2 dosis del compuesto utilizadas en
cada línea celular con valores separados calculados para las
muestras intraperitoneales (IP) y subcutáneas (SC).
Los compuestos se seleccionan para ensayos in
vivo adicionales en modelos estándar de xenoinjertos
subcutáneos según distintos criterios de ensayos con fibras huecas.
Se incluyen: (1) un %T/C de 50 o menos en 10 de las 48
combinaciones posibles del ensayo (12 líneas celulares x 2 zonas x
2 dosis de compuesto); (2) actividad a una distancia (fármaco
intraperitoneal/cultivo subcutáneo) en un mínimo de 4 de las 24
combinaciones posibles; y/o (3) una mortalidad celular neta de 1 o
más de las líneas celulares en una zona de implante. Para
simplificar la evaluación, se ha adoptado un sistema de puntos que
permite valorar rápidamente la actividad de un compuesto
determinado. Para ello, se asigna un valor de 2 a cada dosis de
compuesto que da una reducción del 50% o superior de la masa celular
viable. Las muestras intraperitoneales y subcutáneas se valoran por
separado de manera que puedan evaluarse los criterios (1) y (2).
Los compuestos con una puntuación combinada IP + SC igual a 20,
una puntuación SC igual a 8 o una mortalidad celular neta de una o
más líneas celulares, se remiten a los ensayos de xenoinjerto. Esta
comparativa indicó que existía una probabilidad muy baja de omisión
de un compuesto activo si se utiliza el ensayo de fibra hueca como
sistema inicial de cribado in vivo. Además de estos
criterios, existen otros factores (por ejemplo, estructura única,
mecanismo de acción) que pueden hacer que se remita un compuesto a
los ensayos de xenoinjerto sin que el compuesto cumpla estos
criterios.
\newpage
Se llevan a cabo en ratones atímicos con un
sistema inmunitario deficiente. El tejido tumoral humano del
ensayo se les implanta en la ijada y, mientras que los ratones de
control no reciben ningún tratamiento, los demás se someten a
diferentes dosis del compuesto, el cual se administra
intraperitonealmente. Los resultados expresan la toxicidad del
compuesto, la cantidad de crecimiento tumoral y la inhibición del
crecimiento.
El compuesto 80 se sometió al estudio de
citotoxicidad in vitro del NCI. Los resultados (LC_{50};
\muM) se indican a continuación:
| Tipo de tumor | Designación de línea celular | UP2001 (80) |
| LC_{50} (\muM) | ||
| Pulmón | NCI-H460 | 2,7 |
| Colon | HCC-2998 | 0,099 |
| SNC | SNB-75 | 7,5 |
| Melanoma | MALME-3M | 0,073 |
| UACC-62 | 0,077 |
El dímero de PBD UP2001 (80) presentó una
actividad de citotoxicidad potente y selectiva contra la línea
celular NCI-H460 de cáncer pulmonar, la línea
celular HCC-2998 de colon, la línea celular
SNB-75 de cáncer del SNC y las líneas celulares
MALME-3M (muy potente, 0,08 \muM) y
UACC-62 (muy potente, 0,07 \muM) de melanoma, que
podría atribuirse a su capacidad para reticular ADN.
Los compuestos 80 se sometieron al ensayo de
fibra hueca del NCI y los resultados se presentan a
continuación.
| UP2001 (80) | |
| Puntuación IP | 40 |
| Puntuación SC | 14 |
| Puntuación total | 54 |
| Mortalidad celular | Y |
UP2001 ha sido seleccionado para los estudios de
xenoinjertos por su puntuación IP + SC combinada (54), que superó
con creces el valor de 20, y su puntuación SC, que fue superior a
8.
Se realizaron estudios de xenoinjertos tumorales
humanos en UP2001 por parte de la sección de ensayos biológicos del
NCI, tal y como se ha descrito anteriormente.
Se trataron ratones atímicos con xenoinjertos
MDA-MB-435 (tumor mamario humano),
Ovcar-3 (tumor ovárico humano),
UACC-62 (melanoma humano) u OVCAR-5
(tumor ovárico humano) a dosis de 0,67 (alta), 0,45 (media) y 0,3
(baja) mg/kg/inyección administradas cada 4 días y con un total de
3 dosis (6 ratones por nivel de dosis y 20 controles).
UP2001 (80) se evaluó midiendo la toxicidad del
fármaco y su capacidad para retrasar el crecimiento tumoral.
| Tumor | Toxicidad | %T/C | % retraso crecim. | ||||||
| Alta | Media | Baja | Alto | Medio | Bajo | Alto | Medio | Bajo | |
| MDA-MB-435 | 3/6 | 1/6 | 2/6 | Tóxico | 3 | 3 | 41 | 41 | 41 |
| OVCAR-3 | 0/6 | 0/6 | 0/6 | 7 | 20 | 46 | 73 | 73 | 9 |
| UACC-62 | 0/6 | 0/6 | 0/6 | 22 | 28 | 67 | 43 | 43 | 43 |
| OVCAR-5 | 0/6 | 0/6 | 0/6 | 52 | 45 | 38 | 16 | 28 | 32 |
La toxicidad representa el número de ratones que
murieron como resultado del tratamiento. %T/C representa la anchura
de los tumores en los ratones "tratados" (T) (medida con un
calibrador) comparada con la de los ratones de control (C) no
tratados y expresada como porcentaje. % de retraso de crecimiento
representa el aumento del periodo de tiempo necesario para que los
tumores alcancen un tamaño arbitrario de 250 mg.
En los xenoinjertos
MDA-MB-435, UP2001 redujo el
crecimiento tumoral en los ratones tratados solo un 3% del
crecimiento tumoral observado en la población de control. Además,
también se observó un retraso del 41% en el periodo de tiempo
necesario para alcanzar la masa tumoral de 250 mg. Se observó
cierta toxicidad hacia los huéspedes incluso a dosis pequeñas. Se
observó una buena respuesta a las dosis de UP2001 (80) en
los xenoinjertos de Ovcar-3. A dosis elevadas, el
crecimiento tumoral en los sujetos tratados fue tan solo del 7% del
observado en la población de control. A dosis medias, el valor fue
del 20% y, a dosis bajas, el tamaño de los tumores en los ratones
tratados era el 46% del tamaño de los tumores de control. A dosis
elevadas, se observó un retraso del crecimiento del 73% para
alcanzar una masa tumoral de 250 mg. No murió ningún ratón como
resultado de la exposición a UP2001 (80).
Se observó una respuesta similar a las dosis de
UP2001 (80) en el crecimiento tumoral de los xenoinjertos
UACC-62. A dosis elevadas, los tumores tratados
fueron un 22% del tamaño de los tumores de control. A dosis medias,
los tumores tratados fueron un 28% del tamaño de los tumores de
control y, a dosis bajas, los tumores tratados fueron un 67% del
tamaño de los tumores de control. De nuevo, no murió ningún ratón
como resultado de la exposición a UP2001 (80).
Los resultados del tumor ovárico humano
OVCAR-5 no eran tan evidentes; se observó una
reducción del tamaño del tumor de aproximadamente el 50%, así como
cierto retraso de su crecimiento, pero aparentemente la actividad
era mayor a concentraciones menores. Sin embargo, murieron ratones
como resultado de la exposición a UP2001 (80).
El compuesto UP2001 (80) también se evaluó
en el tumor SF-295 del SNC humano. Se trataron
ratones atímicos que llevaban el SF-295 a dosis de
0,40, 0,27 y 0,18 mg/kg por inyección intravenosa administrada una
vez al día con un total de 5 dosis.
| Toxicidad | %T/C | Sin tumor | ||||||
| Alta | Media | Baja | Alto | Medio | Bajo | Alto | Medio | Bajo |
| 2/6 | 1/6 | 2/6 | 0% | 0% | 0% | 4/4 | 5/5 | 3/4 |
El compuesto UP2001 (80) mostró
propiedades curativas en los xenoinjertos SF-295. A
dosis elevadas y medias, todos los ratones que sobrevivieron no
tenían el tumor el día 27 del experimento. A dosis pequeñas, 3 de
cada 4 ratones no tenían el tumor el día 27. Se asoció cierta
toxicidad al tratamiento, muriendo 2 ratones a dosis elevada, 1 a
dosis media y 2 a dosis pequeña. Las mayores intensidades del
programa de inyecciones quedaron reflejadas en la mayor mortalidad
observada.
El compuesto 80 se sometió a ensayos
adicionales.
El primer ensayo, descrito en G.B. Jones, et
al., Anti-Cancer Drug Dic., 1990,
5, 249, incorporado a título de referencia, determina el
efecto del compuesto del ensayo en la temperatura de fusión de la
hélice de ADN. Este ensayo está diseñado para dar una indicación de
la fuerza y la extensión de la reticulación de las hebras de ADN
conferida por el compuesto del ensayo (es decir, una medida de la
estabilización del ADN al realizarse la unión de ligandos).
La temperatura de fusión se determinó para una
relación molar 1:5 de [ligando]:[ADN], donde la concentración de
ADN de timo de ternera es 100 mM en tampón de fosfato sódico acuoso
(fosfato sódico 10 mM + EDTA 1 mM, pH 7,00\pm0,01). Para ADN de
timo de ternera a pH 7,00\pm0,01, la temperatura de fusión es de
67,83\pm0,06°C (valor medio de 30 determinaciones distintas).
Para una relación molar 1:5 de [PBD]:[ADN], el
dímero de PBD 80 eleva la temperatura de fusión de la hélice
(\triangleT_{m}) del ADN de timo de ternera un valor
inesperado de 33,6°C después de incubación durante 18 horas a 37°C.
En condiciones idénticas, el dímero DSB-120 no
sustituido en el anillo C:
proporciona un \triangleT_{m} de 15,
1°C, lo que demuestra el efecto extraordinario de la introducción
de insaturación C2/C2'. Al igual que otros dímeros de PBD,
80 ejerce la mayor parte de su efecto en las regiones ricas
en uniones GC o de temperatura elevada de las curvas de fusión del
ADN. De forma similar al DSB-120, proporciona un
60-80% de su efecto estabilizador sin incubación
previa, lo que sugiere un efecto cinético en el perfil de
reactividad de la PBD. Sin embargo, las curvas comparativas de
\triangleT_{m} indican que, considerando únicamente la
concentración, el SJG-136 es \geq 10 veces más
eficaz que el DSB-120. Incluso a una relación molar
1:100 de [PBD]:[ADN], el SJG-136 sigue presentando
una afinidad con la unión de ADN significativamente mejor que el
monómero tomamicina a una relación molar 1:5 de [PBD] :
[ADN].
Tomamicina
Los resultados de una relación molar 1:5 de
[PBD]:[ADN] se resumen en la tabla siguiente (todos los valores de
\triangleT_{m} \pm 0,1-0,2°C).
| Compuesto | \triangleT_{m} inducido (°C) después de incubación a 37°C durante | ||
| 0 h | 4 h | 18 h | |
| SJG-136 (80) | 25,7 | 31,9 | 33,6 |
| DSB-120 | 10,2 | 13,1 | 15,1 |
| Tomamicina | \hskip10pt 0,97 | \hskip10pt 2,38 | \hskip10pt 2,56 |
Los datos mostrados en la tabla anterior indican
que el SJG-136 (80) es el agente
estabilizador de ADN más potente conocido hasta la fecha según este
ensayo en particular.
En el segundo ensayo se determinó la
citotoxicidad del SJG-136 (80) en la línea
celular A2780 del carcinoma ovárico humano y su sublínea A2780cisR
resistente a la cisplatina, y se compararon estos datos con la
citotoxicidad del dímero relacionado DSB-120 (véase
más 0 arriba) y la cisplatina. En relación con la línea parental,
se sabe que la sublínea A2780cisR tiene niveles de GSH elevados, un
nivel elevado de reparación de complejos de inclusión de
ADN-cisplatina, y una capacidad reducida para
absorber cisplatina (M. Smellie, et al., Br. J.
Cancer, 1994, 70, 48).
Los resultados, que se obtuvieron incubando las
células con los compuestos durante 96 horas a 37°C y valorando el
número de células con sulforodamina B, se presentan en la tabla
siguiente:
| IC_{50}ª (\muM) para | |||
| A2780 | A2780cis^{R} | RF^{b} | |
| SJG-136 (80) | 0,000023 | 0,000024 | 1,1 |
| DSB-120 | 0,0072 | 0,21 | 29,2 |
| Cisplatina | 0,265 | 8,4 | 32 |
| ^{a} Dosis de compuestos necesaria para inhibir el crecimiento celular un 50% en comparación con el control. | |||
| ^{b}RF es el factor de resistencia (IC_{50} resistente/padre). |
El valor de IC_{50} para 80 en la línea
celular A2780 es solo de 23 pM, lo que representa un aumento de 320
veces la citotoxicidad en comparación con el DSB-120
(IC_{50} = 7,2 nM). Resulta más interesante el hecho de que, 0
mientras que el DSB-120 tiene una potencia reducida
en la sublínea A2780cisR resistente a la cisplatina (IC_{50} =
0,21 mM), el SJG-136 es casi 9.000 veces más
potente en esta línea celular con un valor IC_{50} similar (24
pM) al de la línea A2780 normal, lo que da un factor de resistencia
de 1,1. El hecho de que tanto el DSB-120 como la
cisplatina den factores de resistencia de 29,2 y 32,
respectivamente, en este par de líneas celulares, sugiere que el
SJG-136 puede ser útil para el tratamiento de una
enfermedad refractaria a la cisplatina.
Se evaluó la actividad citotóxica del compuesto
80 (y la antramicina como comparación) en líneas celulares
ováricas por parte del grupo del Dr. Lloyd R. Kelland del Institute
of Cancer Research, Sutton, R.U. Las cinco líneas celulares que se
investigaron fueron SKOV-3, A2780/A2780cisR y
CH1/CH1cisR (cisR indica que la línea celular es resistente a la
cisplatina).
Se sembraron células viables individuales en
medio de cultivo (160 \mul) en placas de microtitulación de 96
pocillos y se dejó que se unieran durante toda la noche. A
continuación, se disolvieron las PBD en DMSO (para dar
concentraciones del fármaco de 20 mM) inmediatamente antes de
añadirlas a las células en pocillos cuadruplicados. La
concentración final del fármaco en los pocillos se encontraba entre
100 \muM y 2,5 nM, como se indica a continuación: 100, 25, 10,
2,5, 1 \muM, 250, 100, 25, 10, 2,5 nM (los fármacos se diluyeron
en medio de cultivo y se añadieron 40 \mul al volumen de pocillos
existente de 160 \mul para dar las concentraciones finales
indicadas más arriba). Al cabo de 96 horas, se extrajo el medio y
el resto de células se fijaron por exposición a ácido
tricloroacético al 10% en hielo durante 30 minutos. A continuación,
se lavaron los pocillos 3 ó 4 veces con agua de grifo, se secaron
con aire durante toda la noche y se trataron con 100 \mu de
sulforodamina B (0,4%) disuelta en ácido acético al 1%. Se dejó que
la tinción continuara durante 10-15 minutos, se
lavaron los pocillos 3 ó 4 veces 5 con ácido acético al 1%, secaron
con aire y se añadieron a una base Tris (100 \mul de 10 mM). Se
agitaron las placas y se tomaron las lecturas de absorbancia a 540
nm mediante un lector de placas. Mediante el paquete de software
Quattro-Pro, se calcularon los valores de IC_{50}
a partir de 0 gráficas de concentración en función del porcentaje de
absorbancia (en comparación con 8 pocillos no tratados).
| IC_{50}/\muM | |||||
| N° UP | A2780 | A2780cis | CH1 | CH1cisR | Skov3 |
| Antramicina | 0,155 | 0,16 | 0,062 | 0,05 | 0,16 |
| UP2001 | 0,000023 | 0,000024 | 0,00012 | 0,0006 | 0,0091 |
| (80) |
UP2001 (80) presenta citotoxicidad a
niveles picomolares/subnanomolares en el panel de líneas celulares
ováricas. La potencia de la molécula probablemente es debida a sus
propiedades de reticulación junto con el efecto de
exosaturación.
Claims (7)
1. Compuesto de fórmula:
donde p es
3.
2. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto según la reivindicación 1 y un portador o diluyente
farmacéuticamente aceptable.
3. Compuesto según la reivindicación 1 para ser
utilizado en un procedimiento de tratamiento terapéutico.
4. Uso de un compuesto según la reivindicación 1
para preparar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad
proliferativa.
5. Uso de un compuesto según la reivindicación 1
para preparar un medicamento para el tratamiento de una infección
viral, parasítica o bacteriana.
6. Procedimiento para preparar un compuesto según
la reivindicación 1.
7. Uso de un compuesto según la reivindicación 1
para preparar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad
refractaria a la cisplatina.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9818733.9A GB9818733D0 (en) | 1998-08-27 | 1998-08-27 | Compounds |
| GB9818733 | 1998-08-27 | ||
| GB9901929 | 1999-01-28 | ||
| GBGB9901929.1A GB9901929D0 (en) | 1999-01-28 | 1999-01-28 | Compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2199200T3 true ES2199200T3 (es) | 2004-02-16 |
Family
ID=26314276
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES03028817T Expired - Lifetime ES2260570T3 (es) | 1998-08-27 | 1999-08-27 | Pirrolobenziodiazepinas dimericas. |
| ES99943066T Expired - Lifetime ES2244210T3 (es) | 1998-08-27 | 1999-08-27 | Pirrolobenzodiazepinas. |
| ES01129700T Expired - Lifetime ES2199200T3 (es) | 1998-08-27 | 1999-08-27 | Pirrolobenzodiacepinas. |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES03028817T Expired - Lifetime ES2260570T3 (es) | 1998-08-27 | 1999-08-27 | Pirrolobenziodiazepinas dimericas. |
| ES99943066T Expired - Lifetime ES2244210T3 (es) | 1998-08-27 | 1999-08-27 | Pirrolobenzodiazepinas. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7049311B1 (es) |
| EP (3) | EP1413582B1 (es) |
| JP (1) | JP4824165B2 (es) |
| AT (3) | ATE240334T1 (es) |
| AU (1) | AU757510C (es) |
| CA (1) | CA2341471C (es) |
| DE (3) | DE69925133T2 (es) |
| DK (3) | DK1413582T3 (es) |
| ES (3) | ES2260570T3 (es) |
| NZ (1) | NZ510493A (es) |
| PT (3) | PT1109812E (es) |
| WO (1) | WO2000012508A2 (es) |
Families Citing this family (198)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69925133T2 (de) | 1998-08-27 | 2006-01-19 | Spirogen Ltd., Ryde | Pyrrolobenzodiazepine |
| GB9818732D0 (en) * | 1998-08-27 | 1998-10-21 | Univ Portsmouth | Collection of compounds |
| GB9818731D0 (en) * | 1998-08-27 | 1998-10-21 | Univ Portsmouth | Compounds |
| GB9818730D0 (en) | 1998-08-27 | 1998-10-21 | Univ Portsmouth | Collections of compounds |
| GB0226593D0 (en) * | 2002-11-14 | 2002-12-24 | Consultants Ltd | Compounds |
| ATE421967T1 (de) * | 2003-03-31 | 2009-02-15 | Council Scient Ind Res | Nichtvernetzende pyrroloä2,1-cüä1, 4übenzodiazepine als potentielle antitumor- agentien und ihre herstellung |
| GB0321295D0 (en) | 2003-09-11 | 2003-10-15 | Spirogen Ltd | Synthesis of protected pyrrolobenzodiazepines |
| WO2005040170A2 (en) | 2003-10-22 | 2005-05-06 | Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Pyrrolobenzodiazepine derivatives, compositions comprising the same and methods related thereto |
| GB0416511D0 (en) * | 2003-10-22 | 2004-08-25 | Spirogen Ltd | Pyrrolobenzodiazepines |
| WO2005040172A1 (ja) * | 2003-10-29 | 2005-05-06 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 三環性プロリン誘導体 |
| JP4718328B2 (ja) * | 2003-12-31 | 2011-07-06 | カウンシル オブ サイエンティフィク アンド インダストリアル リサーチ | Ｃ８連結したピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−アクリドン／アクリジン・ハイブリッド |
| AU2003300718A1 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process for preparing pyrrolo(2, 1-c) (1, 4) benzodiazepine hybrids |
| GB0404577D0 (en) * | 2004-03-01 | 2004-04-07 | Spirogen Ltd | Pyrrolobenzodiazepines |
| GB0404578D0 (en) * | 2004-03-01 | 2004-04-07 | Spirogen Ltd | Pyrrolobenzodiazepines |
| GB0404574D0 (en) * | 2004-03-01 | 2004-04-07 | Spirogen Ltd | Amino acids |
| WO2005085251A1 (en) | 2004-03-01 | 2005-09-15 | Spirogen Limited | 11-hydroxy-5h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-one derivatives as key intermediates for the preparation of c2 substituted pyrrolobenzodiazepines |
| WO2005085260A1 (en) * | 2004-03-09 | 2005-09-15 | Spirogen Limited | Pyrrolobenzodiazepines |
| US6951853B1 (en) | 2004-03-30 | 2005-10-04 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process for preparing pyrrolo[2, 1-c] [1,4] benzodiazepine hybrids |
| US7056913B2 (en) | 2004-03-30 | 2006-06-06 | Council Of Scientific And Industrial Research | C8—linked pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-acridone/acridine hybrids |
| FR2869231B1 (fr) * | 2004-04-27 | 2008-03-14 | Sod Conseils Rech Applic | Composition therapeutique contenant au moins un derive de la pyrrolobenzodiazepine et la fludarabine |
| GB0410725D0 (en) * | 2004-05-13 | 2004-06-16 | Spirogen Ltd | Pyrrolobenzodiazepine therapeutic agents |
| GB0508084D0 (en) * | 2005-04-21 | 2005-06-01 | Spirogen Ltd | Pyrrolobenzodiazepines |
| US7612062B2 (en) * | 2005-04-21 | 2009-11-03 | Spirogen Limited | Pyrrolobenzodiazepines |
| US8637664B2 (en) * | 2005-10-05 | 2014-01-28 | Spirogen Sarl | Alkyl 4- [4- (5-oxo-2,3,5, 11a-tetrahydo-5H-pyrrolo [2, 1-c] [1,4] benzodiazepine-8-yloxy)-butyrylamino]-1H-pyrrole-2-carboxylate derivatives and related compounds for the treatment of a proliferative disease |
| RS52060B (sr) | 2006-01-25 | 2012-04-30 | Sanofi | Citotoksični agensi koji sadrže nove derivate tomaimicina |
| DE102006013678A1 (de) * | 2006-03-24 | 2007-09-27 | Bayerische Motoren Werke Ag | Gleit- oder Schmiermittel und Verfahren zum Aufziehen eines Fahrzeugreifens auf eine Felge |
| MX2009000709A (es) | 2006-07-18 | 2009-02-04 | Sanofi Aventis | Anticuerpo antagonista contra epha2 para el tratamiento de cancer. |
| GB0619325D0 (en) | 2006-09-30 | 2006-11-08 | Univ Strathclyde | New compounds |
| EP1914242A1 (en) | 2006-10-19 | 2008-04-23 | Sanofi-Aventis | Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer |
| SI2019104T1 (sl) | 2007-07-19 | 2013-12-31 | Sanofi | Citotoksična sredstva, ki obsegajo nove tomaimicinske derivate, in njihova terapevtska uporaba |
| NZ610239A (en) | 2008-04-30 | 2014-11-28 | Immunogen Inc | Cross-linkers and their uses |
| GB0813432D0 (en) | 2008-07-22 | 2008-08-27 | Spirogen Ltd | Pyrrolobenzodiazepines |
| GB0819095D0 (en) | 2008-10-17 | 2008-11-26 | Spirogen Ltd | Pyrrolobenzodiazepines |
| GB0819097D0 (en) * | 2008-10-17 | 2008-11-26 | Spirogen Ltd | Pyrrolobenzodiazepines |
| RU2683325C2 (ru) | 2009-02-05 | 2019-03-28 | Иммьюноджен, Инк. | Новые производные бензодиазепина |
| AU2015224492B2 (en) * | 2009-02-05 | 2017-04-20 | Immunogen, Inc. | Novel benzodiazepine derivatives |
| SG10201810743WA (en) | 2009-06-03 | 2018-12-28 | Immunogen Inc | Conjugation methods |
| FR2949469A1 (fr) * | 2009-08-25 | 2011-03-04 | Sanofi Aventis | Derives anticancereux, leur preparation et leur application en therapeutique |
| UY32914A (es) | 2009-10-02 | 2011-04-29 | Sanofi Aventis | Anticuerpos que se usan específicamente al receptor epha2 |
| JP5875083B2 (ja) | 2010-04-15 | 2016-03-02 | メディミューン リミテッド | 増殖性疾患治療用ピロロベンゾジアゼピン |
| SI2528625T1 (sl) | 2010-04-15 | 2013-11-29 | Spirogen Sarl | Pirolobenzodiazepini in njihovi konjugati |
| GB201006340D0 (en) | 2010-04-15 | 2010-06-02 | Spirogen Ltd | Synthesis method and intermediates |
| CA2795349C (en) | 2010-04-15 | 2016-11-29 | Seattle Genetics, Inc. | Targeted pyrrolobenzodiazepine conjugates |
| FR2963007B1 (fr) | 2010-07-26 | 2013-04-05 | Sanofi Aventis | Derives anticancereux, leur preparation et leur application therapeutique |
| JP5826863B2 (ja) | 2011-02-15 | 2015-12-02 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | 細胞傷害性ベンゾジアゼピン誘導体 |
| FR2972006B1 (fr) | 2011-02-24 | 2016-03-25 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux fragments d'il-33 superactifs et leurs utilisations |
| US20130058947A1 (en) | 2011-09-02 | 2013-03-07 | Stem Centrx, Inc | Novel Modulators and Methods of Use |
| SG11201400770SA (en) | 2011-09-20 | 2014-04-28 | Spirogen Sarl | Pyrrolobenzodiazepines as unsymmetrical dimeric pbd compounds for inclusion in targeted conjugates |
| CA2850373C (en) | 2011-10-14 | 2019-07-16 | Seattle Genetics, Inc. | Pyrrolobenzodiazepines and targeted conjugates |
| EP2751111B1 (en) | 2011-10-14 | 2017-04-26 | MedImmune Limited | Asymmetrical bis-(5H-Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-one) derivatives for the treatment of proliferative or autoimmune diseases |
| BR112014009070B1 (pt) * | 2011-10-14 | 2021-11-23 | Medimmune Limited | Método de síntese e intermediários úteis na preparação de pirrolobenzo-diazepinas |
| BR112014009050B1 (pt) | 2011-10-14 | 2022-06-21 | Medimmune Limited | Conjugado anticorpo-fármaco de pirrolbenzodiazepinas, composição farmacêutica que compreende o mesmo, bem como compostos de pirrolbenzodiazepinas |
| CN103997893B (zh) | 2011-10-14 | 2019-04-12 | 西雅图基因公司 | 吡咯并苯并二氮杂卓和靶向结合物 |
| AU2012322932B2 (en) | 2011-10-14 | 2016-11-10 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepines |
| BR112014020826A8 (pt) | 2012-02-24 | 2017-09-19 | Stem Centrx Inc | Anticorpo que se liga especificamente a um epítopo, ácido nucleico, vetor ou célula hospedeira, conjugado de fármaco anticorpo, composição farmacêutica compreendendo o referido anticorpo, uso do mesmo, kit e método de preparação do conjugado |
| EP3539985A1 (en) | 2012-02-24 | 2019-09-18 | AbbVie Stemcentrx LLC | Anti sez6 antibodies and methods of use |
| AR090549A1 (es) | 2012-03-30 | 2014-11-19 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-lgr5 e inmunoconjugados |
| AU2013255612B2 (en) | 2012-04-30 | 2017-06-22 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepines |
| ES2623042T3 (es) | 2012-04-30 | 2017-07-10 | Medimmune Limited | Pirrolobenzodiacepinas |
| US9056910B2 (en) | 2012-05-01 | 2015-06-16 | Genentech, Inc. | Anti-PMEL17 antibodies and immunoconjugates |
| AR091703A1 (es) | 2012-07-09 | 2015-02-25 | Genentech Inc | Anticuerpos e inmunoconjugados que comprenden anticuerpos anti-cd22 |
| IN2014DN10652A (es) | 2012-07-09 | 2015-09-11 | Genentech Inc | |
| JP2015528818A (ja) | 2012-08-02 | 2015-10-01 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | 抗ｅｔｂｒ抗体およびイムノコンジュゲート |
| HK1211208A1 (zh) | 2012-08-22 | 2016-05-20 | Immunogen, Inc. | 細胞毒性苯並二氮呯衍生物 |
| HRP20182129T1 (hr) | 2012-10-12 | 2019-02-08 | Adc Therapeutics Sa | Konjugati protutijelo - pirolobenzodiazepin |
| JP6392765B2 (ja) | 2012-10-12 | 2018-09-19 | エイディーシー・セラピューティクス・エス・アーＡｄｃ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｓａ | ピロロベンゾジアゼピン−抗体結合体 |
| ES2680153T3 (es) | 2012-10-12 | 2018-09-04 | Adc Therapeutics Sa | Conjugados de anticuerpos anti-PSMA-pirrolobenzodiazepinas |
| MX338711B (es) | 2012-10-12 | 2016-04-28 | Medimmune Ltd | Pirrolobenzodiazepinas y conjugados de las mismas. |
| EP2906296B1 (en) | 2012-10-12 | 2018-03-21 | ADC Therapeutics SA | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
| HRP20190366T1 (hr) | 2012-10-12 | 2019-04-19 | Medimmune Limited | Pirolobenzodiazepini i njihovi konjugati |
| EP2906297B1 (en) | 2012-10-12 | 2017-12-06 | ADC Therapeutics SA | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
| RS57694B1 (sr) | 2012-10-12 | 2018-11-30 | Adc Therapeutics Sa | Pirolobenzodiazepin - anti-psma konjugati antitela |
| EP2906249B1 (en) | 2012-10-12 | 2018-06-27 | MedImmune Limited | Synthesis and intermediates of pyrrolobenzodiazepine derivatives for conjugation |
| CA2891280C (en) | 2012-11-24 | 2018-03-20 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. | Hydrophilic linkers and their uses for conjugation of drugs to cell binding molecules |
| CN110627797A (zh) | 2012-12-21 | 2019-12-31 | 麦迪穆有限责任公司 | 用于治疗增殖性和自身免疫疾病的非对称吡咯并苯并二氮杂卓二聚物 |
| CN105189507A (zh) * | 2012-12-21 | 2015-12-23 | 斯皮罗根有限公司 | 吡咯并苯并二氮杂卓及其结合物 |
| ES2731681T3 (es) | 2013-02-22 | 2019-11-18 | Abbvie Stemcentrx Llc | Conjugados de anticuerpo anti-DLL3 y PBD y usos de los mismos |
| TWI680766B (zh) | 2013-03-13 | 2020-01-01 | 英商梅迪繆思有限公司 | 吡咯并苯并二氮呯及其共軛物 |
| MX362970B (es) | 2013-03-13 | 2019-02-28 | Medimmune Ltd | Pirrolobenzodiazepinas y conjugados de las mismas. |
| AU2014229529B2 (en) | 2013-03-13 | 2018-02-15 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
| US9562099B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-02-07 | Genentech, Inc. | Anti-B7-H4 antibodies and immunoconjugates |
| JP6436965B2 (ja) | 2013-03-14 | 2018-12-12 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | 抗ｂ７−ｈ４抗体及びイムノコンジュゲート |
| BR112016002829A2 (pt) | 2013-08-12 | 2017-09-19 | Genentech Inc | Composto e processo para preparar o composto de conjugado anticorpo-¿droga, composição farmacêutica, método de tratamento do câncer, kit para o tratamento do câncer, intermediário ligante¿-droga, porção e composto de porção droga de dímero cbi |
| SG11201601424PA (en) | 2013-08-28 | 2016-03-30 | Stemcentrx Inc | Site-specific antibody conjugation methods and compositions |
| CN105792836A (zh) | 2013-08-28 | 2016-07-20 | 施特姆森特克斯股份有限公司 | 新型sez6调节剂以及应用方法 |
| JP6282745B2 (ja) | 2013-09-12 | 2018-02-21 | ハロザイム インコーポレイテッド | 修飾抗上皮成長因子受容体抗体およびその使用法 |
| JP2016537399A (ja) | 2013-09-17 | 2016-12-01 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | 抗ｌｇｒ５抗体を使用する方法 |
| GB201317982D0 (en) | 2013-10-11 | 2013-11-27 | Spirogen Sarl | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
| GB201317981D0 (en) | 2013-10-11 | 2013-11-27 | Spirogen Sarl | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
| WO2015052535A1 (en) | 2013-10-11 | 2015-04-16 | Spirogen Sàrl | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
| WO2015052534A1 (en) | 2013-10-11 | 2015-04-16 | Spirogen Sàrl | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
| EP3054983B1 (en) | 2013-10-11 | 2019-03-20 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
| RU2016122041A (ru) | 2013-11-06 | 2017-12-11 | ЭББВИ СТЕМСЕНТРКС ЭлЭлСи | Новые анти-клаудин антитела и способы их применения |
| CN115504924A (zh) | 2013-11-27 | 2022-12-23 | 雷德伍德生物科技股份有限公司 | 肼基-吡咯并化合物及用于生成缀合物的方法 |
| SG11201604664PA (en) | 2013-12-12 | 2016-07-28 | Stemcentrx Inc | Novel anti-dpep3 antibodies and methods of use |
| SG11201604784XA (en) | 2013-12-13 | 2016-07-28 | Genentech Inc | Anti-cd33 antibodies and immunoconjugates |
| EP3082876B1 (en) | 2013-12-16 | 2018-01-17 | Genentech, Inc. | 1-(chloromethyl)-2,3-dihydro-1h-benzo[e]indole dimer antibody-drug conjugate compounds, and methods of use and treatment |
| CA2939941A1 (en) | 2014-02-21 | 2015-08-27 | Abbvie Stemcentrx Llc | Anti-dll3 antibodies and drug conjugates for use in melanoma |
| US10464955B2 (en) | 2014-02-28 | 2019-11-05 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. | Charged linkers and their uses for conjugation |
| GB201407816D0 (en) | 2014-05-02 | 2014-06-18 | King S College London | Pyrrolobenzodiazepine Compounds |
| WO2015179658A2 (en) | 2014-05-22 | 2015-11-26 | Genentech, Inc. | Anti-gpc3 antibodies and immunoconjugates |
| DK4074735T3 (da) | 2014-08-28 | 2025-07-14 | Bioatla Inc | Betinget aktive kimæriske antigenreceptorer til modificerede t-celler |
| AU2015311987B2 (en) | 2014-09-03 | 2020-06-04 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
| WO2016036804A1 (en) | 2014-09-03 | 2016-03-10 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
| TW201617368A (zh) | 2014-09-05 | 2016-05-16 | 史坦森特瑞斯公司 | 新穎抗ｍｆｉ２抗體及使用方法 |
| EP3193940A1 (en) | 2014-09-10 | 2017-07-26 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
| MA40579A (fr) | 2014-09-12 | 2016-03-17 | Genentech Inc | Anticorps anti-cll-1 et immunoconjugués |
| SG11201701128YA (en) | 2014-09-12 | 2017-03-30 | Genentech Inc | Cysteine engineered antibodies and conjugates |
| GB201416112D0 (en) | 2014-09-12 | 2014-10-29 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
| WO2016040724A1 (en) | 2014-09-12 | 2016-03-17 | Genentech, Inc. | Anti-b7-h4 antibodies and immunoconjugates |
| LT3191135T (lt) | 2014-09-12 | 2020-11-25 | Genentech, Inc. | Anti-her2 antikūnai ir imunokonjugatai |
| MX2017003472A (es) | 2014-09-17 | 2017-10-31 | Genentech Inc | Inmunoconjugados que comprenden anticuerpos anti-her2. |
| CN107148285B (zh) | 2014-11-25 | 2022-01-04 | Adc治疗股份有限公司 | 吡咯并苯并二氮杂䓬-抗体缀合物 |
| JP6800853B2 (ja) | 2014-12-11 | 2020-12-16 | ピエール、ファーブル、メディカマン | 抗ｃ１０ｏｒｆ５４抗体およびその使用 |
| MX2017009145A (es) | 2015-01-14 | 2017-11-22 | Bristol Myers Squibb Co | Dimeros de benzodiazepina, conjugados de estos, y sus metodos de preparacion y uso. |
| BR112017014937A2 (pt) | 2015-01-14 | 2018-03-13 | Bristol-Myers Squibb Company | dímeros de benzodiazepina ligados em ponte a heteroarileno, conjugados dos mesmos, e métodos de preparação e uso |
| GB201506411D0 (en) | 2015-04-15 | 2015-05-27 | Bergenbio As | Humanized anti-axl antibodies |
| GB201506402D0 (en) | 2015-04-15 | 2015-05-27 | Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W | Site-specific antibody-drug conjugates |
| GB201510010D0 (en) | 2015-06-09 | 2015-07-22 | King S College London | PDD and BPD compounds |
| CA2989269C (en) | 2015-06-15 | 2020-09-22 | Robert Yongxin Zhao | Hydrophilic linkers for conjugation of a cytotoxic agent or chromophore molecule to a cell-binding molecule |
| CA2990030A1 (en) | 2015-06-23 | 2016-12-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Macrocyclic benzodiazepine dimers, conjugates thereof, preparation and uses |
| NZ739830A (en) | 2015-07-12 | 2021-12-24 | Hangzhou Dac Biotech Co Ltd | Bridge linkers for conjugation of cell-binding molecules |
| US9839687B2 (en) | 2015-07-15 | 2017-12-12 | Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. | Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule |
| EP3325482B1 (en) | 2015-07-21 | 2020-06-24 | ImmunoGen, Inc. | Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives |
| US20180339985A1 (en) | 2015-08-21 | 2018-11-29 | Femtogenix Limited | Pdd compounds |
| GB201514928D0 (en) | 2015-08-21 | 2015-10-07 | King S College London | PDD compounds |
| CA3289997A1 (en) | 2015-09-20 | 2026-03-02 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Monoclonal Antibodies Specific for Fibroblast Growth Factor Receptor 4 (FGFR4) and Methods of Their Use |
| CR20180243A (es) | 2015-10-02 | 2018-07-31 | Genentech Inc | Conjugados de anticuerpo-fármaco de pirrolobenzodiazepina y métodos de uso |
| MA43354A (fr) | 2015-10-16 | 2018-08-22 | Genentech Inc | Conjugués médicamenteux à pont disulfure encombré |
| EP3373937B1 (en) | 2015-11-09 | 2021-12-22 | R.P. Scherer Technologies, LLC | Anti-cd22 antibody-maytansine conjugates and methods of use thereof |
| GB201601431D0 (en) | 2016-01-26 | 2016-03-09 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepines |
| GB201602356D0 (en) | 2016-02-10 | 2016-03-23 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine Conjugates |
| GB201602359D0 (en) | 2016-02-10 | 2016-03-23 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine Conjugates |
| WO2017161206A1 (en) | 2016-03-16 | 2017-09-21 | Halozyme, Inc. | Conjugates containing conditionally active antibodies or antigen-binding fragments thereof, and methods of use |
| JP2019513371A (ja) | 2016-04-01 | 2019-05-30 | アビディティー バイオサイエンシーズ エルエルシー | 核酸ポリペプチド組成物とその使用 |
| SMT202600033T1 (it) | 2016-04-15 | 2026-03-09 | Bioatla Inc | Anticorpi anti-axl, frammenti di anticorpo e loro immunoconiugati e loro utilizzi |
| JP2019522960A (ja) | 2016-04-21 | 2019-08-22 | アッヴィ・ステムセントルクス・エル・エル・シー | 新規の抗ｂｍｐｒ１ｂ抗体及び使用方法 |
| GB201607478D0 (en) | 2016-04-29 | 2016-06-15 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine Conjugates |
| WO2017196847A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Variable new antigen receptor (vnar) antibodies and antibody conjugates targeting tumor and viral antigens |
| TW201808336A (zh) | 2016-05-11 | 2018-03-16 | 賽諾菲公司 | 用抗ｍｕｃ１類美登素免疫綴合物抗體治療腫瘤的治療方案 |
| PL3455261T3 (pl) | 2016-05-13 | 2022-12-12 | Bioatla, Inc. | Przeciwciała anty-ror2, fragmenty przeciwciał, ich immunokoniugaty oraz ich zastosowania |
| EP3465221B1 (en) | 2016-05-27 | 2020-07-22 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Bioanalytical method for the characterization of site-specific antibody-drug conjugates |
| WO2017214182A1 (en) | 2016-06-07 | 2017-12-14 | The United States Of America. As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Fully human antibody targeting pdi for cancer immunotherapy |
| EP3494135A1 (en) | 2016-08-02 | 2019-06-12 | The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services | Monoclonal antibodies targeting glypican-2 (gpc2) and use thereof |
| WO2018027204A1 (en) | 2016-08-05 | 2018-02-08 | Genentech, Inc. | Multivalent and multiepitopic anitibodies having agonistic activity and methods of use |
| CN109689111B (zh) | 2016-08-11 | 2024-04-05 | 基因泰克公司 | 吡咯并苯并二氮杂䓬前药及其抗体缀合物 |
| EP3525829A1 (en) | 2016-10-11 | 2019-08-21 | Medimmune Limited | Antibody-drug conjugates with immune-mediated therapy agents |
| GB201617466D0 (en) | 2016-10-14 | 2016-11-30 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine conjugates |
| KR20220150408A (ko) | 2016-11-14 | 2022-11-10 | 항저우 디에이씨 바이오테크 씨오, 엘티디 | 결합 링커, 그러한 결합 링커를 함유하는 세포 결합 분자-약물 결합체, 링커를 갖는 그러한 결합체의 제조 및 사용 |
| EP4015532A1 (en) | 2016-11-21 | 2022-06-22 | cureab GmbH | Anti-gp73 antibodies and immunoconjugates |
| FR3059550B1 (fr) | 2016-12-01 | 2020-01-03 | Universite De Rouen Normandie | Traitement des troubles causes par l'alcoolisation foetale (tcaf) |
| AU2017382883B2 (en) | 2016-12-21 | 2024-07-04 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Human monoclonal antibodies specific for FLT3 and uses thereof |
| RS61795B1 (sr) | 2017-02-08 | 2021-06-30 | Adc Therapeutics Sa | Konjugati pirolobenzodiazepin antitela |
| GB201702031D0 (en) | 2017-02-08 | 2017-03-22 | Medlmmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
| CN110582505B (zh) * | 2017-04-18 | 2021-04-02 | 免疫医疗有限公司 | 吡咯并苯并二氮杂*缀合物 |
| WO2018195243A1 (en) | 2017-04-20 | 2018-10-25 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives and conjugates thereof |
| WO2018193102A1 (en) | 2017-04-20 | 2018-10-25 | Adc Therapeutics Sa | Combination therapy with an anti-axl antibody-drug conjugate |
| WO2018213064A1 (en) | 2017-05-19 | 2018-11-22 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Human monoclonal antibody targeting tnfer2 for cancer immunotherapy |
| CA3064804A1 (en) | 2017-06-14 | 2018-12-20 | Adc Therapeutics Sa | Dosage regimes for the administration of an anti-cd19 adc |
| WO2019006280A1 (en) | 2017-06-30 | 2019-01-03 | Lentigen Technology, Inc. | HUMAN MONOCLONAL ANTIBODIES SPECIFIC TO CD33 AND METHODS OF USE |
| WO2019005208A1 (en) | 2017-06-30 | 2019-01-03 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | ANTIBODIES TO HUMAN MESOTHELIN AND USES IN ANTICANCER THERAPY |
| CN111201030B (zh) | 2017-07-25 | 2024-11-01 | 真和制药有限公司 | 通过阻断tim-3和其配体的相互作用治疗癌症 |
| KR102270107B1 (ko) | 2017-08-18 | 2021-06-30 | 메디뮨 리미티드 | 피롤로벤조디아제핀 컨쥬게이트 |
| NZ762505A (en) | 2017-09-29 | 2026-03-27 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Antibody-pyrrolobenzodiazepine derivative conjugate |
| CN111417409B (zh) | 2017-11-14 | 2022-07-08 | 麦迪穆有限责任公司 | 吡咯并苯并二氮杂䓬缀合物 |
| MA51184A (fr) | 2017-12-15 | 2020-10-21 | Juno Therapeutics Inc | Molécules de liaison à l'anti-cct5 et procédés d'utilisation associés |
| US11793885B2 (en) | 2017-12-28 | 2023-10-24 | Immunogen, Inc. | Substituted benzo[5,6][1,4]diazepino[1,2-a]indoles for the treatment of proliferative disorders |
| GB201803342D0 (en) * | 2018-03-01 | 2018-04-18 | Medimmune Ltd | Methods |
| GB201806022D0 (en) | 2018-04-12 | 2018-05-30 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
| US20210283141A1 (en) | 2018-05-25 | 2021-09-16 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepine conjugates |
| FR3081707A1 (fr) | 2018-05-30 | 2019-12-06 | Universite De Rouen Normandie | Traitement des troubles neurologiques causes par l'alcoolisation foetale |
| US11939377B2 (en) | 2018-07-12 | 2024-03-26 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Affinity matured CD22-specific monoclonal antibody and uses thereof |
| EP3833684A1 (en) | 2018-08-08 | 2021-06-16 | The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | High affinity monoclonal antibodies targeting glypican-2 and uses thereof |
| KR20210081349A (ko) | 2018-10-19 | 2021-07-01 | 메드임뮨 리미티드 | 피롤로벤조디아제핀 컨쥬게이트 |
| WO2020079229A1 (en) | 2018-10-19 | 2020-04-23 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepine conjugates |
| US12583932B2 (en) | 2018-11-16 | 2026-03-24 | Virtuoso Binco, Inc. | CD38 and ICAM1 antibodies and uses thereof |
| IL312067B2 (en) | 2018-12-21 | 2025-08-01 | Avidity Biosciences Inc | Anti-transferrin receptor antibodies and uses thereof |
| CA3125484A1 (en) | 2019-01-08 | 2020-07-16 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Cross-species single domain antibodies targeting mesothelin for treating solid tumors |
| US12122843B2 (en) | 2019-01-22 | 2024-10-22 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | High affinity monoclonal antibodies targeting glypican-1 and methods of use |
| WO2020160156A2 (en) | 2019-01-30 | 2020-08-06 | Immutics, Inc. | Anti-gal3 antibodies and uses thereof |
| CN113631560B (zh) | 2019-03-15 | 2025-02-18 | 麦迪穆有限责任公司 | 氮杂环丁烷并苯并二氮杂䓬二聚体和用于治疗癌症的包含它们的缀合物 |
| CN113661172A (zh) | 2019-03-29 | 2021-11-16 | 伊缪诺金公司 | 用于抑制异常细胞生长或治疗增生性疾病的细胞毒性双苯并二氮杂䓬衍生物及其与细胞结合剂的缀合物 |
| CA3156761A1 (en) | 2019-10-22 | 2021-04-29 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | High affinity nanobodies targeting b7h3 (cd276) for treating multiple solid tumors |
| JP7835441B2 (ja) | 2019-12-06 | 2026-03-25 | トゥルーバインディング，インコーポレイテッド | Ｇａｌ３とインスリン受容体又はインテグリンとの相互作用を妨害する抗体及びそれらの使用方法 |
| WO2021118968A1 (en) | 2019-12-12 | 2021-06-17 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Antibody-drug conjugates specific for cd276 and uses thereof |
| WO2021188390A1 (en) | 2020-03-19 | 2021-09-23 | Avidity Biosciences, Inc. | Compositions and methods of treating facioscapulohumeral muscular dystrophy |
| SI4126066T1 (sl) | 2020-03-27 | 2026-04-30 | Avidity Biosciences, Inc. | Sestavki in postopki zdravljenja mišične distrofije |
| EP4157338A4 (en) | 2020-05-26 | 2024-11-13 | TrueBinding, Inc. | METHOD FOR TREATING INFLAMMATORY DISEASES BY GALECTIN-3 BLOCKING |
| US20230391852A1 (en) | 2020-10-26 | 2023-12-07 | The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Single domain antibodies targeting sars coronavirus spike protein and uses thereof |
| WO2022232612A1 (en) | 2021-04-29 | 2022-11-03 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Lassa virus-specific nanobodies and methods of their use |
| US20240270851A1 (en) | 2021-06-09 | 2024-08-15 | The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Cross species single domain antibodies targeting pd-l1 for treating solid tumors |
| JP2024526764A (ja) | 2021-07-13 | 2024-07-19 | トゥルーバインディング，インコーポレイテッド | タンパク質凝集を防止する方法 |
| CN118265544A (zh) | 2021-09-16 | 2024-06-28 | 艾维迪提生物科学公司 | 治疗面肩肱型肌营养不良的组合物和方法 |
| EP4426727A2 (en) | 2021-11-03 | 2024-09-11 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. | Specific conjugation of an antibody |
| CN118524852A (zh) | 2021-11-09 | 2024-08-20 | 真和制药有限公司 | 治疗或抑制心血管疾病的方法 |
| AU2023264069A1 (en) | 2022-05-03 | 2024-10-24 | Genentech, Inc. | Anti-ly6e antibodies, immunoconjugates, and uses thereof |
| AU2024295016A1 (en) | 2023-07-20 | 2026-02-05 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Fully human monoclonal antibodies and chimeric antigen receptors against cd276 for the treatment of solid tumors |
| WO2025171238A1 (en) | 2024-02-07 | 2025-08-14 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Monoclonal antibodies that bind the juxta-membrane region of mesothelin and uses thereof |
Family Cites Families (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3523941A (en) | 1967-03-06 | 1970-08-11 | Hoffmann La Roche | Benzodiazepine compounds and process for their preparation |
| US3524849A (en) | 1967-10-27 | 1970-08-18 | Hoffmann La Roche | Process for the preparation of pyrrolo-benzodiazepine acrylamides and intermediates useful therein |
| IL33558A (en) * | 1968-12-30 | 1973-10-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Antibiotic pyrrolo-benzodiazepine compound,its derivatives and processes for their production |
| DE1965304A1 (de) | 1968-12-30 | 1970-07-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Benzdiazepinon-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| JPS6053033B2 (ja) | 1976-12-28 | 1985-11-22 | 財団法人微生物化学研究会 | 新制癌抗生物質マゼスラマイシン及びその製造方法 |
| JPS585916B2 (ja) | 1977-12-27 | 1983-02-02 | 株式会社ミドリ十字 | 新規ベンゾジアゼピン系化合物 |
| JPS5615289A (en) | 1979-07-17 | 1981-02-14 | Green Cross Corp:The | Novel benzodiazepinnbased compound 3 |
| JPS57131791A (en) * | 1980-12-31 | 1982-08-14 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Benzodiazepine derivative and its preparation |
| JPS58180487A (ja) | 1982-04-16 | 1983-10-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 抗生物質ｄｃ−８１およびその製造法 |
| US4427588A (en) * | 1982-11-08 | 1984-01-24 | Bristol-Myers Company | Process for conversion of oxotomaymycin to tomaymycin |
| FR2586683B1 (fr) | 1985-08-29 | 1988-07-01 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux derives de neothramycine, leur procede de preparation et leur application en tant que medicaments |
| GB8607679D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
| DE3750612T2 (de) | 1986-12-19 | 1995-03-02 | Upjohn Co | Cc-1065 analoge. |
| GB8705477D0 (en) | 1987-03-09 | 1987-04-15 | Carlton Med Prod | Drug delivery systems |
| GB8809616D0 (en) | 1988-04-22 | 1988-05-25 | Cancer Res Campaign Tech | Further improvements relating to drug delivery systems |
| US5143854A (en) | 1989-06-07 | 1992-09-01 | Affymax Technologies N.V. | Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof |
| CA2078118C (en) | 1990-04-25 | 1999-11-16 | Paul A. Aristoff | Cc-1065 analogs |
| FR2676230B1 (fr) | 1991-05-07 | 1993-08-27 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux derives de pyrrolo [1,4]-benzodiazepines, leur procede de preparation et medicaments les contenant. |
| CA2122036C (en) | 1991-10-23 | 2002-09-17 | Gillian Anlezark | Bacterial nitroreductase for the reduction of cb 1954 and analogues thereof to a cytotoxic form |
| GB9205051D0 (en) | 1992-03-09 | 1992-04-22 | Cancer Res Campaign Tech | Pyrrolobenzodiazepine derivatives,their preparation,and compositions containing them |
| US5288514A (en) | 1992-09-14 | 1994-02-22 | The Regents Of The University Of California | Solid phase and combinatorial synthesis of benzodiazepine compounds on a solid support |
| US5502068A (en) | 1995-01-31 | 1996-03-26 | Synphar Laboratories, Inc. | Cyclopropylpyrroloindole-oligopeptide anticancer agents |
| CA2225914A1 (en) | 1995-06-29 | 1997-01-16 | Pharmacopeia, Inc. | Combinatorial 1,4-benzodiazepin-2,5-dione library |
| GB9516943D0 (en) | 1995-08-18 | 1995-10-18 | Cancer Soc Auckland Div Nz Inc | Novel cyclopropylindoles and their secoprecursors,and their use as prodrugs |
| AU721037B2 (en) | 1996-09-12 | 2000-06-22 | Auckland Uniservices Limited | Condensed N-acylindoles as antitumor agents |
| JPH1087666A (ja) | 1996-09-18 | 1998-04-07 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | デュオカルマイシンｓａ及びその誘導体の製造中間体と製造方法 |
| NZ504884A (en) | 1997-12-08 | 2002-10-25 | Scripps Research Inst | Synthesis of the dihydroindole C-ring of CC-1065/duocarmycin analogs and certain intermediates |
| WO1999046244A1 (en) | 1998-03-12 | 1999-09-16 | Novo Nordisk A/S | Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases) |
| GB9818730D0 (en) | 1998-08-27 | 1998-10-21 | Univ Portsmouth | Collections of compounds |
| DE69925133T2 (de) | 1998-08-27 | 2006-01-19 | Spirogen Ltd., Ryde | Pyrrolobenzodiazepine |
| GB9818731D0 (en) | 1998-08-27 | 1998-10-21 | Univ Portsmouth | Compounds |
| GB9818732D0 (en) * | 1998-08-27 | 1998-10-21 | Univ Portsmouth | Collection of compounds |
| GB9909612D0 (en) | 1999-04-26 | 1999-06-23 | Cancer Res Campaign Tech | N-protected amines and their use as prodrugs |
| US6660856B2 (en) * | 2002-03-08 | 2003-12-09 | Kaohsiung Medical University | Synthesis of pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine analogues |
| GB0226593D0 (en) | 2002-11-14 | 2002-12-24 | Consultants Ltd | Compounds |
| GB0321295D0 (en) | 2003-09-11 | 2003-10-15 | Spirogen Ltd | Synthesis of protected pyrrolobenzodiazepines |
| WO2005040170A2 (en) | 2003-10-22 | 2005-05-06 | Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Pyrrolobenzodiazepine derivatives, compositions comprising the same and methods related thereto |
| WO2005085251A1 (en) | 2004-03-01 | 2005-09-15 | Spirogen Limited | 11-hydroxy-5h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-one derivatives as key intermediates for the preparation of c2 substituted pyrrolobenzodiazepines |
-
1999
- 1999-08-27 DE DE69925133T patent/DE69925133T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-27 DK DK03028817T patent/DK1413582T3/da active
- 1999-08-27 PT PT99943066T patent/PT1109812E/pt unknown
- 1999-08-27 AT AT01129700T patent/ATE240334T1/de active
- 1999-08-27 NZ NZ510493A patent/NZ510493A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 AU AU56351/99A patent/AU757510C/en not_active Expired
- 1999-08-27 ES ES03028817T patent/ES2260570T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-27 EP EP03028817A patent/EP1413582B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-27 AT AT03028817T patent/ATE320436T1/de active
- 1999-08-27 PT PT01129700T patent/PT1193270E/pt unknown
- 1999-08-27 WO PCT/GB1999/002838 patent/WO2000012508A2/en not_active Ceased
- 1999-08-27 PT PT03028817T patent/PT1413582E/pt unknown
- 1999-08-27 DE DE69930328T patent/DE69930328T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-27 ES ES99943066T patent/ES2244210T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-27 JP JP2000571054A patent/JP4824165B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-27 ES ES01129700T patent/ES2199200T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-27 DK DK01129700T patent/DK1193270T3/da active
- 1999-08-27 DK DK99943066T patent/DK1109812T3/da active
- 1999-08-27 EP EP01129700A patent/EP1193270B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-27 US US09/763,767 patent/US7049311B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-27 EP EP99943066A patent/EP1109812B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-27 AT AT99943066T patent/ATE294803T1/de active
- 1999-08-27 DE DE69907977T patent/DE69907977T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-27 CA CA002341471A patent/CA2341471C/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-12-12 US US10/021,213 patent/US7067511B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-03-02 US US11/367,241 patent/US7265105B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2199200T3 (es) | Pirrolobenzodiacepinas. | |
| CA2341968C (en) | Pyrrolobenzodiazepine compounds | |
| US10561739B2 (en) | Targeted pyrrolobenzodiazapine conjugates | |
| ES2337275T3 (es) | Procedimiento de preparacion de inhidores de poli(adp-ribosa)-polimrerasas. | |
| KR101687054B1 (ko) | 증식성 질환 치료용 피롤로벤조디아제핀 | |
| US20070191309A1 (en) | Pyrrolobenzodiazepines as key intermediates in the synthesis of dimeric cytotoxic pyrrolobenzodiazepines | |
| AU2007209072A1 (en) | Cytotoxic agents comprising new tomaymycin derivatives and their therapeutic use | |
| AU2009275381A1 (en) | Pyrrolobenzodiazepines | |
| ES2735375T3 (es) | Derivados funcionalizados de morfolinil antraciclina | |
| CN118164994A (zh) | 一类喜树碱衍生物及其抗体药物偶联物 | |
| HK1235060A1 (en) | Functionalized morpholinyl anthracycline derivatives |