JPH1087666A - デュオカルマイシンｓａ及びその誘導体の製造中間体と製造方法 - Google Patents
デュオカルマイシンｓａ及びその誘導体の製造中間体と製造方法Info
- Publication number
- JPH1087666A JPH1087666A JP8246097A JP24609796A JPH1087666A JP H1087666 A JPH1087666 A JP H1087666A JP 8246097 A JP8246097 A JP 8246097A JP 24609796 A JP24609796 A JP 24609796A JP H1087666 A JPH1087666 A JP H1087666A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- general formula
- protecting group
- protecting
- hydroxyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 抗癌剤としての用途が期待されるデュオカル
マイシンＳＡ及びその誘導体の製造中間体と製造方法を
提供する。 【達成手段】 一般式（１）、一般式（２ａ）又は（２
ｂ） 【化１】 （式中、Ｒ1 はアミノ基の保護基、Ｒ2 は水酸基の保護
基、Ｒ3 は水酸基の保護基、Ｒ4 はＣ1 〜Ｃ6 の鎖状な
いしは分枝状の低級アルキル基、ベンジル基を示す。）
で表されるインドール誘導体及び一般式（３） 【化２】 （式中、Ｒ1 はアミノ基の保護基、Ｒ2 は水酸基の保護
基、Ｒ3 は水酸基の保護基、Ｒ4 はＣ1 〜Ｃ6 の鎖状な
いしは分枝状の低級アルキル基、ベンジル基を示す。）
で表されるピロロインドール誘導体及びその製造方法に
関する。
マイシンＳＡ及びその誘導体の製造中間体と製造方法を
提供する。 【達成手段】 一般式（１）、一般式（２ａ）又は（２
ｂ） 【化１】 （式中、Ｒ1 はアミノ基の保護基、Ｒ2 は水酸基の保護
基、Ｒ3 は水酸基の保護基、Ｒ4 はＣ1 〜Ｃ6 の鎖状な
いしは分枝状の低級アルキル基、ベンジル基を示す。）
で表されるインドール誘導体及び一般式（３） 【化２】 （式中、Ｒ1 はアミノ基の保護基、Ｒ2 は水酸基の保護
基、Ｒ3 は水酸基の保護基、Ｒ4 はＣ1 〜Ｃ6 の鎖状な
いしは分枝状の低級アルキル基、ベンジル基を示す。）
で表されるピロロインドール誘導体及びその製造方法に
関する。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は抗癌剤としての用途
が期待される下記式Ａで表されるピロロインドール誘導
体であるデュオカルマイシンＳＡ及びその誘導体の製造
中間体と製造方法に関するものである。
が期待される下記式Ａで表されるピロロインドール誘導
体であるデュオカルマイシンＳＡ及びその誘導体の製造
中間体と製造方法に関するものである。
【０００２】
【化８】
【０００３】
【従来の技術】抗癌剤としての用途が期待されるデュオ
カルマイシンＳＡ並びにその誘導体の製造中間体と製造
方法が開示されている（例えば「ジャーナル・オブ・ア
ンチバイオチックス（J.Antibiotics）」４３巻，１０
３７頁（１９９０年）、同誌４４巻，１０４５頁（１９
９１年）、特開平２−１７７８９０号公報、特開平５−
２０８９７９号公報、特開平７−５３５５８号公報、
「ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエ
ティ（J.Am.Chem.Soc.）」１１４巻，１００５６頁（１
９９２年）、「テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedro
n Lett.）」３５巻，２５７３頁（１９９４年）、「ケ
ミカル＆ファーマシューティカル・ブレチン（Chem.Pha
rm.Bull.）」４３巻，１０６４頁（１９９５年））。
カルマイシンＳＡ並びにその誘導体の製造中間体と製造
方法が開示されている（例えば「ジャーナル・オブ・ア
ンチバイオチックス（J.Antibiotics）」４３巻，１０
３７頁（１９９０年）、同誌４４巻，１０４５頁（１９
９１年）、特開平２−１７７８９０号公報、特開平５−
２０８９７９号公報、特開平７−５３５５８号公報、
「ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエ
ティ（J.Am.Chem.Soc.）」１１４巻，１００５６頁（１
９９２年）、「テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedro
n Lett.）」３５巻，２５７３頁（１９９４年）、「ケ
ミカル＆ファーマシューティカル・ブレチン（Chem.Pha
rm.Bull.）」４３巻，１０６４頁（１９９５年））。
【０００４】これらの従来知られているデュオカルマイ
シンＳＡ並びにその誘導体の製造方法のうち、発酵法に
よる製造方法では生産効率が低く、化学合成による光学
活性体の製造方法では多段階を要するか、あるいは製造
中間体の光学分割が容易でないために光学活性なデュオ
カルマイシンＳＡ及びその誘導体を効率よく製造するこ
とは困難であった。
シンＳＡ並びにその誘導体の製造方法のうち、発酵法に
よる製造方法では生産効率が低く、化学合成による光学
活性体の製造方法では多段階を要するか、あるいは製造
中間体の光学分割が容易でないために光学活性なデュオ
カルマイシンＳＡ及びその誘導体を効率よく製造するこ
とは困難であった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は抗癌剤
としての用途が期待されるデュオカルマイシンＳＡ及び
その誘導体を効率よく製造するための製造中間体と製造
方法を提供するところにある。
としての用途が期待されるデュオカルマイシンＳＡ及び
その誘導体を効率よく製造するための製造中間体と製造
方法を提供するところにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは下記一般式
（１）
（１）
【０００７】
【化９】
【０００８】（式中、Ｒ1 はアミノ基の保護基、Ｒ2 は
水酸基の保護基、Ｒ3 は水酸基の保護基、Ｒ4 はＣ1 〜
Ｃ6 の鎖状ないしは分枝状の低級アルキル基、ベンジル
基を示す。）、下記一般式（２ａ）又は（２ｂ）
水酸基の保護基、Ｒ3 は水酸基の保護基、Ｒ4 はＣ1 〜
Ｃ6 の鎖状ないしは分枝状の低級アルキル基、ベンジル
基を示す。）、下記一般式（２ａ）又は（２ｂ）
【０００９】
【化１０】
【００１０】（式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 及びＲ4 は前記
と同じ。）及び下記一般式（３）
と同じ。）及び下記一般式（３）
【００１１】
【化１１】
【００１２】（式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 及びＲ4 は前記
と同じ。）で表されるデュオカルマイシンＳＡ及びその
誘導体の製造中間体であるインドール誘導体及びピロロ
インドール誘導体を提供する。
と同じ。）で表されるデュオカルマイシンＳＡ及びその
誘導体の製造中間体であるインドール誘導体及びピロロ
インドール誘導体を提供する。
【００１３】更に本発明者らは、下記一般式（１）
【００１４】
【化１２】
【００１５】（式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 及びＲ4 は前記
と同じ。）で表されるインドール誘導体を酸化的に閉環
させることを特徴とする下記一般式（３）
と同じ。）で表されるインドール誘導体を酸化的に閉環
させることを特徴とする下記一般式（３）
【００１６】
【化１３】
【００１７】（式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 及びＲ4 は前記
と同じ）で表されるデュオカルマイシンＳＡ及びその誘
導体の製造中間体であるピロロインドール誘導体の製造
方法、並びに下記一般式（２ａ）又は（２ｂ）
と同じ）で表されるデュオカルマイシンＳＡ及びその誘
導体の製造中間体であるピロロインドール誘導体の製造
方法、並びに下記一般式（２ａ）又は（２ｂ）
【００１８】
【化１４】
【００１９】（式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 及びＲ4 は前記
と同じ。）で表されるインドール誘導体を酸化的に閉環
させることを特徴とする下記一般式（３）
と同じ。）で表されるインドール誘導体を酸化的に閉環
させることを特徴とする下記一般式（３）
【００２０】
【化１５】
【００２１】（式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 及びＲ4 は前記
と同じ）で表されるデュオカルマイシンＳＡ及びその誘
導体の製造中間体であるピロロインドール誘導体の製造
方法を提供する。
と同じ）で表されるデュオカルマイシンＳＡ及びその誘
導体の製造中間体であるピロロインドール誘導体の製造
方法を提供する。
【００２２】ここでＲ1 のアミノ基の保護基としては、
メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプ
ロポキシカルボニル基及びｔ−ブトキシカルボニル基な
どのＣ1 〜Ｃ6 の鎖状又は分枝状低級アルコキシカルボ
ニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基
及び２，２，２−トリクロロ−１，１−ジメチルエトキ
シカルボニル基などのハロアルコキシカルボニル基、ベ
ンジルオキシカルボニル基、４−メチルベンジルオキシ
カルボニル基、３−クロロベンジルオキシカルボニル
基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ベンズ
ヒドリルカルボニル基、ジ−（４−メトキシフェニル）
メトキシカルボニル基、トリチルオキシカルボニル基及
びフルオレニルメトキシカルボニル基などの置換あるい
は無置換アラルキルオキシカルボニル基が用いられる。
メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプ
ロポキシカルボニル基及びｔ−ブトキシカルボニル基な
どのＣ1 〜Ｃ6 の鎖状又は分枝状低級アルコキシカルボ
ニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基
及び２，２，２−トリクロロ−１，１−ジメチルエトキ
シカルボニル基などのハロアルコキシカルボニル基、ベ
ンジルオキシカルボニル基、４−メチルベンジルオキシ
カルボニル基、３−クロロベンジルオキシカルボニル
基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ベンズ
ヒドリルカルボニル基、ジ−（４−メトキシフェニル）
メトキシカルボニル基、トリチルオキシカルボニル基及
びフルオレニルメトキシカルボニル基などの置換あるい
は無置換アラルキルオキシカルボニル基が用いられる。
【００２３】Ｒ2 の水酸基の保護基としては、ホルミル
基、アセチル基、メトキシアセチル基、フェノキシアセ
チル基及びピバロイル基などのＣ1 〜Ｃ6 の鎖状ないし
は分枝状の置換あるいは無置換低級アルカノイル基、ベ
ンゾイル基、トルオイル基、３−クロロベンゾイル基及
び４−フェニルベンゾイル基などの置換あるいは無置換
アリロイル基、ベンジル基、４−メチルベンジル基、３
−クロロベンジル基、４−メトキシベンジル基、２，４
−ジメトキシベンジル基、ベンズヒドリル基、ジ−（４
−メトキシフェニル）メチル基及びトリチル基などの置
換あるいは無置換アリールメチル基、トリエチルシリル
基、イソプロピルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチ
ルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基の置換シリ
ル基が用いられる。
基、アセチル基、メトキシアセチル基、フェノキシアセ
チル基及びピバロイル基などのＣ1 〜Ｃ6 の鎖状ないし
は分枝状の置換あるいは無置換低級アルカノイル基、ベ
ンゾイル基、トルオイル基、３−クロロベンゾイル基及
び４−フェニルベンゾイル基などの置換あるいは無置換
アリロイル基、ベンジル基、４−メチルベンジル基、３
−クロロベンジル基、４−メトキシベンジル基、２，４
−ジメトキシベンジル基、ベンズヒドリル基、ジ−（４
−メトキシフェニル）メチル基及びトリチル基などの置
換あるいは無置換アリールメチル基、トリエチルシリル
基、イソプロピルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチ
ルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基の置換シリ
ル基が用いられる。
【００２４】Ｒ3 の水酸基の保護基としては、メチル基
及びエチル基などのＣ1 〜Ｃ6 の鎖状ないしは分枝状の
低級アルキル基、ベンジル基、４−メチルベンジル基、
３−クロロベンジル基、４−メトキシベンジル基、２，
４−ジメトキシベンジル基、ベンズヒドリル基、ジ−
（４−メトキシフェニル）メチル基及びトリチル基など
の置換あるいは無置換アリールメチル基などが用いられ
る。
及びエチル基などのＣ1 〜Ｃ6 の鎖状ないしは分枝状の
低級アルキル基、ベンジル基、４−メチルベンジル基、
３−クロロベンジル基、４−メトキシベンジル基、２，
４−ジメトキシベンジル基、ベンズヒドリル基、ジ−
（４−メトキシフェニル）メチル基及びトリチル基など
の置換あるいは無置換アリールメチル基などが用いられ
る。
【００２５】Ｒ4 のＣ1 〜Ｃ6 の鎖状ないしは分枝状の
低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピ
ル基、ブチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基が用い
られる。
低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピ
ル基、ブチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基が用い
られる。
【００２６】本発明によれば、本発明化合物は以下の工
程によって製造することができる。
程によって製造することができる。
【００２７】
【化１６】
【００２８】第１工程 本工程は、一般式（４）で表される化合物から一般式
（１）で表される化合物を製造する工程である。本工程
は、公知の方法（例えば「テトラヘドロン（Tetrahedro
n）」５０巻，２７９３頁（１９９４年）など）を参考
にして行うことができる。
（１）で表される化合物を製造する工程である。本工程
は、公知の方法（例えば「テトラヘドロン（Tetrahedro
n）」５０巻，２７９３頁（１９９４年）など）を参考
にして行うことができる。
【００２９】第２工程 本工程は、一般式（１）で表される化合物を酸化的に閉
環することにより、一般式（３）で表される化合物を製
造する工程である。本工程の酸化的な閉環反応には、塩
化パラジウム、酢酸パラジウム、トリフルオロ酢酸パラ
ジウム、アセチルアセトナトパラジウムなどのパラジウ
ム塩、塩化ニッケル、酢酸ニッケルなどの遷移金属塩が
単独で用いられ、好ましくは過マンガン酸カリウム、二
酸化マンガン、過酸化ニッケル、硫酸銅、酸化銀などの
酸化剤と併用され、酢酸、プロピオン酸、ジクロロ酢
酸、シュウ酸、コハク酸、グルタル酸、安息香酸、４−
ニトロ安息香酸、２，４−ジニトロ安息香酸、トルエン
スルホン酸などの酸触媒、塩化ベンジルトリエチルアン
モニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウムなどのアン
モニウム塩の存在下又は非存在下で行われる。反応に用
いられる溶媒としては反応に関与しないものであればい
かなるものでもよく、反応は２０〜１５０℃で円滑に進
行する。
環することにより、一般式（３）で表される化合物を製
造する工程である。本工程の酸化的な閉環反応には、塩
化パラジウム、酢酸パラジウム、トリフルオロ酢酸パラ
ジウム、アセチルアセトナトパラジウムなどのパラジウ
ム塩、塩化ニッケル、酢酸ニッケルなどの遷移金属塩が
単独で用いられ、好ましくは過マンガン酸カリウム、二
酸化マンガン、過酸化ニッケル、硫酸銅、酸化銀などの
酸化剤と併用され、酢酸、プロピオン酸、ジクロロ酢
酸、シュウ酸、コハク酸、グルタル酸、安息香酸、４−
ニトロ安息香酸、２，４−ジニトロ安息香酸、トルエン
スルホン酸などの酸触媒、塩化ベンジルトリエチルアン
モニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウムなどのアン
モニウム塩の存在下又は非存在下で行われる。反応に用
いられる溶媒としては反応に関与しないものであればい
かなるものでもよく、反応は２０〜１５０℃で円滑に進
行する。
【００３０】第３工程 本工程は、一般式（４）化合物から一般式（２ａ）又は
（２ｂ）で表される化合物を製造する工程である。本工
程は、公知の方法（例えば「ブレチン・オブ・ザ・ケミ
カル・ソサイエティ・オブ・ジャパン（Bull.Chem.Soc.
Jpn.）」４４巻，４７４頁（１９７１年）など）を参考
にして行うことができる。
（２ｂ）で表される化合物を製造する工程である。本工
程は、公知の方法（例えば「ブレチン・オブ・ザ・ケミ
カル・ソサイエティ・オブ・ジャパン（Bull.Chem.Soc.
Jpn.）」４４巻，４７４頁（１９７１年）など）を参考
にして行うことができる。
【００３１】第４工程 本工程は、一般式（２ａ）又は（２ｂ）で表される化合
物を酸化的に閉環することにより、一般式（３）で表さ
れる化合物を製造する工程である。本工程の酸化的な閉
環反応には、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、トリフ
ルオロ酢酸パラジウム、アセチルアセトナトパラジウム
などのパラジウム塩、塩化ニッケル、酢酸ニッケルなど
の遷移金属塩、四酢酸鉛、酢酸銅などの重金属塩が単独
あるいは複合的に用いられ、トリフェニルホスフィン、
トリオクチルホスフィンなどのホスフィン類、トリエチ
ルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジンなどの有機
塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリ
ウム、酢酸カリウムなどのアルカリ金属塩、塩化ベンジ
ルトリエチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモ
ニウムなどのアンモニウム塩の存在下又は非存在下で行
われる。反応に用いられる溶媒としては反応に関与しな
いものであればいかなるものでもよく、反応は２０〜１
５０℃で円滑に進行する。
物を酸化的に閉環することにより、一般式（３）で表さ
れる化合物を製造する工程である。本工程の酸化的な閉
環反応には、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、トリフ
ルオロ酢酸パラジウム、アセチルアセトナトパラジウム
などのパラジウム塩、塩化ニッケル、酢酸ニッケルなど
の遷移金属塩、四酢酸鉛、酢酸銅などの重金属塩が単独
あるいは複合的に用いられ、トリフェニルホスフィン、
トリオクチルホスフィンなどのホスフィン類、トリエチ
ルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジンなどの有機
塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリ
ウム、酢酸カリウムなどのアルカリ金属塩、塩化ベンジ
ルトリエチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモ
ニウムなどのアンモニウム塩の存在下又は非存在下で行
われる。反応に用いられる溶媒としては反応に関与しな
いものであればいかなるものでもよく、反応は２０〜１
５０℃で円滑に進行する。
【００３２】本発明によって製造される一般式（３）で
表される化合物は、以下の工程によって一般式（５）、
一般式（６）、一般式（７）で表される化合物へ導くこ
とができ、第５〜７工程は、いずれも公知の方法（例え
ば「ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイ
エティ（J.Am.Chem.Soc.）」１１４巻，１００５６頁
（１９９２年）、特開平６−１１６２６９号公報など）
を参考にして行うことができる。
表される化合物は、以下の工程によって一般式（５）、
一般式（６）、一般式（７）で表される化合物へ導くこ
とができ、第５〜７工程は、いずれも公知の方法（例え
ば「ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイ
エティ（J.Am.Chem.Soc.）」１１４巻，１００５６頁
（１９９２年）、特開平６−１１６２６９号公報など）
を参考にして行うことができる。
【００３３】
【化１７】
【００３４】（式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 及びＲ4 は前記
と同じ。Ｘはハロゲン原子を示す。）
と同じ。Ｘはハロゲン原子を示す。）
【００３５】
【発明の効果】本発明によって製造される前記一般式
（１）及び（２ａ）又は（２ｂ）で表されるインドール
誘導体を酸化的に閉環することによって、抗癌剤として
の用途が期待されるデュオカルマイシンＳＡ誘導体の製
造中間体である、前記一般式（３）で表されるピロロイ
ンドール誘導体を容易に製造することができる。前記一
般式（３）で表されるピロロインドール誘導体を用いて
前記一般式（６）で表されるピロロインドール誘導体を
製造することができ、さらに公知の方法を参考にしてデ
ュオカルマイシンＳＡを製造することができる。本発明
の製造方法によれば、光学活性な前記一般式（４）の化
合物、例えば（３Ｓ）−３−アセトキシメチル−５−ア
ミノ−６−ベンジルオキシ−１−ｔ−ブトキシカルボニ
ルインドリン（特開平７−８９９３３号公報）を用いる
ことにより、光学活性なデュオカルマイシンＳＡを容易
に製造することができる。
（１）及び（２ａ）又は（２ｂ）で表されるインドール
誘導体を酸化的に閉環することによって、抗癌剤として
の用途が期待されるデュオカルマイシンＳＡ誘導体の製
造中間体である、前記一般式（３）で表されるピロロイ
ンドール誘導体を容易に製造することができる。前記一
般式（３）で表されるピロロインドール誘導体を用いて
前記一般式（６）で表されるピロロインドール誘導体を
製造することができ、さらに公知の方法を参考にしてデ
ュオカルマイシンＳＡを製造することができる。本発明
の製造方法によれば、光学活性な前記一般式（４）の化
合物、例えば（３Ｓ）−３−アセトキシメチル−５−ア
ミノ−６−ベンジルオキシ−１−ｔ−ブトキシカルボニ
ルインドリン（特開平７−８９９３３号公報）を用いる
ことにより、光学活性なデュオカルマイシンＳＡを容易
に製造することができる。
【００３６】
【実施例】以下に実施例をもって本発明の有用性を示す
が、本発明はこれに限定されるものではない。
が、本発明はこれに限定されるものではない。
【００３７】実施例１
【００３８】
【化１８】
【００３９】（３Ｓ）−３−アセトキシメチル−５−ア
ミノ−６−ベンジルオキシ−１−ｔ−ブトキシカルボニ
ルインドリン４．９５ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）、２−ブ
ロモプロピオン酸メチル１．６１ｍｌ（１４．４ｍｍｏ
ｌ）及び１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン
３．０９ｇ（１４．４ｍｍｏｌ）をベンゼン１８ｍｌ
中、９０℃で５０時間加熱還流した。反応液をベンゼン
で希釈して、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
４：１→２：１）で精製して、（３Ｓ）−３−アセトキ
シメチル−５−［１−（メトキシカルボニル）エチル］
アミノ−６−ベンジルオキシ−１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルインドリン５．８２ｇ（９７％）を得た。 ＨＲＭＳ：Ｃ27Ｈ34Ｎ2 Ｏ7 として計算値 ４９８．２３６６ 実測値 ４９８．２３８７
ミノ−６−ベンジルオキシ−１−ｔ−ブトキシカルボニ
ルインドリン４．９５ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）、２−ブ
ロモプロピオン酸メチル１．６１ｍｌ（１４．４ｍｍｏ
ｌ）及び１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン
３．０９ｇ（１４．４ｍｍｏｌ）をベンゼン１８ｍｌ
中、９０℃で５０時間加熱還流した。反応液をベンゼン
で希釈して、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
４：１→２：１）で精製して、（３Ｓ）−３−アセトキ
シメチル−５−［１−（メトキシカルボニル）エチル］
アミノ−６−ベンジルオキシ−１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルインドリン５．８２ｇ（９７％）を得た。 ＨＲＭＳ：Ｃ27Ｈ34Ｎ2 Ｏ7 として計算値 ４９８．２３６６ 実測値 ４９８．２３８７
【００４０】実施例２
【００４１】
【化１９】
【００４２】（３Ｓ）−３−アセトキシメチル−５−
［１−（メトキシカルボニル）エチル］アミノ−６−ベ
ンジルオキシ−１−ｔ−ブトキシカルボニルインドリン
５．８２ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム５．
２４ｇ（２３．４ｍｍｏｌ）、二酸化マンガン１．５２
ｇ（１７．５ｍｍｏｌ）及び４−ニトロ安息香酸１．９
５ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）をジメチルアセタミド５００
ｍｌ中、９０℃で１８時間加熱した。反応液を濃縮して
酢酸エチルを加え、不溶物を濾去後、濃縮して得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼ
ン：酢酸エチル＝５：１→１０：１）で精製して、（１
Ｓ）−１−アセトキシメチル−５−ベンジルオキシ−３
−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒ
ドロピロロ［３，２−ｅ］インドール−７−カルボン酸
メチル１．３４ｇ（２３％）を得た。 融点：１２８．５−１２９．５℃（イソプロピルエーテ
ル） Ｃ Ｈ Ｎ 元素分析：Ｃ27Ｈ30Ｎ2 Ｏ7 として計算値 ６５．５７ ６．１１ ５．６６ 実測値 ６５．４０ ６．０５ ５．６４ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.58(9H,s),2.10(3H,s),3.80
-3.92(2H,m),3.92(3H,s),4.06(1H,t,J=10.3Hz),4.15(1
H,dd,J=9.3,11.2Hz),4.48(1H,dd,J=5.4,10.8Hz),5.22(2
H,s),7.13(1H,d,J=2.4Hz),7.39-7.48(5H,m),7.82(1H,br
s),9.00(1H,s) ［α］D 25 ＝−１１．１°（ｃ０．２１、メタノール）
［１−（メトキシカルボニル）エチル］アミノ−６−ベ
ンジルオキシ−１−ｔ−ブトキシカルボニルインドリン
５．８２ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム５．
２４ｇ（２３．４ｍｍｏｌ）、二酸化マンガン１．５２
ｇ（１７．５ｍｍｏｌ）及び４−ニトロ安息香酸１．９
５ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）をジメチルアセタミド５００
ｍｌ中、９０℃で１８時間加熱した。反応液を濃縮して
酢酸エチルを加え、不溶物を濾去後、濃縮して得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼ
ン：酢酸エチル＝５：１→１０：１）で精製して、（１
Ｓ）−１−アセトキシメチル−５−ベンジルオキシ−３
−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒ
ドロピロロ［３，２−ｅ］インドール−７−カルボン酸
メチル１．３４ｇ（２３％）を得た。 融点：１２８．５−１２９．５℃（イソプロピルエーテ
ル） Ｃ Ｈ Ｎ 元素分析：Ｃ27Ｈ30Ｎ2 Ｏ7 として計算値 ６５．５７ ６．１１ ５．６６ 実測値 ６５．４０ ６．０５ ５．６４ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.58(9H,s),2.10(3H,s),3.80
-3.92(2H,m),3.92(3H,s),4.06(1H,t,J=10.3Hz),4.15(1
H,dd,J=9.3,11.2Hz),4.48(1H,dd,J=5.4,10.8Hz),5.22(2
H,s),7.13(1H,d,J=2.4Hz),7.39-7.48(5H,m),7.82(1H,br
s),9.00(1H,s) ［α］D 25 ＝−１１．１°（ｃ０．２１、メタノール）
【００４３】実施例３
【００４４】
【化２０】
【００４５】（３Ｓ）−３−アセトキシメチル−５−ア
ミノ−６−ベンジルオキシ−１−ｔ−ブトキシカルボニ
ルインドリン１．２４ｇ（３．０ｍｍｏｌ）、ピルビン
酸メチル０．４６ｇ（４．５ｍｍｏｌ）及び酢酸０．２
ｍｌをベンゼン３０ｍｌ中、ディーンスタークを用いて
５時間加熱環流した。反応液を５％炭酸水素ナトリウム
水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、
濃縮して得られた残渣に酢酸パラジウム１．３５ｇ
（６．０ｍｍｏｌ）を加えてジメチルアセタミド１００
ｍｌ中、９０℃で１時間加熱した。反応液を水にあけて
トルエン−ヘキサン（５：１）で３回抽出し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮して得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エ
チル＝３：１→２．５：１）で精製して、（１Ｓ）−１
−アセトキシメチル−５−ベンジルオキシ−３−ｔ−ブ
トキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピロ
ロ［３，２−ｅ］インドール−７−カルボン酸メチル
０．１５ｇ（１０％）を得た。このものは実施例２で得
られたものとスペクトルデータが一致した。
ミノ−６−ベンジルオキシ−１−ｔ−ブトキシカルボニ
ルインドリン１．２４ｇ（３．０ｍｍｏｌ）、ピルビン
酸メチル０．４６ｇ（４．５ｍｍｏｌ）及び酢酸０．２
ｍｌをベンゼン３０ｍｌ中、ディーンスタークを用いて
５時間加熱環流した。反応液を５％炭酸水素ナトリウム
水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、
濃縮して得られた残渣に酢酸パラジウム１．３５ｇ
（６．０ｍｍｏｌ）を加えてジメチルアセタミド１００
ｍｌ中、９０℃で１時間加熱した。反応液を水にあけて
トルエン−ヘキサン（５：１）で３回抽出し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮して得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エ
チル＝３：１→２．５：１）で精製して、（１Ｓ）−１
−アセトキシメチル−５−ベンジルオキシ−３−ｔ−ブ
トキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピロ
ロ［３，２−ｅ］インドール−７−カルボン酸メチル
０．１５ｇ（１０％）を得た。このものは実施例２で得
られたものとスペクトルデータが一致した。
【００４６】参考例１
【００４７】
【化２１】
【００４８】（１Ｓ）−１−アセトキシメチル−５−ベ
ンジルオキシ−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，
３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インドール
−７−カルボン酸メチル１．３４ｇ（２．７ｍｍｏｌ）
をメタノール３０ｍｌに懸濁して炭酸カリウム０．７５
ｇ（５．４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌し
た。２０％クエン酸水溶液で中和して水で希釈し、酢酸
エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮して得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタ
ン：酢酸エチル＝５：１）で精製して、（１Ｓ）−５−
ベンジルオキシ−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−ヒ
ドロキシメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ
［３，２−ｅ］インドール−７−カルボン酸メチル１．
１４ｇ（９３％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.44(1H,brs),1.57(9H,s),3.
74(1H,m),3.90(2H,m),3.92(3H,s),4.03(1H,dd,J=3.9,1
1.7Hz),4.16(1H,t,J=10.8Hz),5.23(2H,s),7.12(1H,s),
7.39-7.50(5H,m),7.84(1H,brs),9.01(1H,s) ［α］D 25 ＝−１７．１°（ｃ０．２０、メタノール）
ンジルオキシ−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，
３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インドール
−７−カルボン酸メチル１．３４ｇ（２．７ｍｍｏｌ）
をメタノール３０ｍｌに懸濁して炭酸カリウム０．７５
ｇ（５．４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌し
た。２０％クエン酸水溶液で中和して水で希釈し、酢酸
エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮して得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタ
ン：酢酸エチル＝５：１）で精製して、（１Ｓ）−５−
ベンジルオキシ−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−ヒ
ドロキシメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ
［３，２−ｅ］インドール−７−カルボン酸メチル１．
１４ｇ（９３％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.44(1H,brs),1.57(9H,s),3.
74(1H,m),3.90(2H,m),3.92(3H,s),4.03(1H,dd,J=3.9,1
1.7Hz),4.16(1H,t,J=10.8Hz),5.23(2H,s),7.12(1H,s),
7.39-7.50(5H,m),7.84(1H,brs),9.01(1H,s) ［α］D 25 ＝−１７．１°（ｃ０．２０、メタノール）
【００４９】参考例２
【００５０】
【化２２】
【００５１】（１Ｓ）−５−ベンジルオキシ−３−ｔ−
ブトキシカルボニル−１−ヒドロキシメチル−１，２，
３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インドール
−７−カルボン酸メチル２５６．５ｍｇ（０．５７ｍｍ
ｏｌ）、トリフェニルホスフィン２９７．４ｍｇ（１．
１３ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン６ｍｌに溶解し、
四塩化炭素０．３３ｍｌ（３．４０ｍｍｏｌ）を加えて
アルゴン雰囲気下、暗所で２時間撹拌した。溶媒を留去
して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、ヘキサ
ンで結晶化して、（１Ｓ）−５−ベンジルオキシ−３−
ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−１，２，
３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インドール
−７−カルボン酸メチル２４５．３ｍｇ（９２％）を得
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.58(9H,s),3.56(1H,t,J=9.8
Hz),3.88-3.97(2H,m),3.93(3H,s),4.09(1H,m),4.19(1H,
m),5.22(2H,s),7.08((1H,d,J=2.0Hz),7.39-7.50(5H,m),
7.81(1H,brs),9.03(1H,s) ［α］D 25 ＝−２９．３°（ｃ０．１８、メタノール）
ブトキシカルボニル−１−ヒドロキシメチル−１，２，
３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インドール
−７−カルボン酸メチル２５６．５ｍｇ（０．５７ｍｍ
ｏｌ）、トリフェニルホスフィン２９７．４ｍｇ（１．
１３ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン６ｍｌに溶解し、
四塩化炭素０．３３ｍｌ（３．４０ｍｍｏｌ）を加えて
アルゴン雰囲気下、暗所で２時間撹拌した。溶媒を留去
して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、ヘキサ
ンで結晶化して、（１Ｓ）−５−ベンジルオキシ−３−
ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−１，２，
３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インドール
−７−カルボン酸メチル２４５．３ｍｇ（９２％）を得
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.58(9H,s),3.56(1H,t,J=9.8
Hz),3.88-3.97(2H,m),3.93(3H,s),4.09(1H,m),4.19(1H,
m),5.22(2H,s),7.08((1H,d,J=2.0Hz),7.39-7.50(5H,m),
7.81(1H,brs),9.03(1H,s) ［α］D 25 ＝−２９．３°（ｃ０．１８、メタノール）
【００５２】参考例３
【００５３】
【化２３】
【００５４】（１Ｓ）−５−ベンジルオキシ−３−ｔ−
ブトキシカルボニル−１−クロロキシメチル−１，２，
３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インドール
−７−カルボン酸メチル１５０．７ｍｇ（０．３２ｍｍ
ｏｌ）、１０％パラジウム炭素９０ｍｇをテトラヒドロ
フラン４ｍｌに懸濁し、氷冷下２５％ギ酸アンモニウム
水溶液１ｍｌを滴下して１時間撹拌した。酢酸エチルで
抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し
て、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、ヘキサ
ンで結晶化して、（１Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−１，２，３，
６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インドール−７
−カルボン酸メチル１１５．９ｍｇ（９５％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.58(9H,s),3.54(1H,t,J=9.8
Hz),3.87-3.94(2H,m),3.96(3H,s),4.06(1H,m),4.17(1H,
dd,J=9.3,11.7Hz),6.36(1H,brs),7.08(1H,s),7.64(1H,b
rs),9.23(1H,brs) ［α］D 25 ＝−４２．６°（ｃ０．２１、メタノール）
ブトキシカルボニル−１−クロロキシメチル−１，２，
３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インドール
−７−カルボン酸メチル１５０．７ｍｇ（０．３２ｍｍ
ｏｌ）、１０％パラジウム炭素９０ｍｇをテトラヒドロ
フラン４ｍｌに懸濁し、氷冷下２５％ギ酸アンモニウム
水溶液１ｍｌを滴下して１時間撹拌した。酢酸エチルで
抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し
て、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、ヘキサ
ンで結晶化して、（１Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−１，２，３，
６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インドール−７
−カルボン酸メチル１１５．９ｍｇ（９５％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.58(9H,s),3.54(1H,t,J=9.8
Hz),3.87-3.94(2H,m),3.96(3H,s),4.06(1H,m),4.17(1H,
dd,J=9.3,11.7Hz),6.36(1H,brs),7.08(1H,s),7.64(1H,b
rs),9.23(1H,brs) ［α］D 25 ＝−４２．６°（ｃ０．２１、メタノール）
Claims (5)
- 【請求項１】 下記一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ1 はアミノ基の保護基、Ｒ2 は水酸基の保護
基、Ｒ3 は水酸基の保護基、Ｒ4 はＣ1 〜Ｃ6 の鎖状な
いしは分枝状の低級アルキル基、ベンジル基を示す。）
で表されるインドール誘導体。 - 【請求項２】 下記一般式（２ａ）又は（２ｂ） 【化２】 （式中、Ｒ1 はアミノ基の保護基、Ｒ2 は水酸基の保護
基、Ｒ3 は水酸基の保護基、Ｒ4 はＣ1 〜Ｃ6 の鎖状な
いしは分枝状の低級アルキル基、ベンジル基を示す。）
で表されるインドール誘導体。 - 【請求項３】 下記一般式（３） 【化３】 （式中、Ｒ1 はアミノ基の保護基、Ｒ2 は水酸基の保護
基、Ｒ3 は水酸基の保護基、Ｒ4 はＣ1 〜Ｃ6 の鎖状な
いしは分枝状の低級アルキル基、ベンジル基を示す。）
で表されるピロロインドール誘導体。 - 【請求項４】 下記一般式（１） 【化４】 （式中、Ｒ1 はアミノ基の保護基、Ｒ2 は水酸基の保護
基、Ｒ3 は水酸基の保護基、Ｒ4 はＣ1 〜Ｃ6 の鎖状な
いしは分枝状の低級アルキル基、ベンジル基を示す。）
で表されるインドール誘導体を酸化的に閉環させること
を特徴とする下記一般式（３） 【化５】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 及びＲ4 は前記と同じ）で表
されるピロロインドール誘導体の製造方法。 - 【請求項５】 下記一般式（２ａ）又は（２ｂ） 【化６】 （式中、Ｒ1 はアミノ基の保護基、Ｒ2 は水酸基の保護
基、Ｒ3 は水酸基の保護基、Ｒ4 はＣ1 〜Ｃ6 の鎖状な
いしは分枝状の低級アルキル基、ベンジル基を示す。）
で表されるインドール誘導体を酸化的に閉環させること
を特徴とする下記一般式（３） 【化７】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 及びＲ4 は前記と同じ）で表
されるピロロインドール誘導体の製造方法。
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8246097A JPH1087666A (ja) | 1996-09-18 | 1996-09-18 | デュオカルマイシンｓａ及びその誘導体の製造中間体と製造方法 |
| PCT/JP1997/002207 WO1998012197A1 (en) | 1996-09-18 | 1997-06-26 | Intermediates for the preparation of duocarmycin sa and derivatives thereof, and process for the production of the intermediates |
| AT97928473T ATE234304T1 (de) | 1996-09-18 | 1997-06-26 | Zwischenprodukte zur herstellung von duocarmycin sa und dessen derivaten sowie ein verfahren zur herstellung der zwischenprodukte |
| US09/254,515 US6066742A (en) | 1996-09-18 | 1997-06-26 | Intermediates for the preparation of duocarmycin SA and derivatives thereof, and process for the production of the intermediates |
| CN97198004A CN1090632C (zh) | 1996-09-18 | 1997-06-26 | 双联霉素与其衍生物的制备中间体及其制备方法 |
| KR1019997002272A KR20000036211A (ko) | 1996-09-18 | 1997-06-26 | 듀오칼마이신 ｓａ 및 그 유도체의 제조중간체와 제조방법 |
| DE69719781T DE69719781D1 (de) | 1996-09-18 | 1997-06-26 | Zwischenprodukte zur Herstellung von Duocarmycin SA und dessen Derivaten sowie ein Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte |
| CA002266505A CA2266505A1 (en) | 1996-09-18 | 1997-06-26 | Intermediates of duocarmycin sa and its derivatives and methods for producing the same |
| AU32749/97A AU3274997A (en) | 1996-09-18 | 1997-06-26 | Intermediates for the preparation of duocarmycin sa and derivatives thereof, and process for the production of the intermediates |
| EP97928473A EP0937726B1 (en) | 1996-09-18 | 1997-06-26 | Intermediates for the preparation of duocarmycin sa and derivatives thereof, and process for the production of the intermediates |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8246097A JPH1087666A (ja) | 1996-09-18 | 1996-09-18 | デュオカルマイシンｓａ及びその誘導体の製造中間体と製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1087666A true JPH1087666A (ja) | 1998-04-07 |
Family
ID=17143451
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8246097A Pending JPH1087666A (ja) | 1996-09-18 | 1996-09-18 | デュオカルマイシンｓａ及びその誘導体の製造中間体と製造方法 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6066742A (ja) |
| EP (1) | EP0937726B1 (ja) |
| JP (1) | JPH1087666A (ja) |
| KR (1) | KR20000036211A (ja) |
| CN (1) | CN1090632C (ja) |
| AT (1) | ATE234304T1 (ja) |
| AU (1) | AU3274997A (ja) |
| CA (1) | CA2266505A1 (ja) |
| DE (1) | DE69719781D1 (ja) |
| WO (1) | WO1998012197A1 (ja) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69930328T2 (de) | 1998-08-27 | 2006-12-14 | Spirogen Ltd., Ryde | Dimere Pyrrolobenzodiazepine |
| GB9818730D0 (en) | 1998-08-27 | 1998-10-21 | Univ Portsmouth | Collections of compounds |
| US6909006B1 (en) * | 1999-08-27 | 2005-06-21 | Spirogen Limited | Cyclopropylindole derivatives |
| US7129261B2 (en) | 2001-05-31 | 2006-10-31 | Medarex, Inc. | Cytotoxic agents |
| GB0226593D0 (en) | 2002-11-14 | 2002-12-24 | Consultants Ltd | Compounds |
| GB0321295D0 (en) | 2003-09-11 | 2003-10-15 | Spirogen Ltd | Synthesis of protected pyrrolobenzodiazepines |
| JP4806680B2 (ja) * | 2004-05-19 | 2011-11-02 | メダレックス インコーポレイテッド | 自己犠牲リンカー及び薬剤複合体 |
| RU2402548C2 (ru) * | 2004-05-19 | 2010-10-27 | Медарекс, Инк. | Химические линкеры и их конъюгаты |
| NZ556661A (en) * | 2005-02-18 | 2010-10-29 | Medarex Inc | Human monoclonal antibodies to prostate specific membrance antigen (PSMA) |
| US7714016B2 (en) * | 2005-04-08 | 2010-05-11 | Medarex, Inc. | Cytotoxic compounds and conjugates with cleavable substrates |
| BRPI0617546A2 (pt) * | 2005-09-26 | 2011-07-26 | Medarex Inc | conjugado de fÁrmaco-anticorpo, formulaÇço farmacÊutica, mÉtodo para matar uma cÉlula de tumor, mÉtodo para retardar ou interromper o crescimento de um tumor em um sujeito mamÍfero e composto |
| SI1940789T1 (sl) | 2005-10-26 | 2012-03-30 | Medarex Inc | Postopki in spojine za pripravo cc analogov |
| CA2627190A1 (en) | 2005-11-10 | 2007-05-24 | Medarex, Inc. | Duocarmycin derivatives as novel cytotoxic compounds and conjugates |
| RU2320662C1 (ru) * | 2006-08-24 | 2008-03-27 | Андрей Александрович Иващенко | ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРРОЛО[4,3-b]ИНДОЛЫ, КОМБИНАТОРНАЯ И ФОКУСИРОВАННАЯ БИБЛИОТЕКИ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ |
| TWI412367B (zh) | 2006-12-28 | 2013-10-21 | 梅達雷克斯有限責任公司 | 化學鏈接劑與可裂解基質以及其之綴合物 |
| CA2678514A1 (en) | 2007-02-21 | 2008-08-28 | Medarex, Inc. | Chemical linkers with single amino acids and conjugates thereof |
| TW201129384A (en) | 2010-02-10 | 2011-09-01 | Immunogen Inc | CD20 antibodies and uses thereof |
| US10131682B2 (en) | 2012-11-24 | 2018-11-20 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. | Hydrophilic linkers and their uses for conjugation of drugs to a cell binding molecules |
| CA2938919C (en) | 2014-02-28 | 2020-12-29 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd | Charged linkers and their uses for conjugation |
| FI3319936T3 (fi) | 2015-07-12 | 2026-03-12 | Hangzhou Dac Biotech Co Ltd | Silloituslinkkereitä soluun sitoutuvien molekyylien konjugoimiseksi |
| US9839687B2 (en) | 2015-07-15 | 2017-12-12 | Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. | Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule |
| CA3042442C (en) | 2016-11-14 | 2024-01-02 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd | Conjugation linkers, cell binding molecule-drug conjugates containing the linkers, methods of making and uses of such conjugates with the linkers |
| CN117980327A (zh) | 2021-11-03 | 2024-05-03 | 杭州多禧生物科技有限公司 | 抗体的特异性偶联 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU648313B2 (en) * | 1990-04-25 | 1994-04-21 | Pharmacia & Upjohn Company | Novel CC-1065 analogs |
| JP3037965B2 (ja) * | 1990-06-20 | 2000-05-08 | 財団法人相模中央化学研究所 | ２―アルコキシカルボニル―２―メチル―１―オキソ―１，２，３，６，７，８―ヘキサヒドロ―ベンゾ〔１，２―ｂ；４，３―ｂ´〕ジピロール誘導体 |
| GB9213623D0 (en) * | 1992-06-26 | 1992-08-12 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| JPH06116270A (ja) * | 1992-08-21 | 1994-04-26 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | テトラヒドロピロロインドール誘導体及びその製法並びにその中間体 |
-
1996
- 1996-09-18 JP JP8246097A patent/JPH1087666A/ja active Pending
-
1997
- 1997-06-26 EP EP97928473A patent/EP0937726B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-26 CN CN97198004A patent/CN1090632C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-26 KR KR1019997002272A patent/KR20000036211A/ko not_active Ceased
- 1997-06-26 CA CA002266505A patent/CA2266505A1/en not_active Abandoned
- 1997-06-26 AU AU32749/97A patent/AU3274997A/en not_active Abandoned
- 1997-06-26 DE DE69719781T patent/DE69719781D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-26 AT AT97928473T patent/ATE234304T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-06-26 WO PCT/JP1997/002207 patent/WO1998012197A1/ja not_active Ceased
- 1997-06-26 US US09/254,515 patent/US6066742A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0937726B1 (en) | 2003-03-12 |
| AU3274997A (en) | 1998-04-14 |
| EP0937726A4 (en) | 2001-04-11 |
| CN1090632C (zh) | 2002-09-11 |
| WO1998012197A1 (en) | 1998-03-26 |
| DE69719781D1 (de) | 2003-04-17 |
| CA2266505A1 (en) | 1998-03-26 |
| CN1230960A (zh) | 1999-10-06 |
| ATE234304T1 (de) | 2003-03-15 |
| EP0937726A1 (en) | 1999-08-25 |
| KR20000036211A (ko) | 2000-06-26 |
| US6066742A (en) | 2000-05-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH1087666A (ja) | デュオカルマイシンｓａ及びその誘導体の製造中間体と製造方法 | |
| JP4229701B2 (ja) | β−ラクタム化合物及びその製造方法並びにこれを含有する血清コレステロール低下剤 | |
| EP0707567B1 (en) | Process for the synthesis of azetidinones | |
| JP2012036224A (ja) | アゼチジノンの合成のためのプロセス | |
| JPH0529216B2 (ja) | ||
| FR2550533A1 (fr) | Procede pour la fabrication de derives de type penem | |
| Torii et al. | A direct approach to 2-substituted 1, 4-dihydr-4-oxo-qinoline-3-carboxylates by palladium-catalyzed carbonylative cyclization | |
| JPH0557980B2 (ja) | ||
| JPS61257991A (ja) | セフアム化合物の製造法 | |
| CA2287218A1 (en) | Processes for producing azetidine-2-carboxylic acid and intermediates thereof | |
| JP3789951B2 (ja) | Ｏ−ｎ結合を有する糖誘導体及び製造方法 | |
| JP2000319261A (ja) | キノロンカルボン酸類の製造方法 | |
| JPS6310758A (ja) | 光学活性ピロリジン誘導体、その製造方法及びその使用 | |
| KR0140134B1 (ko) | 피롤리진 유도체의 제조방법 | |
| FR2541998A1 (fr) | (3rs,4rs)-benzyl-4-cyanomethyl-3-(1'-hydroxyethyl)-2-azetidinone | |
| JPH04117383A (ja) | ２―アルコキシカルボニル―２―メチル―１―オキソ―１，２，３，６，７，８―ヘキサヒドロ―ベンゾ〔１，２―ｂ；４，３―ｂ´〕ジピロール誘導体 | |
| JP2735297B2 (ja) | 中間体の製造法 | |
| JPH0780839B2 (ja) | アゼチジノン類の製造方法 | |
| JPH05221947A (ja) | シクロプロパン誘導体の製法 | |
| JP4589860B2 (ja) | ヒダントサイジン誘導体の製造方法 | |
| JPS6332351B2 (ja) | ||
| JPH0967374A (ja) | ８−メチルピロロインドール誘導体の製造方法 | |
| JPS6254310B2 (ja) | ||
| JP2933651B2 (ja) | ４―アシロキシ―２―アゼチジノン誘導体の製造法 | |
| JPH11240868A (ja) | ７―アミノ―５―置換―５―アザスピロ［２．４］ヘプタン誘導体 |