ES2199209T3 - Uso de neurotoxinas en medicamentos para trastornos del tiroides. - Google Patents
Uso de neurotoxinas en medicamentos para trastornos del tiroides.Info
- Publication number
- ES2199209T3 ES2199209T3 ES01910800T ES01910800T ES2199209T3 ES 2199209 T3 ES2199209 T3 ES 2199209T3 ES 01910800 T ES01910800 T ES 01910800T ES 01910800 T ES01910800 T ES 01910800T ES 2199209 T3 ES2199209 T3 ES 2199209T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- thyroid
- botulinum toxin
- neurotoxin
- botulinum
- toxin type
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 title claims abstract description 108
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 title claims abstract description 108
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 43
- 208000024799 Thyroid disease Diseases 0.000 title claims abstract description 38
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims abstract description 188
- 108030001720 Bontoxilysin Proteins 0.000 claims abstract description 109
- 229940053031 botulinum toxin Drugs 0.000 claims abstract description 92
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 claims abstract description 90
- 108010057266 Type A Botulinum Toxins Proteins 0.000 claims abstract description 60
- 229940094657 botulinum toxin type a Drugs 0.000 claims abstract description 57
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 31
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 claims description 43
- 239000003053 toxin Substances 0.000 claims description 42
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 claims description 34
- 210000000331 sympathetic ganglia Anatomy 0.000 claims description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 14
- 210000003771 C cell Anatomy 0.000 claims description 12
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 claims description 7
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 11
- 108010069023 botulinum toxin type E Proteins 0.000 abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 5
- 230000002638 denervation Effects 0.000 abstract description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 abstract description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 3
- 230000000240 adjuvant effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 abstract description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 60
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 48
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 48
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 description 39
- 101710117542 Botulinum neurotoxin type A Proteins 0.000 description 36
- 229940089093 botox Drugs 0.000 description 36
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 36
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 36
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 36
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 36
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical compound IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 35
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 31
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 28
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 27
- 108010074523 rimabotulinumtoxinB Proteins 0.000 description 26
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 25
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 25
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 20
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 20
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 19
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 19
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 15
- 230000001734 parasympathetic effect Effects 0.000 description 15
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 13
- 108010069038 botulinum toxin type F Proteins 0.000 description 13
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 12
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 12
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 11
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 11
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 11
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 10
- 241000193155 Clostridium botulinum Species 0.000 description 9
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 description 9
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 9
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 9
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 9
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 8
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 8
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 8
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 8
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 8
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 7
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 7
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 7
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 7
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 7
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 7
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 7
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 6
- 208000013038 Hypocalcemia Diseases 0.000 description 6
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 6
- KNAHARQHSZJURB-UHFFFAOYSA-N Propylthiouracile Chemical compound CCCC1=CC(=O)NC(=S)N1 KNAHARQHSZJURB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108700017751 botulinum toxin type C Proteins 0.000 description 6
- 108010069022 botulinum toxin type D Proteins 0.000 description 6
- 108010069071 botulinum toxin type G Proteins 0.000 description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 6
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 6
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 6
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 6
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 6
- 230000000705 hypocalcaemia Effects 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 6
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 6
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 6
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 6
- 229960002662 propylthiouracil Drugs 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 210000000534 thyroid cartilage Anatomy 0.000 description 6
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 6
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 5
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 5
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 5
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 5
- 239000003200 antithyroid agent Substances 0.000 description 5
- 229940043671 antithyroid preparations Drugs 0.000 description 5
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 5
- 210000003195 fascia Anatomy 0.000 description 5
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 5
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 5
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 5
- 210000002416 recurrent laryngeal nerve Anatomy 0.000 description 5
- 210000002955 secretory cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 5
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 4
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 4
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 4
- 206010018498 Goitre Diseases 0.000 description 4
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 4
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- 108010079650 abobotulinumtoxinA Proteins 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 210000002932 cholinergic neuron Anatomy 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 229940098753 dysport Drugs 0.000 description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 4
- 210000003801 laryngeal nerve Anatomy 0.000 description 4
- PMRYVIKBURPHAH-UHFFFAOYSA-N methimazole Chemical compound CN1C=CNC1=S PMRYVIKBURPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 4
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 4
- 210000000715 neuromuscular junction Anatomy 0.000 description 4
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 4
- 229960002178 thiamazole Drugs 0.000 description 4
- 208000005057 thyrotoxicosis Diseases 0.000 description 4
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 4
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000003508 Botulism Diseases 0.000 description 3
- 208000003164 Diplopia Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 3
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 3
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 3
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 3
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 3
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 3
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 3
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 3
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 210000003451 celiac plexus Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 3
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 3
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 3
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 3
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 3
- 201000003872 goiter Diseases 0.000 description 3
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 3
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 3
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 3
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 3
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 3
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 3
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 3
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 2
- 241001112695 Clostridiales Species 0.000 description 2
- 241000193171 Clostridium butyricum Species 0.000 description 2
- 206010011953 Decreased activity Diseases 0.000 description 2
- 241000736355 Euthyroides Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000038 Hypoparathyroidism Diseases 0.000 description 2
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 2
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 102100036893 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 108010005730 R-SNARE Proteins Proteins 0.000 description 2
- 208000004350 Strabismus Diseases 0.000 description 2
- 102000002215 Synaptobrevin Human genes 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 210000004079 adrenergic fiber Anatomy 0.000 description 2
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 2
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 2
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 206010005159 blepharospasm Diseases 0.000 description 2
- 230000000744 blepharospasm Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028023 exocytosis Effects 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 2
- 229960004716 idoxuridine Drugs 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 229940036571 iodine therapy Drugs 0.000 description 2
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000004630 mental health Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001002 parasympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 2
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 2
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 208000021510 thyroid gland disease Diseases 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 10043-66-0 Chemical compound [131I][131I] PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 0.000 description 1
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 6alpha-methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 201000010000 Agranulocytosis Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 102100038518 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108090000932 Calcitonin Gene-Related Peptide Proteins 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000193449 Clostridium tetani Species 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 206010013952 Dysphonia Diseases 0.000 description 1
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027534 Emotional disease Diseases 0.000 description 1
- 108010059378 Endopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000005593 Endopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 206010063006 Facial spasm Diseases 0.000 description 1
- 102000018711 Facilitative Glucose Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010027279 Facilitative Glucose Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010018852 Haematoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001204 Hashimoto Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004095 Hemifacial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000010473 Hoarseness Diseases 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 208000004404 Intractable Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 description 1
- 208000034819 Mobility Limitation Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 1
- 208000029578 Muscle disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028665 Myxoedema Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 208000021738 Plummer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710118538 Protease Proteins 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 108010010469 Qa-SNARE Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000270295 Serpentes Species 0.000 description 1
- 208000032023 Signs and Symptoms Diseases 0.000 description 1
- 102000050389 Syntaxin Human genes 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 108010055044 Tetanus Toxin Proteins 0.000 description 1
- 208000003217 Tetany Diseases 0.000 description 1
- 201000002015 Thyroid Crisis Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010043784 Thyroiditis subacute Diseases 0.000 description 1
- 206010043786 Thyrotoxic crisis Diseases 0.000 description 1
- 206010044242 Toxic nodular goitre Diseases 0.000 description 1
- 206010056397 Tracheomalacia Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 101710102828 Vesicle-associated protein Proteins 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000003916 acid precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 210000001943 adrenal medulla Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003208 anti-thyroid effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 208000027499 body ache Diseases 0.000 description 1
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 1
- 208000022458 calcium metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- CFOYWRHIYXMDOT-UHFFFAOYSA-N carbimazole Chemical compound CCOC(=O)N1C=CN(C)C1=S CFOYWRHIYXMDOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001704 carbimazole Drugs 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000330 cholinergic fiber Anatomy 0.000 description 1
- 210000003737 chromaffin cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003109 clavicle Anatomy 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 231100001102 clostridial toxin Toxicity 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 210000005080 cortical synaptosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 210000003685 cricoid cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 230000000368 destabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 230000007560 devascularization Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 208000029444 double vision Diseases 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003372 endocrine gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000001839 endoscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 210000002409 epiglottis Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 208000001936 exophthalmos Diseases 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000004709 eyebrow Anatomy 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000002594 fluoroscopy Methods 0.000 description 1
- 210000004186 follicle cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000609 ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000002390 hyperplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001184 hypocalcaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 230000008095 long lasting therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000034217 membrane fusion Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001087 myotubule Anatomy 0.000 description 1
- 208000003786 myxedema Diseases 0.000 description 1
- 210000004237 neck muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000007383 nerve stimulation Effects 0.000 description 1
- 208000018360 neuromuscular disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001719 neurosecretory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000720 neurosecretory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003957 neurotransmitter release Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 230000002536 noncholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000003863 physical function Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 206010036067 polydipsia Diseases 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 208000007884 postpartum thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 231100000654 protein toxin Toxicity 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 210000002763 pyramidal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 230000036647 reaction Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000003019 respiratory muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000018528 secretion by tissue Effects 0.000 description 1
- 210000004739 secretory vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 1
- 230000002739 subcortical effect Effects 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 210000000106 sweat gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- -1 that is Proteins 0.000 description 1
- 238000009601 thyroid function test Methods 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 229960000874 thyrotropin Drugs 0.000 description 1
- 230000001748 thyrotropin Effects 0.000 description 1
- 230000003867 tiredness Effects 0.000 description 1
- 208000016255 tiredness Diseases 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- ATCJTYORYKLVIA-SRXJVYAUSA-N vamp regimen Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C(C45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 ATCJTYORYKLVIA-SRXJVYAUSA-N 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 210000001260 vocal cord Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/4886—Metalloendopeptidases (3.4.24), e.g. collagenase
- A61K38/4893—Botulinum neurotoxin (3.4.24.69)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
- A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Uso de una neurotoxina para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno del tiroides. La presente invención incluye la administración local en el tiroides de medicamentos en los que dos o más neurotoxinas, tales como dos o más toxinas botulínicas, se administran de forma concurrente o consecutiva. Por ejemplo, se puede administrar toxina botulínica tipo A hasta una pérdida de la respuesta clínica o desarrollo de anticuerpos neutralizantes, seguida por la administración de toxina botulínica tipo E. Como alternativa, se puede administrar localmente una combinación de dos o más cualesquiera de los serotipos A-G botulínicas para controlar el comienzo y la duración del resultado terapéutico deseado. Por otro lado, se pueden administrar compuestos que no comprenden neurotoxinas antes de, o concurrentemente con, o después de la administración de la neurotoxina para proporcionar efectos adyuvantes tales como un inicio más rápido o mejorado de la desnervación antes de que la neurotoxina, tal como una toxina botulínica, comience a ejercer su efecto terapéutico.
Description
Uso de neurotoxinas en medicamentos para
trastornos del tiroides.
La presente invención se refiere al uso de
neurotoxinas para la fabricación de medicamentos para tratar
trastornos del tiroides.
Se ha estimado que al menos aproximadamente
doscientos millones de personas en todo el mundo están afectados
por un trastorno del tiroides y las mujeres están afectadas de
forma desproporcionada al compararlas con los hombres, por una
relación de aproximadamente diez a uno. En los Estados Unidos,
aproximadamente diez millones de personas, incluyendo el diez por
ciento de todas las mujeres mayores de 45 años, tienen glándulas
tiroides hiperactivas o hipoactivas. Bayliss et al.,
Thyroid Disease The Facts, preface, Oxford University Press
(1998).
El tiroides es una glándula endocrina formada por
células foliculares y células no foliculares o C. Las células
foliculares pueden secretar dos hormonas, triyodotironina
(T_{3}), que contiene tres átomos de yodo y tiroxina (T_{4}),
que contiene cuatro. La acción de la hormona tiroidea está
relacionada fundamentalmente con la regulación del índice
metabólico, por ejemplo, aumentando la producción de energía y el
consumo de oxígeno por los tejidos más normales. La síntesis y
liberación de T_{3} y T_{4} por las células del tiroides está
influenciada por la hormona estimulante del tiroides (TSH, también
denominada tirotropina) secretada por la hipófisis. Las células C
pueden elaborar calcitonina que parece influir en el metabolismo
del calcio. De forma significativa, la calcitonina es un potente
agente hipocalcémico. Los trastornos del tiroides incluyen
trastornos autoinmunes (tales como la enfermedad de Graves),
tiroiditis (inflamación o infección de la glándula tiroides) y
cáncer, pudiendo originar todos estos estados patológicos
hipotiroidismo (como se produce en la tiroiditis de Hashimoto) o
hipertiroidismo (tiroidtoxicosis, como se produce en la enfermedad
de Graves). Una glándula tiroides de mayor tamaño (bocio) puede
deberse a ser eutiroidea, o a un síntoma de hipertiroidismo
(tiroidtoxicosis) o hipotiroidismo.
La mayor parte de los casos de hipertiroidismo se
cree que se deben a la acción de los anticuerpos estimuladores del
tiroides sobre el tiroides como conjunto (enfermedad de Graves,
bocio tóxico difuso).
Se ha estimado que la enfermedad de Graves se
produce en un 0,4% de la población de los Estados Unidos con un
riesgo de supervivencia del 1%. Se manifiesta más corrientemente en
la tercera o cuarta década de la vida y la relación de mujeres a
hombres es de 7:1 a aproximadamente 10:1. Las anormalidades del
tiroides características de la enfermedad de Graves se producen
aparentemente por la acción de inmunoglobulinas de la clase IgG en
la glándula tiroides. Estos anticuerpos pueden dirigirse contra
componentes o regiones de la membrana plasmática que incluyen el
receptor de la propia hormona estimulante del tiroides (TSH). El
principal factor desestabilizante que origina enfermedad autoinmune
del tiroides parece ser un defecto específico del órgano en los
linfocitos T supresores. El propio hipertiroidismo parece tener un
efecto adverso sobre la función de las células T supresoras
generalizado y esto puede ser un factor autoperpetuante o
potenciador en la enfermedad de Graves. De forma significativa, no
hay curación conocida para la enfermedad de Graves, siendo diseñado
el tratamiento simplemente para reducir la capacidad del tiroides
para producir hormonas tiroideas.
Las causas del hipertiroidismo además de la
enfermedad de Graves, incluyen bocio multinodular tóxico, adenoma
tóxico, tiroiditis viral subaguda, tiroiditis postparto, tumores de
tiroides, gónadas y pituitaria y exceso de THS pituitaria.
Las glándulas tiroides normales pesan
aproximadamente quince gramos. Es convexa en la parte anterior y
cóncava en la parte posterior como resultado de su relación con
las porciones anterolaterales de la tráquea y la laringe, a las
cuales está firmemente unida por tejido fibroso. Los dos lóbulos
laterales de la glándula tiroides se prolongan a lo largo de los
lados de la laringe, alcanzando el nivel de la mitad del cartílago
tiroideo. Cada lóbulo del tiroides se asienta en un lecho a nivel
medio entre la tráquea y la laringe y a la vaina carótida y los
músculos esternocleidomastoideos.
El tiroides está formado por una agregación de
folículos esféricos con forma de quiste ovalado de tamaño variable.
Las áreas foliculares están ocupadas por una red muy vascularizada
que incluye células parafoliculares (células C) que son
responsables de la secreción de calcitonina. La hormona paratiroide
(PTH, secretada por las glándulas paratiroides), calcitonina
(secretada por las células C del tiroides) y
dihidroxicolecalciferol (metabolizada a partir de vitamina D en el
riñón) son las principales hormonas relacionadas con el metabolismo
de iones tales como calcio, fosfato, pirofosfato, citrato y
magnesio, y con la regulación del metabolismo óseo y sus
constituyentes orgánicos. En seres humanos, se cree que la
calcitonina actúa, de una forma antagonista a PTH, reduciendo el
calcio en plasma.
La glándula tiroides está rodeada por una cápsula
fibrosa espesa. La fascia cervical profunda se divide en una vaina
anterior y una posterior, creando una falsa cápsula para el
tiroides fijada de forma holgada. Anterior a los lóbulos tiroideos
se encuentran los músculos del cuello del cartílago tiroides.
Situadas en la superficie posterior de los lóbulos laterales de la
glándula tiroides se encuentran las glándulas paratiroides y los
nervios laríngeos recurrentes; descansando los últimos normalmente
en una hendidura entre la tráquea y el esófago. Los lóbulos
laterales del tiroides están unidos por el istmo que cruza la
tráquea. Con frecuencia hay presente un lóbulo piramidal. El lóbulo
piramidal es una proyección alargada y estrecha de tejido tiroideo
que se prolonga hacia arriba desde el istmo descansando sobre la
superficie del cartílago tiroideo. Representa un vestigio del
conducto tirogloso embrionario.
El tiroides tiene un abundante suministro
sanguíneo. Sus cuatro arterias mayores son las arterias tiroideas
superiores emparejadas, que provienen de las arterias carótidas
externas y descienden varios centímetros en el cuello para alcanzar
los polos superiores de cada lóbulo del tiroides, en el que se
ramifican y las arterias tiroideas inferiores emparejadas, cada una
de las cuales proviene del tronco tirocervical de la arteria
subclavia, discurriendo en la zona media detrás de la arteria
carótida y entrando en la parte inferior o media del lóbulo
tiroideo desde atrás. Una quinta arteria, la tiroidea ima, está
algunas veces presente; deriva del arco de la aorta y entra en el
tiroides en la línea media.
Un plexo venoso se forma bajo la cápsula
tiroides. Cada lóbulo está drenado por la vena tiroidea superior en
el polo superior y la vena tiroidea media en la parte media del
lóbulo, ambos entrando en la vena yugular interna. De cada polo
inferior se derivan las venas tiroideas inferiores, que drenan
directamente a la vena innominada.
De forma significativa, la glándula tiroides
recibe inervación tanto de divisiones simpáticas como
parasimpáticas del sistema nervioso autónomo. Las fibras simpáticas
derivan de los ganglios cervicales y entran con los vasos
sanguíneos, mientras que las fibras parasimpáticas derivan del
músculo vago y alcanzan la glándula a través de ramificaciones de
los nervios laríngeos. La relación de la glándula tiroides con los
nervios laríngeos recurrentes y con la ramificación externa de los
nervios laríngeos superiores es de vital significación quirúrgica,
puesto que la lesión a estos nervios puede conducir a la incapacidad
de fonación.
Se ha explicado que la inervación simpática de
las células del tiroides ejerce un efecto estimulador sobre la
liberación de hormona tiroidea a través de receptores adrenérgicos
de norepinefrina sobre las células foliculares. Endocrinology
1979; 105: 7-9. De forma significativa, la
glándula tiroides humana también está inervada por fibras
colinérgicas parasimpáticas. Cell Tiss Res 1978; 195:
367-370. Véase también Biol. Signals 1994; 3:
15-25. Y se sabe que otras especies de
mamíferos también tienen células tiroideas inervadas
colinérgicamente. Véase, por ejemplo Z. Mikrosk Anat. Forsch
Leipzig 1986; 100: 1, S, 34-38 (el tiroides del
cerdo está inervado colinérgicamente); Neuroendrocrinology 1991;
53: 69-74 (el tiroides de rata está inervado
colinérgicamente); Endocrinology 1984; 114:
1266-1271 (el tiroides de perro está inervado
colinérgicamente).
Se ha descrito que la estimulación del nervio
vago aumenta tanto el flujo sanguíneo del tiroides como la
secreción de hormona tiroidea (Cell Tiss Res. 1978; 195:
367-370), pero esto se debe aparentemente al
efecto extensivo y generalizado de la estimulación del nervio vago
que puede desencadenar una serie de reflejos atribuidos a todo el
territorio del vago. Por tanto, es inapropiado concluir de esta
observación que la estimulación del vago actúa directamente sobre
el tiroides aumentando la liberación de hormona tiroidea.
De forma significativa, el consenso es que la
influencia colinérgica parasimpática sobre la secreción de hormona
tiroidea por las células foliculares del tiroides y,
presumiblemente, también de las células C asociadas íntimamente, es
inhibidora. Endocrinology 1979; 105: 7-9;
Endocrinology 1984; 114: 1266-1271; Peptides
1985; 6: 585-589; Peptides 1987; 8:
893-897; y Brazilian J Med Biol Res 1994;
27: 573-599. La influencia colinérgica directa
sobre el tiroides parece estar mediada por los receptores
muscarínicos de acetilcolina de las células foliculares del
tiroides puesto que la inhibición colinérgica está bloqueada por
atropina. Endocrinology 1979; 105: 7. La proximidad de las
células no foliculares que secretan calcitonina de la glándula
tiroides a las células foliculares que secretan la hormona
tiroidea ha conducido a la conclusión de que también es inhibidora
la influencia parasimpática sobre las células C.
El tratamiento para los trastornos del tiroides
incluye fármacos administrados de forma sistémica, radioterapia y
resección quirúrgica. Desafortunadamente, los tres procedimientos
terapéuticos actuales para tratar trastornos del tiroides,
incluyendo enfermedad de Graves, tienen importantes inconvenientes
y deficiencias.
La terapia con fármacos para el hipertiroidismo
incluye el uso de fármacos antitiroideos, propiltiouracilo (PTU) y
metimazol (Tapazol); los cuales inhiben ambos la fijación orgánica
de yodo. Además, el propiltiouracilo inhibe la conversión
periférica de T_{4} a T_{3}. De forma destacable, la semivida
del propiltiouracilo es sólo de aproximadamente 1,5 horas, mientras
que la de metimazol es sólo de aproximadamente 6 horas. La dosis
inicial de propiltiouracilo es 200 a 300 mg, hasta 1200 mg al día,
cada 8 a 12 horas o cada 4 a 6 horas cuando se requieren dosis
mayores. La pauta de dosificación habitual de metimazol es 20 a 40
mg al día en una a tres dosis divididas. Dicha terapia con fármacos
se prescribe normalmente durante 12 a 18 meses.
Como es bien conocido, las vías intravenosa, oral
u otras vías sistémicas para la administración del fármaco pueden
causar efectos secundarios indeseables, incluyendo nauseas, diarrea
y resistencia a los fármacos. Además, el paciente debe recordar
tomarse la medicación. Aunque los fármacos antitiroideos para el
tratamiento de hipertiroidismo, tales como carbimazol, metimazol y
propiltiouracilo, suprimen la capacidad del tiroides para secretar
hormonas y puede hacer al paciente eutiroideo, éstos también puede
producir nauseas, indigestión, eritema cutáneo, dolor en las
articulaciones, fiebre e inflamación de la glándula linfática.
Otros efectos secundarios incluyen neutropenia y agranulocitosis.
Los fármacos bloqueadores beta-adrenérgicos, tales
como propanolol (tomado oralmente varias veces al día) se han usado
para tratar los síntomas secundarios del hipotiroidismo, tales como
una sudoración excesiva, taquicardia, temblores en las manos y
ansiedad. También se ha usado yodo para tratar hipertiroidismo
debido a su efecto supresor sobre la liberación de hormonas
tiroideas. Desafortunadamente, este efecto dura sólo aproximadamente
3 ó 4 semanas.
La terapia con yodo radiactivo usando ^{131}I
se diseña para administrar una dosis de radiación suficiente para
destruir parcialmente el parénquima del tiroides. Los efectos
biológicos del ^{131}I incluyen picnosis y necrosis de las células
foliculares y, posteriormente, fibrosis vascular y estromal. La
dosis de ^{131}I, en microcuries (\muCi) que se va a liberar
se calcula usando la fórmula: peso de la glándula tiroides (g) x
dosis (\muCi/g)/absorción (%). El peso del tiroides se calcula
por palpación, la absorción de yodo a las 24 horas se mide usando
una dosis de trazador de ^{123}I. La dosis de ^{131}I que se
usa para el tratamiento de la enfermedad de Graves varía de 70 a
215 \muCi/g. Se han asociado mayores dosis con recidiva pero
también se pueden asociar con una mayor incidencia de
hipotiroidismo durante las primeras semanas después del
tratamiento.
La terapia de radiación, tal como mediante el uso
de yodo radiactivo (^{131}I) que se concentra en el tiroides,
puede destruir por irradiación el tejido sano y causar reacciones
de toxicidad, y la terapia de radiación puede tener efectos
potencialmente nocivos. Cabe destacar que la terapia con yodo no se
usa después del primer trimestre de embarazo o en niños menores de
15 años. Además, puede llevar 2 ó 3 meses antes que sea aparente un
efecto del tratamiento con yodo radiactivo. Por otro lado, la
destrucción de las células tiroideas puede originar posteriormente
hipotiroidismo.
Significativamente, aproximadamente el 80 por
ciento de los pacientes con enfermedad de Graves tratados con
^{131}I se hace posteriormente hipotiroideos. Además, existen
evidencias de que el tratamiento de la hiperactividad del tiroides
en la enfermedad de Graves con yodo radiactivo puede agravar más los
diferentes estados patológicos oftalmológicos que lo que lo hace el
tratamiento con un fármaco antitiroideo. Bayliss et al,
supra, páginas 69-70.
El tratamiento quirúrgico habitual de la
enfermedad de Graves consiste en la tiroidectomía subtotal dejando
3 a 5 gramos de tejido tiroideo residual unido a una arteria
tiroidea inferior intacta. La elección de la terapia puede verse
influenciada por el coste, edad, el tamaño del bocio, el grado de
tirotoxicosis, estado de embarazo, preferencias del paciente y
respuesta al tratamiento inicial. La cirugía, debido a las posibles
complicaciones y el efecto cosmético tiene solo una función mínima
en el tratamiento de la enfermedad de Graves y se recomienda sólo
en pacientes para los cuales las otras terapias están
contraindicadas o se han rechazado.
La opción quirúrgica, que es la tiroidectomía, se
ha llevado a cabo como terapia para la tirotoxicosis, para extirpar
tumores benignos y malignos, para aliviar síntomas de presión u
obstrucción respiratoria atribuible al tiroides, y, en ocasiones,
para extirpar un bocio antiestético. La tiroidectomía asistida con
vídeo se ha usado para minimizar la longitud de las incisiones en
el cuello u ocultar las incisiones colocando las mismas debajo de
la clavícula o en el lateral del cuello. El nervio laríngeo
recurrente y las glándulas paratiroides se pueden apreciar cuando
se lleva a cabo la lobectomía del tiroides. Aunque la extirpación
quirúrgica del tejido tiroideo disfuncional puede ser una terapia
eficaz, es irreversible y depende en gran medida de la pericia del
cirujano. Además, algunos tumores y cánceres de tiroides no son
operables debido a la proximidad o unión a estructuras vitales. Por
otro lado, aunque la tasa de mortalidad asociada a tiroidectomía es
muy baja (expresada como un 0,19 por ciento), la tasa de morbididad
es de aproximadamente 13 por ciento cuando se consideran todas las
complicaciones, incluyendo los tipos menos importantes.
Las complicaciones que se derivan de la cirugía
han incluido hipotiroidismo, tormenta tiroidea, infección de
heridas, hemorragia de heridas con formación de hematoma, lesión en
el nervio laríngeo recurrente, hipoparatiroidismo y traqueomalacia.
Significativamente, después de la tiroidectomía total o parcial,
los pacientes deben tomar un sustituto de la hormona tiroidea
durante el resto de sus vidas o sufrir síntomas severos o signos
severos de mixedema, incluyendo cansancio, debilidad, depresión,
psicosis, retardo mental, coma y muerte.
Notablemente, aproximadamente un 20% de los
pacientes hipertiroideos que se han sometido a tiroidectomía
quirúrgica se vuelven hipotiroideos en un año. Además, las lesiones
a los nervios laríngeos recurrentes durante la cirugía causan
ronquera permanente de la voz. Por otro lado, la lesión
intraoperatoria a las paratiroides puede hacer que los niveles de
calcio en sangre desciendan con la tetania resultante.
La hipoactividad del tiroides puede deberse a la
falta de yodo en la dieta, cuya falta evita la síntesis de células
tiroideas de las hormonas tiroideas. En los países occidentales,
la enfermedad de Hashimoto es la causa más común de hipotiroidismo.
El hipotiroidismo puede también deberse al tratamiento con yodo
radiactivo o cirugía para corregir la hiperactividad del tiroides,
así como a un trastorno de la glándula pituitaria. El tratamiento
de elección para el hipotiroidismo es la terapia de sustitución
con tiroxina. El tratamiento del hipotiroidismo por sustitución de
la hormona tiroidea requiere la dosificación diaria de larga
duración con una costosa medicación de la cual pueden originarse
efectos secundarios indeseables.
El hipertiroidismo puede originar una
hiperactividad del sistema nervioso simpático con una retracción
resultante del párpado. Otros trastornos oftálmicos pueden ser el
resultado de hipertiroidismo autoinmune (por ejemplo, enfermedad de
Graves y tiroiditis de Hashimoto), cuando los autoanticuerpos
también afectan a los músculos oculares. Así, la proptosis o
exoftalmia (protrusión de los ojos), drenaje reducido de fluido
ocular que puede causar una mayor presión del fluido y ceguera,
oftalmopatía (control reducido del músculo ocular) diplopia (doble
visión) y ceguera. Las técnicas terapéuticas han incluido
beta-bloqueantes para reducir la retracción del
párpado, cirugía para reducir los párpados y corregir la diplopia,
corticosteroides (tales como prednisona y metilprednisolona) para
reducir la protrusión ocular suprimiendo la reacción ocular
autoinmune, y rayos X de las órbitas y cirugía para aumentar el
tamaño de las órbitas.
Significativamente y como se indica, el
tratamiento del hipertiroidismo con ^{131}I puede exacerbar la
oftalmopatía más que el tratamiento con un fármaco antitiroideo.
Por ello, puede ser preferido un tratamiento farmacológico eficaz
al uso de yodo radiactivo o cirugía con todas sus posibles
complicaciones y nivel de destreza requerido.
Así, cada una de las terapias con fármacos, yodo
radiactivo y quirúrgica para tratar trastornos del tiroides tiene
riesgos asociados significativos, complicaciones, inconvenientes y
deficiencias. Los fármacos disponibles en la actualidad tienen sólo
un efecto antitiroideo, al contrario de un efecto protiroideo, y
se administran sistémicamente. Evidentemente, existe una
considerable necesidad de un fármaco antitiroideo eficaz para
tratar hipertiroidismo y una alternativa adecuada a la sustitución
de hormona tiroidea para tratar el hipotiroidismo.
La bacteria anaeróbica,
gram-positiva Clostridium botulinum produce
una potente neurotoxina polipeptídica, la toxina botulínica, que
causa una enfermedad neuroparalítica en seres humanos y animales
denominada botulismo. Las esporas de Clostridium botulinum
se encuentran en el suelo y pueden crecer en envases de alimentos
esterilizados y sellados de forma inapropiada de fábricas de
conservas artesanales, que son la causa de muchos de los casos de
botulismo. Los efectos del botulismo aparecen de forma típica a las
18 a 36 horas después de ingerir los alimentos infectados con un
cultivo o esporas de Clostridium botulinum. La toxina
botulínica puede pasar aparentemente no atenuada a través del tapiz
del intestino y atacar las neuronas motoras periféricas. Los
síntomas de la intoxicación por toxina botulínica pueden progresar
desde dificultad para andar, tragar y hablar hasta parálisis de
los músculos respiratorios y muerte.
La toxina botulínica tipo A es el agente
biológico natural más letal conocido por el hombre. Aproximadamente
50 picogramos de una toxina botulínica de tipo A disponible de
forma comercial (complejo de neurotoxina purificada)(Disponible de
Allergan, Inc., of Irvine, California con el nombre BOTOX® en viales
de 100 unidades. Una unidad BOTOX® contiene aproximadamente 50
picogramos de complejo de toxina botulínica tipo A) es una
DL_{50} (Dosis Letal al 50%) en ratones (es decir, una unidad).
Resulta interesante que en una base molar, la toxina botulínica
tipo A es aproximadamente 1800 millones de veces más letal que la
difteria, aproximadamente 600 millones de veces más letal que el
cianuro sódico, aproximadamente 30 millones de veces más letal que
la toxina de la cobra y aproximadamente 12 millones de veces más
letal que el cólera. Singh, Critical Aspects of Bacterian
Protein Toxins, paginas 63-84 (capítulo 4) de
Natural Toxins II, editado por B. R. Singh et al, Plenum
Press, Nueva York (1976) (en el que la DL_{50} establecida de
toxina botulínica tipo A de 0,3 ng que es igual a 1 unidad se
corrige por el hecho de que aproximadamente 0,05 ng de BOTOX®
equivalen a 1 unidad). Una unidad (U) de toxina botulínica se define
como la DL_{50} al inyectarse intraperitonealmente en ratones
Swiss Webster hembra con un peso de 18 a 20 gramos cada uno.
Se han caracterizado siete neurotoxinas
botulínicas distintas, siendo éstas respectivamente los serotipos
de neurotoxina botulínica A, B, C_{1}, D, E, F y G, cada una de
las cuales se distingue por neutralización con anticuerpos
específicos del tipo. Los serotipos diferentes de toxina botulínica
varían en la especie animal que afectan y en la intensidad y
duración de la parálisis que provocan. Por ejemplo, se ha
determinado que la toxina botulínica tipo A es 500 veces más
potente, medida por el índice de parálisis producido en la rata, que
la toxina botulínica tipo B. Además, se ha determinado que la
toxina botulínica tipo B no es tóxica en primates en una dosis de
480 U/kg que es aproximadamente 12 veces la DL_{50} en primates
para la toxina botulínica tipo A. La toxina botulínica unida
aparentemente con alta afinidad a las neuronas motoras colinérgicas
se traslada a las neuronas y bloquea la liberación de
acetilcolina.
Las toxinas botulínicas se han usado en estudios
clínicos para el tratamiento de trastornos neuromusculares
caracterizados por músculos esqueléticos hiperactivos. La toxina
botulínica tipo A se ha aprobado por la administración de Estados
Unidos para alimentos y medicamentos (U.S. Food and Drug
Administration) para el tratamiento de blefarospasmo, estrabismo y
espasmo hemifacial. Los serotipos de toxina botulínica distintos
del A tienen aparentemente una menor potencia y/o una menor
duración de la actividad al compararlos con la toxina botulínica
tipo A. Los efectos clínicos de la toxina botulínica tipo A
intramuscular periférica se aprecian normalmente en una semana
después de la inyección. La duración típica del alivio sintomático
desde una única inyección intramuscular de toxina botulínica tipo A
es de aproximadamente tres meses como promedio.
Aunque todos los serotipos de toxina botulínica
inhiben aparentemente la liberación del neurotransmisor
acetilcolina en la unión neuromuscular, éstos lo hacen afectando a
diferentes proteínas neurosecretoras y/o escindiendo estas
proteínas en diferentes sitios. Por ejemplo, los tipos A y E de la
toxina botulínica escinden la proteína asociada a sinaptosomas de
25 kiloDalton (kD) (SNAP-25), pero se dirigen a
diferentes secuencias de aminoácidos en esta proteína. Los tipos B,
D, F y G de la toxina botulínica actúan sobre la proteína asociada a
vesículas (VAMP, también denominada sinaptobrevina), escindiendo
cada serotipo la proteína en un sitio diferente. Finalmente, el
tipo C_{1} de la toxina botulínica ha demostrado escindir tanto
sintaxina como SNAP-25. Estas diferencias en el
mecanismo de acción pueden afectar a la potencia relativa y/o la
duración de la acción de los diversos serotipos de toxina
botulínica. Significativamente, se conoce que el citosol de las
células de los islotes pancreáticos B contiene al menos
SNAP-25 (Biochem J 1; 339 (pt 1):
159-65 (Abril 1999)), y sinaptobrevina (Mov
Disord 1995 Mayo; 10(3): 376).
El peso molecular de la molécula de proteína
toxina botulínica, para los siete serotipos de toxina botulínica
conocidos, es aproximadamente 150 kD. Resulta interesante que las
toxinas botulínicas se liberen por bacterias del género
Clostridium como complejos que comprenden la molécula de
proteína toxina botulínica de 150 kD junto a proteínas no toxinas
asociadas. Así, el complejo de tipo A de la toxina botulínica puede
producirse por bacterias del género Clostridium como formas
de 900 kD, 500 kD y 300 kD. Los tipos B y C_{1} de la toxina
botulínica se producen sólo como complejos de 500 kD. El tipo D de
la toxina botulínica se produce como complejo de 300 kD y 500 kD.
Finalmente, los tipos E y F de toxina botulínica se producen sólo
como complejos de aproximadamente 300 kD. Se cree que los complejos
(es decir, peso molecular mayor que aproximadamente 150 kD)
contienen una proteína hemaglutinina no toxina y una proteína no
hemaglutinina no toxina y no tóxica. Estas proteínas no toxinas
(que junto con la molécula de toxina botulínica comprenden el
complejo de neurotoxina relevante) pueden actuar proporcionando
estabilidad contra la desnaturalización de la molécula de toxina
botulínica y protección contra ácidos digestivos cuando se ingiere
la toxina. Además, es posible que al aumentar los complejos de
toxina botulínica (peso molecular mayor que aproximadamente 150 kD)
pueda producirse una menor velocidad de difusión de la toxina
botulínica desde el sitio de la inyección intramuscular de un
complejo de toxina botulínica.
Estudios in vitro han indicado que la
toxina botulínica inhibe la liberación inducida por el catión
potasio de acetilcolina y norepinefrina de cultivos de células
primarias de tejido del tronco encefálico. Además, se ha descrito
que la toxina botulínica inhibe la liberación provocada de glicina
y glutamato en cultivos primarios de neuronas de médula espinal y
que en preparaciones de sinaptosomas de cerebro la toxina
botulínica inhibe la liberación de cada uno de los
neurotransmisores acetilcolina, dopamina, norepinefrina, CGRP y
glutamato.
La toxina botulínica tipo A se puede obtener
estableciendo y desarrollando cultivos de Clostridium
botulinum en un fermentador y luego recolectando y purificando
la mezcla fermentada conforme a procedimientos conocidos. Todos los
serotipos de toxina botulínica se sintetizan inicialmente como
proteínas de cadena única inactivas que deben ser escindidas o
melladas por proteasas para convertirse en neuroactivas. Las cepas
bacterianas que constituyen los serotipos A y G de la toxina
botulínica poseen proteasas endógenas y los serotipos A y G pueden
por tanto recuperarse en cultivos bacterianos fundamentalmente en su
forma activa. Por el contrario los serotipos C_{1}, D y E de
toxina botulínica se sintetizan por cepas no proteolíticas y por
tanto son de forma típica inactivos cuando se recuperan del
cultivo. Los serotipos B y F se producen por cepas proteolíticas y
no proteolíticas y por tanto se pueden recuperar en forma activa o
inactiva. No obstante, incluso las cepas proteolíticas que producen,
por ejemplo, el serotipo B de toxina botulínica sólo escinden una
porción de la toxina producida. La proporción exacta de moléculas
melladas o no melladas depende de la duración de la incubación y la
temperatura del cultivo. Por tanto, un cierto porcentaje de
cualquier preparación de, por ejemplo, la toxina tipo B de la
toxina botulínica es probablemente inactivo, posiblemente teniendo
en cuenta la significativamente menor potencia conocida de la
toxina botulínica tipo B al compararla con la toxina botulínica
tipo A. La presencia de moléculas de toxina botulínica inactivas en
una preparación clínica contribuirá a la carga total de proteínas
de la preparación, que se han unido para aumentar la antigenicidad,
sin que contribuya a su eficacia clínica. Además, es conocido que
la toxina botulínica tipo B tiene, tras la inyección
intramuscular, una duración de la actividad más corta y también es
menos potente que la toxina botulínica tipo A en el mismo nivel de
dosis.
Se puede producir toxina botulínica tipo A
cristalina de alta calidad a partir de la cepa Hall A de
Clostridium botulinum con características \geq 3 x
10^{7} U/mg, una A_{260}/A_{278} menor que 0,60 y un patrón
característico de bandas en electroforesis en gel. Se puede usar
el conocido proceso de Shantz para obtener toxina botulínica tipo A
cristalina, como se describe en Shantz, E. J. et al.,
Properties and use of Botulinum toxin and Other Microbial
Neurotoxins in Medicine, Microbiol Rev., 56:
80-99 (1992). Por lo general, el complejo de toxina
botulínica tipo A se puede aislar y purificar a partir de una
fermentación anaeróbica cultivando Clostridium botulinum
tipo A en un medio adecuado. Se puede usar el procedimiento
conocido, tras la separación de las proteínas no toxinas, para
obtener toxinas botulínicas puras, tales como por ejemplo: toxina
botulínica tipo A purificada con un peso molecular de
aproximadamente 150 kD y con una potencia específica de
1-2 x 10^{8} U de DL_{50}/mg o superiores;
toxina botulínica tipo B purificada con un peso molecular de
aproximadamente 156 kD y con una potencia específica de
1-2 x 10^{8} U de DL_{50}/mg o superiores, y;
toxina botulínica tipo F purificada con un peso molecular de
aproximadamente 155 kD y con una potencia específica de
1-2 x 10^{7} U de DL_{50}/mg o superiores.
Se pueden obtener toxinas botulínicas ya
preparadas y purificadas y complejos de toxina de List Biological
Laboratories, Inc. Campbell, California; el Centre for Applied
Microbiology and Research, Porton Down, Reino Unido; Wako (Osaka,
Japón), así como de Sigma Chemical of St. Louis, Missouri.
La toxina botulínica pura es tan lábil que por lo
general no se usa para preparar una composición farmacéutica. Por
otro lado, los complejos de toxina botulínica, tales como el
complejo de toxina tipo A, también son extremadamente susceptibles
de desnaturalización debida a la desnaturalización superficial,
calor, y condiciones alcalinas. La toxina inactivada forma
proteínas toxoides que pueden ser inmunógenas. Los anticuerpos
resultantes pueden volver al paciente refractario a la inyección de
toxina.
Como con todas las enzimas generalmente, las
actividades biológicas de las toxinas botulínicas (que son
peptidasas intracelulares) dependen, al menos en parte, de su
configuración tridimensional. Así, la toxina botulínica tipo A se
destoxifica por calor, diversos compuestos químicos que estiran y
secan la superficie. Además, es conocido que la dilución del
complejo de toxina obtenido por las técnicas de cultivo,
fermentación y purificación conocidas hasta las concentraciones
mucho menores de toxina usadas para una composición farmacéutica
dan como resultado una rápida destoxificación de la toxina a no ser
que esté presente un agente estabilizador adecuado. La dilución de
la toxina desde cantidades del orden de miligramos hasta una
solución que contiene nanogramos por mililitro presenta
dificultades significativas debido a la rápida pérdida de toxicidad
específica tras dicha gran dilución. Puesto que la toxina puede
usarse meses o años después de que se formula la composición
farmacéutica que contiene la toxina, la toxina debe formularse con
un agente estabilizador tal como albúmina.
Está disponible de forma comercial con el nombre
BOTOX® (disponible de Allergan, Inc., of Irvine, California) una
composición farmacéutica que contiene toxina botulínica. BOTOX®
comprende un complejo de toxina botulínica tipo A purificada,
albúmina y cloruro sódico envasado en forma secada al vacío y
estéril. La toxina botulínica tipo A se prepara a partir de un
cultivo de la cepa Hall de Clostridium botulinum
desarrollada en un medio que contiene amina N-Z y un
extracto de levadura. El complejo de toxina botulínica tipo A se
purifica en la solución de cultivo por una serie de precipitaciones
ácidas hasta un complejo cristalino que comprende la proteína
toxina de alto peso molecular activa y una proteína hemaglutinina
asociada. El complejo cristalino se vuelve a disolver en una
solución que contiene solución salina y albúmina y se esteriliza por
filtrado (0,2 micrómetros) antes de secar a vacío. BOTOX® se puede
reconstituir con solución salina estéril no conservada antes de la
inyección intramuscular. Cada vial de BOTOX® contiene
aproximadamente 100 unidades (U) de complejo de neurotoxina de
toxina Clostridium botulinum tipo A purificada, 0,5
miligramos de albúmina sérica humana y 0,9 miligramos de cloruro
sódico en forma secada a vacío estéril, sin un conservante.
BOTOX® se puede reconstituir con inyección de
cloruro sódico al 0,9%. Puesto que BOTOX® se puede desnaturalizar
por burbujeo o agitación violenta similar, el diluyente se inyecta
lentamente en el vial. BOTOX® se administrará en las cuatro horas
después de la reconstitución. Durante este período de tiempo,
BOTOX® reconstituida se almacenará en un frigorífico (2º a 8ºC).
BOTOX® reconstituida es transparente, incolora y exenta de
partículas. El producto secado a vacío se almacena en un
congelador a una temperatura igual o inferior a -5ºC. BOTOX® se
administra en las cuatro horas después de haber retirado el vial
del congelador y reconstituido. Durante estas cuatro horas, se puede
almacenar BOTOX® reconstituida en un frigorífico (2º a 8ºC). BOTOX®
reconstituida es transparente, incolora y exenta de partículas.
Se ha descrito que la toxina botulínica tipo A se
ha usado en condiciones clínicas como sigue:
(1) aproximadamente 75 a 125 unidades de BOTOX®
por inyección intramuscular (varios músculos) para tratar distonia
cervical;
(2) 5 a 10 unidades de BOTOX® por inyección
intramuscular para tratar líneas glabelares (arrugas en las cejas)
(5 unidades inyectadas intramuscularmente en el músculo prócero y
10 unidades inyectadas intramuscularmente en cada uno de los
músculos superciliares);
(3) aproximadamente 30 a 80 unidades de BOTOX®
para tratar estreñimiento por inyección intraesfinter del músculo
puborectal;
(4) aproximadamente 1 a 5 unidades por músculo de
BOTOX® inyectada intramuscularmente para tratar blefarospasmo por
inyección en el músculo ocular orbicular pretarsal lateral del
párpado superior y el ocular orbicular pretarsal lateral del
párpado inferior.
(5) para tratar estrabismo, se han inyectado
aproximadamente 1 a 5 unidades de BOTOX® en los músculos
extraorbitales, variando la cantidad inyectada en base al tamaño
del músculo a inyectar y del grado de parálisis muscular deseada
(es decir, el grado de corrección de dioptrías deseado).
(6) para tratar espasticidad del miembro superior
después de ictus por inyecciones intramusculares de BOTOX® en cinco
músculos diferentes del miembro superior, como sigue:
- (a)
- músculo flexor profundo de los dedos de la mano: 7,5 U a 30 U
- (b)
- músculo flexor sublime de los dedos de la mano: 7,5 U a 30 U
- (c)
- músculo cubital anterior: 10 U a 40 U
- (d)
- músculo palmar mayor: 15 U a 60 U
- (e)
- bíceps braquial: 50 U a 200 U. Cada uno de los cinco músculos indicados se inyectó en la misma sesión de tratamiento, de modo que el paciente recibió 90 U a 360 U de BOTOX® en los músculos flexores del miembro superior por inyección intramuscular en cada sesión de tratamiento.
(7) para tratar migraña, la inyección pericraneal
(inyectada simétricamente en los músculos glabelares, frontales y
temporales) de 25 U de BOTOX® ha demostrado un beneficio
significativo como tratamiento profiláctico de la migraña al
compararlo con vehículo medido por menores frecuencia de migraña, de
la intensidad máxima, de los vómitos asociados y de uso de
medicación aguda durante el período de tres meses después de la
inyección de 25 U.
El éxito de la toxina botulínica tipo A para
tratar una diversidad de trastornos clínicos ha conducido al
interés en otros serotipos de toxina botulínica. Se ha llevado a
cabo un estudio de dos preparaciones de toxina botulínica tipo A
disponibles de forma comercial (BOTOX® y Dysport®) y preparaciones
de toxinas botulínicas tipo B y F (obtenidas ambas de Wako
Chemical, Japón) para determinar la eficacia en el debilitamiento
de la musculatura local, seguridad y potencial antigénico. Las
preparaciones de toxina botulínica se inyectaron en la cabeza del
músculo gastrocnemio derecho (0,5 a 200,0 unidades/kg) y se valoró
la debilidad muscular usando el ensayo de puntuación de la abducción
digital en el ratón (DAS). Se calcularon los valores DE_{50} a
partir de curvas de dosis-respuesta. Para
determinar las dosis DL_{50} se inyectaron otros ratones
intramuscularmente. Se calculó el índice terapéutico como
DL_{50}/DE_{50}. Grupos de ratones separados recibieron
inyecciones en la pata de BOTOX® (5,0 a 10,0 unidades/kg) o de
toxina botulínica tipo B (50,0 a 400,0 unidades/kg) y se ensayó la
debilidad muscular y el mayor consumo de agua, siendo el último un
modelo posible de sequedad en la boca. Se valoró el potencial
antigénico mediante inyecciones mensuales intramusculares en
conejos (1,5 o 6,5 ng/kg para toxina botulínica tipo B o 0,15 ng/kg
para BOTOX®). Para todos los serotipos, la debilidad muscular
máxima y la duración estaban relacionadas con la dosis. Los valores
de DE_{50} en el DAS (unidades/kg) fueron los siguientes: BOTOX®:
6,7, Dysport®: 24,7, toxina botulínica tipo B: 27,0 a 244,0,
toxina botulínica tipo F: 4,3. BOTOX® tiene una mayor duración de
la acción que la toxina botulínica tipo B o la toxina botulínica
tipo F. Los valores de índice terapéutico fueron los siguientes:
BOTOX®: 10,5, Dysport®: 6,3, toxina botulínica tipo B: 3,2. El
consumo de agua fue mayor en ratones inyectados con toxina
botulínica tipo B que con BOTOX®, aunque la toxina botulínica tipo
B fue menos eficaz en los músculos debilitados. Después de cuatro
meses de inyecciones 2 de 4 (en los tratados con 1,5 ng/kg) y 4 de 4
(en los tratados con 6,5 ng/kg) conejos desarrollaron anticuerpos
contra la toxina botulínica tipo B. En un estudio separado, 0 de 9
conejos tratados con BOTOX® demostraron anticuerpos contra la
toxina botulínica tipo A. Los resultados del DAS indican potencias
máximas relativas de toxina botulínica tipo A iguales a la toxina
botulínica tipo F, y de toxina botulínica tipo F mayores que de la
toxina botulínica tipo B. Con respecto a la duración del efecto,
para la toxina botulínica tipo A fue mayor que para de la toxina
botulínica tipo B, y la duración del efecto para la toxina
botulínica tipo B fue mayor que para la toxina botulínica tipo F.
Como muestran los valores de índice terapéutico, las dos
preparaciones comerciales de toxina botulínica tipo A (BOTOX® y
Dysport®) son diferentes. El comportamiento de mayor consumo de
agua observado después de la inyección en la pata de toxina
botulínica tipo B indica que cantidades clínicamente significativas
entran en la circulación sistémica marina. Los resultados indican
también que con el fin de conseguir una eficacia comparable con la
toxina botulínica tipo A, es necesario aumentar las dosis de los
otros serotipos examinados. La mayor dosis puede comprometer la
seguridad. Por otro lado, en conejos, el tipo B fue más antigénico
que BOTOX®, posiblemente debido a la mayor carga de proteína
inyectada para conseguir una dosis eficaz de toxina botulínica tipo
B. Eur. J. Neurol 1999 Nov; 6 (Supl 4):
S3-S10.
De forma típica, sólo se libera un único tipo de
neurotransmisor de molécula pequeña por cada tipo de neurona del
sistema nervioso de mamíferos. El neurotransmisor acetilcolina se
secreta por neuronas en muchas áreas del cerebro, pero de forma
específica por las células piramidales grandes de la corteza
motora, por varias neuronas diferentes en los ganglios basales, por
las neuronas motoras que inervan los músculos esqueléticos, por las
neuronas preganglionares del sistema nervioso autónomo (tanto
simpático como parasimpático), por las neuronas postganglionares
del sistema nervioso parasimpático y por algunas de las neuronas
postganglionares del sistema nervioso simpático. Esencialmente,
sólo las fibras nerviosas simpáticas postganglionares de las
glándulas sudoríparas, los músculos piloerectores y unos pocos
vasos sanguíneos son colinérgicas ya que la mayoría de las neuronas
postganglionares del sistema nervioso simpático secretan el
neurotransmisor norepinefrina. En la mayoría de los casos la
acetilcolina tiene un efecto excitador. No obstante, la
acetilcolina es conocida por tener efectos inhibidores en algunas
de las terminaciones nerviosas periféricas parasimpáticas, tales
como inhibición de la frecuencia cardíaca por el nervio vago.
Las señales eferentes del sistema nervioso
autónomo se transmiten al cuerpo a través del sistema nervioso
simpático o del sistema nervioso parasimpático. Las neuronas
preganglionares del sistema nervioso simpático se extienden desde
los cuerpos celulares de las neuronas simpáticas preganglionares
localizados en el cuerno intermediolateral de la médula espinal. Las
fibras nerviosas simpáticas preganglionares, que se extienden desde
el cuerpo celular, tienen sinapsis con neuronas postganglionares
localizadas en un ganglio simpático paravertebral o en un ganglio
prevertebral. Puesto que las neuronas preganglionares del sistema
nervioso simpático y parasimpático son colinérgicas, la aplicación
de acetilcolina a los ganglios excitará tanto las neuronas
postganglionares simpáticas como las parasimpáticas.
La acetilcolina activa dos tipos de receptores,
los receptores muscarínicos y los nicotínicos. Los receptores
muscarínicos se encuentran en todas las células efectoras
estimuladas por neuronas postganglionares del sistema nervioso
parasimpático, así como en las estimuladas por las neuronas
colinérgicas postganglionares del sistema nervioso simpático. Los
receptores nicotínicos se encuentran en la sinapsis entre las
neuronas preganglionares y postganglionares del simpático y
parasimpático. Los receptores nicotínicos también están presentes
en muchas membranas de las fibras de músculos esqueléticos en la
unión neuromuscular.
La acetilcolina se libera de neuronas
colinérgicas cuando las vesículas pequeñas, claras intracelulares
se fusionan con la membrana celular neuronal presináptica. Una
amplia gama de células secretoras no neuronales, tales como médula
suprarrenal (así como la línea de células PC12) y las células de los
islotes pancreáticos liberan catecolaminas y hormona tiroidea,
respectivamente, de grandes vesículas de núcleo denso. La línea de
células PC12 es un clon de células de feocromocitoma de rata usadas
extensamente como modelo de cultivo tisular para estudios de
desarrollo simpaticoadrenérgico. La toxina botulínica inhibe la
liberación de ambos tipos de compuestos a partir de ambos tipos de
células in vitro, permeabilizadas (como por electroporación)
o por inyección directa de la toxina en la célula desnervada. La
toxina botulínica también es conocida por bloquear la liberación
del neurotransmisor glutamato de cultivos celulares de sinaptosomas
corticales.
Por lo tanto, lo que se necesita es un fármaco
eficaz, de larga duración, sin resección quirúrgica, sin
radioterapia y no sistémico, terapéutico y un procedimiento para
tratar trastornos del tiroides.
La presente invención cubre esta necesidad y
proporciona un fármaco eficaz, sin resección quirúrgica,
relativamente de larga duración, sin radioterapia y no sistémico
para tratar trastornos del tiroides. El fármaco dentro del alcance
de esta invención para tratar trastornos del tiroides es una
neurotoxina. De forma significativa, se puede usar la misma
neurotoxina para tratar hipotiroidismo, hipertiroidismo,
hipocalcemia e hipercalcemia, dependiendo de factores tales como el
sitio de administración local de la neurotoxina y la cantidad de
neurotoxina que se administre.
Tal y como se usa en la presente memoria,
``administración local'' se refiere a inyección directa de una
neurotoxina en el tiroides o en el ganglio simpático que inerva
una célula del tiroides (tal como las células del folículo del
tiroides o las células C tiroideas). Las vías sistémicas de
administración, tal como las vías de administración oral e
intravenosa se excluyen del alcance de ``administración local'' de
una neurotoxina.
Tal y como se usa en la presente memoria,
``hormona tiroidea'' se refiere a tiroxina (T_{4}), mientras que
``hormonas tiroideas'' se refieren a triyodotironina (T_{3}) y
tiroxina (T_{4}).
Un medicamento preparado tomando como base la
presente invención permite la administración de una cantidad
terapéuticamente eficaz de una neurotoxina a un paciente, tratando
de este modo el trastorno del tiroides. La neurotoxina se destina a
administración al tiroides del paciente cuando el trastorno del
tiroides que se va a tratar es hipotiroidismo. Como alternativa, la
neurotoxina se destina a la administración a un ganglio simpático
que inerva el tiroides cuando el trastorno del tiroides que se va a
tratar es hipertiroidismo.
El uso de un medicamento en base a la presente
invención para tratar un trastorno del tiroides puede comprender la
etapa de administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de
una toxina botulínica a un paciente. Así, el uso del medicamento
para tratar hipotiroidismo puede comprender la etapa de
administración local al tiroides de una cantidad terapéuticamente
eficaz de una toxina botulínica, aumentando de este modo la
deficiente secreción de hormona tiroidea de las células tiroideas y
tratando de forma eficaz el hipotiroidismo. Por otro lado, un
medicamento conforme a la invención para tratar hipertiroidismo
puede ser para administración local a un ganglio simpático que
inerva una célula tiroidea de una cantidad terapéuticamente eficaz
de una toxina botulínica, reduciendo de este modo una excesiva
secreción de hormona tiroidea de las células tiroideas y, por ello,
tratando de forma eficaz el hipertiroidismo.
La neurotoxina es para administración de una
cantidad de aproximadamente 10^{-3} U/kg a aproximadamente 35
U/kg. 35 U/kg es un límite superior porque se aproxima a la dosis
letal de ciertas neurotoxinas, tales como la toxina botulínica tipo
A. Otras toxinas botulínicas, tales como la toxina botulínica tipo
B, pueden administrase de forma segura en dosis mayores en varios
órdenes de magnitud. Con preferencia, la neurotoxina es para
administración de una cantidad de aproximadamente 10^{-2} U/kg a
aproximadamente 25 U/kg. Más preferiblemente, la neurotoxina se va
a administrar en una cantidad de aproximadamente 10^{-1} U/kg a
aproximadamente 15 U/kg. Lo más preferible, la neurotoxina es para
administración de una cantidad de aproximadamente 1 U/kg a
aproximadamente 10 U/kg. En muchos casos, una administración de
aproximadamente 1 unidad a aproximadamente 500 unidades de una
neurotoxina, tal como una toxina botulínica tipo A, proporciona un
alivio terapéutico eficaz y de larga duración. Más preferiblemente,
se pueden usar de aproximadamente 5 unidades a aproximadamente 300
unidades de una neurotoxina, tal como toxina botulínica tipo A, y
lo más preferible, se pueden administrar localmente en un tejido
diana tal como el tiroides o un ganglio simpático con resultados
eficaces de aproximadamente 10 unidades a aproximadamente 200
unidades de una neurotoxina, tal como toxina botulínica tipo A. En
una realización particularmente preferida de la presente invención,
el medicamento es para la administración de aproximadamente 10
unidades a aproximadamente 100 unidades de una toxina botulínica,
tal como toxina botulínica tipo A en un tejido diana tal como el
tiroides o un ganglio simpático con resultados terapéuticamente
eficaces.
La neurotoxina puede ser preparada por una
bacteria del género Clostridium, tal como por bacterias
Clostridium botulinum, Clostridium butyricum,
Clostridium beratti o Clostridium tetani. Además, la
neurotoxina puede ser una neurotoxina modificada, es decir, una
neurotoxina que tiene al menos uno de sus aminoácidos eliminado,
modificado o reemplazado, al compararla con la neurotoxina nativa o
de tipo salvaje. Por otro lado, la neurotoxina puede ser una
neurotoxina producida de forma recombinante o uno de sus derivados o
fragmentos.
La neurotoxina puede ser una toxina botulínica,
tal como una toxina botulínica de los serotipos A, B, C_{1}, D,
E, F o G. Preferiblemente, la neurotoxina es toxina botulínica
tipo A y la neurotoxina se administra localmente por inyección
directa de la neurotoxina en el tiroides o en el ganglio simpático
que inerva el tiroides.
Una realización detallada de un uso del
medicamento para tratar un trastorno del tiroides puede comprender
la etapa de inyectar una cantidad terapéuticamente eficaz de una
toxina botulínica en el tiroides de un paciente humano, aumentando
de este modo la secreción de hormona tiroidea de las células
tiroideas y tratar un trastorno del tiroides.
Otra realización detallada de un uso del
medicamento para tratar un trastorno del tiroides de un paciente
humano puede comprender la etapa de administración local a una
célula tiroidea influenciada colinérgicamente de un paciente humano
de una cantidad terapéuticamente eficaz de toxina botulínica tipo
A, aumentando de este modo una secreción deficiente de hormona
tiroidea influenciada colinérgicamente de las células tiroideas y
tratar el trastorno del tiroides.
Otro uso del medicamento es para tratar un
trastorno del tiroides por administración de una neurotoxina al
sistema nervioso simpático de un paciente. En este uso, la
neurotoxina es para administración local a un ganglio simpático que
inerva una célula tiroidea y el trastorno del tiroides es
hipertiroidismo.
Una realización detallada de un uso del
medicamento para tratar un trastorno del tiroides de un paciente
humano puede comprender la etapa de administración local, in
vivo, a un ganglio simpático, que inerva una célula tiroidea
de un paciente, de una cantidad terapéuticamente eficaz de una
toxina botulínica, reduciendo de este modo la secreción excesiva
de hormona tiroidea de una célula tiroidea y tratar
hipertiroidismo.
Otro uso del medicamento para tratar un trastorno
del tiroides consiste en inyectar una cantidad terapéuticamente
eficaz de una toxina botulínica en el tiroides de un paciente
humano, aumentando de este modo una secreción de una hormona
tiroidea de una célula tiroidea y tratar el trastorno del tiroides.
Con preferencia, la secreción tratada es una secreción influenciada
colinérgicamente y la toxina botulínica usada es toxina botulínica
tipo A, aunque la toxina botulínica se puede seleccionar del grupo
formado por los tipos de toxina botulínica A, B, C (es decir,
C_{1}), D, E, F y G.
La invención incluye el uso de una neurotoxina
para la fabricación de un medicamento para tratar hipercalcemia. El
medicamento es para la administración local a una célula C tiroidea
de una cantidad terapéuticamente eficaz de una toxina botulínica,
aumentando de este modo una secreción deficiente de calcitonina de
una célula C tiroidea y tratar hipercalcemia. Además, la invención
también incluye el uso de una neurotoxina en la fabricación de un
medicamento para tratar hipocalcemia. El medicamento se destina a
administración local a un ganglio simpático que inerva una célula C
tiroidea de una cantidad terapéuticamente eficaz de una toxina
botulínica, aumentando de este modo una secreción deficiente de
calcitonina de la célula C tiroidea y tratar hipocalcemia.
La presente invención se basa en el
descubrimiento de que se puede tratar un trastorno del tiroides
mediante la administración in vivo de una neurotoxina a un
paciente. Así, la administración de una neurotoxina al tiroides de
un paciente puede eliminar un efecto colinérgico inhibidor de la
secreción de hormona tiroidea, proporcionando de este modo un
tratamiento eficaz del hipotiroidismo. Además, la administración de
una neurotoxina al ganglio simpático que inerva el tiroides puede
eliminar un efecto adrenérgico estimulador de la secreción de
hormona tiroidea, proporcionando de este modo un tratamiento eficaz
para el hipertiroidismo.
Así, se pueden tratar trastornos del tiroides,
conforme a la presente invención, por las terapias alternativas de
(a) administración local de una neurotoxina al tiroides, o (b)
administración local de una neurotoxina al ganglio simpático de un
paciente, proporcionando de este modo, respectivamente, un aumento
en la secreción de una célula tiroidea, o una reducción en la
secreción de una célula tiroidea.
Los autores de la invención han descubierto que
una neurotoxina particular, la toxina botulínica, se puede usar
para la preparación de un medicamento con un notable efecto de
alivio de un trastorno del tiroides, superando de este modo de
forma significativa las actuales terapias terapéuticas, tales como
hormona tiroidea oral (para tratar hipotiroidismo) o yodo
radiactivo (para tratar hipertiroidismo). De forma significativa,
una única administración local de una neurotoxina, tal como una
toxina botulínica al tiroides puede aumentar la secreción de
hormona tiroidea y tratar de este modo los síntomas del
hipotiroidismo. Los autores también han descubierto que una única
administración local de una neurotoxina, tal como una toxina
botulínica, a un ganglio simpático que inerva la glándula tiroides,
conforme a la presente invención, puede reducir la secreción de
hormona tiroidea y tratar de este modo los síntomas de
hipertiroidismo. En cualquier caso, los síntomas del trastorno del
tiroides se pueden aliviar durante al menos aproximadamente 2 meses
a aproximadamente 6 meses mediante administración de la
neurotoxina. Notablemente, se ha descrito que el tejido glandular
tratado por una toxina botulínica puede mostrar una actividad
secretora reducida durante hasta 27 meses después de la inyección de
la toxina. Laryngoscope 1999; 109:
1344-1346, Laryngoscope 1998; 108:
381-384.
El hipotiroidismo que se puede tratar tiene como
factor causante la actividad inhibidora de la secreción de hormona
tiroidea de la inervación parasimpática del tiroides. De igual
forma, se puede tratar hipertiroidismo que tiene como factor
causante la actividad estimuladora de la secreción de hormona
tiroidea de inervación simpática del tiroides.
De forma notable, puede tratarse hipotiroidismo
resultante de una combinación de factores, incluyendo la actividad
parasimpática inhibidora. Igualmente, puede tratarse hipertiroidismo
resultante de una combinación de factores, incluyendo la actividad
simpática estimuladora.
Una vía de administración preferida es inyectar
en el tiroides de un paciente de 1 a 500 unidades, más
preferiblemente de 10 a 200 unidades y, lo más preferible, de 20 a
100 unidades de una neurotoxina (tal como una toxina botulínica
tipo A), causando de este modo una reducción de la secreción de
hormona tiroidea folicular. También se puede tratar un trastorno del
tiroides debido a células tiroideas foliculares hiperplásicas,
hipertónicas o hipertróficas. Se puede tratar de forma eficaz un
trastorno del tiroides por administración local de una
neurotoxina, tal como por ejemplo 10 a 500 unidades de toxina
botulínica tipo A, a neuronas colinérgicas, postganglionares,
parasimpáticas que inervan las células tiroideas disfuncionales.
Sin secundar ninguna teoría, se cree que la toxina botulínica
actúa inhibiendo la liberación del neurotransmisor acetilcolina de
las fibras parasimpáticas colinérgicas postganglionares que inervan
las células tiroideas foliculares.
Una neurotoxina, tal como una toxina botulínica,
administrada localmente in vivo al tiroides elimina de este
modo un efecto inhibidor de una actividad secretora de una célula
tiroidea folicular. La célula tiroidea folicular está inervada
colinérgicamente o es susceptible a altas dosis de toxina tal que la
cadena ligera proteolítica de la toxina está internalizada por una
neurona colinérgica que influye en la actividad secretora de la
célula tiroidea.
Así, las células tiroideas inervadas
colinérgicamente se pueden tratar por administración local de una
neurotoxina, tal como una toxina botulínica. Mediante
administración local se indica que la neurotoxina se administra
directamente a, o en las proximidades del tejido tiroideo a
tratar.
La dosificación específica apropiada para
administración se determina fácilmente por un experto en la técnica
conforme a los factores descritos antes. La dosificación también
puede depender del tamaño de la masa de tejido tiroideo a tratar o
desnervar, y de la preparación comercial de la toxina. Además, se
pueden extrapolar estimaciones de dosificaciones apropiadas en seres
humanos a partir de determinaciones de las cantidades de
botulinum requeridas para desnervación eficaz de otros
tejidos. Así, la cantidad de botulinum A a inyectar es
proporcional a la masa y nivel de actividad del tejido tiroideo a
tratar. Por lo general, se pueden administrar de aproximadamente
0,01 a 35 unidades por kg de peso del paciente de una toxina
botulínica, tal como toxina botulínica tipo A, para llevar a cabo
de forma eficaz un aumento en el nivel de la secreción del tejido
tiroideo inducida por toxina tras la administración de la
neurotoxina en el tiroides. Menos de aproximadamente 0,01 U/kg de
una toxina botulínica no tienen un efecto terapéutico significativo
sobre la actividad secretora de una célula tiroidea, mientras que
más de aproximadamente 35 U/kg de una toxina botulínica se aproxima
a una dosis tóxica de neurotoxina. La colocación cuidadosa de la
aguja de inyección y un bajo volumen de neurotoxina usada evita que
aparezcan cantidades significativas de toxina botulínica en la
circulación sistémica. Un intervalo de dosis más preferido varía de
aproximadamente 0,01 U/kg a aproximadamente 25 U/kg de una toxina
botulínica, tal como la formulada como BOTOX®. La cantidad real de
U/kg de un toxina botulínica que se administrará depende de
factores tales como la extensión (masa) y el nivel de actividad del
tejido tiroideo a tratar y la vía de administración elegida. La
toxina botulínica tipo A es un serotipo preferido de toxina
botulínica para usar en la presente invención.
Se ha descrito que la selectividad neuronal de
neurotoxinas clostridiales es un resultado de una unión muy
selectiva y del mecanismo de entrada en la célula. Aunque un sitio
de acción de la toxina botulínica es la unión neuromuscular, en la
que la toxina se une rápidamente y evita la liberación de
acetilcolina de neuronas colinérgicas, se sabe que las neurotoxinas
clostridiales pueden entrar en ciertas células neurosecretoras (por
ejemplo, células PC12) a través de un receptor de baja afinidad si
se incuban altas concentraciones de neurotoxina con las células
durante períodos prolongados. Este proceso parece usar una vía a
través de un receptor que se diferencia del receptor altamente
específico y de alta afinidad presente en la unión neuromuscular.
Además, se ha descrito que ciertas toxinas clostridiales tienen
efectos sobre células fagocíticas, tales como macrófagos, en las
que la entrada en las células se presume que es a través de la
actividad fagocítica de estas células. Por otro lado, se ha descrito
que la incubación de ciertos adipocitos (por ejemplo, células de
grasa) con toxina botulínica tipo A inhibe la recaptación de
glucosa por los adipocitos. El mecanismo de la inhibición de
recaptación de glucosa se debe aparentemente a la inhibición por la
toxina de la fusión de la membrana plasmática o anclaje de vesículas
citosólicas, reciclables (RVM), conteniendo las RMV proteínas
transportadoras de glucosa. Publicación PCT WO 94/21300.
Así, aunque se sabe que las toxinas botulínicas
tienen una afinidad de unión conocida para neuronas motoras
colinérgicas, presinápticas, periféricas, se ha descrito que
toxinas botulínicas también pueden unirse a y trasladarse a una
diversidad de células secretoras no neuronales, en las que la toxina
actúa posteriormente, de forma conocida, como una endoproteasa
sobre su proteína de anclaje a la membrana del vaso respectiva.
Debido a la afinidad relativamente baja de la toxinas botulínicas
por células secretoras, tales como las células tiroideas, al
comparar con la afinidad de la toxina botulínica por neuronas
colinérgicas que inervan las células tiroideas, la toxina botulínica
se puede inyectar en tejidos secretores o glandulares
proporcionando una alta concentración local de la toxina,
facilitando de este modo el efecto de la toxina sobre las neuronas
colinérgicas y directamente sobre las células secretoras tiroideas.
Así, la presente invención se refiere al tratamiento de trastornos
del tiroides en los que las células tiroideas diana tienen poca o
nula inervación colinérgica.
Con preferencia, una neurotoxina usada en la
presente invención es una toxina botulínica, tal como una del
serotipo A, B, C, D, E, F o G de toxinas botulínicas.
Preferiblemente, la toxina botulínica usada es toxina botulínica
tipo A, debido a su alta potencia en seres humanos, fácil
disponibilidad y seguridad conocida y uso eficaz para el
tratamiento de trastornos del músculo esquelético y músculo liso
cuando se administra localmente por inyección intramuscular.
La presente invención incluye en su alcance el
uso de cualquier neurotoxina que tenga un efecto terapéutico de
larga duración cuando se aplica localmente para tratar un trastorno
de células tiroideas de un paciente. Por ejemplo, se pueden usar o
adaptar para usar en los procedimientos de la presente invención
neurotoxinas secretadas por cualquiera de las especies de la toxina
que producen bacterias Clostridium, tales como
Clostridium botulinum, Clostridium butyricum y
Clostridium beratti. Además, todos los serotipos de botulina
A, B, C, D, E, F y G pueden usarse ventajosamente en la práctica de
la presente invención, aunque el tipo A es el serotipo más
preferido, como se ha explicado antes. Las neurotoxinas pueden
proporcionar un alivio eficaz de un trastorno del tiroides durante
2 a 27 meses o más tiempo en seres humanos.
Se cree que la toxina botulínica puede bloquear
la liberación de cualquier exocitoxis mediada por vesículas de
cualquier tipo de célula (es decir, neuronal, glandular,
secretora, cromafina), siempre que la cadena ligera de la toxina
botulínica se traslade al medio intracelular. Por ejemplo, la
proteína intracelular SNAP-25 está ampliamente
distribuida en células secretoras neuronales y no neuronales y la
toxina botulínica tipo A es una endopeptidasa para la cual el
sustrato específico es SNAP-25. Así, aunque las
neuronas colinérgicas tienen un receptor de alta afinidad por las
toxinas botulínicas y del tétano (y por tanto son más sensibles
que otras neuronas y otras células a la inhibición de la exocitosis
mediada por vesículas de compuestos secretores), puesto que la
concentración de toxina es elevada, las neuronas simpáticas no
colinérgicas, células de cromafina y otros tipos de células pueden
captar una toxina botulínica y mostrar exocitosis reducida.
Por ello, las fibras nerviosas no colinérgicas,
así como las células tiroideas nada o poco inervadas se pueden
tratar usando una alta concentración apropiada de una toxina
botulínica para conseguir aproximadamente alivio terapéutico de un
trastorno del tiroides.
De forma significativa, un procedimiento para
reducir una secreción de hormona tiroidea excesiva comprende la
etapa de administración local de una neurotoxina al sistema
nervioso simpático. Se sabe que existe inervación simpática del
tiroides. Así, las fibras nerviosas simpáticas pueden inhibir la
secreción de hormona tiroidea actuando a través de receptores
adrenérgicos sobre el folículo tiroideo. Por tanto, se puede llevar
a cabo un procedimiento mediante administración local de una
neurotoxina a una neurona simpática colinérgica, preganglionar. Las
neuronas simpáticas colinérgicas preganglionares hacen sinapsis con
fibras simpáticas adrenérgicas postganglionares, y estas últimas
neuronas simpáticas tienen un efecto estimulador sobre la secreción
por células tiroideas de hormona tiroidea.
Con preferencia, el ganglio simpático al que se
administra una neurotoxina conforme a la presente invención es un
ganglio cervical.
El bloqueo del ganglio cervical se puede llevar a
cabo de la misma forma que el bloqueo del plexo celiaco. Así, el
bloqueo del plexo celiaco neurolítico es un procedimiento conocido
para tratar dolor intratable originado por cáncer de vísceras
abdominales superiores. Reg. Anest. Pain Med 1998; 23 (1):
37-48. Así, es conocido inyectar el plexo
celiaco con etanol o fenol para proporcionar alivio del dolor que
puede originarse de cáncer de páncreas o de pancreatitis. AJG
1999; 94 (4): 872-874. Por ello, se puede
realizar una inyección antinociceptiva del ganglio cervical como
por un procedimiento percutáneo o como una inyección abierta
(intraoperatoria). El procedimiento percutáneo (cerrado) se puede
llevar a cabo usando una técnica anterior usando una aguja muy fina
(calibre 22). El bloqueo del ganglio cervical se lleva a cabo
preferiblemente con guiado de la aguja por tomografía computerizada
(CT) (y no por fluoroscopía), usando una única aguja delgada.
Además, un procedimiento puede proporcionar una
función mejorada en el paciente. ``Función mejorada en el
paciente'' se puede definir como una medida mejorada por factores
tales como dolor reducido, tiempo en cama reducido, mayor
movimiento, aptitud más saludable, estilo de vida más variado y/o
curación permitida por el tono muscular normal. Función mejorada en
el paciente es sinónimo de mejora de la calidad de vida (QOL
(Quality Of Life)). La QOF se puede valorar usando, por ejemplo,
los procedimientos de valoración con las encuestas de salud
SF-12 o SF-36. SF-36
valora la salud física y mental del paciente en los ocho dominios
de funciones físicas, limitaciones del rol debidas a problemas
físicos, funciones sociales, dolor corporal, salud mental general,
limitaciones del rol debidas a problemas emocionales, vitalidad y
percepciones generales de salud. Los puntos obtenidos se pueden
comparar con los valores publicados disponibles para diversas
poblaciones generales y de pacientes.
Como se ha explicado antes, los autores han
descubierto que se puede conseguir un efecto sorprendente y un
efecto terapéutico de larga duración mediante administración local
de una neurotoxina al tiroides o a un ganglio simpático que inerva
el tiroides de un paciente humano. Lo más preferido es inyectar
directamente una toxina botulínica tipo A en el tiroides o en el
ganglio simpático. Se ha descrito que en la unión neuroglandular,
el efecto de desnervacion química de una toxina botulínica, tal
como la toxina botulínica tipo A, tiene una larga duración de la
acción, es decir, 27 meses frente a 3 meses.
La presente invención incluye en su alcance el
uso de: (a) un complejo de neurotoxina así como la neurotoxina pura
obtenida o procesada por cultivo bacteriano, extracción,
concentración, conservación, liofilización y/o reconstitución de
la toxina y; (b) neurotoxina modificada o recombinante, es decir,
neurotoxina de la que se ha eliminado, modificado o reemplazado
deliberadamente uno o más aminoácidos o secuencias de aminoácidos
por procedimientos de modificación de aminoácidos químicos /
bioquímicos conocidos o mediante el uso de tecnologías
recombinantes con células hospedadoras / vectores recombinantes,
así como derivados o fragmentos de neurotoxinas así preparadas, e
incluye neurotoxinas con uno o más restos dirigidos a diana para un
receptor de la superficie celular presente en una célula
tiroidea.
Las toxinas botulínicas para usar conforme a la
presente invención se pueden almacenar en forma liofilizada o
secada a vacío en envases a presión y vacío. Antes de liofilizar la
toxina botulínica se puede combinar con excipientes,
estabilizadores y/o vehículos farmacéuticamente aceptables, tales
como albúmina. El material liofilizado o secado a vacío se puede
reconstituir con solución salina o agua.
La vía de administración y cantidad de
neurotoxina (tal como toxina botulínica serotipo A, B, C, D, E, F o
G) para tratar un trastorno del tiroides puede variar ampliamente
conforme a diversas variables del paciente incluyendo tamaño, peso,
edad, intensidad de la enfermedad, respuesta a la terapia y
características de solubilidad y difusión de la toxina neurotoxina
elegida. Por otro lado, la extensión de tejido tiroideo o
ganglionar influida se cree que es proporcional al volumen de
neurotoxina inyectada, mientras que el grado de desnervación se
cree, para la mayoría de intervalos de dosis, que es proporcional
a la concentración de neurotoxina inyectada.
Los procedimientos para determinar la vía de
administración y dosis apropiadas se determinan por lo general en
cada caso por el médico encargado. Tales determinaciones son
rutinarias para un experto en la técnica (véase, por ejemplo,
Harrison's Principles of Internal Medicine (1998), editado
por Anthony Fauci et al, 14ª Edición, publicado por McGraw
Hill). Por ejemplo, para tratar un trastorno del tiroides, se
puede inyectar una solución de complejo de toxina botulínica tipo A
endoscópica o intraperitonealmente directamente en los tejidos del
tiroides, evitando de este modo sustancialmente la entrada de la
toxina en la circulación sistémica.
Los siguientes ejemplos proporcionan a los
expertos en la técnica procedimientos específicos preferidos dentro
del alcance de la presente invención para llevar a cabo la
presente invención y no pretenden limitar el alcance de lo que los
autores consideran su invención. En cada uno de los siguientes
ejemplos, la cantidad específica de toxina botulínica administrada
depende de una diversidad de factores que se sopesan y consideran
según el criterio del médico encargado y en cada uno de los
ejemplos cantidades insignificantes de toxina botulínica entran en
la circulación sistémica sin efectos secundarios significativos.
Las unidades de toxina botulínica inyectada por kilogramo (U/kg)
siguientes son por kg de peso total del paciente. Por ejemplo, 3
U/kg para un paciente de 70 kg se refiere a una inyección de 210
unidades de toxina botulínica.
Se puede llevar a cabo como sigue la
administración local intraoperatoria de una neurotoxina en el
tiroides. El procedimiento se puede llevar acabo bajo anestesia
general endotraqueal. Se puede extender el cuello del paciente
inflando una almohada o insertando un cilindro tiroideo debajo de
los hombros. Se puede realizar entonces una incisión collar baja,
simétrica en la línea de un pliegue cutáneo natural,
aproximadamente 1 a 2 cm por encima de la clavícula. La incisión se
puede llevar a cabo a través de la piel, tejido subcutáneo y músculo
cutáneo del cuello por debajo de la fascia cervical densa que
solapa los músculos del cuello del cartílago tiroides y las venas
yugulares anteriores. Se puede elevar entonces el colgajo superior
hasta un nivel hacia el cráneo con el cartílago cricoide. Se tendrá
cuidado en evitar cortar nervios sensoriales. También se eleva un
colgajo inferior pequeño hasta el nivel de la escotadura manubrial.
La disección de los colgajos se lleva a cabo en el plano entre el
músculo cutáneo del cuello y la fascia que solapa los músculos del
cuello del cartílago tiroides originando una mínima hemorragia. La
fascia cervical se corta entonces verticalmente en la línea
central desde el cartílago del tiroides hasta la escotadura
esternal.
La exposición de los aspectos superior y lateral
de la glándula tiroides se consigue retrayendo los músculos
esternoioideo y esternotiroideo lateralmente o en glándulas muy
grandes dividiendo estos músculos. La división de estos músculos se
asocia con poca o nula incapacidad, pero no es necesaria a no ser
que la glándula sea considerablemente grande. Es preferible la
transección, puesto que el nervio ansa cervicalis inerva los
músculos desde abajo. Este procedimiento disminuye el porcentaje de
músculo que queda paralizado.
La disección digital o roma libera al tiroides de
la fascia que le rodea. Como en la etapa inicial, el istmo del
tiroides queda normalmente a la vista. La rotación de un lóbulo
del tiroides puede estar seguida por disección roma. Las venas del
tiroides medio se encuentran primero y se ligan y dividen. Esta
maniobra facilita la exposición de los polos superior e inferior
del lóbulo del tiroides. Los ligamentos suspensores se transectan
hacia el cráneo al istmo, y se moviliza el istmo y se moviliza el
lóbulo piramidal y los nódulos de Delphian. Se abre el espacio
cricotiroideo con el fin de separar el polo superior del tejido
circundante. Si se va a llevar a cabo la disección del lóbulo
superior (es decir, tiroidectomía en combinación con administración
de neurotoxina), se tendrá cuidado en evitar lesionar el nervio
laríngeo superior. La rama interna del nervio, que proporciona
fibras sensoriales a la epiglotis y laringe, es extraña en el campo
quirúrgico. Si es la rama externa, que suministra inervación
motora al músculo constrictor faríngeo inferior y al
cricotiroideo, éste se debe proteger. Este propósito se consigue
diseccionando el nervio fuera de los vasos del polo superior si éste
puede identificarse, o ligando por separado y dividiendo las ramas
individuales de los vasos tiroideos superiores inmediatamente
adyacentes al polo superior del lóbulo tiroideo en lugar de hacia
el cráneo al mismo.
El lóbulo se puede retraer hacia la línea media
para permitir identificar la arteria tiroidea inferior y el nervio
laríngeo recurrente. Es fundamental que se consiga una hemostasis
meticulosa durante esta parte de la disección. La arteria tiroidea
inferior se aísla, pero es necesario ligarla lateralmente. En su
lugar, cuando se lleva a cabo una lobectomía, es preferible ligar y
dividir cada pequeña rama arterial cerca de la cápsula tiroidea
en un punto después de las ramas para que las glándulas
paratiroides queden apartadas. Esta técnica minimiza la incidencia
de desvascularización de la glándula paratiroide y desempeña una
función en la reducción del hipoparatiroidismo permanente. Si se
desvaculariza una glándula paratiroides puede homogeneizarse y
autotrasplantarse en el esternocleidomastoideo después de
verificarse por análisis de sección congelada. El nervio laríngeo
recurrente se puede identificar a lo largo de su curso por
disección roma. Los tejidos fibrosos se despejan suavemente desde la
parte frontal del nervio. El nervio se trata con cuidado, ya que un
traumatismo excesivo o su división puede originar parálisis de las
cuerdas vocales ipsilaterales. En la unión de la tráquea y la
laringe, el nervio laríngeo recurrente es inmediatamente adyacente
al lóbulo tiroideo y está en gran peligro, si no se observa. El
lóbulo tiroideo expuesto puede ahora inyectarse directamente con
desde 10 a 300 unidades de una toxina botulínica, tal como toxina
botulínica tipo A.
Durante la exposición de la superficie posterior
de la glándula tiroides, se identificarán y conservarán las
glándulas paratiroides, junto con sus pedículos vasculares. Se
tendrá cuidado en asegurar que no se diseccionan o desvascularizan
las glándulas paratiroides.
Se inspecciona a continuación toda la herida y se
obtiene una hemostasis cuidadosa antes del cierre. En la mayoría de
los casos, se usa un catéter de succión para drenar el lecho de los
lóbulos tiroideos, empleando un pequeño drenaje de plástico blando
que se lleva al exterior a través de una herida por punción lateral
a la incisión. La apariencia de la herida postoperatoria con esta
técnica es bastante mejor que la obtenida cuando no se emplea
drenaje. Si los músculos esternotiroideo y esternoioideo se han
transectado, éstos se reaproximan. La incisión fascial vertical en
la línea media se aproxima holgadamente por una sutura
interrumpida, y se coloca el drenaje superficial a los músculos
del cuello del cartílago tiroides. No hay por lo general necesidad
de suturar el músculo cutáneo del cuello, en su lugar, es
preferible aproximar la dermis profunda con suturas reabsorbibles
4-0 interrumpidas y el epitelio con suturas
subcorticales continuas 5-0. Finalmente, se
aproximan las superficies epiteliales con cintas cutáneas
estériles.
En unos siete días, la secreción de hormona
tiroidea aumenta sustancialmente debido a la eliminación de la
inhibición colinérgica y este efecto persiste durante 2 a 6
meses.
La administración local de una neurotoxina
directamente al tiroides o en su proximidad se puede llevar a cabo
por varios procedimientos. Por ejemplo, por endoscopia del
tiroides. Se puede modificar un endoscopio usado para terapia de
tiroides para permitir el uso de inyección directa de una
neurotoxina, tal como toxina botulínica directamente en el tejido
tiroideo. Véase por ejemplo, la patente de Estados Unidos nº
5.674.205. Una vez localizado de forma apropiada, se puede extender
una punta de aguja hueca desde el endoscopio al tejido tiroideo y a
través de la aguja se puede inyectar la neurotoxina en el tejido
tiroideo.
Además, la aspiración de la aguja fina para fines
de biopsia de tiroides es bien conocida y se puede usar para
inyectar una neurotoxina, en lugar de aspirar tejido tiroideo. Se
pueden inyectar directamente en el tiroides de 10 a 300 unidades de
toxina botulínica, tal como toxina botulínica tipo A. En uno a siete
días, aumenta sustancialmente la secreción de hormona tiroidea
debido a la eliminación de la inhibición colinérgica y este efecto
persiste durante 2 a 6 meses.
Un hombre obeso de 43 años presenta fatiga
creciente durante los ocho últimos meses y empeoramiento de edema
pedal y de pantorrilla durante el mismo período, que se exacerba al
estar de pie durante mucho tiempo. El paciente también sufre
polidipsia y bajo flujo urinario durante el mismo período. Cabe
destacar que la THS es 690 (normal es 3-5). Se
realiza un diagnóstico de hipotiroidismo. Se inyectan de
aproximadamente 10^{-3} U/kg a aproximadamente 35 U/kg de
preparación de toxina botulínica tipo A (por ejemplo de
aproximadamente 10 unidades a aproximadamente 300 unidades de
BOTOX®) directamente en el tiroides usando una de las técnicas
explicadas antes en los Ejemplos 1 ó 2. En 1 a 7 días se alivian
los síntomas de hipotiroidismo. Los niveles de hormona tiroidea
vuelven a niveles sustancialmente normales. El alivio del
hipotiroidismo persiste durante al menos aproximadamente 2 meses a
aproximadamente 6 meses.
Se diagnostica hipotiroidismo a una paciente de
52 años. Se inyectan directamente en el tiroides de aproximadamente
10^{-3} U/kg a aproximadamente 35 U/kg de una preparación de
toxina botulínica tipo B (por ejemplo, de aproximadamente 1.000
unidades a aproximadamente 20.000 unidades de una preparación de
toxina botulínica tipo B), usando una de las técnicas explicadas
antes en los Ejemplos 1 ó 2. En 1 a 7 días se alivian los síntomas
de hipotiroidismo. Los niveles de hormona tiroidea vuelven a
niveles sustancialmente normales. El alivio del hipotiroidismo
persiste durante al menos aproximadamente 2 meses a aproximadamente
6 meses.
Se diagnostica hipotiroidismo a una paciente de
58 años. Se inyectan directamente en el tiroides de aproximadamente
10^{-3} U/kg a aproximadamente 35 U/kg de una preparación de
toxina botulínica tipo C (por ejemplo, de aproximadamente 10
unidades a aproximadamente 10.000 unidades de una preparación de
toxina botulínica tipo C), usando una de las técnicas explicadas
antes en los Ejemplos 1 ó 2. En 1 a 7 días se alivian los síntomas
de hipotiroidismo. Los niveles de hormona tiroidea vuelven a
niveles sustancialmente normales. El alivio del hipotiroidismo
persiste durante al menos aproximadamente 2 meses a aproximadamente
6 meses.
Se diagnostica hipotiroidismo a una paciente
obesa de 56 años. Se inyectan directamente en el tiroides de
aproximadamente 10^{-3} U/kg a aproximadamente 35 U/kg de una
preparación de toxina botulínica tipo D (por ejemplo, de
aproximadamente 10 unidades a aproximadamente 10.000 unidades de
una preparación de toxina botulínica tipo D), usando una de las
técnicas explicadas antes en los Ejemplos 1 ó 2. En 1 a 7 días se
alivian los síntomas de hipotiroidismo. Los niveles de hormona
tiroidea vuelven a niveles sustancialmente normales. El alivio del
hipotiroidismo persiste durante al menos aproximadamente 2 meses a
aproximadamente 6 meses.
Se diagnostica hipotiroidismo a una paciente de
61 años. Se inyectan directamente en el tiroides de aproximadamente
10^{-3} U/kg a aproximadamente 35 U/kg de una preparación de
toxina botulínica tipo E (por ejemplo, de aproximadamente 10
unidades a aproximadamente 10.000 unidades de una preparación de
toxina botulínica tipo E), usando una de las técnicas explicadas
antes en los Ejemplos 1 ó 2. En 1 a 7 días se alivian los síntomas
de hipotiroidismo. Los niveles de hormona tiroidea vuelven a
niveles sustancialmente normales. El alivio del hipotiroidismo
persiste durante al menos aproximadamente 2 meses a aproximadamente
6 meses.
Se diagnostica hipotiroidismo a un paciente de 52
años. Se inyectan directamente en el tiroides de aproximadamente
10^{-3} U/kg a aproximadamente 35 U/kg de una preparación de
toxina botulínica tipo F (por ejemplo, de aproximadamente 10
unidades a aproximadamente 10.000 unidades de una preparación de
toxina botulínica tipo F), usando una de las técnicas explicadas
antes en los Ejemplos 1 ó 2. En 1 a 7 días se alivian los síntomas
de hipotiroidismo. Los niveles de hormona tiroidea vuelven a
niveles sustancialmente normales. El alivio del hipotiroidismo
persiste durante al menos aproximadamente 2 meses a aproximadamente
6 meses.
Se diagnostica hipotiroidismo a una paciente de
59 años. Se inyectan directamente en el tiroides de aproximadamente
10^{-3} U/kg a aproximadamente 35 U/kg de una preparación de
toxina botulínica tipo G (por ejemplo, de aproximadamente 10
unidades a aproximadamente 10.000 unidades de una preparación de
toxina botulínica tipo G), usando una de las técnicas explicadas
antes en los Ejemplos 1 ó 2. En 1 a 7 días se alivian los síntomas
de hipotiroidismo. Los niveles de hormona tiroidea vuelven a
niveles sustancialmente normales. El alivio del hipotiroidismo
persiste durante al menos aproximadamente 2 meses a aproximadamente
6 meses.
Una mujer de 27 años presenta síntomas y signos
de hipertiroidismo, incluyendo tirotoxicosis y oftalmopatía
bilateral. Las pruebas de la función tiroidea confirman el
diagnóstico de hipertiroidismo. La gammagrafía de tiroides muestra
una glándula aumentada e indica hiperplasia del tiroides. Un ensayo
con atropina redujo el nivel de hormona tiroidea. Se inyectan
directamente en los ganglios cervicales de aproximadamente
10^{-3} U/kg a aproximadamente 35 U/kg de una preparación de
toxina botulínica tipo A (por ejemplo, de aproximadamente 10
unidades a aproximadamente 300 unidades de BOTOX®) como sigue. Se
lleva a cabo un procedimiento percutáneo usando una técnica
anterior con el paciente en posición de supino usando una aguja muy
fina (calibre 22) con guiado de la aguja por tomografía
computerizada para llegar a los ganglios cervicales. En 1 a 7 días
se alivian los síntomas de hipertiroidismo. Los niveles de hormona
tiroidea vuelven a la normalidad (se reducen). El alivio de un
trastorno del tiroides persiste durante al menos aproximadamente 2
meses a aproximadamente 6 meses.
Se diagnostica hipertiroidismo a una mujer de 62
años. Se inyectan directamente en los ganglios cervicales de
aproximadamente 10^{-3} U/kg a aproximadamente 35 U/kg de una
preparación de toxina botulínica tipo B, C, D, E, F ó G (por
ejemplo, de aproximadamente 10 unidades a aproximadamente 20.000
unidades de una preparación de toxina botulínica tipo B, C, D, E, F
o G) como sigue. Se lleva a cabo un procedimiento percutáneo usando
una técnica anterior con el paciente en posición de supino usando
una aguja muy fina (calibre 22) con guiado de la aguja por
tomografía computerizada para llegar a los ganglios cervicales. En
1 a 7 días se alivian los síntomas de hipertiroidismo. Los niveles
de hormona tiroidea vuelven a la normalidad (se reducen). El alivio
de un trastorno del tiroides persiste durante al menos
aproximadamente 2 meses a aproximadamente 6 meses.
Se diagnostica hipercalcemia a una paciente de 28
años. Se inyectan directamente en el tiroides de aproximadamente
10^{-3} U/kg a aproximadamente 35 U/kg de una preparación de
toxina botulínica tipo A, B, C, D, E, F o G (por ejemplo, de
aproximadamente 10 unidades a aproximadamente 200 unidades de una
preparación de toxina botulínica tipo A), usando una de las técnicas
explicadas antes en los Ejemplos 1 ó 2. En 1 a 7 días se alivian
los síntomas de hipercalcemia. Los niveles de calcio en plasma
vuelven a niveles sustancialmente normales. El alivio de la
hipercalcemia persiste durante al menos aproximadamente 2 meses a
aproximadamente 6 meses.
Además, para tratar hipocalcemia se inyectan
directamente en los ganglios cervicales de aproximadamente
10^{-3} U/kg a aproximadamente 35 U/kg de una preparación de
toxina botulínica tipo A, B, C, D, E, F o G (por ejemplo, de
aproximadamente 10 unidades a aproximadamente 200 unidades de una
preparación de toxina botulínica tipo A) como sigue. Se lleva a cabo
un procedimiento percutáneo usando una técnica anterior con el
paciente en posición de supino usando una aguja muy fina (calibre
22) con guiado de la aguja por tomografía computerizada para
llegar a los ganglios cervicales. En 1 a 7 días se alivian los
síntomas de hipocalcemia. Los niveles de calcio en plasma vuelven a
la normalidad (aumentan). El alivio de la hipocalcemia persiste
durante al menos aproximadamente 2 meses a aproximadamente 6
meses.
Los procedimientos conforme a la invención
descritos en la presente memoria tienen muchas ventajas, que
incluyen las siguientes:
(1) la invención hace a muchos procedimientos
quirúrgicos innecesarios para el tratamiento eficaz de un trastorno
del tiroides.
(2) se pueden evitar los efectos de fármacos
sistémicos por aplicación local directa de una neurotoxina conforme
a la presente invención.
(3) pueden persistir los efectos de alivio de la
presente invención, como promedio, de aproximadamente 2 meses a
aproximadamente 6 meses desde una única administración local de una
neurotoxina como se ha descrito en la presente memoria.
Aunque la presente memoria se ha descrito con
detalle con respecto a ciertas realizaciones preferidas, son
posibles versiones y modificaciones dentro del alcance de la
presente invención. Por ejemplo, se pueden usar de forma eficaz una
amplia serie de neurotoxinas en los procedimientos de la presente
invención. Además, la presente invención incluye la administración
local en el tiroides de medicamentos en los que dos o más
neurotoxinas, tales como dos o más toxinas botulínicas, se
administran de forma concurrente o consecutiva. Por ejemplo, se
puede administrar toxina botulínica tipo A hasta una pérdida de la
respuesta clínica o desarrollo de anticuerpos neutralizantes,
seguida por la administración de toxina botulínica tipo E. Como
alternativa, se puede administrar localmente una combinación de
dos o más cualesquiera de los serotipos A-G
botulínicas para controlar el comienzo y la duración del resultado
terapéutico deseado. Por otro lado, se pueden administrar
compuestos que no comprenden neurotoxinas antes de, o
concurrentemente con, o después de la administración de la
neurotoxina para proporcionar efectos adyuvantes tales como un
inicio más rápido o mejorado de la desnervación antes de que la
neurotoxina, tal como una toxina botulínica, comience a ejercer su
efecto terapéutico.
La invención también incluye dentro de su alcance
el uso de una neurotoxina, tal como una toxina botulínica, en la
preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno
del tiroides por administración local de la neurotoxina.
Claims (11)
1. Uso de una neurotoxina para la fabricación de
un medicamento para tratar un trastorno del tiroides.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que el
medicamento es para administración al tiroides.
3. Uso según la reivindicación 1, en el que el
medicamento es para administración a un ganglio simpático que
inerva el tiroides.
4. Uso según la reivindicación 2 o la
reivindicación 3, en el que el trastorno es hipertiroidismo.
5. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que la neurotoxina es una toxina
botulínica.
6. Uso según la reivindicación 1, en el que la
neurotoxina es una toxina botulínica y el medicamento es para
administración local a una célula C tiroidea.
7. Uso según la reivindicación 1, en el que la
neurotoxina es una toxina botulínica y el medicamento es para
administración local a un ganglio simpático que inerva una célula C
tiroidea.
8. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1, 5, 6 ó 7, en el que la toxina botulínica se
selecciona del grupo formado por toxina botulínica de los tipos A,
B, C_{1}, D, E, F y G.
9. Uso según la reivindicación 1, en el que la
neurotoxina es toxina botulínica tipo A.
10. Uso según la reivindicación 1, en el que el
medicamento se formula para administración de la neurotoxina en una
cantidad de 10^{-3} U/kg a 35 U/kg.
11. Uso según la reivindicación 1, en el que la
neurotoxina es producida por una bacteria del género
Clostridium.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/504,538 US6524580B1 (en) | 2000-02-15 | 2000-02-15 | Method for treating thyroid disorders |
| US504538 | 2000-02-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2199209T3 true ES2199209T3 (es) | 2004-02-16 |
Family
ID=24006701
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01910800T Expired - Lifetime ES2199209T3 (es) | 2000-02-15 | 2001-02-15 | Uso de neurotoxinas en medicamentos para trastornos del tiroides. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US6524580B1 (es) |
| EP (1) | EP1253933B1 (es) |
| JP (2) | JP2003530320A (es) |
| AR (1) | AR027442A1 (es) |
| AT (1) | ATE245032T1 (es) |
| AU (1) | AU2001238369A1 (es) |
| DE (1) | DE60100473T2 (es) |
| ES (1) | ES2199209T3 (es) |
| TW (1) | TWI283177B (es) |
| WO (1) | WO2001060396A2 (es) |
Families Citing this family (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1183965C (zh) | 2000-02-04 | 2005-01-12 | 尤尼金实验室公司 | 鼻内降钙素制剂 |
| US6821520B2 (en) * | 2000-02-15 | 2004-11-23 | Allergan, Inc. | Clostridial toxin therapy for Hashimoto's thyroiditis |
| US6524580B1 (en) * | 2000-02-15 | 2003-02-25 | Allergan Sales, Inc. | Method for treating thyroid disorders |
| US6773711B2 (en) * | 2000-02-15 | 2004-08-10 | Allergan, Inc. | Botulinum toxin therapy for Hashimoto's thyroiditis |
| US8563257B2 (en) | 2000-03-30 | 2013-10-22 | Diagnostic Hybrids, Inc. | Sensitive and rapid methods of using chimeric receptors to identify autoimmune disease and assess disease severity |
| US8293879B2 (en) | 2000-03-30 | 2012-10-23 | Diagnostic Hybrids, Inc. | Methods of using chimeric receptors to identify autoimmune disease |
| WO2002000172A2 (en) * | 2000-06-28 | 2002-01-03 | Ira Sanders | Methods for using tetanus toxin for benificial purposes in animals (mammals) |
| US6921538B2 (en) * | 2002-05-10 | 2005-07-26 | Allergan, Inc. | Therapeutic treatments for neuropsychiatric disorders |
| US7178059B2 (en) * | 2003-05-07 | 2007-02-13 | Egenera, Inc. | Disaster recovery for processing resources using configurable deployment platform |
| US20040226556A1 (en) | 2003-05-13 | 2004-11-18 | Deem Mark E. | Apparatus for treating asthma using neurotoxin |
| US7220422B2 (en) * | 2003-05-20 | 2007-05-22 | Allergan, Inc. | Methods and compositions for treating eye disorders |
| WO2005076785A2 (en) * | 2003-12-19 | 2005-08-25 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Method and compositions for detecting botulinum neurotoxin |
| US7811584B2 (en) * | 2004-06-30 | 2010-10-12 | Allergan, Inc. | Multivalent clostridial toxins |
| US7514088B2 (en) * | 2005-03-15 | 2009-04-07 | Allergan, Inc. | Multivalent Clostridial toxin derivatives and methods of their use |
| EP1982997B1 (en) | 2004-09-01 | 2012-08-08 | Allergan, Inc. | Degradable clostridial toxins |
| CA2601592A1 (en) | 2005-03-15 | 2006-09-28 | Allergan, Inc. | Modified clostridial toxins with enhanced targeting capabilities for endogenous clostridial toxin receptor systems |
| US8105611B2 (en) * | 2005-06-17 | 2012-01-31 | Allergan, Inc. | Treatment of autoimmune disorder with a neurotoxin |
| JP5826450B2 (ja) | 2005-07-22 | 2015-12-02 | ザ ファウンドリー， エルエルシー | 治療薬の送達のためのシステムおよび方法 |
| US10052465B2 (en) | 2005-07-22 | 2018-08-21 | The Foundry, Llc | Methods and systems for toxin delivery to the nasal cavity |
| US9511210B2 (en) * | 2006-05-19 | 2016-12-06 | The Foundry, Llc | Apparatus for toxin delivery to the nasal cavity |
| US12433837B2 (en) | 2005-07-22 | 2025-10-07 | The Foundry, Llc | Systems and methods for delivery of a therapeutic agent |
| US7708699B2 (en) * | 2005-11-18 | 2010-05-04 | Daag International, Inc. | Reflexometry and hormone function |
| US8483831B1 (en) | 2008-02-15 | 2013-07-09 | Holaira, Inc. | System and method for bronchial dilation |
| US8470337B2 (en) * | 2008-03-13 | 2013-06-25 | Allergan, Inc. | Therapeutic treatments using botulinum neurotoxin |
| KR101719824B1 (ko) | 2008-05-09 | 2017-04-04 | 호라이라 인코포레이티드 | 기관지나무 치료용 시스템, 어셈블리 및 방법 |
| RU2446791C2 (ru) * | 2009-06-18 | 2012-04-10 | Федеральное государственное учреждение "Северо-Западный окружной медицинский центр Минздравсоцразвития" | Способ этаноловой склеротерапии кистозно-трансформированных узлов щитовидной железы |
| CN107049479B (zh) | 2009-10-27 | 2020-10-16 | 努瓦拉公司 | 具有可冷却的能量发射组件的递送装置 |
| US8911439B2 (en) | 2009-11-11 | 2014-12-16 | Holaira, Inc. | Non-invasive and minimally invasive denervation methods and systems for performing the same |
| CN106618731B (zh) | 2009-11-11 | 2020-08-07 | 努瓦拉公司 | 用于处理组织和控制狭窄的系统、装置和方法 |
| US9011323B2 (en) * | 2010-10-08 | 2015-04-21 | Invuity, Inc. | Method and apparatus for soft tissue retraction |
| EP2649984A1 (en) | 2012-04-13 | 2013-10-16 | Lipotec, S.A. | Compounds which inhibit neuronal exocytosis |
| EP2649983A1 (en) | 2012-04-13 | 2013-10-16 | Lipotec, S.A. | Compounds which inhibit neuronal exocytosis (II) |
| EP2649985A1 (en) | 2012-04-13 | 2013-10-16 | Lipotec, S.A. | Compounds which inhibit neuronal exocytosis (III) |
| AU2013246882B2 (en) | 2012-04-13 | 2017-10-19 | Lubrizol Advanced Materials, Inc. | Compounds which inhibit neuronal exocytosis (II) |
| US9005628B2 (en) | 2012-10-04 | 2015-04-14 | Dublin City University | Biotherapy for pain |
| US9398933B2 (en) | 2012-12-27 | 2016-07-26 | Holaira, Inc. | Methods for improving drug efficacy including a combination of drug administration and nerve modulation |
| GB201312317D0 (en) | 2013-07-09 | 2013-08-21 | Syntaxin Ltd | Cationic neurotoxins |
| US9216210B2 (en) | 2013-12-23 | 2015-12-22 | Dublin City University | Multiprotease therapeutics for chronic pain |
| PT3242884T (pt) | 2015-01-09 | 2021-04-22 | Ipsen Bioinnovation Ltd | Neurotoxinas catiónicas |
| US9855317B2 (en) | 2015-04-27 | 2018-01-02 | Reflex Medical, Inc. | Systems and methods for sympathetic cardiopulmonary neuromodulation |
| GB201517450D0 (en) | 2015-10-02 | 2015-11-18 | Ipsen Biopharm Ltd | Method |
| GB201607901D0 (en) | 2016-05-05 | 2016-06-22 | Ipsen Biopharm Ltd | Chimeric neurotoxins |
| EP3263710A1 (en) | 2016-07-01 | 2018-01-03 | Ipsen Biopharm Limited | Production of activated clostridial neurotoxins |
| EP3519430A1 (en) | 2016-09-29 | 2019-08-07 | Ipsen Biopharm Limited | Hybrid neurotoxins |
| US20210187194A1 (en) | 2018-02-26 | 2021-06-24 | Ipsen Biopharm Limited | Use of Ultrasound to Guide Injection of Non-cytotoxic Protease |
| DE102019215585B4 (de) * | 2019-10-10 | 2022-02-17 | KCM Egészségügyi és Tudományos Korlátolt Felelösségü Társaság | Verfahren zur prävention von strahlenschäden in humanen drüsen |
| GB202103372D0 (en) | 2021-03-11 | 2021-04-28 | Ipsen Biopharm Ltd | Modified clostridial neurotoxins |
| AU2022252296A1 (en) | 2021-03-30 | 2023-09-21 | Tulavi Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for the ablation of nerves |
| GB202318884D0 (en) | 2023-12-11 | 2024-01-24 | Ipsen Biopharm Ltd | Formulation |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6022544A (en) | 1983-01-24 | 2000-02-08 | The John Hopkins University | Therapeutic suppression of specific immune responses by administration of oligomeric forms of antigen of controlled chemistry |
| US5786348A (en) * | 1991-01-08 | 1998-07-28 | Bone Care International, Inc. | Methods for preparation and use of 1α,24(S)-dihydroxy vitamin D2 |
| JP3756512B2 (ja) | 1992-09-21 | 2006-03-15 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー | 徐放性タンパク質製剤 |
| JPH08503950A (ja) | 1992-12-02 | 1996-04-30 | アルカーメス・コントロールド・セラピユーテイクス・インコーポレーテツド | 徐放性成長ホルモン含有マイクロスフェア |
| ES2329232T3 (es) * | 1993-06-10 | 2009-11-24 | Allergan, Inc. | Tratamiento de trastornos y afecciones neuromusculares con un serotipo botulinico diferente. |
| US5437291A (en) | 1993-08-26 | 1995-08-01 | Univ Johns Hopkins | Method for treating gastrointestinal muscle disorders and other smooth muscle dysfunction |
| ES2159624T3 (es) * | 1993-12-28 | 2001-10-16 | Allergan Sales Inc | Toxinas botulinicas para el tratamiento de la hiperhidrosis. |
| US5766605A (en) | 1994-04-15 | 1998-06-16 | Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York | Treatment of autonomic nerve dysfunction with botulinum toxin |
| US6007843A (en) | 1995-09-29 | 1999-12-28 | Lam Pharmaceuticals Corp. | Sustained release delivery system |
| US5980945A (en) | 1996-01-16 | 1999-11-09 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. | Sustained release drug formulations |
| EP1658858B2 (en) | 1997-07-15 | 2014-03-26 | The Regents of the University of Colorado | Use of botulinum toxin for the treatment of recalcitrant voiding dysfunction |
| US6063768A (en) | 1997-09-04 | 2000-05-16 | First; Eric R. | Application of botulinum toxin to the management of neurogenic inflammatory disorders |
| US6022554A (en) | 1997-12-15 | 2000-02-08 | American Home Products Corporation | Polymeric microporous film coated subcutaneous implant |
| GB9818548D0 (en) | 1998-08-25 | 1998-10-21 | Microbiological Res Authority | Treatment of mucas hypersecretion |
| US6432723B1 (en) * | 1999-01-22 | 2002-08-13 | Clinical Micro Sensors, Inc. | Biosensors utilizing ligand induced conformation changes |
| US6524580B1 (en) * | 2000-02-15 | 2003-02-25 | Allergan Sales, Inc. | Method for treating thyroid disorders |
| US6358513B1 (en) * | 2000-02-15 | 2002-03-19 | Allergan Sales, Inc. | Method for treating Hashimoto's thyroiditis |
| US6649161B1 (en) * | 2000-02-22 | 2003-11-18 | Allergan, Inc. | Method for treating hypocalcemia |
| US6432623B1 (en) * | 2001-04-27 | 2002-08-13 | Eastman Kodak Company | Method for processing a photographic element comprising a simultaneously coated protective overcoat |
-
2000
- 2000-02-15 US US09/504,538 patent/US6524580B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-02 US US09/706,173 patent/US6585970B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-02 US US09/706,174 patent/US6447785B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-02 US US09/706,172 patent/US6743424B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-02 US US09/706,215 patent/US6716427B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-02 US US09/706,211 patent/US6740321B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-02-14 TW TW090103247A patent/TWI283177B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-02-15 AR ARP010100698A patent/AR027442A1/es unknown
- 2001-02-15 ES ES01910800T patent/ES2199209T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-15 WO PCT/US2001/004990 patent/WO2001060396A2/en not_active Ceased
- 2001-02-15 DE DE60100473T patent/DE60100473T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-15 EP EP01910800A patent/EP1253933B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-15 AU AU2001238369A patent/AU2001238369A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-15 JP JP2001559492A patent/JP2003530320A/ja active Pending
- 2001-02-15 AT AT01910800T patent/ATE245032T1/de not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-06-28 JP JP2012145866A patent/JP2012207030A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2001238369A1 (en) | 2001-08-27 |
| ATE245032T1 (de) | 2003-08-15 |
| US6743424B1 (en) | 2004-06-01 |
| WO2001060396A3 (en) | 2002-03-14 |
| TWI283177B (en) | 2007-07-01 |
| AR027442A1 (es) | 2003-03-26 |
| DE60100473D1 (de) | 2003-08-21 |
| US6716427B1 (en) | 2004-04-06 |
| JP2012207030A (ja) | 2012-10-25 |
| US6447785B1 (en) | 2002-09-10 |
| EP1253933A2 (en) | 2002-11-06 |
| JP2003530320A (ja) | 2003-10-14 |
| US6585970B1 (en) | 2003-07-01 |
| US6740321B1 (en) | 2004-05-25 |
| US6524580B1 (en) | 2003-02-25 |
| WO2001060396A2 (en) | 2001-08-23 |
| DE60100473T2 (de) | 2004-04-15 |
| EP1253933B1 (en) | 2003-07-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2199209T3 (es) | Uso de neurotoxinas en medicamentos para trastornos del tiroides. | |
| US6358513B1 (en) | Method for treating Hashimoto's thyroiditis | |
| ES2287117T3 (es) | Uso de una toxina botulinica pra la fabricacion de un medicamento de administracion periferica para tratar dolor no asociado al espasmo muscular ni al dolor de cabeza. | |
| US6328977B1 (en) | Method for treating hyperparathyroidism | |
| US6368605B1 (en) | Method for treating cancer with a neurotoxin to improve patient function | |
| ES2218444T3 (es) | Toxina botulinica para tratar transtornos endocrinos. | |
| ES2278196T3 (es) | Toxinas botulinicas para tratar el priapismo. | |
| ES2317284T3 (es) | Procedimientos para tratar cancer de colon con la neurotoxina botulinum. | |
| ES2330692T3 (es) | Uso de toxina botulinica para aliviar dolor testicular. | |
| US6565870B1 (en) | Methods for treating bone tumors | |
| ES2441961T3 (es) | Composiciones de toxina botulínica y métodos | |
| US6773711B2 (en) | Botulinum toxin therapy for Hashimoto's thyroiditis | |
| WO2002009743A1 (en) | Method for treating a neoplasm | |
| US6821520B2 (en) | Clostridial toxin therapy for Hashimoto's thyroiditis |