ES2199220T3 - Derivado de indol, procedimiento para su produccion y usos medicinales del mismo. - Google Patents
Derivado de indol, procedimiento para su produccion y usos medicinales del mismo.Info
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Abstract
UN DERIVADO DE INDOL REPRESENTADO POR LA FORMULA GENERAL (I) Y UNA SAL DE ADICION ACIDA DEL MISMO FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE, EN DONDE R1 REPRESENTA ALQUILO, CICLOALQUILO, ETC.; R2 REPRESENTA HIDROGENO, HIDROXI, ALCANOILOXI O ALCOXI; R3 REPRESENTA HIDROGENO, ALQUILO, ALCANOILO, O BENZOILO; R4 REPRESENTA HIDROGENO, ALQUILO O BENCILO; Y R5 Y R6 REPRESENTAN CADA UNO INDEPENDIENTEMENTE HIDROGENO, YODO, TRIFLUOROMETIL, TRIFLUOROMETOXI, ETC. EL INVENTO TAMBIEN PROPORCIONA UN PROTECTOR DE CELULAS CEREBRALES, INMUNOSUPRESOR, ANTIALERGICO Y ANTIINFLAMATORIO QUE CONTIENEN CADA UNO COMO INGREDIENTE ACTIVO EL DERIVADO ARRIBA EXPRESADO O UNA SAL DEL MISMO.
Description
Derivado de indol, procedimiento para su
producción y usos medicinales del mismo.
La presente invención se refiere a compuestos con
afinidad por receptores opiáceos \delta. Los receptores opiáceos
\delta se refieren a los sistemas analgético, inmunológico y
circulatorio (especialmente a la presión sanguínea), y los ligandos
con elevadas selectividades por este receptor pueden ser utilizados
como analgésicos, agentes inmunosupresores utilizados en
transplantes de órganos (riñón, hígado y corazón), transplante de
piel, tratamiento de enfermedades autoinmunológicas (reumatismo,
diversas alergias y enfermedades del colágeno) y similares),
agentes inmunopotenciadores (agentes antitumorales y agentes
antivirales), agentes reductores de la presión sanguínea y
similares.
Los receptores opiáceos incluyen tres tipos,
denominados \mu, \delta y \kappa. Entre éstos, los receptores
opiáceos \delta se refieren a diversos efectos farmacológicos
como se ha mencionado anteriormente. Sin embargo, el número de
agonistas y antagonistas con elevadas selectividades por este
receptor es pequeño y el mecanismo no ha sido elucidado todavía.
Recientemente, ha sido descubierto un antagonista no peptídico NTI
por Portoghese (Portoghese, P.S. y otros, J. Med. Chem., 31,
281 (1988); 33, 1714 (1990)). Posteriormente, se dio a conocer la
síntesis de un antagonista (5'-NTII) que puede
unirse irreversiblemente al receptor (Portoghese, P.S. y otros,
J. Med. Chem. 33, 1547 (1990)). Debido a que un ligando que
se una irreversiblemente al receptor es muy útil para estudiar a
éste, los investigadores están prestando una atención creciente a
5'-NTII. Sin embargo, su actividad antagonista y
selectividad para el receptor opiáceo \delta son reducidas. Por lo
tanto, se necesita como sonda para el estudio del receptor, un
ligando con actividad y selectividad mayores.
Por otra parte, se ha llamado la atención sobre
la participación de péptidos opiáceos endógenos, tal como la
encefalina y la morfina, en el sistema inmunológico, y se sabe que
los opiáceos podrían ser agentes inmunopotenciadores y agentes
inmunosupresores. Teniendo esto en cuenta, los presentes inventores
estudiaron la influencia sobre el sistema inmunológico de NTI. Como
resultado, se mostró que este compuesto exhibía actividad
inmunosupresora in vitro e in vivo (Solicitud de
Patente Japonesa a inspección pública (Kokai) Nº
3-223288). Debido a que los agentes inmunosupresores
utilizados actualmente presentan problemas por su toxicidad y
efectos secundarios, se necesita un agente que tenga baja toxicidad
o que tenga un mecanismo diferente de acción. Se espera que los
antagonistas opiáceos \delta sean uno de los candidatos al
mismo.
Recientemente se ha descubierto que los opiáceos
se relacionan con el flujo de ion cálcico hacia el interior de las
células, lo que está relacionado con la isquemia en el cerebro, y
que los opiáceos tienen una actividad de protección de las células
cerebrales. De esta manera, es cada vez más esperada la utilización
de los opiáceos como un agente protector de las células
cerebrales.
Un objetivo de la presente invención es
proporcionar un antagonista de opiáceo \delta con actividad
antagonista y selectividad de receptor elevadas.
Otro objetivo de la presente invención es
proporcionar un antagonista de opiáceo \delta con elevada acción
inmunosupresora y actividad protectora de las células
cerebrales.
Para alcanzar los objetivos anteriormente
mencionados, los presentes inventores estudiaron intensivamente
para descubrir que el compuesto representado por la siguiente
fórmula (I) tiene las características anteriormente mencionadas,
consiguiendo de esta manera la presente invención. Es decir, la
presente invención proporciona un derivado indol representado por
la fórmula (I):
[en la que R^{1} representa
C_{1}-C_{5}-alquilo,
C_{4}-C_{6}-cicloalquil alquil,
C_{5}-C_{7}-cicloalquenil
alquil,
C_{4}-C_{5}-trans-alquenil,
alil,
C_{1}-C_{3}-furán-2-il
alquil o
C_{1}-C_{3}-tiofén-2-il
alquil; R^{2} representa hidrógeno, hidroxi,
C_{1}-C_{5}-alcanoiloxi o
C_{1}-C_{5}-alcoxi; R^{3}
representa hidrógeno,
C_{1}-C_{5}-alquil,
C_{1}-C_{5}-alcanoil o bencil;
R^{4} representa hidrógeno,
C_{1}-C_{5}-alquil o bencil;
R^{5} representa hidrógeno, yodo, trifluorometil, trifluorometoxi,
ciano, fenil,
C_{1}-C_{3}-hidroxialquil,
SR^{7}, SO_{2}R^{7}, (CH_{2})_{m}CO_{2}R^{7}
(en el que m representa un número entero comprendido entre 0 y 3,
R^{7} representa
C_{1}-C_{5}-alquil),
SO_{2}NR^{8}R^{9}, CONR^{8}R^{9},
(CH_{2})_{n}NR^{8}R^{9} (en el que n representa un
número entero comprendido entre 1 y 3, R^{8} y R^{9}, iguales o
diferentes, representan
C_{1}-C_{5}-alquil o
C_{4}-C_{6}-cicloalquil alquil),
o isotiocianato (NCS; unido a una de las posiciones 4'-, 6' -
y 7'-); R^{6} representa yodo, trifluorometil, trifluorometoxi, ciano, fenil, hidroxialquil C_{1}-C_{3}, SR^{7}, SO_{2}R^{7}, (CH_{2})_{m}CO_{2}R^{7} (en el que m representa un número entero comprendido entre 0 y 3, R^{7} representa alquil C_{1}-C_{5}), SO_{2}NR^{8}R^{9}, CONR^{8}R^{9}, (CH_{2})_{n}NR^{8}R^{9} (en el que n representa un número entero comprendido entre 1 y 3, R^{8} y R^{9}, iguales o diferentes, representan alquil C_{1}-C_{5} o cicloalquil alquil C_{4}-C_{6}), o isotiocianato NCS; unido a una de las posiciones 4'-, 6'-
y 7'), o R^{5} y R^{6} están unidos y representan conjuntamente C_{4}-alquilén o
-S=T-U=V- (en el que, por lo menos, uno de S, T, U y V representa nitrógeno, y los restantes representan CH), y dicho alquilén o
-S=T-U=V-
está unido a átomos de carbono adyacentes entre sí en un anillo de benceno para formar un anillo;
aralquil,
C_{4}-C_{5}-trans-alquenil,
alil,
C_{1}-C_{3}-furán-2-il
alquil o
C_{1}-C_{3}-tiofén-2-il
alquil;
R^{2} representa hidrógeno, hidroxi,
C_{1}-C_{5}-alcanoiloxi o
C_{1}-C_{5}-alcoxi;
R^{3} representa hidrógeno,
C_{1}-C_{5}-alquil,
C_{1}-C_{5}-alcanoil o
bencil;
R^{4} representa hidrógeno,
C_{1}-C_{5}-alquil o bencil;
R^{5} y R^{6}, iguales o diferentes,
representan hidrógeno, yodo, trifluorometil, trifluorometoxi,
ciano, fenil,
C_{1}-C_{3}-hidroxialquil,
SR^{7}, SOR^{7}, SO_{2}R^{7},
(CH_{2})_{m}CO_{2}R^{7} (en el que m representa un
número entero comprendido entre 0 y 3, R^{7} representa
C_{1}-C_{5}-alquil),
SO_{2}NR^{8}R^{9}, CONR^{8}R^{9},
(CH_{2})_{n}NR^{8}R^{9} (en el que n representa un
número entero comprendido entre 1 y 3, R^{8} y R^{9}, iguales
o diferentes, representan
C_{1}-C_{5}-alquil, o
C_{4}-C_{6}-cicloalquil alquil),
isotiocianato NCS; (unido a una de las posiciones 4'-, 6'-
y 7'-) o nitro (unido a una de las posiciones 4'-, 6'-
y 7'-), con la condición de que R^{5} y R^{6} no sean simultáneamente átomos de hidrógeno)
o R^{5} y R^{6} están unidos y representan
conjuntamente
C_{3}-C_{6}-alquilén (bajo la
condición de que uno o más átomos de hidrógeno en el radical
alquilén puedan ser sustituídos con R^{10} (en el que R^{10}
representa C_{1}-C_{5}-alquil,
C_{1}-C_{5}-alcoxi,
C_{1}-C_{5}-alcanoil,
C_{1}-C_{5}-hidroxialquil,
SR^{7}, SOR^{7}, SO_{2}R^{7},
(CH_{2})_{m}CO_{2}R^{7}, SO_{2}NR^{8}R^{9},
CONR^{8}R^{9}, (CH_{2})_{n}NR^{8}R^{9} (en el que
m, n, R^{7}, R^{8} y R^{9} tienen los mismos significados,
respectivamente, que los descritos anteriormente), y con la
condición de que dicho alquilén esté unido a átomos de carbono
adyacentes entre sí en un anillo de benceno para formar un anillo) o
R^{5} y R^{6} representen conjuntamente
-S=T-U=V- (en el que, por lo menos, uno de S, T, U y V representa nitrógeno y los restantes representan CH (con la condición de que el hidrógeno pueda ser sustituido con dicho R^{10}), el cual está unido a átomos de carbono adyacentes entre sí en el anillo de benceno para formar un anillo);
la fórmula (I) incluye isómeros (+), isómeros (-)
y racematos]
y sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
La presente invención también proporciona un
agente inmunosupresor, un agente protector de células cerebrales, un
agente antialérgico y un agente antiinflamatorio, el cual comprende
como ingrediente efectivo el derivado de indol o la sal de adición
de ácido farmacéuticamente aceptable según la presente
invención.
La presente invención proporciona,
adicionalmente, un procedimiento para la producción del derivado de
indol o la sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del
mismo según la presente invención, el cual comprende la etapa de
reacción de un compuesto de fórmula (III):
\newpage
(en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los
mismos significados, respectivamente, que los descritos
anteriormente)
con un derivado fenilhidracina de fórmula
(IV):
(en la que R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen los
mismos significados, respectivamente, que los descritos
anteriormente), incluyendo, además, nitro como R^{5} y R^{6},
unido respectivamente a la posición 2- ó 3-
en presencia de un catalizador ácido.
Mediante la presente invención se proporcionan
nuevos derivados de indol, los cuales son antagonistas de opiáceos
\delta con elevada selectividad y actividad, y sales de adición de
ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos, así como un
procedimiento para la producción de los mismos. Los derivados de
indol según la presente invención tienen excelente actividad
inmunosupresora, actividad protectora de células cerebrales,
actividad antialérgica y actividad antiinflamatoria.
La figura 1 muestra el cambio en actividad
antagonista de los compuestos 173 y 174 según la
presente invención, contra DPDPE a lo largo del tiempo, el cual se
determinó calculando el valor Ke a los 15 minutos, 30 minutos y 1
hora después de la adición de los compuestos a ensayo, utilizando
VDR.
La figura 2 muestra el cambio en actividad
antagonista del compuesto 174 según la presente invención
contra DPDPE a escala ampliada mediante el cambio de escala de las
ordenadas de la figura 1.
Como se ha mencionado anteriormente, los
derivados de indol según la presente invención se representan
mediante la fórmula (I) anteriormente descrita.
Entre los derivados de indol representados por la
fórmula (I) anteriormente descrita, aquéllos en los cuales R^{5} y
R^{6} están unidos entre sí se representan mediante la fórmula
(II) siguiente:
[en la que X representa
C_{4}-alquilén o
-S=T-U=V- (en la que, por lo menos, uno de S, T, U y V representa nitrógeno y los restantes representan CH), y dicho alquilén o
-S=T-U=V-
está unido a átomos de carbono adyacentes entre sí en un anillo de benceno para formar un anillo.]
Entre los ejemplos preferentes del ácido para
formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se
incluyen ácidos inorgánicos, tal como ácido hidroclórico, ácido
sulfúrico, ácido hidrobrómico, ácido hidroyódico y ácido fosfórico;
ácidos carboxílicos orgánicos, tal como ácido acético, ácido
láctico, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido glutárico, ácido
málico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido
maleico, ácido benzoico y ácido ftálico; y ácidos sulfónicos
orgánicos, tal como ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico,
ácido bencenosulfónico, ácido p-toluensulfónico.
Entre éstos, son preferentes el ácido hidroclórico, ácido fosfórico,
ácido tartárico y ácido metanosulfónico, aunque sin limitación a los
mismos.
El compuesto 1, representado por la fórmula (I),
en la que R^{1} es ciclopropilmetil, R^{2} es hidroxi, R^{3}
es hidrógeno, R^{4} es hidrógeno, y R^{5} es
5'-yodo, es decir, el compuesto representado por la
fórmula siguiente:
Se denomina
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-yodo-6,7-2',3'-indolomorfinán,
de acuerdo con la nomenclatura del NTI. De acuerdo con esta
nomenclatura, entre los ejemplos específicos de los compuestos según
la presente invención se incluyen
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-yodo-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-yodo-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-yodo-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-yodo-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-yodo-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-yodo-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-yodo-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-trifluorometil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-trifluorometil6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-trifluorometil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-trifluorometil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-trifluorometil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-trifluorometil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-trifluorometil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-trifluorometil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-trifluorometoxi-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-trifluorometoxi-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-trifluorometoxi-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-trifluorometoxi-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-trifluorometoxi-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-trifluorometoxi-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-trifluorometoxi-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-trifluorometoxi-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-ciano-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-ciano-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-ciano-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-ciano-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-ciano-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-ciano-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-ciano-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-ciano-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-fenil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-fenil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-fenil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-fenil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-fenil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-fenil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-fenil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-fenil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-hidroximetil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-hidroximetil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-hidroximetil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-hidroximetil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-hidroximetil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-hidroximetil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-hidroximetil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-hidroximetil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-(2-hidroxietil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-(2-hidroxietil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-(2-hidroxietil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-(2-hidroxietil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-(2-hidroxietil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-(2-hidroxietil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-(2-hidroxietil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-(2-hidroxietil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-metoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-metoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-metoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-metoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-metoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-metoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-metoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-metoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-etoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-etoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-etoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-etoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-etoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-etoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-etoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-etoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-etoxicarbonilmetil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-etoxicarbonilmetil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-etoxicarbonilmetil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-etoxicarbonilmetil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-etoxicarbonilmetil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-etoxicarbonilmetil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-etoxicarbonilmetil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-etoxicarbonilmetil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-metoxicarbonilmetil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-metoxicarbonilmetil
--6,7-2',3-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-metoxicarbonilmetil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-metoxicarbonilmetil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-metoxicarbonilmetil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-metoxicarbonilmetil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-metoxicarbonilmetil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-metoxicarbonilmetil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-sulfamoil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-sulfamoil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-sulfamoil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-sulfamoil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-sulfamoil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-sulfamoil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-sulfamoil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-sulfamoil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'
-(N,N-dimetilsulfamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'
-(N,N-dimetilsulfamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-(N,N-dimetilsulfamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'
-(N,N-dimetilsulfamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-(N,N-dimetilsulfamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'
-(N,N-dimetilsulfamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'
-(N,N-dimetilsulfamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'
-(N,N-dimetilsulfamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'
-(N-ciclopropilmetilsulfamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'
-(N-ciclopropilmetilsulfamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'
-(N-ciclopropilmetilsulfamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'
-(N-ciclopropilmetilsulfamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'
-(N-ciclopropilmetilsulfamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'
-(N-ciclopropilmetilsulfamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'
-(N-ciclopropilmetilsulfamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'
-(N-ciclopropilmetilsulfamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-carbamoil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-carbamoil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-carbamoil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-carbamoil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-carbamoil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-carbamoil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-carbamoil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-carbamoil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'
-(N,N-dimetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'
-(N,N-dimetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'
-(N,N-dimetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'
-(N,N-dimetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'
-(N,N-dimetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'
-(N,N-dimetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'
-(N,N-dimetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'
-(N,N-dimetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'
-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'
-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'
-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'
-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'
-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'
-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'
-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'
-(N,N-dimetilaminometil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'
-(N,N-dimetilaminometil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'
-(N,N-dimetilaminometil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'
-(N,N-dimetilaminometil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'
-(N,N-dimetilaminometil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'
-(N,N-dimetilaminometil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'
-(N,N-dimetilaminometil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'
-(N,N-dimetilaminometil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'
-(N-ciclopropilmetilaminometil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'
-(N-ciclopropilmetilaminometil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'
-(N-ciclopropilmetilaminometil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'
-(N-ciclopropilmetilaminometil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'
-(N-ciclopropilmetilaminometil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'
-(N-ciclopropilmetilaminometil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'
-(N-ciclopropilmetilaminometil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'
-(N-ciclopropilmetilaminometil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'
-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'
-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'
-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'
-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'
-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'
-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'
-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'
-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'
-[2-(N-ciclopropilmetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'
-[2-(N-ciclopropilmetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'
-[2-(N-ciclopropilmetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'
-[2-(N-ciclopropilmetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'
-[2-(N-ciclopropilmetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'
-[2-(N-ciclopropilmetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'
-[2-(N-ciclopropilmetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'
-[2-(N-ciclopropilmetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-isotiocianato-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-isotiocianato-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-isotiocianato-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-isotiocianato-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-isotiocianato-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-isotiocianato-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-isotiocianato-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-isotiocianato-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1'-metil-5'-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1'-metil-5'-(N,N-dimetilamino)metil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1'-metil-5'-fenil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1'-metil-5'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1'-metil-5'
-[2-N,N-dimetilamino)etil]-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1'-metil-5'
-[2-N,N-dimetilamino)metil]-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1'-metil-5'-fenil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1'-metil-5'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1'-metil-4'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1'-metil-6'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1'-metil-5'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1'-metil-4'-fenil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1'-metil-6'-fenil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1'-metil-4'-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1'-metil-6'-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1'-metil-4'-(N,N-dimetilamino)metil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1'-metil-6'-(N,N-dimetilamino)metil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1'-metil-4'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1'-metil-6'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1'-metil-4'-fenil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1'-metil-6'-fenil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1'-metil-4'-[2
-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1'-metil-6'-[2
-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1'-metil-4'
-(N,N-dimetilamino)metil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1'-metil-6'
-(N,N-dimetilamino)metil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1'-metil-7'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1'-metil-7'-fenil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1'-metil-7'-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1'-metil-7'-(N,N-dimetilamino)metil]-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1'-metil-7'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1'-metil-7'-fenil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1'-metil-7'
-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1'-metil-7'
-(N,N-dimetilamino)metil]-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-4'-metoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-5'-etoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-6'-metoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-7'-etoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-4'-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-5'-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-6'-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-7'-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-4'-ciano-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-5'-ciano-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-6'-ciano-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-4'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-5'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-6'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-7'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-4'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-5'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-6'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-7'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-4'-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-5'-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-6'-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-7'-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-4'-(N,N-dimetilamino)metil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-5'-(N,N-dimetilamino)metil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-6'-(N,N-dimetilamino)metil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-7'-(N,N-dimetilamino)metil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-4'-isotiocianato-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-6'-isotiocianato-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-7'-isotiocianato-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-4'-metoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-5'-metoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-6'-metoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-7'-etoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-4'
-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-5'
-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-6'
-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-7'
-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-4'-ciano-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-5'-ciano-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-6'-ciano-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-4'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-5'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-6'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-7'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-4'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-5'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-6'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-7'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-4'
-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-5'
-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-6'
-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-7'
-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-4'
-(N,N-dimetilamino)metil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-5'
-(N,N-dimetilamino)metil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-6'
-(N,N-dimetilamino)metil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-7'
-(N,N-dimetilamino)metil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-4'-isotiocianato-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-6'-isotiocianato-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-7'-isotiocianato-6,7-2',3'-indolomorfinán,
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-4'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán,
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-5'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán,
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-6'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán,
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-7'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán,
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-4'-metoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-5'-etoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-6'-metoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-7'-etoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-4'-ciclopropilmetilcarbamoil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-5'-ciclopropilmetilcarbamoil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-6'-ciclopropilmetilcarbamoil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-7'-ciclopropilmetilcarbamoil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-4'-ciano-6,7-2',3'-indolomorfinán,
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-5'-ciano-6,7-2',3'-indolomorfinán,
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-6'-ciano-6,7-2',3'-indolomorfinán,
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-5'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-6'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-7'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-4'-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán,
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-5'-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán,
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-6'-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán,
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-7'-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán,
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-4'-(N,N-dimetilamino)metil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán,
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-5'-(N,N-dimetilamino)metil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán,
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-6'-(N,N-dimetilamino)metil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán,
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-7'-(N,N-dimetilamino)metil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán,
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-4'-isotiocianato-6,7-2',3'-indolomorfinán,
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-6'-isotiocianato-6,7-2',3'-indolomorfinán,
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-7'-isotiocianato-6,7-2',3'-indolomorfinán,
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-4'-nitro-6,7-2',3'-indolomorfinán,
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-6'-isotiocianato-6,7-2',3'-indolomorfinán,
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-7'-isotiocianato-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-3-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-4'-metoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-3-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-5'-etoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-3-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-6'-metoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-3-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-7'-etoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-3-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-4'
-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-3-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-5'
-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-3-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-6'
-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-3-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-7'
-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-3-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-4'-ciano-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-3-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-5'-ciano-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-3-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-6'-ciano-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-3-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-4'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-3-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-5'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-3-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-6'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-3-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-7'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-3-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-4'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-3-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-5'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-3-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-6'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-3-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-7'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-3-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-4'
-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-3-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-5'
-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-3-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-6'
-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-3-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-7'
-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-3-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-4'
-(N,N-dimetilamino)metil]-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-3-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-5'
-(N,N-dimetilamino)metil]-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-3-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-6'
-(N,N-dimetilamino)metil]-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-3-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-7'
-(N,N-dimetilamino)metil]-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-3-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-4'-isotiocianato-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-3-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-6'-isotiocianato-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-3-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-7'-isotiocianato-6,7-2',3'-indolomorfinán,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-4'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-5'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-6'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-7'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-4'-metoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-5'-etoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-6'-metoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-7'-etoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-4'-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-5'-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-6'-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-7'-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-4'-ciano-6,7-2',3'-indolomorfinán,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-5'-ciano-6,7-2',3'-indolomorfinán,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-6'-ciano-6,7-2',3'-indolomorfinán,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-4'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-5'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-6'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-7'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-4'-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-5'-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-6'-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-7'-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-4'-(N,N-dimetilamino)metil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-5'-(N,N-dimetilamino)metil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-6'-(N,N-dimetilamino)metil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-7'-(N,N-dimetilamino)metil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-4'-isotiocianato-6,7-2',3'-indolomorfinán,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-6'-isotiocianato-6,7-2',3'-indolomorfinán,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-7'-isotiocianato-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-14\beta-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-4'-metoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-14\beta-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-5'-etoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-14\beta-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-6'-metoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-14\beta-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-7'-etoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-14\beta-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-4'
-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-14\beta-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-5'
-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-14\beta-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-6'
-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-14\beta-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-7'
-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-14\beta-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-4'-ciano-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-14\beta-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-5'-ciano-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-14\beta-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-6'-ciano-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-14\beta-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-4'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-14\beta-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-5'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-14\beta-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-6'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-14\beta-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-7'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-14\beta-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-4'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-14\beta-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-5'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-14\beta-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-6'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-14\beta-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-7'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-14\beta-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-4'
-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-14\beta-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-5'
-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-14\beta-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-6'
-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-14\beta-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-7'
-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-14\beta-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-4'
-(N,N-dimetilamino)metil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-14\beta-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-5'
-(N,N-dimetilamino)metil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-14\beta-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-6'
-(N,N-dimetilamino)metil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-14\beta-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-7'
-(N,N-dimetilamino)metil)-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-14\beta-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-4'-isotiocianato-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-14\beta-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-6'-isotiocianato-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-14\beta-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-7'-isotiocianato-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-14\beta-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-4'-nitro-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-14\beta-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-6'-nitro-6,7-2',3'-indolomorfinán,
17-alil-14\beta-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-7'-nitro-6,7-2',3'-indolomorfinán,
y similares
Entre los compuestos representados por la fórmula
(II), el compuesto en el que R^{1} es ciclopropilmetil, R^{2} es
hidroxi, R^{3} es hidrógeno, R^{4} es hidrógeno, X es
-(CH_{2})_{4}-unido a las posiciones 6'
y 7', es decir, el compuesto 2 representado por la fórmula
siguiente:
se denomina
17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-4,5\alpha-epoxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]ciclohexeno[g]indol.
De acuerdo con esta nomenclatura, entre los ejemplos específicos de
los compuestos según la presente invención se
incluyen:
17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-4,5\alpha-epoxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]ciclohexeno[e]indol,
17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-4,5\alpha-epoxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]ciclohexeno[f]indol,
17-alil-3,14\beta-dihidroxi-4,5\alpha-epoxi-6,7-didehidromorfinano
[6,7-b]ciclohexeno[e]indol,
17-alil-3,14\beta-dihidroxi-4,5\alpha-epoxi-6,7-didehidromorfinano
[6,7-b]ciclohexeno[f]indol,
17-alil-3,14\beta-dihidroxi-4,5\alpha-epoxi-6,7-didehidromorfinano
[6,7-b]ciclohexeno[g]indol,
17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-4,5\alpha-epoxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]pirido[4,3-g]indol,
17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-4,5\alpha-epoxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]pirido[2,3-g]indol,
17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-4,5\alpha-epoxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]pirido[3,2-e]indol,
17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-4,5\alpha-epoxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]pirido[2,3-f]indol,
17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-4,5\alpha-epoxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]pirido[3,2-g]indol,
17-alil-3,14\beta-dihidroxi-4,5\alpha-epoxi-6,7-didehidromorfinano
[6,7-b]pirido[4,3-g]indol,
17-alil-3,14\beta-dihidroxi-4,5\alpha-epoxi-6,7-didehidromorfinano
[6,7-b]pirido[2,3-g]indol,
17-alil-3,14\beta-dihidroxi-4,5\alpha-epoxi-6,7-didehidromorfinano
[6,7-b]pirido[3,2-e]indol,
17-alil-3,14\beta-dihidroxi-4,5\alpha-epoxi-6,7-didehidromorfinano
[6,7-b]pirido[2,3-f]indol,
17-alil-3,14\beta-dihidroxi-4,5\alpha-epoxi-6,7-didehidromorfinano
[6,7-b]pirido[3,2-g]indol,
17-ciclopropilmetil-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]ciclohexeno[e]indol,
17-ciclopropilmetil-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]ciclohexeno[f]indol,
17-ciclopropilmetil-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]ciclohexeno[g]indol,
17-ciclopropilmetil-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]pirido[4,3-g]indol,
17-ciclopropilmetil-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]pirido[2,3-g]indol,
17-ciclopropilmetil-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]pirido[3,2-e]indol,
17-ciclopropilmetil-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]pirido[2,3-f]indol,
17-ciclopropilmetil-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]pirido[3,2-g]indol,
17-alil-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]ciclohexeno[e]indol,
17-alil-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]ciclohexeno[f]indol,
17-alil-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]ciclohexeno[g]indol,
17-alil-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]pirido[4,3-g]indol,
17-alil-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]pirido[2,3-g]indol,
17-alil-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]pirido[3,2-e]indol,
17-alil-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]pirido[2,3-f]indol,
17-alil-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]pirido[3,2-g]indol,
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]ciclohexeno[f]indol,
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]ciclohexeno[g]indol,
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]pirido[4,3-g]indol,
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]pirido[4,3-g]indol,
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]pirido[2,3-g]indol,
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]pirido[3,2-e]indol,
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]pirido[2,3-f]indol,
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]pirido[3,2-g]indol,
3-acetoxi-17-alil-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]ciclohexeno[e]indol,
3-acetoxi-17-alil-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]ciclohexeno[f]indol,
3-acetoxi-17-alil-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]ciclohexeno[g]indol,
3-acetoxi-17-alil-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]pirido[4,3-g]indol,
3-acetoxi-17-alil-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]pirido[2,3-g]indol,
3-acetoxi-17-alil-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]pirido[3,2-e]indol,
3-acetoxi-17-alil-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]pirido[2,3-f]indol,
3-acetoxi-17-alil-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]pirido[3,2-g]indol,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]ciclohexeno[e]indol,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]ciclohexeno[f]indol,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]ciclohexeno[g]indol,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]pirido[4,3-g]indol,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]pirido[2,3-g]indol,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]pirido[3,2-e]indol,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]pirido[2,3-f]indol,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]pirido[3,2-g]indol,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]ciclohexeno[e]indol,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]ciclohexeno[f]indol,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]ciclohexeno[g]indol,
14\beta-acetoxi-17-alil-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]pirido[4,3-g]indol,
14\beta-acetoxi-17-alil-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]pirido[2,3-g]indol,
14\beta-acetoxi-17-alil-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]pirido[3,2-e]indol,
14\beta-acetoxi-17-alil-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]pirido[2,3-f]indol,
y
14\beta-acetoxi-17-alil-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]pirido[3,2-g]indol.
Evidentemente los ejemplos de compuestos según la presente invención
no se limitan a los compuestos específicamente mencionados
anteriormente.
Entre los compuestos de fórmula (I), aquéllos en
los que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los significados,
respectivamente, descritos anteriormente, y R^{5} representa
hidrógeno, trifluorometil, trifluorometoxi, yodo, ciano, fenil,
C_{1}-C_{3}-hidroxialquil,
SR^{7}, SO_{2}R^{7}, (CH_{2})_{m}CO_{2}R^{7}
(en el que m representa un número entero comprendido entre 0 y 3, y
R^{7} representa alquil C_{1}-C_{5}),
SO_{2}NR^{8}R^{9}, CONR^{8}R^{9},
(CH_{2})_{n}NR^{8}R^{9} (en el que n representa un
número entero entre 1 y 3, R^{8} y R^{9} representan,
independientemente,
C_{1}-C_{5}-alquil,
C_{4}-C_{6}-cicloalquil), y
R^{6} representa trifluorometil, trifluorometoxi, yodo, ciano,
fenil, hidroxialquil C_{1}-C_{3}, SR^{7},
SO_{2}R^{7}, (CH_{2})_{m}CO_{2}R^{7} (en el que m
representa un número entero comprendido entre 0 y 3, y R^{7}
representa C_{1}-C_{5}-alquil),
SO_{2}NR^{8}R^{9}, CONR^{8}R^{9},
(CH_{2})_{n}NR^{8}R^{9} (en el que n representa un
número entero entre 1 y 3, R^{8} y R^{9} representan,
independientemente,
C_{1}-C_{5}-alquil,
C_{4}-C_{6}-cicloalquil), es
decir, los compuestos representados por la fórmula (Ia), y los
compuestos representados por la fórmula (II) (en la que R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4} y X tienen los mismos significados,
respectivamente, que los descritos anteriormente) pueden obtenerse
mediante el método siguiente:
Es decir, estos compuestos pueden ser fácilmente
obtenidos haciendo reaccionar el compuesto representado por la
fórmula (III) con el derivado de fenilhidracina representado por la
fórmula (IV) o (V) (en la que R^{4} y X tienen los mismos
significados que los descritos anteriormente, R^{5} representa
hidrógeno, trifluorometil, trifluorometoxi, yodo, ciano, fenil,
C_{1}-C_{3}-hidroxialquil,
SR^{7}, SO_{2}R^{7}, (CH_{2})_{m}CO_{2}R^{7}
(en el que m representa un número entero comprendido entre 0 y 3,
R^{7} representa
C_{1}-C_{5}-alquil),
SO_{2}NR^{8}R^{9}, CONR^{8}R^{9},
(CH_{2})_{n}NR^{8}R^{9} (en el que n representa un
número entero comprendido entre 1 y 3, R^{8} y R^{9}
representan, independientemente, hidrógeno,
C_{1}-C_{5}-alquil o
C_{4}-C_{6}-cicloalquil alquil,
o nitro (unido a la posición 2-
o 3-) y R^{6} representa trifluorometil, trifluorometoxi, yodo, ciano, fenil, C_{1}-C_{3}-hidroxialquil, SR^{7}, SO_{2}R^{7}, (CH_{2})_{m}CO_{2}R^{7} (en el que m representa un número entero entre 0 y 3, R^{7} representa C_{1}-C_{5}-alquil), SO_{2}NR^{8}R^{9}, CONR^{8}R^{9}, (CH_{2})_{n}NR^{8}R^{9} (en el que n representa un número entero comprendido entre 1 y 3, R^{8} y R^{9} representan, independientemente, hidrógeno, C_{1}-C_{5}-alquil o C_{4}-C_{6}-cicloalquil alquil), o nitro (unido a la posición 2- ó 3-), en un disolvente en presencia de un catalizador ácido. Entre los ejemplos de disolvente se incluyen disolventes alcohólicos, tal como metanol y etanol; disolventes ácido alifático, tal como ácido acético y ácido propiónico; y disolventes dipolares apróticos, tal como DMF y DMSO. Entre éstos, son preferentes los disolventes alcohólicos y disolventes ácido alifáticos, y etanol y ácido acético son los de mayor preferencia. Entre los ejemplos del catalizador ácido se incluyen los ácidos inorgánicos, tal como ácido hidroclórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; y ácidos orgánicos, tal como ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfóncio, ácido acético, ácido fórmico y ácido propiónico. Entre éstos, son preferentes el ácido hidroclórico, ácido sulfúrico y ácido metanosulfónico. La reacción puede llevarse a cabo a 0-300ºC, preferentemente a 25-150ºC, con mayor preferencia a 60-120ºC.
Entre los compuestos representados por la fórmula
(I), los compuestos en los que R^{1}, R^{2} y R^{4} tienen los
mismos significados que los descritos anteriormente, R^{3} es
hidrógeno, R^{6} es (CH_{2})_{n}NR^{8}R^{9} (en el
que n=1, R^{8} y R^{9} tienen los mismos significados que los
descritos anteriormente), y R^{5} es hidrógeno, es decir, los
compuestos representados por la fórmula (Id) también se pueden
obtener a partir de los compuestos de la fórmula (I) en la que
R^{1}, R^{2} y R^{4} tienen los mismos significados que los
descritos anteriormente, R^{3} es hidrógeno, R^{6} es
CONR^{8}R^{9} (en el que R^{8} y R^{9} tienen los mismos
significados que los descritos anteriormente), y R^{5} es
hidrógeno, es decir, los compuestos representados por la fórmula
(Ib).
La primera etapa es la de protección del grupo
hidroxilo fenólico con grupo
tert-butildimetilsilil en presenciade una
base. Como base pueden utilizarse trietilamina,
diisopropiletilamina, imidazol y similares, y habitualmente se
obtienen resultados satisfactorios utilizando imidazol. Como
disolvente, pueden utilizarse disolventes sustituidos con
halógenos, tal como metilén cloruro y cloroformo, y DMF y similares.
Entre éstos, es preferente el DMF. El rango de temperaturas de
reacción puede estar entre
-50 y 150ºC, y habitualmente se obtienen resultados satisfactorios a 0-30ºC. La segunda etapa es la etapa para la reducción de amida a amina y para la eliminación del grupo protector. Como agente reductor, pueden utilizarse hidruro de aluminio-litio, diborano, hidruro de di-isobutil aluminio y similares, y diborano es el de mayor preferencia. Como disolvente, son preferentes los disolventes éter, tal como éter, THF, DME y dioxano, y habitualmente se obtienen resultados satisfactorios utilizando THF. La reacción puede llevarse a cabo a
-50-150ºC, y se obtienen resultados especialmente buenos a 50-100ºC. La eliminación del grupo protector se lleva a cabo simultáneamente a la adición de ácido para la descomposición de la reacción de reducción. La reacción se lleva a cabo por adición directa de un ácido a la solución de reacción. Entre los ejemplos de ácido utilizado se incluyen el ácido hidroclórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y similares, y el ácido hidroclórico es el de mayor preferencia. La reacción puede llevarse a cabo a 0-150ºC, y se obtienen resultados especialmente buenos a 50-100ºC.
Entre los compuestos de fórmula (I), aquéllos en
los que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los mismos
significados que los descritos anteriormente, R^{6} representa
isotiocianato (unido a una de las posiciones 4'-, 6'-
y 7'-), y R^{5} es hidrógeno, es decir, los compuestos representados por la fórmula (Ig) pueden obtenerse en dos etapas a partir de los compuestos de fórmula (I), en los que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los mismos significados que los descritos anteriormente, R^{6} es nitro (unido a una de las posiciones 4'-, 6'-
y 7'-), y R^{5} es hidrógeno, es decir, los compuestos representados por la fórmula (Ie).
(gráfico pasa a la página
siguiente)
\newpage
La primera etapa es la de reducción del grupo
nitro a grupo amino. Entre los métodos para la reducción se incluye
un método en el que la hidrogenación se lleva a cabo utilizando un
catalizador tal como el paladio o el platino; un método en el que la
reducción se lleva a cabo utilizando un hidruro metálico, tal como
el hidruro de aluminio-litio; un método en el que se
utiliza un metal, tal como hierro, estaño, zinc o similares, y un
ácido; y un método en el que la reducción se lleva a cabo utilizando
cloruro estanoso. Se obtienen resultados satisfactorios utilizando
cloruro estanoso. Como disolvente, son preferentes los disolventes
alcohólicos, tal como metanol y etanol, y el etanol es especialmente
preferente. La reacción puede llevarse a cabo a
0-80ºC, preferentemente a 50-80ºC.
La segunda etapa es la de reacción de la amina con tiofosgeno para
convertir la amina a isotiocianato. Como disolvente, son preferentes
los sistemas de dos fases entre disolventes sustituidos con
halógenos, tal como cloroformo y metilén cloruro, y solución acuosa
de hidrogenocarbonato sódico o ácido hidroclórico diluido, y es
especialmente preferente el cloroformo-ácido hidroclórico diluido.
La reacción puede llevarse a cabo a
-50-60ºC, preferentemente a 0-30ºC.
Como los derivados de fenilhidracina
representados por la fórmula (IV) [en la que R^{4} tiene el mismo
significado que el descrito anteriormente, R^{5} representa
hidrógeno, yodo, trifluorometil, trifluorometoxi, ciano, fenil,
hidroxialquil C_{1}-C_{3}, SR^{7},
SO_{2}R^{7}, (CH_{2})mCO_{2}R^{7} (en el que m
representa un número entero entre 0 y 3, R^{7} representa
C_{1}-C_{5}-alquil),
SO_{2}NR^{8}R^{9}, CONR^{8}R^{9},
(CH_{2})_{n}NR^{8}R^{9} (en el que n representa un
número entero entre 1 y 3, R^{8} y R^{9} representan,
independientemente, hidrógeno,
C_{1}-C_{5}-alquil, o
C_{4}-C_{6}-cicloalquil alquil)
o nitro (unido a la posición 2-
ó 3-), y R^{6} representa yodo, trifluorometil, trifluorometoxi, ciano, fenil, hidroxialquil C_{1}-C_{3}, SR^{7}, SO_{2}R^{7}, (CH_{2})_{m}CO_{2}R^{7} (en el que m representa un número entero comprendido entre 0 y 3, R^{7} representa C_{1}-C_{5}-alquil), SO_{2}NR^{8}R^{9}, CONR^{8}R^{9}, (CH_{2})_{n}NR^{8}R^{9} (en el que n representa un número entero comprendido entre 1 y 3, R^{8} y R^{9} representan, independientemente, hidrógeno, C_{1}-C_{5}-alquil, o C_{4}-C_{6}-cicloalquil alquil) o nitro (unido a la posición 2-
o 3-), se utilizan compuestos disponibles comercialmente o productos sintéticos. El derivado (IVa) en el que R^{4} es hidrógeno, deriva de un derivado de nitrobenceno (VI), o de un derivado de anilina (VII) a través de la ruta que se muestra en el Gráfico 4.
\newpage
La primera etapa es la de reducción del grupo
nitro a grupo amino. De manera similar a la primera etapa en el
Gráfico 2, pueden utilizarse diversos métodos. Se obtienen
resultados satisfactorios utilizando la hidrogenación o elmétodo
que utiliza cloruro estanoso. Como catalizador para la
hidrogenación, puede utilizarse óxido de platino, paladio/carbono o
similares, y la reacción normalmente tiene lugar bajo 1 atmósfera de
hidrógeno. Como disolvente, son preferentes los disolventes
alcohólicos, tal como metanol y etanol, y es especialmente
preferente el metanol. La reacción puede llevarse a cabo a
-20-60ºC, preferentemente a 0-30ºC. Las condiciones de la reacción con cloruro estanoso son las mismas que las de la primera etapa en el Gráfico 2. La segunda etapa es la de reacción del producto con ion nitrito en condiciones ácidas para la conversión del compuesto a ion diazonio, y para la reducción del compuesto resultante a hidracina. Como agente diazotizante, puede utilizarse nitrito sódico, nitrito potásico y similares, y habitualmente se obtienen resultados satisfactorios utilizando nitrito sódico. La reacción se lleva a cabo utilizando ácido hidroclórico concentrado como disolvente. La reacción puede llevarse a cabo a
-30-100ºC, preferentemente a
-10-30ºC, y habitualmente se lleva a cabo a 0ºC. La reducción puede llevarse a cabo con cloruro estanoso, estaño, hierro, zinc o similares, en presencia de un ácido, y habitualmente se obtienen resultados satisfactorios con cloruro estanoso. Como disolvente, se utiliza ácido hidroclórico concentrado. La temperatura de reacción es preferentemente de
-30-50ºC y habitualmente se obtienen resultados satisfactorios a 0ºC.
Entre los compuestos representados por la fórmula
(V), aquéllos en los que R^{4} es hidrógeno (es decir, el
compuesto Va; en el que X tiene los mismos significados que los
descritos anteriormente) puede obtenerse también a partir de (VIII)
o (IX) de manera similar.
El derivado de fenilhidracina (IVf) en el que
R^{4} tiene los mismos significados que los descritos
anteriormente, R^{6} es CONR^{8}R^{9} (en el que R^{8} y
R^{9} tienen los mismos significados que los descritos
anteriormente), y R^{5} es hidrógeno, también puede sintetizarse a
partir del derivado de fenilhidracina (IVb) en el que R^{4} tiene
los mismos significados que los descritos anteriormente, R^{6} es
CO_{2}R^{7} (en el que R^{7} tiene los mismos significados que
los descritos anteriormente), y R^{5} es hidrógeno, por el método
mostrado en el Gráfico 5.
La primera etapa es la de protección de la
hidracina con grupo tert-butoxicarbonil. Para
esta reacción se utiliza
di-tert-butilcarbonato. Como
disolventes se utilizan disolventes mixtos de undisolvente
orgánico-disolvente acuoso. Como disolvente
orgánico, son preferentes los disolventes sustituidos con halógenos,
tal como cloroformo y metilén cloruro, y como disolvente acuoso,
solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico, solución acuosa de
carbonato potásico, solución acuosa de hidróxido sódico, y solución
acuosa de hidróxido potásico. Es especialmente preferente el
disolvente mixto cloroformo-solución acuosa de
hidrogenocarbonato sódico, aunque el disolvente no se restringe al
mismo. La reacción puede llevarse a cabo a 0-150ºC y
habitualmente se obtienen resultados satisfactorios a
50-100ºC. La segunda etapa es la de hidrólisis del
éster bajo condiciones básicas. Como base se puede utilizar
hidróxido sódico, hidróxido potásico o similares. Como disolvente se
utilizan preferentemente disolventes mixtos de disolvente éter, tal
como dioxano o THF, y agua. La reacción puede llevarse a cabo a
0-150ºC, y habitualmente se obtienen resultados
satisfactorios a 50-100ºC. La tercera etapa es la de
condensación del ácido carboxílico con amina para formar amida. Como
agente de condensación se utilizan DCC, sal de ácido
3-(3-dimetilaminopropil)-1-etilcarbodiimida
hidroclórico y similares. En vista de la facilidad del tratamiento
posterior, es preferente la sal de ácido
3-(3-dimetilaminopropil)-1-etilcarbodiimida
hidroclórico. Como disolvente son preferentes los disolventes
sustituidos con halógenos, tal como cloroformo, metilén cloruro y
1,2-dicloroetano. La reacción puede llevarse a cabo
a 0-150ºC, preferentemente a
20-80ºC. La cuarta etapa es la de eliminación del
grupo protector de hidracina bajo condiciones ácidas. Como ácido
puede utilizarse ácido hidroclórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico
y similares, y es preferente el ácido hidroclórico. Como disolvente
son preferentes los disolventes alcohólicos, tal como etanol y
metanol, disolventes éter, tal como THF y dioxano, y son preferentes
el etil acetato y similares, y habitualmente se obtienen resultados
satisfactorios utilizando etil acetato. La reacción puede llevarse a
cabo a
-20-100ºC, preferentemente a 0-30ºC.
Al aplicar clínicamente el compuesto de la
presente invención, puede administrarse la base libre, o la sal de
adición de ácido de la misma per se, o puede administrarse el
compuesto activo después de mezclarlo con un excipiente apropiado,
tal como un estabilizante, agente tamponador, diluyente, agente
isotónico, antiséptico o similar. El compuesto puede formularse en
diversas formas, tal como soluciones inyectables, pastillas
sublinguales, cápsulas, supositorios, formulaciones para la
administración oral y similares. La dosis de administración se
determina apropiadamente según el objetivo de ésta, su ruta y las
condiciones del paciente. En caso de inyección, se administran
0,0001-1 g/día del compuesto activo, y en caso de
administración oral, se administran 0,001-10 g/día
del compuesto activo. El contenido del compuesto activo de la
presente invención en una formulación farmacéutica puede ser de
0,05-99%. En el caso de las soluciones inyectables,
el contenido puede ser de 0,5-20%, y en el caso de
las formulaciones para la administración oral, el contenido puede
ser de 0,1-50%.
A continuación se describe la presente invención
mediante ejemplos y ejemplos de referencia. Sin embargo, la presente
invención no está limitada a los ejemplos siguientes.
Ejemplo de referencia
1
Se añadieron 1,1 ml de agua a 4,17 g de
2-(4-nitrofenil)etilamina (compuesto libre
de sal obtenido por neutralización de sal de ácido hidroclórico
disponible comercialmente). Tras enfriar la mezcla a 0ºC, se
añadieron a la mezcla 4,8 ml de ácido fórmico y 4,7 ml de solución
de formaldehído al 35%, y la mezcla resultante se calentó hasta el
reflujo durante 1 hora. Se dejó enfriar la mezcla resultante hasta
0ºC y se añadieron 55 ml de solución acuosa de hidróxido sódico 2N
para hacer básica la muestra. La mezcla resultante se sometió a
precipitación (``salting out'') y el resultante se extrajo con éter
(2 x 60 ml). Se reunieron las capas orgánicas, se secaron y se
concentraron, obteniendo, de esta manera, 4,91 g de compuesto del
título no purificado.
NMR (90 MHz,
CDCl3)
\delta 2,30 (6H, s), 2,43-2,67
(2H, m), 2,79-3,07 (2H, m), 7,38 (2H, d, J=9 Hz),
8,16 (2H, d, J=9 Hz).
Mediante la utilización de
2-(3-nitrofenil)etilamina,
2-(2-nitrofenil)etilamina,
4-nitrobencilamina,
3-nitrobencilamina, o
2-nitrobencilamina, en lugar
de
2-(4-nitrofenil)etilamina,
se obtiene, respectivamente,
N,N-dimetil-2-(3-nitrofenil)etilamina,
N,N-dimetil-2-(2-nitrofenil)etilamina,
N,N-dimetil-4-nitrobencilamina,
N,N-dimetil-3-nitrobencilamina,
y
N,N-dimetil-2-nitrobencilamina.
Ejemplo de referencia
2
Se disolvieron en 70 ml de metanol, 4,91 g de
N,N-dimetil-2-(4-nitrofenil)etilamina
no purificada, obtenidos en el Ejemplo de referencia 1, y a la
solución se añadieron 96,1 mg de óxido de platino, mezclando a
continuación la mezcla resultante bajo atmósfera de hidrógeno (1
atm) a temperatura ambiente. Después de una hora desde el inicio de
la mezcla, se añadieron 49,3 mg adicionales de óxido de platino y se
agitó totalmente la mezcla durante 4 horas. Se filtró la mezcla de
reacción a través de Celite, y el residuo de filtración se lavó con
metanol. Se reunieron el filtrado y la solución de lavado y se
concentraron, obteniendo 4,11 g de compuesto del título no
purificado.
NMR (90 MHz,
CDCl3)
\delta 2,28 (6H, s), 2,37-2,92
(4H, m), 3,55 (2H, br s, NH_{2}), 6,63 (2H, d, J=9 Hz), 7,01 (2H,
d, J=9 Hz).
Ejemplo de referencia
3
Se disolvieron en 30 ml de etanol, 2,93 g de
N,N-dimetil-4-nitrobencilamina,
y se añadieron a la solución 18,3 g de cloruro de estaño (II)
dihidrato, mezclando a continuación la solución resultante a 70ºC
durante 40 minutos. Se enfrió la mezcla de reacción a 0ºC, y se
añadieron 100 ml de solución acuosa de hidróxido sódico 2N para
hacer básica la mezcla. Se extrajo la mezcla resultante con etil
acetato (2 x 100 ml) y se reunieron las capas orgánicas, se secaron
y se concentraron, obteniendo 2,46 g de compuesto del título no
purificado.
NMR (90 MHz,
CDCl3)
\delta 2,20 (6H, s), 3,39 (2H, br s), 3,62 (2H,
br s, NH2), 6,63 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,08 (2H, d, J=8,5 Hz).
Mediante la utilización de
N,N-dimetil-3-nitrobencilamina
o
N,N-dimetil-2-nitrobencilamina
en lugar de
N,N-dimetil-4-nitrobencilamina,
se obtuvieron 3-dimetilaminoetilanilina y
2-dimetilaminometilanilina, respectivamente.
Ejemplo de referencia
4
Se disolvieron en 26 ml de ácido hidroclórico
concentrado a 0ºC, 2,18 g de
4-[2-(dimetilamino)etil]anilina no purificado obtenido
en el Ejemplo de referencia 2, y se añadió gota a gota una solución
que contenía 1,92 g de nitrito sódico en 8 ml de agua, mezclando a
continuación la mezcla resultante a 0ºC durante 1 hora. Se añadió la
mezcla resultante a una solución que contenía 12,7 g de cloruro de
estaño (II) dihidrato en 5 ml de ácido hidroclórico concentrado a
0ºC y se mezcló la mezcla resultante durante 1 hora. Se añadieron
aproximadamente 17 g de hidróxido sódico a la mezcla de reacción a
0ºC para hacer básica la mezcla y lo resultante se extrajo con
cloroformo (2 x 50 ml). Se reunieron las capas orgánicas, se secaron
y se concentraron, obteniendo 1,90 g de un producto aceitoso. El
producto aceitoso obtenido se purificó mediante cromatografía de
columna [gel de sílice; cloroformo saturado con amonio], obteniendo
1,10 g del compuesto del título (rendimiento 46%, 3 etapas).
NMR (90 MHz,
CDCl3)
\delta 2,28 (6H, s), 2,38-2,83
(4H, m), 3,38 (2H, br s, NH2), 5,10 (1H, br s, NH), 6,74 (2H, d, J=9
Hz), 7,08 (2H, d, J=9 Hz).
De acuerdo con los Ejemplos de referencia 2 y 4,
mediante la utilización de
N,N-dimetil-2-(3-nitrofenil)etilamina,
N,N-dimetil-2-(2-nitrofenil)etilamina,
3-nitrofenetil alcohol,
N-ciclopropilmetil-4-nitrobencenosulfonamida,
N-ciclopropilmetil-3-nitrobencenosulfonamida,
N-ciclopropilmetil-2-nitrobencenosulfonamida,
etil 4-nitrofenilacetato,
etil 3-nitrofenilacetato,
etil 2-nitrofenilacetato,
N,N-dimetil-4-nitrobencenosulfonamida,
N,N-dimetil-3-nitrobencenosulfonamida,
N,N-dimetil-2-nitrobencenosulfonamida,
o
3-nitrobencenosulfonamida,
en lugar de
N,N-dimetil-2-(4-nitrofenil)etilamina,
se obtienen, respectivamente,
3-[2-(dimetilamino)etil]fenilhidracina,
2-[2-(dimetilamino)etil]fenilhidracina,
3-(2-hidroxietil)fenilhidracina,
4-(N-ciclopropilmetilsulfamoil)fenilhidracina,
3-(N-ciclopropilmetilsulfamoil)fenilhidracina,
2-(N-ciclopropilmetilsulfamoil)fenilhidracina,
4-etoxicarbonilmetilfenilhidracina,
3-etoxicarbonilmetilfenilhidracina,
2-etoxicarbonilmetilfenilhidracina,
4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenilhidracina,
3-(N,N-dimetilsulfamoil)fenilhidracina,
2-(N,N-dimetilsulfamoil)fenilhidracina,
y
3-sulfamoilfenilhidracina.
De acuerdo con el Ejemplo de referencia 4,
mediante la utilización de
4-dimetilaminoetilanilina,
3-dimetilaminoetilanilina,
2-dimetilaminometilanilina,
4-aminofenetil alcohol,
2-aminofenetil alcohol,
2-aminobencenosulfonamida,
4-aminobenzonitrilo,
3-aminobenzonitrilio,
4-aminobifenilo,
3-aminobifenilo,
2-aminobifenilo,
3-trifluorometoxianilina,
2-trifluorometoxianilina,
4-yodoanilina,
3-yodoanilina,
2-yodoanilina,
etil 4-aminobenzoato,
etil 3-aminobenzoato,
etil 2-aminobenzoato,
metil 4-aminobenzoato,
metil 3-aminobenzoato,
metil 2-aminobenzoato,
1-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno,
2-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno,
5-aminoisoquinolina,
5-aminoquinolina,
6-aminoquinolina,
8-aminoquinolina,
1-amino-5-etoxicarbonil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno,
1-amino-6-etoxicarbonil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno,
1-amino-7-etoxicarbonil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno,
1-amino-8-etoxicarbonil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno,
1-amino-5-carbamoil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno,
1-amino-6-carbamoil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno,
1-amino-7-carbamoil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno,
1-amino-8-carbamoil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno,
1-amino-5-sulfamoil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno,
1-amino-6-sulfamoil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno,
1-amino-7-sulfamoil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno,
o
1-amino-8-sulfamoil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno,
en lugar de
4-[2-(dimetilamino)etil]anilina,
se obtienen, respectivamente,
4-(N,N-dimetilaminometil)fenilhidracina,
3-(N,N-dimetilaminometil)fenilhidracina,
2-(N,N-dimetilaminometil)fenilhidracina,
4-(2-hidroxietil)fenilhidracina,
2-(2-hidroxietil)fenilhidracina,
2-sulfamoilfenilhidracina,
4-cianofenilhidracina,
3-cianofenilhidracina,
4-fenilfenilhidracina,
3-fenilfenilhidracina,
2-fenilfenilhidracina,
3-trifluorometoxifenilhidracina,
2-trifluorometoxifenilhidracina,
4-yodofenilhidracina,
3-yodofenilhidracina,
2-yodofenilhidracina,
4-etoxicarbonilfenilhidracina,
3-etoxicarbonilfenilhidracina,
2-etoxicarbonilfenilhidracina,
4-metoxicarbonilfenilhidracina,
3-metoxicarbonilfenilhidracina,
2-metoxicarbonilfenilhidracina,
1-hidracino-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno,
2-hidracino-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno,
5-hidracinoisoquinolina,
5-hidracinoquinolina,
5-hidracinoquinolina,
8-hidracinoquinolina,
1-hidracino-5-etoxicarbonil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno,
1-hidracino-6-etoxicarbonil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno,
1-hidracino-7-etoxicarbonil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno,
1-hidracino-8-etoxicarbonil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno,
1-hidracino-5-carbamoil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno,
1-hidracino-6-carbamoil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno,
1-hidracino-7-carbamoil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno,
1-hidracino-8-carbamoil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno,
1-hidracino-5-sulfamoil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno,
1-hidracino-6-sulfamoil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno,
1-hidracino-7-sulfamoil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno,
y
1-hidracino-8-sulfamoil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno.
Ejemplo de referencia
5
Se disolvieron en 40 ml de cloroformo, 4,00 g de
sal de ácido 3-metoxicarbonilfenil hidracina
metansulfónico. A esta solución se añadió solución acuosa de
hidrogenocarbonato sódico (1,31 g/30 ml) y, a continuación, a la
mezcla se añadieron 3,6 ml de
di-tert-butildicarbonato,
seguido de calentamiento de la mezcla resultante con reflujo durante
una hora. Después de dejar la mezcla que se enfriara a temperatura
ambiente, la mezcla fue separada y la capa acuosa fue extraída con
cloroformo (2 x 20 ml). Las capas orgánicas fueron combinadas,
secadas y concentradas para obtener 4,68 g del compuesto indicado
sin purificar.
NMR (90 MHz,
CDCl3)
\delta 1,44 (9H, s), 3,90 (3H, s), 5,85 (1H, br
s, NH), 6,44 (1H, m, NH), 7,00 (1H, ddd, J=8, 3, 2 Hz), 7,30 (1H,
ddd, J=8, 8, 1 Hz), 7,47-7,63 (2H, m).
Ejemplo de referencia
6
Los 4,68 g de
1-tert-butoxicarbonil-2-(3-metoxicarbonilfenil)hidracina
sin purificar se disolvieron en 75 ml de 1,4 dioxano, y se
añadieron a la solución 25 ml de una solución acuosa de hidróxido
potásico 3N, seguido de calentamiento de la mezcla hasta reflujo
durante una hora. Se enfrió la mezcla de reacción a 0ºC, y se
añadieron aproximadamente 25 ml de ácido hidroclórico 3N para hacer
ácida a la mezcla de reacción. Se sometió a la mezcla a
precipitación por ``salting out'' y el resultante se extrajo con
etil acetato (2 x 50 ml). Se reunieron las capas orgánicas, se
secaron y se concentraron, obteniendo 4,40 g de compuesto del título
no purificado.
NMR (90 MHz,
CDCl3)
\delta 1,47 (9H, s), 5,5-6,4
(2H, br s, OH, NH), 6,60 (1H, m, NH), 7,05 (1H, m), 7,32 (1H, br dd,
J=8, 8 Hz), 7,50-7,70 (2H, m).
Ejemplo de referencia
7
Se disolvieron los 4,40 g de ácido
3-(2-tert-butoxicarbonilhidracino)
benzoico no purificado en 80 ml de diclorometano. A esta mezcla se
añadieron 1,78 g de ciclopropilmetilamina y 3,45 g de sal de ácido
3-(3-dimetilaminopropil)-1-etilcarbodiimida
hidroclórico, y la mezcla resultante se calentó con reflujo durante
2 horas. Tras dejar enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura
ambiente, se lavó secuencialmente la mezcla con 50 ml de agua, 50 ml
de ácido hidroclórico 1N y, a continuación, con 50 ml de solución
acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, se secó y se
concentró, obteniendo 3,42 g de cristales crudos. Éstos se
recristalizaron dos veces a partir de etil
acetato-hexano, obteniendo 1,29 g (rendimiento 40%,
tres etapas) del compuesto en el título.
NMR (90 MHz,
CDCl3)
\delta 0,29 (2H, m), 0,58 (2H, m), 1,15 (1H,
m), 1,46 (9H, s), 3,28 (2H, dd, J=7,0, 6,5 Hz), 5,58 (1H, m, NH),
6,21 (1H, m, NH), 6,47 (1H, br s, NH), 6,95 (1H, m),
7,15-7,38 (3H, m).
Ejemplo de referencia
8
Se disolvieron en 5 ml de etil acetato, 1,92 g de
1-tert-butoxicarbonil-2
-[3-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)fenil]hidracina
y se añadieron a la solución aproximadamente 12 ml de ácido
hidroclórico 2N/solución de etil acetato. La suspensión resultante
se mezcló a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadieron a la
mezcla de reacción, 15 ml de solución acuosa de amonio 2N, y el
resultante se extrajo con 20 ml de etil acetato. Se secó el extracto
y se concentró, obteniendo 1,28 g de cristales crudos. Éstos se
recristalizaron a partir de etil acetato-hexano,
obteniendo 1,20 g (rendimiento 93%) del compuesto del título.
NMR (90 MHz,
CDCl3)
\delta 0,30 (2H, m), 0,59 (2H, m), 1,15 (1H,
m), 1,7-4,3 (3H, br s, NH2, NH), 3,31 (2H, dd,
J=7,0, 5,5 Hz), 6,25 (1H, m, NH), 6,93 (1H, m),
7,05-7,38 (3H, m).
De acuerdo con los Ejemplos de referencia
5-8, mediante la utilización de
4-metoxicarbonilfenilhidracina, o
2-metoxifenilhidracina, en lugar
de 3-metoxicarbonilfenilhidracina,
se obtienen, respectivamente,
4-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)fenilhidracina,
y
2-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)fenilhidracina.
Se disolvieron en 15 ml de etanol, 950 mg de sal
de ácido naltrexona hidroclórico y 590 mg de
4-yodofenilhidracina y, a continuación, se añadieron
0,36 ml de ácido metanosulfónico a la solución, seguido de
calentamiento de la mezcla resultante con reflujo durante 3 horas.
Tras enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se
añadieron 20 ml de solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato
sódico, enfriando simultáneamente la mezcla en agua helada para
neutralizarla, y el resultante se extrajo tres veces con 30 ml de
cloroformo. Se reunieron las capas orgánicas y se lavaron con 15 ml
de solución salina acuosa saturada. Lo resultante se secó y
concentró, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía
de columna [gel de sílice; cloroformo:metanol:solución acuosa de
amonio al 28% (97:3:0,3)]. Los polvos obtenidos se suspendieron en
metanol y se añadió ácido metanosulfónico con el fin de convertir el
compuesto a sal de ácido metanosulfónico. Lo resultante se purificó
mediante cromatografía de columna [SEPHADEX LH-20;
metanol], obteniendo 492 mg de sal de ácido metanosulfónico del
compuesto del título (rendimiento 31%).
pf.: 220ºC (descompuesto)
NMR (400 MHz, DMSO-d6)
\delta 0,44 (1H, m), 0,49 (1H, m), 0,63 (1H,
m), 0,72 (1H, m), 1,10 (1H, m), 1,82 (1H, br d, J=11,7 Hz), 2,29
(3H, s), 2,50-2,63 (2H, m), 2,70 (1H, m), 2,91 (1H,
d, J=16,1 Hz), 2,92 (1H, m), 3,11 (1H, m), 3,22 (1H, d, J=19,5, 6,8
Hz), 3,36-3,47 (2H, m), 4,04, (1H, d, J=6,4 Hz),
5,68 (1H, s), 6,34 (1H, s), 6,60 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,64 (1H, d,
J=8,3 Hz), 7,22 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,37 (1H, dd, 8,3, 1,7 Hz), 7,70
(1H, d, J=1,7 Hz), 8,94 (1H, br s), 9,25 (1H, s), 11,55 (1H, s).
IR (KBr)
\nu 3350, 3220, 15150, 1195, 1048
cm^{-1}.
Masa (FAB)
m/z 541 ((M+H))^{+}.
Análisis elemental:
C_{26}H_{25}N_{2}O_{3}I\cdotCH_{3}SO_{3}H\cdotO\cdot4H_{2}O
\hskip1cmCalculado: C, 50,38; H, 4,67; N, 4,35; I, 19,71; S, 4,98.
\hskip1cmObservado: C, 50,39; H, 4,91; N, 4,35; I, 19,76; S, 4,92.
Mediante la utilización de
4-etoxicarbonilfenilhidracina,
4-trifluorometoxifenilhidracina,
4-sulfamoilfenilhidracina,
4-metilsulfonilfenilhidracina,
4-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)fenilhidracina,
4-cianofenilhidracina,
4[2-(N,N-dimetilamino)etil]fenilhidracina,
4-(N,N-dimetilamino)metilfenilhidracina,
4-fenilfenilhidracina,
4-metiltiofenilhidracina,
4-(N-ciclopropilmetilsulfamoil)fenilhidracina,
4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenilhidracina,
4-(2-hidroxietil)fenilhidracina,
4-etoxicarbonilmetilfenilhidracina,
1-metil1-[4-[2-(N,N-dimetilamino)etil]fenil]hidracina,
1-metil-1-[4-(N,N-dimetilamino)metilfenil]hidracina,
1-metil-1-(4-fenilfenil)hidracina,
o
1-metil-1-(4-metiltiofenil)hidracina,
en lugar de
4-yodofenilhidracina,
se obtiene, respectivamente,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-etoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
3,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-trifluorometoxi-6,7-2',3'-indolomorfinán
4,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-sulfamoil-6,7-2',3'-indolomorfinán
5,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
6,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'
-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
7,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-ciano-6,7-2',3'-indolomorfinán
8,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'
-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-6,7-2',3'-indolomorfinán
9,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'
-(N,N-dimetilamino)metil-6,7-2',3'-indolomorfinán
10,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-fenil-6,7-2',3'-indolomorfinán
11,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
12,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'
-(N-ciclopropilmetilsulfamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
13,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'
-(N,N-dimetilsulfamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
14,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'
-(2-hidroxietil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
15,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-etoxicarbonilmetil-6,7-2',3'-indolomorfinán
16,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1'-metil-5'-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-6,7-2',3'-indolomorfinán
17,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1'-metil-5'-(N,N-dimetilamino)metil-6,7-2',3'-indolomorfinán
18,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1'-metil-5'-fenil-6,7-2',3'-indolomorfinán
19, y
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1'-metil-5'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
20.
Mediante la utilización de sal naloxona de ácido
hidroclórico en lugar de sal naltrexona de ácido hidroclórico, y
mediante la utilización de 4-yodofenilhidracina,
4-etoxicarbonilfenilhidracina,
4-trifluorometoxifenilhidracina,
4-sulfamoilfenilhidracina,
4-metilsulfnoilhidracina,
4-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)fenilhidracina,
4-cianofenilhidracina,
4-[2-(N,N-dimetilamino)etil]fenilhidracina,
4-(N,N-dimetilamino)metilfenilhidracina,
4-fenilfenilhidracina,
4-metiltiofenilhidracina,
4-(N-ciclopropilmetilsulfamoil)fenilhidracina,
4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenilhidracina,
4-etoxicarbonilmetilfenilhidracina,
1-metil-1-[4-[2-(N,N-dimetilamino)etil]fenil]hidracina,
1-metil-1-[4-(N,N-dimetilamino)metilfenil]hidracina,
1-metil-1-(4-fenilfenil)hidracina,
o
1-metil-1-(4-metiltiofenil)hidracina
como derivado de fenilhdiracina, se obtienen, respectivamente,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-yodo-6,7-2',3'-indolomorfinán
21,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-etoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
22,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-trifluorometoxi-6,7-2',3'-indolomorfinán
23,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-sulfamoil-6,7-2',3'-indolomorfinán
24,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
25,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'
-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
26,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-ciano-6,7-2',3'-indolomorfinán
27,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'
-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-6,7-2',3'-indolomorfinán
28,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'
-(N,N-dimetilamino)metil-6,7-2',3'-indolomorfinán
29,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-fenil-6,7-2',3'-indolomorfinán
30,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
31,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'
-(N-ciclopropilmetilsulfamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
32,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'
-(N,N-dimetilsulfamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
33,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'
-(2-hidroxietil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
34,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-etoxicarbonilmetil-6,7-2',3'-indolomorfinán
35,
\newpage
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1'-metil-5'
-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-6,7-2',3'-indolomorfinán
36,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1'-metil-5'
-(N,N-dimetilamino)metil]-6,7-2',3'-indolomorfinán
37,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1'-metil-5'-fenil-6,7-2',3'-indolomorfinán
38, y
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1'-metil-5'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
39.
pf.: > 220ºC (descompuesto)
NMR (400 MHz, DMSO-d6)
\delta 0,44 (1H, m), 0,50 (1H, m), 0,63 (1H,
m), 0,74 (1H, m), 1,14 (1H, m), 1,31 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,83 (1H,
m), 2,31 (3H, s), 2,60 (1H, d, J=16,1 Hz), 2,61 (1H, m), 2,72 (1H,
m), 2,95 (1H, m), 3,02 (1H, d, J=16,1 Hz), 3,12 (1H, m), 3,26 (1H,
dd, J=20,0, 6,8 Hz), 3,39 (1H, m), 3,45 (1H, d, J=20,0 Hz), 4,09
(1H, br d, J=6,4 Hz), 4,27 (2H, q, J=7,0 Hz), 5,71 (1H, s), 6,35
(1H, br s, OH), 6,61 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,64 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,44
(1H, d, J=8,8 Hz), 7,75 (1H, dd; J=8,8, 1,5 Hz), 8,07 (1H, br s),
8,95 (1H, m, NH^{+}), 9,26 (1H, br s, OH), 11,80 (1H, s, NH).
IR (KBr)
\nu 3400, 1702, 1638, 1626, 1464, 1330, 1311,
1249, 1207, 1172, 1116, 1046, 870, 774 cm^{-1}. Masa (FAB)
m/z 497 ((M+H)^{+}).
Análisis elemental:
C_{29}H_{30}N_{2}O_{5}\cdotCH_{3}SO_{3}H\cdotO,7H_{2}O
\hskip1cmCalculado: C, 60,53; H, 5,99; N, 4,71; S, 5,36.
\hskip1cmObservado: C, 60,53; H, 6,20; N, 4,65; S, 5,57.
pf.: 235ºC (descompuesto)
NMR (500 MHz, DMSO-d6)
\delta 0,44 (1H, m), 0,51 (1H, m), 0,63 (1H,
m), 0,73 (1H, m), 1,11 (1H, m), 1,82 (1H, br d, J=11,6 Hz), 2,54
(1H, d, J=15,9 Hz), 2,62 (1H, td, J=12,8, 4,3 Hz), 2,71 (1H, m),
2,97 (1H, m), 2,99 (1H, d, J=15,9 Hz), 3,12 (1H, m), 3,24 (1H, dd,
J=19,5, 6,7 Hz), 3,36 (1H, m), 3,44 (1H, d, J=19,5 Hz), 4,11, (1H,
d, J=6,1 Hz), 5,70 (1H, s), 6,41 (1H, s), 6,60 (1H, d, J=8,3 Hz),
6,66 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,08 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,30 (1H, s), 7,44
(1H, d, J=8,5 Hz), 8,99 (1H, br s), 9,27 (1H, s), 11,66 (1H, s).
IR (KBr)
\nu 3270, 1508, 1460, 1267, 1205, 1152, 1116,
868, 801 cm^{-1}.
Masa (FAB)
m/z 499 ((M+H)^{+})
Análisis elemental:
C_{27}H_{25}N_{2}O_{4}F\cdotHCl
\hskip1cmCalculado: C, 60,62; H, 4,90; N, 5,24; F, 10,65; Cl, 6,63.
\hskip1cmObservado: C, 60,66; H, 5,06; N, 5,37; F, 10,40; Cl, 6,44.
pf.: 184ºC (descompuesto)
NMR (500 MHz, DMSO-d6)
\delta 0,44 (1H, m), 0,50 (1H, m), 0,64 (1H,
m), 0,74 (1H, m), 1,10 (1H, m), 1,83 (1H, br d, J=11,0 Hz), 2,30
(3H, s) 2,59 (1H, d, J=15,9 Hz), 2,61 (1H, m), 2,72 (1H, m), 2,95
(1H, m) 2,98 (1H, d, J=15,9 Hz), 3,13 (1H, m), 3,28 (1H, m), 3,39
(1H, m), 3,44 (1H, d, J=19,5 Hz), 4,09 (1H, d, J=6,7 Hz), 5,72 (1H,
s), 6,35 (1H, s), 6,60 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,64 (1H, d, J=7,9 Hz),
7,10 (2H, s), 7,50 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,59 (1H, dd, J=8,5, 1,8 Hz),
7,86 (1H, d, J=1,8 Hz), 8,93 (1H, br s), 9,22 (1H, s), 11,79 (1H,
s).
IR (KBr)
\nu 3190, 1626, 1508, 1462, 1328, 1195, 1154,
1046, 774, 625 cm^{-1}.
Masa (FAB)
m/z 494 ((M+H)^{+})
Análisis elemental:
C_{26}H_{27}N_{3}O_{5}S\cdotCH_{3}SO_{3}H\cdotO,5H_{2}O
\hskip1cmCalculado: C, 54,17; H, 5,39; N, 7,02; S, 10,71.
\hskip1cmObservado: C, 54,50; H, 5,51; N, 6,84; S, 10,39.
pf.: 205ºC (descompuesto)
NMR (400 MHz, DMSO-d6)
\delta 0,44 (1H, m), 0,50 (1H, m), 0,63 (1H,
m), 0,73 (1H, m), 1,11 (1H, m), 1,84 (1H, br d, J=11,2 Hz), 2,30
(3H, s) 2,60 (1H, d, J=16,1 Hz), 2,63 (1H, m), 2,72 (1H, m), 2,95
(1H, m) 3,03 (1H, d, J=16,1Hz), 3,10 (3H, s) 3,12 (1H, m), 3,24 (1H,
m), 3,38 (1H, m), 3,46 (1H, d, J=20,0 Hz), 4,08 (1H, d, J=6,3 Hz),
5,74 (1H, s), 6,38 (1H, s), 6,61 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,64 (1H, d,
J=7,8 Hz), 7,57 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,64 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz),
7,96 (1H, d, J=2,0 Hz) 8,97 (1H, br s), 9,27 (1H, s), 11,99 (1H,
s).
IR (KBr)
\nu 3410, 1626, 1508, 1460, 1330, 1292, 1195,
1125, 1048, 774 cm^{-1}.
Masa (FAB)
m/z 493 ((M+H)^{+}).
Análisis elemental:
C_{27}H_{28}N_{2}O_{5}S\cdotCH_{3}SO_{3}H\cdotO,5H_{2}O
\hskip1cmCalculado: C, 56,27; H, 5,56; N, 4,69; S, 10,73.
\hskip1cmObservado: C, 56,30; H, 5,74; N, 4,62; S, 10,56.
pf.: > 240ºC (descompuesto).
NMR (400 MHz, DMSO-d6)
\delta 0,21 (2H, m), 0,41 (2H, m), 0,45 (1H,
m), 0,50 (1H, m), 0,63 (1H, m), 0,73 (1H, m), 1,02 (1H, m), 1,11
(1H, m), 1,83 (1H, m), 2,30 (3H, s), 2,58 (1H, d, J=16,1 Hz), 2,60
(1H, m), 2,72 (1H, m), 2,94 (1H, m), 3,00 (1H, d, J=16,1 Hz),
3,09-3,18 (3H, m), 3,26 (1H, dd, J=19,6, 6,8 Hz),
3,37 (1H, m), 3,46 (1H, d, J=19,6 Hz), 4,08 (1H, br d, J=6,3 Hz),
5,70 (1H, s), 6,38 (1H, br s, OH), 6,60 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,64 (1H,
d, J=8,1 Hz), 7,37 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,67 (1H, dd, J=8,8, 1,5 Hz),
8,00 (1H, br s), 8,34 (1H, t, J=5,6 Hz, NH), 8,95 (1H, m, NH+), 9,25
(1H, br s, OH), 11,59 (1H, s, NH).
IR (KBr)
\nu 3420, 1630, 1620, 1543, 1466, 1328, 1209,
1197, 1116, 1048, 870, 818, 785 cm^{-1}.
Masa (FAB)
m/z 512 ((M+H)^{+})
\newpage
Análisis elemental:
C_{31}H_{33}N_{3}O_{4}\cdotCH_{3}SO_{3}H\cdot0,4H_{2}O
\hskip1cmCalculado: C, 62,50; H, 6,20; N, 6,83; S, 5,21.
\hskip1cmObservado: C, 62,10; H, 6,38; N, 7,00; S, 5,60.
pf.: 250ºC (descompuesto, sal de ácido
metanosulfónico)
NMR (libre, 400 MHz,
acetona-d6-D_{2}O)
\delta 0,20 (2H, m), 0,54 (2H, m), 0,96 (1H,
m), 1,72 (1H, m), 2,30 (1H, m), 2,41 (1H, m), 2,48 (1H, d, J=6,4
Hz), 2,62 (1H, d, J=14,7 Hz) 2,79 (1H, m), 2,86 (1H, m), 2,88 (1H,
d, J=15,5 Hz), 3,18 (1H, d, J=18,6 Hz), 3,41 (1H, d, J=6,4 Hz), 5,62
(1H, s), 6,54 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,60 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,39 (1H,
dd, J=8,3, 1,5 Hz), 7,55 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,87 (1H, d, J=1,0
Hz).
IR (KBr)
\nu 3370, 2220, 1622, 1462, 1325, 1116, 870
cm^{-1}.
Masa (EI)
m/z 439 (M^{+}).
Análisis Elemental:
C_{27}H_{25}N_{3}O_{3}\cdot1,1CH_{3}SO_{3}H\cdot0,5H_{2}O
\hskip1cmCalculado: C, 60,90; H, 5,53; N, 7,58; S, 6,36
\hskip1cmObservado: C, 60,72; H, 5,82; N, 7,62; S, 6,31
pf.: > 210ºC (descompuesto)
NMR (500 MHz, DMSO-d6)
\delta 0,44 (1H, m), 0,50 (1H, m), 0,63 (1H,
m), 0,72 (1H, m), 1,11 (1H, m), 1,83 (1H, m), 2,32 (6H, s), 2,52
(1H, m), 2,60 (1H, m), 2,71 (1H, m), 2,80 (6H, s),
2,90-3,01 (4H, m), 3,12 (1H, m),
3,18-3,50 (5H, m), 4,06 (1H, m), 5,68 (1H, s), 6,33
(1H, br s, OH), 6,58 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,62 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,03
(1H, br d, J=8,5 Hz), 7,25 (1H, s), 7,33 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,92
(1H, m, NH^{+}), 9,20 (1H, br s, OH), 9,31 (1H, m, NH^{+}),
11,30 (1H, s, NH).
IR (KBr)
\nu 3410, 1649, 1638, 1626, 1460, 1330, 1197,
1052, 783 cm^{-1}.
Masa (FAB)
m/z 486 ((M+H)^{+}).
Análisis elemental:
C_{30}H_{35}N_{3}O_{3}\cdot2CH_{3}SO_{3}H\cdot1,1H_{2}O
\hskip1cmCalculado: C, 55,09; H, 6,53; N, 6,02; S, 9,19.
\hskip1cmObservado: C, 55,09; H, 6,91; N, 5,83; S, 9,18.
pf.: > 180ºC (descompuesto).
NMR (400 MHz, DMSO-d6)
\delta 0,44 (1H, m), 0,51 (1H, m), 0,63 (1H,
m), 0,73 (1H, m), 1,11 (1H, m), 1,84 (1H, m), 2,30 (6H, s),
2,48-2,78 (3H, m), 2,67 (3H, s), 2,69 (3H, s),
2,89-2,98 (2H, m), 3,14 (1H, m), 3,27 (1H, dd,
J=20,0, 6,3 Hz), 3,39 (1H, m), 3,46 (1H, d, J=20,0 Hz), 4,07 (1H,
m), 4,26-4,34 (2H, m), 5,70 (1H, s), 6,35 (1H, s,
OH), 6,59 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,63 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,23 (1H, br d,
J=8,3 Hz), 7,45 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,46 (1H, s), 8,92 (1H, m,
NH^{+}), 9,23 (1H, s, OH), 9,39 (1H, m, NH^{+}), 11,59 (1H, s,
NH).
IR (KBr)
\nu 3380, 1638, 1626, 1466, 1330, 1197, 1116,
1060, 936, 785 cm^{-1}.
Masa (FAB)
m/z 472 ((M+H)^{+})
Análisis elemental:
C_{29}H_{33}N_{3}O_{3}\cdot2CH_{3}SO_{3}H\cdot0,7H_{2}O
\hskip1cmCalculado: C, 55,05; H, 6,32; N, 6,21; S, 9,48.
\hskip1cmObservado: C, 54,90; H, 6,55; N, 6,17; S, 9,43.
Se llevó a cabo una reacción de una manera
similar a la del Ejemplo 1, utilizando 1,64 g de sal naltrexona de
ácido hidroclórico, 1,19 g de
3-(2-hidroxietil)fenilhidracina, 0,59 ml de
ácido metanosulfónico y 33 ml de etanol. Se purificó el producto de
reacción utilizando cromatografía de columna [gel de sílice;
cloroformo:metanol:solución acuosa de amonio al 28% (90:10:0,1)] con
el fin de obtener 503 mg (rendimiento 27%) y 1.200 mg (rendimiento
60%) de los compuestos en el título, respectivamente.
pf.: > 228ºC (descompuesto)
NMR (400 MHz, DMSO-d6)
\delta 0,40-0,78 (4H, m),
1,07-1,18 (1H, m), 1,85 (1H, br d, J=21,0 Hz), 2,30
(3H, s), 2,53-2,78 (2H, m), 2,74 (1H, d, J=15,6 Hz),
2,89-2,98 (1H, m), 2,98 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,11 (1H,
br d, J=11,2Hz), 3,19 (1H, d, J=16,1 Hz), 3,20-3,68
(5H, m), 4,05 (1H, br d, J=5,9 Hz), 4,55 (1H, br s), 5,66 (1H, s),
6,37 (1H, s), 6,60 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,63 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,73
(1H, d, J=7,3 Hz), 6,98 (1H, t, J=7,3 Hz), 7,18 (1H, t, J=7,3Hz),
8,91 (1H, br s), 9,21 (1H, br s), 11,31 (1H, s).
IR (KBr)
\nu 3400, 1620, 1508, 1462, 1332, 1195, 1116,
1050, 785 cm^{-1}.
Masa (FAB)
m/z 459 ((M+H)^{+})
Análisis elemental:
C_{28}H_{30}N_{2}O_{4}\cdotCH_{3}SO_{3}H\cdot0,4H_{2}O
\hskip1cmCalculado: C, 61,99; H, 6,24; N, 4,99; S, 5,71.
\hskip1cmObservado: C, 61,96; H, 6,29; N, 5,13; S, 5,67.
\newpage
pf.: > 204ºC (descompuesto)
NMR (400 MHz, DMSO-d6)
\delta 0,38-0,55 (2H, m),
0,57-0,78 (2H, m), 1,04-1,15 (1H,
m), 1,81 (1H, br d, J=11,2 Hz), 2,32 (3H, s),
2,48-2,80 (3H, m), 2,78 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,92 (1H,
d, J=16,1 Hz), 2,87-2,98 (1H, m), 3,11 (1H, br d,
J=11,7 Hz), 3,25 (1H, dd, J=19,5, 6,8 Hz), 3,30-3,50
(3H, m), 3,57 (2H, t, J=7,1 Hz), 4,07 (1H, d, J=6,4 Hz), 5,66 (1H,
s), 6,31 (1H, br s), 6,58 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,62 (1H, d, J=8,3 Hz),
6,83 (1H, dd, J=7,8, 1,2Hz), 7,18 (1H, br s), 7,23 (1H, d, J=7,8
Hz), 8,91 (1H, br s), 9,18 (1H, br s), 11,16 (1H, s).
IR (KBr)
\nu 3420, 1620, 1510, 1462, 1330, 1199, 1116,
1048, 785 cm^{-1}.
Masa (FAB)
m/z 459 ((M+H)^{+})
Análisis elemental:
C_{28}H_{30}N_{2}O_{4}\cdotCH_{3}SO_{3}H\cdot0,6H_{2}O
\hskip1cmCalculado: C, 61,60; H, 6,27; N, 4,95; S, 5,67.
\hskip1cmObservado: C, 61,62; H, 6,32; N, 4,93; S, 5,76.
Mediante la utilización de
3-metiltiofenilhidracina en lugar de
3-(2-hidroxietil)fenilhidracina,
se obtiene,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
42, y
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
43. Mediante la utilización de
3-(N-ciclopropilmetilsulfamoil)fenilhidracina,
en lugar de
3-(2-hidroxietil)fenilhidracina,
se obtiene,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'
-(N-ciclopropilmetilsulfamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
45. Mediante la utilización de
3-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)fenilhidracina,
en lugar de 3-(2-hidroxietil)fenilhidracina,
se obtiene,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'
-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
46, y
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'
-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
47. Mediante la utilización de
3-etoxicarbonilmetilfenilhidracina, en lugar de
3-(2-hidroxietil)fenilhidracina, se
obtiene,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-etoxicarbonilmetil-6,7-2',3'-indolomorfinán
48, y
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-etoxicarbonilmetil-6,7-2',3'-indolomorfinán
49. Mediante la utilización de
3-(N,N-dimetilsulfamoil)fenilhidracina en
lugar de
3-(2-hidroxietil)fenilhidracina,
se obtiene,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'
-(N,N-dimetilsulfamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
50, y
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'
-(N,N-dimetilsulfamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
51. Mediante la utilización de
3-cianofenilhidracina,
en lugar de
3-(2-hidroxietil)fenilhidracina,
se obtiene,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-ciano-6,7-2',3'-indolomorfinán
52, y
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-ciano-6,7-2',3'-indolomorfinán
53. Mediante la utilización de
3-trifluorometilfenilhidracina,
en lugar de
3-(2-hidroxietil)fenilhidracina,
se obtiene,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-trifluorometil-6,7-2',3'-indolomorfinán
54, y
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-trifluorometil-6,7-2',3'-indolomorfinán
55. Mediante la utilización de
3-fenilfenilhidracina, en lugar de
3-(2-hidroxietil)fenilhidracina,
se obtiene,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-fenil-6,7-2',3'-indolomorfinán
56, y
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-fenil-6,7-2',3'-indolomorfinán
57. Mediante la utilización de
3-trifluorometoxifenilhidracina,
en lugar de
3-(2-hidroxietil)fenilhidracina,
se obtiene,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-trifluorometoxi-6,7-2',3'-indolomorfinán
58, y
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-trifluorometoxi-6,7-2',3'-indolomorfinán
59. Mediante la utilización de
3'-sulfamoilfenilhidracina,
en lugar de
3-(2-hidroxietil)fenilhidracina,
se obtiene,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-sulfamoil-6,7-2',3'-indolomorfinán
60, y
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-sulfamoil-6,7-2',3'-indolomorfinán
61. Mediante la utilización de
3-yodofenilhidracina,
en lugar de
3-(2-hidroxietil)fenilhidracina,
se obtiene,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-yodo-6,7-2',3'-indolomorfinán
62, y
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-yodo-6,7-2',3'-indolomorfinán
63. Mediante la utilización de
3-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]fenilhidracina,
en lugar de
3-(2-hidroxietil)fenilhidracina,
se obtiene,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'
-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán
64, y
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'
-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán
65. Mediante la utilización de
3-(N,N-dimetilamino)metilfenilhidracina,
en lugar de
3-(2-hidroxietil)fenilhidracina,
se obtiene,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'
-(N,N-dimetilamino)-6,7-2',3'-indolomorfinán
66, y
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'
-(N,N-dimetilamino)-6,7-2',3'-indolomorfinán
67. Mediante la utilización de
1-metil-1-(3-metiltiofenil)hidracina,
en lugar de
3-(2-hidroxietil)fenilhidracina,
se obtiene,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1'-metil-4'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
68, y
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1'-metil-6'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
69. Mediante la utilización de
1-metil-1-(3-fenilfenil)hidracina,
en lugar de
3-(2-hidroxietil)fenilhidracina,
se obtiene,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1'-metil-4'-fenil-6,7-2',3'-indolomorfinán
70, y
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1'-metil-6'-fenil-6,7-2',3'-indolomorfinán
71. Mediante la utilización de
1-metil-1-[3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]fenil]hidracina,
en lugar de
3-(2-hidroxietil)fenilhidracina,
se obtienen,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1'-metil-4'-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán
72, y
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1'-metil-6'-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán
73. Mediante la utilización de
1-metil-[3-(N,N-dimetilamino)metilfenil]hidracina,
en lugar de
3-(2-hidroxietil)fenilhidracina,
se obtiene,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1'-metil-4'-(N,N-dimetilamino)metil-6,7-2',3'-indolomorfinán
74, y
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1'-metil-6'-(N,N-dimetilamino)metil-6,7-2',3'-indolomorfinán
75.
Mediante la utilización de
3-metoxicarbonilfenilhidracina en lugar de
3-(2-hidroxietil)fenilhidracina, y mediante
la utilización de metanol en lugar de etanol, se obtienen
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-metoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
76, y
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-metoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
77.
Mediante la utilización de
3-nitrofenilhidracina en lugar de
3-(2-hidroxietil)fenilhidracina, y mediante
la utilización de ácido acético-ácido hidroclórico 12 N (4:1) en
lugar de etanol-ácido metanosulfónico, se obtiene,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-nitro-6,7-2',3'-indolomorfinán
78, y
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-nitro-6,7-2',3'-indolomorfinán
79.
Mediante la utilización de sal de ácido
hidroclórico en lugar de sal de ácido naltrexona hidroclórico y
mediante la utilización de
3-(2-hidroxietil)fenilhidracina, se
obtiene,
3-metiltiofenilhidracina,
3-(N-ciclopropilmetilsulfamoil)fenilhidracina,
3-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)fenilhidracina,
3-etoxicarbonilmetilfenilhidracina,
3-(N-dimetilsulfamoil)fenilhidracina,
3-cianofenilhidracina,
3-trifluorometilfenilhidracina,
3-fenilfenilhidracina,
3-trifluorometoxifenilhidracina,
3-sulfamoilfenilhidracina,
3-yodofenilhidracina,
3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]fenilhidracina,
3-(N,N-dimetilamino)metilfenilhidracina,
1-metil-1-(3-metiltiofenil)hidracina,
1-metil-1-(3-fenilfenil)hidracina,
1-metil-1-[3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]fenil]hidracina,
o
1-metil-[3-(N,N-dimetilamino)metilfenil]hidracina
como el derivado de fenilhidracina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
80,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
81,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'
-(N-ciclopropilmetilsulfamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
82,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'
-(N-ciclopropilmetilsulfamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
83,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'
-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
84,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'
-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
85,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-etoxicarbonilmetil-6,7-2',3'-indolomorfinán
86,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-etoxicarbonilmetil-6,7-2',3'-indolomorfinán
87,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'
-(N,N-dimetilsulfamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
88,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'
-(N,N-dimetilsulfamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
89,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-ciano-6,7-2',3'-indolomorfinán
90,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-ciano-6,7-2',3'-indolomorfinán
91,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-trifluorometil-6,7-2',3'-indolomorfinán
92,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-trifluorometil-6,7-2',3'-indolomorfinán
93,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-fenil-6,7-2',3'-indolomorfinán
94,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-fenil-6,7-2',3'-indolomorfinán
95,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-trifluorometoxi-6,7-2',3'-indolomorfinán
96,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-trifluorometoxi-6,7-2',3'-indolomorfinán
97,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-sulfamoil-6,7-2',3'-indolomorfinán
98,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-sulfamoil-6,7-2',3'-indolomorfinán
99,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-yodo-6,7-2',3'-indolomorfinán
100,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-yodo-6,7-2',3'-indolomorfinán
101,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'
-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán
102,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'
-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán
103,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'
-(N,N-dimetilamino)metil-6,7-2',3'-indolomorfinán
104,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'
-(N,N-dimetilamino)metil-6,7-2',3'-indolomorfinán
105,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1'-metil-4'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
106,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1'-metil-6'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
107,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1'-metil-4'-fenil-6,7-2',3'-indolomorfinán
108,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1'-metil-6-fenil-6,7-2',3'-indolomorfinán
109,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1'-metil-4'
-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán
110,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1'-metil-6'
-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán
111,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1'-metil-4'
-(N,N-dimetilamino)metil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
112, y
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1'-metil-6'
-(N,N-dimetilamino)metil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
113.
Mediante la utilización de sal naloxona de ácido
hidroclórico y 3-metoxicarbonilfenilhidracina en
lugar de sal naltrexona de ácido hidroclórico, y
3-(2-hidroxietil)fenilhidracina, y mediante
la utilización de metanol en lugar de etanol, se obtienen
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-metoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
114, y
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-metoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
115.
Mediante la utilización de sal de ácido naloxona
hidroclórico y 3-nitrofenilhidracina en lugar de
ácido naltrexona hidroclórico y
3-(2-hidroxietil)fenilhidracina, y mediante
la utilización de ácido acético-ácido hidroclórico 12 N (4:1) en
lugar de etanol-ácido metanosulfónico, se obtienen
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-nitro-6,7-2',3'-indolomorfinán
116, y
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-nitro-6,7-2',3'-indolomorfinán
117.
pf.: > 225ºC (descompuesto)
NMR (400 MHz, CDCl3, datos para base libre)
\delta 0,11-0,21 (2H, m),
0,51-0,62 (2H, m), 0,83-0,93 (1H,
m), 1,71 (1H, br d, J=11,2 Hz), 2,19-2,47 (4H, m),
2,47 (1H, br s), 2,47 (3H, s), 2,60 (1H, d, J=15,6 Hz),
2,63-2,71 (1H, m), 2,78 (1H, dd, J=6,4, 18,6 Hz),
2,85 (1H, d, J=15,6 Hz), 3,09 (1H, d, J=18,6 Hz), 3,36 (1H, d, J=6,4
Hz), 5,48 (1H, br s), 5,68 (1H, s), 6,42 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,51
(1H, d, J=8,1 Hz), 6,97 (1H, dd, J=1,5, 8,1 Hz), 7,10 (1H, br s),
7,26 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,18 (1 H, s).
IR (KBr)
\nu 3400, 1620, 1510, 1460, 1328, 1209, 1048
cm^{-1}.
Masa (EI)
m/z 460 (M^{+}).
Análisis elemental:
C_{27}H_{28}N_{2}O_{3}\cdotCH_{3}SO_{3}H\cdot0,6H_{2}O
\hskip1cmCalculado: C, 59,26; H, 5,90; N, 4,94; S, 11,30.
\hskip1cmObservado: C, 59,21; H, 5,86; N, 4,90; S, 11,38.
\newpage
pf.: > 300ºC (descompuesto, éter)
NMR (400 MHz, DMSO-d6)
\delta 0,03 (2H, m), 0,3 (2H, m), 0,44 (1H, m),
0,50 (1H, m), 0,63 (1H, m), 0,74 (2H, m), 1,09 (1H, m), 1,84 (1H, br
d, J=12,7 Hz), 2,30 (3H, s), 2,50 (2H, m), 2,54-2,58
(2H, m), 2,63 (1H, m), 2,72 (1H, m), 2,95 (1H, m), 2,99 (1H, d,
J=16,1 Hz), 3,12 (1H, br d, J=8,8 Hz), 3,26 (1H, dd, J=20,0, 7,3
Hz), 3,45 (1H, d, J=20,0 Hz), 4,09 (1H, d, J=9,4 Hz), 5,75 (1H, s),
6,37 (1H, s), 6,61 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,64 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,40
(1H, dd, J=8,3, 1,2 Hz), 7,52 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,55 (1H, t, J=5,9
Hz), 7,82 (1H, d, J=1,2 Hz), 8,95 (1H, br s), 9,26 (1H, s), 11,87
(1H, s).
IR (KBr)
\nu 3400, 1635, 1626, 1506, 1480, 1311, 1210,
1190, 1149, 1050, 872, 785 cm^{-1}.
Masa (FAB)
m/z 548 ((M+H)^{+}).
Análisis elemental:
C_{31}H_{37}N_{3}O_{8}S_{2}\cdot0,3H_{2}O
\hskip1cmCalculado: C, 57,35; H, 5,84; N, 6,47; S, 9,89.
\hskip1cmObservado: C, 57,17; H, 5,99; N, 6,38; S, 9,79.
pf.: > 235ºC (descompuesto)
NMR (500 MHz, DMSO-d6)
\delta 0,23 (2H, m), 0,39-0,47
(3H, m), 0,49 (1H, m), 0,63 (1H, m), 0,72 (1H, m), 1,02 (1H, m),
1,13 (1H, m), 1,81 (1H, m), 2,30 (3H, s), 2,58 (1H, d, J=16,5 Hz),
2,61 (1H, m), 2,72 (1H, m), 2,92 (1H, m), 2,97 (1H, m), 3,02 (1H, d,
J=16,5 Hz), 3,08-3,16 (2H, m), 3,23 (1H, m), 3,39
(1H, m), 3,46 (1H, d, J=20,1 Hz), 3,98 (1H, br d, J=6,1 Hz), 5,69
(1H, s), 6,25 (1H, br s, OH), 6,61 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,64 (1H, d,
J=8,3 Hz), 7,04 (1H, dd, J=7,3, 1,2 Hz), 7,12 (1H, dd, J=7,9, 7,3
Hz), 7,44 (1H, dd, J=7,9, 1,2 Hz), 8,31 (1H, t, J=5,5 Hz, NH), 8,87
(1H, m, NH+), 9,21 (1H, br s, OH), 11,55 (1H, s, NH).
IR (KBr)
\nu 3332, 1638, 1620, 1535, 1460, 1328, 1197,
1164, 1116, 1050, 803, 779 cm^{-1}.
Masa (FAB)
m/z 512 ((M+H)^{+})
Análisis elemental:
C_{31}H_{33}N_{3}O_{4}\cdotCH_{3}SO_{3}H\cdot0,3H_{2}O
\hskip1cmCalculado: C, 62,69; H, 6,18; N, 6,85; S, 5,23.
\hskip1cmObservado: C, 62,60; H, 6,10; N, 7,01; S, 5,55.
pf.: > 220ºC (descompuesto).
NMR (500 MHz, DMSO-d6)
\delta 0,23 (2H, m), 0,40-0,47
(3H, m), 0,50 (1H, m), 0,63 (1H, m), 0,73 (1H, m), 1,05 (1H, m),
1,10 (1H, m), 1,83 (1H, m), 2,30 (3H, s), 2,56 (1H, d, J=15,9 Hz),
2,61 (1H, m), 2,72 (1H, m), 2,94 (1H, m), 2,98 (1H, d, J=15,9 Hz),
3,09-3,18 (3H, m), 3,26 (1H, dd, J=19,5, 6,7 Hz),
3,39 (1H, m), 3,44 (1H, d, J=19,5 Hz), 4,08 (1H, br d, J=6,7 Hz),
5,72 (1H, s), 6,37 (1H, br s, OH), 6,60 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,64 (1H,
d, J=7,9 Hz), 7,39 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,53 (1H, dd, J=8,5, 1,2 Hz),
7,93 (1H, br s), 8,45 (1H, t, J=5,8 Hz, NH), 8,93 (1H, m, NH^{+}),
9,23 (1H, s, OH), 11,63, (1H, s, NH).
IR (KBr)
\nu 3400, 1620, 1545, 1462, 1330, 1195, 1116,
1048, 820, 772 cm^{-1}.
Masa (FAB)
m/z 512 ((M+H)^{+})
Análisis elemental:
C_{31}H_{33}N_{3}O_{4}\cdotCH_{3}SO_{3}H\cdot0,4H_{2}O
\hskip1cmCalculado: C, 62,50; H, 6,20; N, 6,83; S, 5,21.
\hskip1cmObservado: C, 62,29; H, 6,41; N, 7,04; S, 5,18.
pf.: > 180ºC (descompuesto)
NMR (400 MHz, DMSO-d6)
\delta 0,38-0,77 (4H, m), 1,10
(3H, t, J=6,6 Hz), 1,08-1,18 (1H, m), 1,81 (1H, br
d, J=11,7 Hz), 2,32 (3H, s), 2,53-2,79 (2H, m), 2,70
(1H, d, J=15,6 Hz), 2,87-2,97 (1H, m),
3,08-3,23 (2H, m), 3,15 (1H, d, J=15,6 Hz),
3,27-3,50 (2H, m), 3,82 (1H, d, J=15,6 Hz), 3,96
(1H, d, J=15,6 Hz), 3,95-4,07 (3H, m), 5,67 (1H, s),
6,38 (1H, br s), 6,59 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,64 (1H, d, J=8,1 Hz),
6,76 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,02 (1H, t, br s), 7,26 (1H, d, J=7,3 Hz),
8,93 (1H, br s), 9,21 (1H, br s), 11,41 (1H, s).
IR (KBr)
\nu 3420, 1719, 1620, 1508, 1466, 1330, 1183,
1116, 1048 cm^{-1}
Masa (FAB)
m/z 501 (M+H)^{+}
Análisis elemental:
C_{30}H_{32}N_{2}O_{5}\cdotCH_{3}SO_{3}H\cdot0,5H_{2}O
\hskip1cmCalculado: C, 61,11; H, 6,19; N, 4,60; S, 5,26.
\hskip1cmObservado: C, 60,87; H, 6,40; N, 4,60; S, 5,61.
pf.: > 160ºC (descompuesto)
NMR (libre, 400 MHz, CDCl3)
\delta 0,11-0,22 (2H, m),
0,51-0,62 (2H, m), 0,83-0,93 (1H,
m), 1,20 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,73 (1H, br d, J=11,5 Hz), 2,27 (1H,
dt, J=2,9, 11,5 Hz), 2,33-2,44 (2H, m), 2,44 (1H,
dd, J=6,6, 12,5 Hz), 2,60 (1H, d, J=15,6 Hz), 2,70 (1H, dd, J=4,1,
11,5 Hz), 2,77 (1H, dd, J=6,4, 18,6 Hz), 2,86 (1H, d, J=16,1 Hz),
3,09 (1H, d, J=18,6 Hz), 3,35 (1H, d, J=6,4 Hz), 3,63 (2H, s), 4,10
(2H, q, J=7,1 Hz), 5,00 (2H, br s), 5,67 (1H, s), 6,44 (1H, d, J=8,3
Hz), 6,52 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,91 (1H, dd, J=1,0, 8,3 Hz), 7,12 (1H,
br s), 7,32 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,33 (1H, s).
IR (KBr)
\nu 3420, 1720, 1630, 1510, 1460, 1330, 1116,
1048 cm^{-1}.
Masa (FAB)
m/z 501 ((M+H)^{+}).
Análisis elemental:
C_{30}H_{32}N_{2}O_{5}\cdotCH_{3}SO_{3}H\cdot0,5H_{2}O
\hskip1cmCalculado: C, 61,47; H, 6,16; N, 4,62; S, 5,29.
\hskip1cmObservado: C, 61,45; H, 6,13; N, 4,74; S, 5,48.
pf.: 270,0\sim272,0ºC (descompuesto, éter)
NMR (400 MHz, DMSO-d6)
\delta 0,44 (1H, m), 0,50 (1H, m), 0,64 (1H,
m), 0,74 (1H, m), 1,10 (1H, m), 1,85 (1H, d, J=11,0 Hz), 2,30 (3H,
s), 2,56 (6H, s), 2,57-2,65 (2H, m), 2,72 (1H, m),
2,96 (1H, m), 3,01 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,13 (1H, br d, J=11,6 Hz),
3,26 (1H, dd, J=19,8, 7,3 Hz), 3,35-3,49 (2H, m),
4,10 (1H, d, J=7,3 Hz), 5,75 (1H, s), 6,38 (1H, s), 6,61 (1H, d,
J=7,0 Hz), 6,64 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,33 (1H, dd, J=8,2, 1,5 Hz),
7,59 81H, d, J=8,2 Hz), 7,76 (1H, d, J=1,5 Hz), 9,00 (1H, br s),
9,26 (1H, s), 11,92 (1H, s).
IR (KBr)
\nu 3400, 1626, 1508, 1325, 1152, 951, 770, 721
cm^{-1}.
Masa (FAB)
m/z 522 ((M+H)^{+}).
Análisis elemental:
C_{29}H_{35}N_{3}O_{8}S_{2}\cdot1,0H_{2}O
\hskip1cmCalculado: C, 54,79; H, 5,55; N, 6,61; S, 10,09.
\hskip1cmObservado: C, 54,67; H, 5,79; N, 6,66; S, 9,87.
pf.: 250ºC (descompuesto)
NMR (libre, 400 MHz,
acetona-d6-D2O)
\delta 0,23 (2H, m), 0,59 (2H, m), 0,98 (1H,
m), 1,76 (1H, m), 2,34 (1H, m), 2,46 (1H, m), 2,51 (1H, d, J=6,3
Hz), 2,65 (1H, d, J=15,6 Hz), 2,82 (1H, m), 2,90 (1H, m), 2,89 (1H,
d, J=15,6 Hz), 3,23 (1H, d, J=18,6 Hz), 3,43 (1H, d, J=6,3 Hz), 5,66
(1H, s), 6,59 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,65 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,28 (1H,
dd, J=8,3, 1,5 Hz), 7,55 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,76 (1H, s).
IR (KBr)
\nu 3320, 2220, 1620, 1502, 1332, 1116, 820
cm^{-1}.
Masa (EI)
m/z 439 (M^{+}).
Análisis elemental:
C_{27}H_{25}N_{3}O_{3}\cdot1,2CH_{3}SO_{3}H\cdot0,7H_{2}O
\hskip1cmCalculado: C, 59,69; H, 5,54; N, 7,40; S, 6,78.
\hskip1cmObservado: C, 59,79; H, 5,67; N, 7,45; S, 6,57.
pf.: > 230ºC (descompuesto).
NMR (400 MHz, DMSO-d6)
\delta 0,44 (1H, m), 0,52 (1H, m), 0,63 (1H,
m), 0,73 (1H, m), 1,12 (1H, m), 1,83 (1H, m), 2,30 (3H, s), 2,57
(1H, m), 2,64 (1H, d, J=16,6 Hz), 2,73 (1H, m), 2,86 (1H, m), 3,10
(1H, m), 3,17 (1H, d, J=16,6 Hz), 3,24 (1H, dd, J=20,0, 7,3 Hz),
3,37-3,48 (2H, m), 3,83 (3H, s), 4,03 (1H, br d,
J=7,8 Hz), 5,70 (1H, s), 6,20 (1H, br s, OH), 6,62 (1H, d, J=8,3
Hz), 6,65 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,19 (1H, dd, J=7,8, 7,8 Hz), 7,52 (1H,
d, J=7,8 Hz), 7,63 (1H, d, J=7,8 Hz), 8,89 (1H, br s, NH+), 9,26
(1H, br s, OH), 11,82 (1H, s, NH).
IR (KBr)
\nu 3400, 1709, 1638, 1620, 1508, 1462, 1437,
1330, 1303, 1270, 1205, 1118, 1046, 926, 870, 814, 770, 756
cm^{-1}.
Masa (FAB)
m/z 473 ((M+H)^{+}).
\newpage
Análisis elemental:
C_{28}H_{28}N_{2}O_{5}\cdotCH_{3}SO_{3}H\cdot0,6H_{2}O
\hskip1cmCalculado: C, 60,11; H, 5,77; N, 4,83; S, 5,53.
\hskip1cmObservado: C, 60,04; H, 5,80; N, 4,88; S, 5,63.
pf.: > 240ºC (descompuesto).
NMR (400 MHz, DMSO-d6)
\delta 0,44 (1H, m), 0,50 (1H, m), 0,63 (1H,
m), 0,74 (1H, m), 1,10 (1H, m), 1,84 (1H, m), 2,31 (3H, s), 2,56
(1H, d, J=16,1 Hz), 2,61 (1H, m), 2,72 (1H, m), 2,94 (1H, m), 2,99
(1H, d, J=16,1 Hz), 3,12 (1H, m), 3,26 (1H, dd, J=19,8, 6,5 Hz),
3,39 (1H, m), 3,45 (1H, d, J=19,8 Hz), 3,85 (3H, s), 4,08 (1H, br d,
J=7,8 Hz), 5,75 (1H, s), 6,39 (1H, br s, OH), 6,61 (1H, d, J=8,1
Hz), 5,75 (1H, s), 6,39 (1H, br s, OH), 6,61 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,64
(1H, d, J=8,1 Hz), 7,46 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,61 (1H, dd, J=8,3, 1,5
Hz), 8,02 (1H, br s), 8,95 (1H, m, NH+), 9,28 (1H, br s, OH), 11,81
(1H, s, NH).
IR (KBr)
\nu 3382, 1698, 1626, 1508, 1460, 1437, 1330,
1212, 1116, 1044, 872, 774 cm^{-1}.
Masa (FAB)
m/z 473 ((M+H)^{+}).
Análisis elemental:
C_{28}H_{28}N_{2}O_{5}\cdotCH_{3}SO_{3}H
\hskip1cmCalculado: C, 61,25; H, 5,67; N, 4,93; S, 5,64.
\hskip1cmObservado: C, 61,04; H, 5,93; N, 4,93; S, 5,58.
pf.: 220ºC (descompuesto)
NMR (400 MHz, DMSO-d6)
\delta 0,44 (1H, m), 0,50 (1H, m), 0,63 (1H,
m), 0,74 (1H, m), 1,12 (1H, m), 1,85 (1H, br d, J=10,7 Hz), 2,30
(3H, s), 2,59 (1H, m), 2,67 (1H, d, J=16,6 Hz), 2,74 (1H, m), 2,89
(1H, m), 3,06 (1H, d, J=16,6 Hz), 3,11 (1H, m), 3,25 (1H, dd,
J=19,5, 6,8 Hz), 3,40-3,48 (2H, m), 4,07 (1H, d,
J=6,8 Hz), 5,75 (1H, s), 6,23 (1H, s), 6,64 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,67
(1H, d, J=8,3 Hz), 7,29 (1H, dd, J=8,3, 7,8 Hz), 7,77 (1H, dd,
J=8,3, 1,0 Hz), 7,81 (1H, dd, J=7,8, 1,0 Hz), 8,90 (1H, br s), 9,29
(1H, br s), 12,31 (1H, s).
IR (KBr)
\nu 3420, 1510, 1350, 1328, 1197, 1040, 557
cm^{-1}.
Masa (FAB)
m/z 458 ((M-H)^{-}).
Análisis elemental:
C_{26}H_{25}N_{3}O_{5}\cdotCH_{3}SO_{3}H\cdot0,5H_{2}O
\hskip1cmCalculado: C, 57,44; H, 5,36; N, 7,44; S, 5,68.
\hskip1cmObservado: C, 57,51; H, 5,25; N, 7,24; S, 5,65.
pf.: 250ºC (descompuesto)
NMR (400 MHz, DMSO-d6)
\delta 0,44 (1H, m), 0,50 (1H, m), 0,63 (1H,
m), 0,73 (1H, m), 1,10 (1H, m), 1,85 (1H, br d, J=11,7 Hz), 2,29
(3H, s), 2,58 (1H, d, J=16,1 Hz), 2,60 (1H, m), 2,73 (1H, m), 2,94
(1H, m), 3,02 (1H, d, J=16,1 Hz), 3,12 (1H, m), 3,26 (1H, dd,
J=20,0, 6,8 Hz), 3,40 (1H, m), 3,46 (1H, d, J=20,0 Hz), 4,09 (1H, d,
J=6,8 Hz), 5,78 (1H, s), 6,42 (1H, s), 6,62 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,65
(1H, d, J=8,3 Hz), 7,57 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,88 (1H, dd, J=8,8, 2,0
Hz), 8,30 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,97 (1H, br s), 9,29 (1H, s), 12,21
(1H, s).
IR (KBr)
\nu 3390, 1510, 1466, 1328, 1197, 1116, 1060,
820, 785 cm^{-1}.
Masa (FAB)
m/z 458 ((M-H)^{-}).
Análisis elemental:
C_{26}H_{25}N_{3}O_{5}\cdotCH_{3}SO_{3}H\cdot0,7H_{2}O
\hskip1cmCalculado: C, 57,07; H, 5,39; N, 7,39; S, 5,64.
\hskip1cmObservado: C, 57,20; H, 5,69; N, 7,24; S, 5,67.
pf.: 220ºC (descompuesto)
NMR (libre, 500 MHz,
CDCl_{3}-D_{2}O)
\delta 1,64 (1H, d, J=11,6 Hz), 2,23 (2H, m),
2,51 (1H, m), 2,73 (1H, d, J=15,9 Hz), 2,75 (1H, m), 3,03 (1H, d,
J=18,3 Hz), 3,09 (3H, m), 3,15 (1H, d, J=17,1 Hz), 3,79 (3H, s),
5,12 (2H, m), 5,53 (1H, s), 5,75 (1H, m), 6,36 (1H, d, J=7,9 Hz),
6,43 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,98 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,24 (1H, d, J=9,2),
7,49 (1H, dd, J=7,3, 1,2 Hz).
IR (KBr)
\nu 3320, 1702, 1502, 1294, 1137, 752
cm^{-1}.
Masa (FAB)
m/z 459 ((M+H)^{+}).
Análisis elemental:
C_{27}H_{26}N_{2}O_{5}\cdotCH_{3}SO_{3}H\cdot0,5H_{2}O
\hskip1cmCalculado: C, 59,67; H, 5,54; N, 4,97; S, 5,69.
\hskip1cmObservado: C, 59,62; H, 5,68; N, 4,87; S, 5,83.
pf.: 200ºC (descompuesto)
NMR (libre, 500 MHz,
CDCl_{3}-D_{2}O)
\delta 2,28 (2H, m), 2,51 (1H, d, J=15,8 Hz),
2,55 (1H, m), 2,78 (1H, d, J=15,8 Hz), 2,80 (1H, m), 3,15 (4H, m),
3,89 (3H, s), 5,21 (2H, m), 5,64 (1H, s), 5,82 (1H, m), 6,50 (1H, d,
J=8,4 Hz), 6,56 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,52 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,53 (1H,
dd, J=8,4, 1,5 Hz), 7,56 (1H, s).
IR (KBr)
\nu 3320, 1698, 1626, 1504, 1212, 1096, 768
cm^{-1}.
Masa (FAB)
m/z 458 ((M+H)^{+})
Análisis elemental:
C_{27}H_{26}N_{2}O_{5}\cdotCH_{3}SO_{3}H\cdot0,5H_{2}O
\hskip1cmCalculado: C, 59,67; H, 5,54; N, 4,97; S, 5,69.
\hskip1cmObservado: C, 59,65; H, 5,81; N, 4,77; S, 5,69.
\newpage
Se llevó a cabo la reacción y purificación del
Ejemplo 1 utilizando 2,00 g de sal naltrexona de ácido hidroclórico,
1,02 g de 2-trifluorometilfenilhidracina, 3,44 ml
de ácido metanosulfónico y 40 ml de etanol, obteniendo 1,07 g de sal
de ácido metanosulfónico del compuesto del título (rendimiento
35%).
pf.: 256,0\sim261ºC (descompuesto, éter)
NMR (400 Hz, DMSO-d6)
\delta 0,45 (1H, m), 0,50 (1H, m), 0,64 (1H,
m), 0,73 (1H, m), 1,10 (1H, m), 1,86 (1H, br d, J=11,2 Hz), 2,30
(3H, s), 2,50 (1H, m), 2,56 (1H, d, J=16,1 Hz), 2,61 (1H, m), 2,74
(1H, m), 2,94 (1H, m), 2,99 (1H, d, J=16,1 Hz), 3,12 (1H, m), 3,26
(1H, dd, J=19,7, 6,6 Hz), 3,40 (1H, m), 3,46 (1H, d, J=19,7 Hz),
4,10 (1H, br d, J=6,4 Hz), 5,70 (1H, s), 6,40 (1H, s), 6,61 (1H, d,
J=8,3 Hz), 6,66 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,16 (1H, dd, J=7,8, 7,3 Hz),
7,48 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,68 (1H, d, J=7,8 Hz), 8,95 (1H, br s),
9,27 (1H, s), 11,76 (1H, s).
IR (KBr)
\nu 3400, 1638, 1628, 1508, 1466, 1317, 1200,
1120, 1048, 872, 781, 748 cm^{-1}.
Masa (FAB)
m/z 483 ((M+H)^{+}).
Análisis elemental:
C_{28}H_{29}F_{3}N_{2}O_{6}S_{1}\cdot0,3H_{2}O
\hskip1cmCalculado: C, 57,59; H, 5,11; N, 4,80; F, 9,76; S, 5,49.
\hskip1cmObservado: C, 57,59; H, 5,24; N, 4,80; F, 9,80; S, 5,42.
Mediante la utilización de
2-etoxicarbonilfenilhidracina,
2-fenilfenilhidracina,
2-metiltiofenilhidracina,
2-(2-hidroxietil)fenilhidraina,
2-(N-ciclopropilmetilsulfamoil)fenilhidracina,
2-(N,N-dimetilsulfamoil)fenilhidracina,
2-sulfamoilfenilhidracina,
2-etoxicarbonilmetilfenilhidracina,
2-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)fenilhidracina,
2-trifluorometoxifenilhidracina,
2-yodofenilhidracina,
2-(N,N-dimetilamino)metilfenilhidracina,
2-[2-(N,N-dimetilamino)etil]fenilhidracina,
1-metil-1-(2-metiltiofenil)hidracina,
1-metil-1-(2-fenilfenil)hidracina,
1-metil-1-[2-[2-(N,N-dimetilamino)etil]fenil]hidracina,
o
1-metil-[2-(N,N-dimetilamino)metilfenil]hidracina,
en lugar de
2-trifluorometilfenilhidracina,
se obtienen, respectivamente,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-etoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
119,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-fenil-6,7-2',3'-indolomorfinán
120,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
121,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'
-(2-hidroxietil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
122,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'
-(N-ciclopropilmetilsulfamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
123,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'
-(N,N-dimetilsulfamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
124,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-sulfamoil-6,7-2',3'-indolomorfinán
125,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-etoxicarbonilmetil-6,7-2',3'-indolomorfinán
126,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'
-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
127,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-trifluorometoxi-6,7-2',3'-indolomorfinán
128,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-yodo-6,7-2',3'-indolomorfinán
129,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'
-(N,N-dimetilamino)metil-6,7-2',3'-indolomorfinán
130,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'
-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-6,7-2',3'-indolomorfinán
131,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1'-metil-7'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
132,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1'-metil-7'-fenil-6,7-2',3'-indolomorfinán
133,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1'-metil-7'-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-6,7-2',3'-indolomorfinán
134 y
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1'-metil-7'-(N,N-dimetilamino)metil-6,7-2',3'-indolomorfinán
135.
Mediante la utilización de
2-nitrofenilhidracina en lugar de
2-trifluorometilfenilhidracina y mediante la
utilización de ácido acético-ácido hidroclórico 12 N (4:1) en lugar
de etanol-ácido metanosulfónico, se obtienen
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-nitro-6,7-2',3'-indolomorfinán
136.
Mediante la utilización de sal naloxona de ácido
hidroclórico en lugar de sal naltrexona de ácido hidroclórico, y
mediante la utilización de
2-trifluorometilfenilhidracina,
2-etoxicarbonilfenilhidracina,
2-fenilfenilhidracina,
2-metiltiofenilhidrazina,
2-(2-hidroxietil)fenilhidracina,
2-(N-ciclorporpilmetilsulfamoil)fenilhidracina,
2-(N,N-dimetilsulfamoil)fenilhidracina,
2-sulfamoilfenilhidracina,
2-etoxicarbonilmetilfenilhidracina,
2-(N-ciclorpropilmetilcarbamoil)fenilhidracina,
2-trifluorometoxifenilhidracina,
2-yodofenilhidracina,
2-(N,N-dimetilamino)metilfenilhidracina,
2-[2-(N,N-dimetilamino)etil]fenilhidracina,
1-metil-1-(2-metiltiofenil)hidracina,
1-metil-1-[2-[2-(N,N-dimetilamino)etil]fenil]hidracina,
o
1-metil-[2-(N,N-dimetilamino)metilfenil]hidracina
como el derivado de fenilhidracina, se obtienen,
respectivamente,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-trifluorometil-6,7-2',3'-indolomorfinán
137,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-etoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
138,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-fenil-6,7-2',3'-indolomorfinán
139,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
140,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'
-(2-hidroxietil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
141,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'
-(N-ciclopropilmetilsulfamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
142,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'
-(N,N-dimetilsulfamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
143,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-sulfamoil-6,7-2',3'-indolomorfinán
144,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-etoxicarbonilmetil-6,7-2',3'-indolomorfinán
145,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'
-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
146,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-trifluorometoxi-6,7-2',3'-indolomorfinán
147,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-yodo-6,7-2',3'-indolomorfinán
148,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'
-(N,N-dimetilamino)metil-6,7-2',3'-indolomorfinán
149,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'
-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-6,7-2',3'-indolomorfinán
150,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1'-metil-7'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
151,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1'-metil-7'-fenil-6,7-2',3'-indolomorfinán
152,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1'-metil-7'
-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-6,7-2',3'-indolomorfinán
153 y
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1'-metil-7'
-(N,N-dimetilamino)metil-6,7-2',3'-indolomorfinán
154.
Mediante la utilización de sal naloxona de ácido
hidroclórico y 2-nitrofenilhidracina en lugar de sal
naltrexona de ácido hidroclórico y
2-trifluorometilfenilhidracina, y mediante la
utilización de ácido acético-ácido hidroclórico 12 N (4:1), en lugar
de etanol-ácido metanosulfónico, se obtienen
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-nitro-6,7-2',3'-indolomorfinán
155.
pf.: > 200ºC (descompuesto)
NMR (400 MHz, DMSO-d6)
\delta 0,44 (1H, m), 0,50 (1H, m), 0,63 (1H,
m), 0,74 (1H, m), 1,14 (1H, m), 1,31 (3H, t, J=6,8 Hz), 1,85 (1H,
m), 2,30 (3H, s), 2,57 (1H, d, J=16,1 Hz), 2,59 (1H, m), 2,73 (1H,
m), 2,94 (1H, m), 2,98 (1H, d, J=16,1 Hz), 3,12 (1H, m), 3,26 (1H,
dd, J=20,0, 6,8 Hz), 3,38 (1H, m), 3,45 (1H, d, J=20,0 Hz), 4,08
(1H, br d, J=6,3 Hz), 4,43 (1H, dq, J=10,7, 6,8 Hz), 4,49 (1H, dq,
J=10,7, 6,8 Hz), 5,79 (1H, s), 6,38 (1H, br s, OH), 6,60 (1H, d,
J=8,3 Hz), 6,64 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,12 (1H, dd, J=7,8, 7,3 Hz),
7,68 (1H, br d, J=7,8 Hz), 7,81 (1H, dd, J=7,3, 1,0 Hz), 8,95 (1H,
m, NH^{+}), 9,25 (1H, br s, OH), 11,24 (1H, s NH).
IR (KBr)
\nu 3420, 1690, 1638, 1620, 1508, 1466, 1435,
1290, 1207, 1166, 1116, 1044, 866, 756 cm^{-1}.
Masa (FAB negativa)
m/z 485 ((M-H)^{-}).
Análisis elemental:
C_{29}H_{30}F_{3}N_{2}O_{5}CH_{3}SO_{3}H\cdot0,6H_{2}O
\hskip1cmCalculado: C, 60,71; H, 5,98; N, 4,72; S, 5,40.
\hskip1cmObservado: C, 60,56; H, 5,93; N, 4,74; S, 5,68.
pf.: > 300ºC (descompuesto, éter)
NMR (400 MHz, DMSO-d6)
\delta 0,45 (1H, m), 0,50 (1H, m), 0,64 (1H,
m), 0,74 (1H, m), 1,10 (1H, m), 1,83 (1H, br d, J=10,7 Hz), 2,30
(3H, s), 2,50 (1H, m), 2,56 (1H, d, J=16,1 Hz), 2,60 (1H, m), 2,73
(1H, m), 2,94 (1H, m), 2,98 (1H, d, J=16,1 Hz), 3,10 (1H, br d,
J=12,7 Hz), 3,24\sim3,34 (2H, m), 4,10 (1H, br d, J=6,8 Hz), 5,66
(1H, s), 6,37 (1H, s), 6,60 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,64 (1H, d, J=8,3
Hz), 7,09 (1H, dd, J=7,3, 6,8 Hz), 7,15 (1H, dd, J=7,3, 1,5 Hz),
7,37 (1H, dd, J=6,8, 1,5 Hz), 7,45 (1H, t, J=7,3 Hz), 7,55 (2H, t,
J=7,3 Hz), 7,63 (2H, d, J=7,3 Hz), 8,93 (1H, br s), 9,20 (1H, s),
11,20 (1H, s).
IR (KBr)
\nu 3400, 1682, 1506, 1464, 1323, 1278, 1149,
1044, 901, 768, 557 cm^{-1}.
Masa (FAB)
m/z 491 ((M+H)^{+}).
Análisis elemental:
C_{33}H_{34}N_{2}O_{6}S_{1}\cdot0,1H_{2}O
\hskip1cmCalculado: C, 67,35; H, 5,86; N, 4,76; S, 5,45.
\hskip1cmObservado: C, 67,07; H, 6,02; N, 4,76; S, 5,49.
pf.: > 205ºC (descompuesto)
NMR (400 MHz, DMSO-d6)
\delta 0,39-0,78 (4H, m),
1,03-1,15 (1H, m), 1,84 (1H, br d, J=11,2 Hz), 2,33
(3H, s), 2,52 (3H, s), 2,50-2,80 (3H, m),
2,87-3,02 (2H, m), 3,06-3,17 (1H,
m), 3,25 (1H, dd, J=19,5, 6,8 Hz), 3,30-3,48 (2H,
m), 4,08 (1H, d, J=6,4 Hz), 5,67 (1H, s), 6,35 (1H, br s), 6,59 (1H,
d, J=7,8 Hz), 6,64 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,99 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,11
(1H, d, J=7,8 Hz), 7,24 (1H, d, J=7,8 Hz), 8,30 (1H, br s), 8,93
(1H, br s), 11,36 (1H, s).
IR (KBr)
\nu 3420, 1620, 1508, 1462, 1421, 1319, 1207,
1116, 783 cm^{-1}.
Masa (FAB)
m/z 461 (M+H)^{+}.
Análisis elemental:
C_{27}H_{28}N_{2}O_{3}S\cdotCH_{3}SO_{3}H\cdot0,6H_{2}O
\hskip1cmCalculado: C, 59,26; H, 5,90; N, 4,94; S, 11,30.
\hskip1cmObservado: C, 59,23; H, 5,91; N, 4,92; S, 11,45.
pf.: 235ºC (descompuesto)
NMR (400 MHz, DMSO-d6)
\delta 0,45 (1H, m), 0,50 (1H, m), 0,63 (1H,
m), 0,74 (1H, m), 1,09 (1H, m), 1,87 (1H, br d, J=10,7 Hz), 2,29
(3H, s), 2,58 (1H, d, J=16,6 Hz), 2,60 (1H, m), 2,75 (1H, m), 2,95
(1H, m), 3,01 (1H, d, J=16,6 Hz), 3,13 (1H, m), 3,25 (1H, dd,
J=20,0, 6,8 Hz), 3,40 (1H, m), 3,47 (1H, J=20,0 Hz), 4,10 (1H, d,
J=6,8 Hz), 5,75 (1H, s), 6,44 (1H, s), 6,61 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,65
(1H, d, J=8,3 Hz), 7,23 (1H, dd, J=8,3, 7,8 Hz), 7,90 (1H, d, J=7,8
Hz), 8,14 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,96 (1H, br s), 9,26 (1H, br s), 12,17
(1H, s).
IR (KBr)
\nu 3410, 1632, 1510, 1466, 1348, 1317, 1158,
1038, 741 cm^{-1}.
Masa (FAB)
m/z 458 ((M-H)^{-}).
Análisis elemental:
C_{26}H_{25}N_{3}O_{5}\cdotCH_{3}SO_{3}H\cdot0,8H_{2}O
\hskip1cmCalculado: C, 56,89; H, 5,41; N, 7,37; S, 5,62.
\hskip1cmObservado: C, 56,91; H, 5,58; N, 7,25; S, 5,60.
Se llevó a cabo la reacción y purificación del
Ejemplo 1 utilizando 1,34 g de sal de ácido naltrexona hidroclórico,
0,64 g de 5-hidracinoisoquinolina, 0,71 ml de ácido
metanosulfónico y 21 ml de etanol, obteniendo 1,53 g de sal de ácido
metanosulfónico del compuesto del título (rendimiento 64%).
pf.: > 280ºC (descompuesto)
NMR (400 MHz, DMSO-d6)
\delta 0,42-0,80 (4H, m),
1,07-1,18 (1H, m), 1,90 (1H, br d, J=11,7 Hz), 2,36
(6H, s), 2,64-2,83 (2H, m), 2,67 (1H, d, J=16,1 Hz),
2,95-3,05 (1H, m), 3,13-3,24 (1H,
m), 3,19 (1H, d, J=16,1 Hz), 3,29 (1H, dd, J=6,8, 20,0 Hz),
3,30-3,53 (2H, m), 3,50 (1H, d, J=20,0 Hz), 4,16
(1H, d, J=6,8 Hz), 5,92 (1H, s), 6,47 (1H, br s), 6,64 (1H, d, J=8,3
Hz), 6,67 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,97 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,00 (1H, d,
J=8,8 Hz), 8,75 (1H, d, J=6,8 Hz), 8,83 (1H, d, J=6,8 Hz), 9,00 (1H,
br s), 9,32 (1H, br s), 9,74 (1H, s(, 13,37 (1H, s).
IR (KBr)
\nu 3400, 1638, 1388, 1330, 1199, 1116, 1052,
785 cm^{-1}.
Masa (FAB)
m/z 466 ((M+H)^{+}).
Análisis elemental:
C_{29}H_{27}N_{3}O_{3}\cdot2,1CH_{3}SO_{3}H\cdot0,4H_{2}O
\hskip1cmCalculado: C, 55,37; H, 5,41; N, 6,23; S, 9,98.
\hskip1cmObservado: C, 55,54; H, 5,71; N, 6,32; S, 9,71.
Mediante la utilización de
5-hidracinoquinolina o
8-hidracinoquinolina en lugar de
5-hidracinoisoquinolina, se obtienen,
respectivamente,
17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-4,5\alpha-epoxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]pirido[2,3-g]indol
157, y
17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-4,5\alpha-epoxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]pirido[3,2-g]indol
158. Mediante la utilización de
6-hidracinoquinolina en lugar de
5-hidracinoisoquinolina, se obtienen
17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-4,5\alpha-epoxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]pirido[3,2-e]indol
159, y
17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-4,5\alpha-epoxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]pirido[2,3-f]indol
160.
Mediante la utilización de sal naloxona de ácido
hidroclórico en lugar de sal naltrexona de ácido hidroclórico, y
mediante la utilización de 5-hidracino isoquinolina,
5-hidracino quinolina o 8-hidracino
quinolina como el derivado de hidracina, se obtienen,
respectivamente,
17-alil-3,14\beta-dihidroxi-4,5\alpha-epoxi-6,7-didehidromorfinano
[6,7-b]pirido[4,3-g]indol
161,
17-alil-3,14\beta-dihidroxi-4,5\alpha-epoxi-6,7-didehidromorfinano
[6,7-b]pirido[2,3-g]indol
163 y
17-alil-3,14\beta-dihidroxi-4,5\alpha-epoxi-6,7-didehidromorfinano
[6,7-b]pirido[3,2-g]indol
164. Mediante la utilización de
6-hidracinoquinolina como el derivado de hidracina,
se obtienen
17-alil-3,14\beta-dihidroxi-4,5\alpha-epoxi-6,7-didehidromorfinano
[6,7-b]pirido[3,2-e]indol
165, y
17-alil-3,14\beta-dihidroxi-4,5\alpha-epoxi-6,7-didehidromorfinano
[6,7-b]pirido[2,3-f]indol
166.
Se llevó a cabo la reacción y purificación del
Ejemplo 1 a partir de 966 mg de sal de ácido naltrexona
hidroclórico, 770 mg de
1-hidracino-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno,
0,46 ml de ácido metanosulfónico y 15 ml de etanol, obteniendo 525
mg de sal de ácido metanosulfónico del compuesto del título
(rendimiento 32%).
pf.: > 235ºC (descompuesto)
NMR (500 MHz, CDCl_{3}, datos para base
libre)
\delta 0,13-0,20 (2H, m),
0,53-0,61 (2H, m), 0,85-0,93 (1H,
m), 1,77-1,89 (5H, m), 2,30 (1H, dt, J=3,5, 12,5
Hz), 2,38-2,47 (2H, m), 2,46 (1H, dd, J=6,4, 12,5
Hz), 2,60 (1H, dd, J=1,1, 15,7 Hz), 2,67-2,86 (6H,
m), 2,86 (1H, d, J=15,6 Hz), 3,12 (1H, d, J=18,3 Hz), 3,36 (1H, d,
J=6,6 Hz), 5,04 (2H, br s), 5,71 (1H, s), 6,53 (1H, d, J=8,1 Hz),
6,60 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,74 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,14 (1H, d, J=8,1
Hz), 8,06 (1H, s).
IR (KBr)
\nu 3400, 1510, 1460, 1207, 1048 cm^{-1}.
Masa (EI)
m/z 468 (M^{+}).
Análisis elemental:
C_{30}H_{32}N_{2}O_{3}\cdotCH_{3}SO_{3}H\cdot0,6H_{2}O
\hskip1cmCalculado: C, 64,70; H, 6,51; N, 4,87; S, 5,57.
\hskip1cmObservado: C, 64,33; H, 6,54; N, 4,95; S, 5,83.
Mediante la utilización de
2-hidracino-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno,
en lugar de
1-hidracino-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno,
se obtiene
17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-4,5\alpha-epoxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]ciclohexeno[e]indol
413, y
17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-4,5\alpha-epoxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]ciclohexeno[f]indol
414.
Mediante la utilización de sal naloxona de ácido
hidroclórico en lugar de sal naltrexona de ácido hidroclórico y
mediante la utilización de
1-hidracino-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno,
se obtiene
17-alil-3,14\beta-dihidroxi-4,5\alpha-epoxi-6,7-didehidromorfinano
[6,7-b]ciclohexeno[g]indol
162.
Mediante la utilización de
2-hidracino-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno
como el derivado de hidracina, se obtiene
17-alil-3,14\beta-dihidroxi-4,5\alpha-epoxi-6,7-didehidromorfinano
[6,7-b]ciclohexeno[e]indol
436, y
17-alil-3,14\beta-dihidroxi-4,5\alpha-epoxi-6,7-didehidromorfinano
[6,7-b]ciclohexeno[f]indol
437.
Se disolvieron en 20 ml de etanol, 1,00 g de
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-nitro-6,7-2',3'-indolomorfinán
136 y 3,50 g de cloruro estanoso dihidrato, y la mezcla
resultante se calentó a 70ºC durante 3 horas bajo mezcla. Tras dejar
enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción, se añadió
solución acuosa de hidróxido sódico 2N enfriando simultáneamente en
agua helada para neutralizar la mezcla, y se retiraron por
filtración los precipitados generados. El filtrado se extrajo con
etil acetato y las combinadas se lavaron con solución salina
saturada. Tras secar y concentrar, el compuesto no purificado del
título se convirtió en 680 mg de dihidrocloruro (rendimiento
62%).
Masa (FAB)
m/z 430 ((M+H)^{+}).
Mediante la utilización de
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-nitro-6,7-2',3'-indolomorfinán
79,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-nitro-6,7-2',3'-indolomorfinán
78,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-nitro-6,7-2',3'-indolomorfinán
155,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-nitro-6,7-2',3'-indolomorfinán
117, o de
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-nitro-6,7-2',3'-indolomorfinán
116,
en lugar de
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-nitro-6,7-2',3'-indolomorfinán
136, se obtiene, respectivamente,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-amino-6,7-2',3'-indolomorfinán
168,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-amino-6,7-2',3'-indolomorfinán
169,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-amino-6,7-2',3'-indolomorfinán
170,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-amino-6,7-2',3'-indolomorfinán
171, y
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-nitro-6,7-2',3'-indolomorfinán
172.
Masa (FAB)
m/z 430 ((M+H)^{+}).
Masa (FAB)
m/z 430 ((M+H)^{+}).
Se disolvieron en 20 ml de agua, 600 mg de
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-amino-6,7-2',3'-indolomorfinán
167 dihidrocloruro, y la solución se enfrió en agua helada.
Se añadió a esta solución, gota a gota, una solución que contenía 95
\mul de tiosfosgeno en 10 ml de cloroformo, y se calentó la mezcla
hasta la temperatura ambiente, y mezclando a continuación la mezcla
durante 5 horas a dicha temperatura. Se neutralizó la mezcla
mediante la adición de solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico, enfriando simultáneamente la mezcla en
agua helada, y se añadió cloroformo-metanol (3:1)
para disolver la materia insoluble, separando a continuación las dos
capas generadas. Lo resultante se extrajo dos veces con 20 ml de
cloroformo-metanol (3:1) y el conjunto de capas
orgánicas se lavó con solución salina saturada. Tras el secado y
concentrado, el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía
de columna [gel de sílice; cloroformo:metanol (95:5)] obteniendo el
compuesto del título, el cual se convirtió entonces a 353 mg de sal
de ácido metanosulfónico (rendimiento 52%).
pf.: 170ºC (descompuesto)
NMR (500 MHz, DMSO-d6)
\delta 0,44 (1H, m), 0,50 (1H, m), 0,63 (1H,
m), 0,73 (1H, m), 1,09 (1H, m), 1,85 (1H, br d, J=11,0 Hz), 2,30
(3H, s), 2,54 (1H, d, J=15,9 Hz), 2,60 (1H, m), 2,73 (1H, m), 2,94
(1H, m), 2,95 (1H, d, J=15,9 Hz), 3,11 (1H, m), 3,25 (1H, m), 3,38
(1H, m), 3,44 (1H, J=20,1 Hz), 4,08 (1H, d, J=6,7 Hz), 5,68 (1H, s),
6,37 (1H, s), 6,60 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,65 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,03
(1H, t, J=7,9 Hz), 7,30 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,40 (1H, d, J=7,9 Hz),
8,93 (1H, br s), 9,24 (1H, br s), 12,14 (1H, s).
IR (KBr)
\nu 3410, 2122, 1462, 1323, 1195, 1048, 785
cm^{-1}.
Masa (FAB)
m/z 472 ((M+H)^{+}).
Análisis elemental:
C_{27}H_{25}N_{3}O_{3}S\cdotCH_{3}SO_{3}H\cdot1,3H_{2}O
\hskip1cmCalculado: C, 56,90; H, 5,39; N, 7,11; S, 10,85.
\hskip1cmObservado: C, 56,89; H, 5,54; N, 7,04; S, 10,83.
Mediante la utilización de
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-amino-6,7-2',3'-indolomorfinán
168\cdotdihidrocloruro,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-amino-6,7-2',3'-indolomorfinán
169 dihidrocloruro,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-amino-6,7-2',3'-indolomorfinán
170,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-amino-6,7-2',3'-indolomorfinán
171, o
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-amino-6,7-2',3'-indolomorfinán
172,
en lugar de
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-amino-6,7-2',3'-indolomorfinán
167\cdotdihidrocloruro,
se obtuvieron, respectivamente,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-isotiocianato-6,7-2',3'-indolomorfinán
174,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-isotiocianato-6,7-2',3'-indolomorfinán
175,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-isotiocianato-6,7-2',3'-indolomorfinán
176,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-isotiocianato-6,7-2',3'-indolomorfinán
177, y
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-isotiocianato-6,7-2',3'-indolomorfinán
178.
pf.: 200ºC (descompuesto)
NMR (400 MHz, DMSO-d6)
\delta 0,44 (1H, m), 0,49 (1H, m), 0,63 (1H,
m), 0,73 (1H, m), 1,09 (1H, m), 1,82 (1H, br d, J=11,7 Hz), 2,30
(3H, s), 2,52-2,64 (2H, m), 2,71 (1H, m), 2,93 (1H,
m), 2,95 (1H, d, J=16,1 Hz), 3,11 (1H, m), 3,25 (1H, dd, J=20,0, 6,8
Hz), 3,38 (1H, m), 3,44 (1H, J=20,0 Hz), 4,07 (1H, d, J=6,4 Hz),
5,69 (1H, s), 6,36 (1H, s), 6,60 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,64 (1H, d,
J=7,8 Hz), 7,04 (1H, dd, J=8,3, 1,5 Hz), 7,41 (1H, d, J=8,3 Hz),
7,44 (1H, d, J=1,5 Hz), 8,93 (1H, br s), 9,24 (1H, br s), 11,69 (1H,
s).
IR (KBr)
\nu 3380, 2122, 1462, 1332, 1195, 1116, 1048,
855, 799, 785 cm^{-1}.
Masa (FAB)
m/z 472 ((M+H)^{+}).
\newpage
Análisis elemental:
C_{27}H_{25}N_{3}O_{3}S\cdotCH_{3}SO_{3}H\cdot0,7H_{2}O
\hskip1cmCalculado: C, 57,96; H, 5,28; N, 7,24; S, 11,05.
\hskip1cmObservado: C, 57,94; H, 5,59; N, 7,20; S, 10,97.
pf.: 175ºC (descompuesto)
NMR (500 MHz, DMSO-d6)
\delta 0,44 (1H, m), 0,52 (1H, m), 0,65 (1H,
m), 0,72 (1H, m), 1,16 (1H, m), 1,84 (1H, br d, J=10,4 Hz), 2,29
(3H, s), 2,61 (1H, m), 2,67 (1H, d, J=15,9 Hz), 2,73 (1H, m), 2,90
(1H, m), 3,13 (1H, m), 3,23 (1H, d, J=16,5 Hz), 3,28 (1H, m), 3,45
(1H, m), 3,47 (1H, d, J=19,5 Hz), 4,04 (1H, d, J=6,7 Hz), 5,70 (1H,
s), 6,40 (1H, s), 6,62 (1H, d, J=8,5 Hz), 6,65 (1H, d, J=8,5 Hz),
7,09 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,14 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,39 (1H, d, J=7,9
Hz), 8,95 (1H, br s), 9,24 (1H, br s), 11,83 (1H, s).
IR (KBr)
\nu 3390, 2120, 1462, 1332, 1199, 1116, 1050,
783 cm^{-1}.
Masa (FAB)
m/z 472 ((M+H)^{+}).
Análisis elemental:
C_{27}H_{25}N_{3}O_{3}S\cdotCH_{3}SO_{3}H\cdot0,5H_{2}O
\hskip1cmCalculado: C, 58,32; H, 5,24; N, 7,28; S, 11,12.
\hskip1cmObservado: C, 58,19; H, 5,34; N, 7,23; S, 11,22.
Se disolvieron 379,1 mg de
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
7 en 2,6 ml de DMF anhidro. A esta solución se le añadieron
204,4 mgde imidazol y 228,6 mg de
tert-butilclorodimetilsilano, y la mezcla
resultante se mezcló a temperatura ambiente durante 1 hora. A la
mezcla de reacción se le añadieron 30 ml de agua y el resultante se
extrajo con éter (3 x 30 ml). Se reunieron las capas orgánicas, se
secaron y concentraron, obteniendo 536 mg de un producto aceitoso.
El producto aceitoso obtenido se purificó mediante cromatografía de
columna [gel de sílice; hexano-etil
acetato-metanol (7:7:1)], obteniendo 446,7 mg
(rendimiento 96%) del compuesto del título. Una parte de los
cristales crudos obtenidos se recristalizó a partir de etil acetato
con el fin de obtener cristales en forma de placa (rendimiento de
recristalización del 75%).
pf.: 174-184ºC (etil acetato)
NMR (400 MHz, CDCl3)
\delta-0,01 (3H, s), 0,02 (3H,
s), 0,17 (2H, m), 0,27 (2H, m), 0,52-0,61 (4H, m),
0,87 (9H, s), 0,89 (1H, m), 1,06 (1H, m), 1,78 (1H, m),
2,27-2,48 (4H, m), 2,64 (1H, br d, J=15,6 Hz), 2,75
(1H, m), 2,81 (1H, dd, J=19,0, 6,3 Hz), 2,90 (1H, d, 15,6 Hz), 3,14
(1H, d, 19,0 Hz), 3,30 (2H, m), 3,36 (1H, m), 4,95 (1H, br s, OH),
5,60 (1H, s), 6,20 (1H, m, NH), 6,53 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,57 (1H, d,
J=8,3 Hz), 7,19 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,56 (1H, dd, J=8,3, 2,0 Hz),
7,84 (1H, br s), 8,25 (1H, s, NH).
IR (KBr)
\nu 3400, 3080, 1638, 1620, 1522, 1497, 1473,
1446, 1336, 1259, 1166, 1035, 955, 853, 801, 783 cm^{-1}.
Masa (EI)
m/z 625 (M^{+}).
Se disolvieron en 4,5 ml de THF anhidro, 403,3 mg
de
3-(tert-butildimetilsiloxi)-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-5'-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
179 bajo flujo de gas argón. A esta solución se le añadió,
gota a gota, 1,7 ml de solución de complejo diborano dimetil sulfuro
en THF anhidro a 0ºC y la mezcla resultante se calentó con reflujo
durante 2,7 horas. Tras enfriar la mezcla de reacción a 0ºC, se
añadieron 4 ml de ácido hidroclórico 6N y la mezcla resultante se
calentó nuevamente con reflujo durante 1 hora. Tras enfriar la
mezcla de reacción a 0ºC, se añadieron 40 ml de solución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato sódico para hacer que la mezcla fuese
básica, y lo resultante se extrajo con
cloroformo-metanol (3:1) (3 x 20 ml). Se reunieron
las capas orgánicas y se secaron para condensar el extracto,
obteniendo 43 mg de un producto aceitoso. Este producto aceitoso se
purificó mediante cromatografía de columna [(1) gel de sílice;
cloroformo-metanol saturado con amonio
(20:1\rightarrow 15:1); (2) gel de sílice para cromatografía
``flush'' de columna; cloroformo-metanol saturado
con amonio (25:1\rightarrow 15:1); (3) gel SEPHADEX; metanol],
obteniendo 165,2 mg (rendimiento 47%, dos etapas) de sal de ácido
metanosulfónico de base libre del compuesto del título. La base
libre obtenida se disolvió en metanol y se añadieron 0,045 ml de
ácido metanosulfónico. Entonces se añadió al producto etil acetato
en exceso, obteniendo
\hbox{224,1 mg} (rendimiento 46%,
dos etapas) del compuesto del título.
pf.: > 190ºC (descompuesto)
NMR (400 MHz, DMSO-d6)
\delta 0,30 (2H, m), 0,44 (1H, m), 0,51 (1H,
m), 0,55 (2H, m), 0,64 (1H, m), 0,73 (1H, m), 1,02 (1H, m), 1,12
(1H, m), 1,83 (1H, m), 2,32 (6H, s), 2,48-2,78 (5H,
m), 2,94 (1H, d, J=16,1 Hz), 2,95 (1H, m), 3,14 (1H, m), 3,24 (1H,
dd, J=20,0, 6,8 Hz), 3,34 (1H, m), 3,45 (1H, d, J=20,0 Hz), 4,08
(1H, br d, J=6,3 Hz), 4,15-4,21 (2H, m), 5,70 (1H,
s), 6,34 (1H, br s, OH), 6,59 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,63 (1H, d, J=8,3
Hz), 7,24 (1H, dd, J=8,3, 1,5 Hz), 7,42 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,47 (1H,
br s), 8,73 (2H, m, NH2+), 8,91 (1H, m, NH^{+}), 9,24 (1H, br s,
OH), 11,51 (1H, s, NH).
IR (KBr)
\nu 3386, 1638, 1626, 1462, 1328, 1197, 1116,
1060, 866, 785 cm^{-1}.
Masa (FAB)
m/z 498 ((M+H)^{+}).
Análisis elemental:
C_{31}H_{35}N_{3}O_{3}\cdot2CH_{3}SO_{3}H\cdot1,5H_{2}O
\hskip1cmCalculado: C, 55,29; H, 6,47; N, 5,86; S, 8,95.
\hskip1cmObservado: C, 55,49; H, 6,37; N, 5,60; S, 8,79.
De acuerdo con los Ejemplos 7 y 8, mediante la
utilización de
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'
-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
46,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'
-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
47,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'
-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
127,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'
-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
84,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'
-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
26,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'
-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
85, o
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'
-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
146,
en lugar de
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
7,
se obtiene, respectivamente,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'
-(N-ciclopropilmetilamino)metil-6,7-2',3'-indolomorfinán
181,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'
-(N-ciclopropilmetilamino)metil-6,7-2',3'-indolomorfinán
182,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'
-(N-ciclopropilmetilamino)metil-6,7-2',3'-indolomorfinán
183,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'
-(N-ciclopropilmetilamino)metil-6,7-2',3'-indolomorfinán
184,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'
-(N-ciclopropilmetilamino)metil-6,7-2',3'-indolomorfinán
185,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'
-(N-ciclopropilmetilamino)metil-6,7-2',3'-indolomorfinán
186, y
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'
-(N-ciclopropilmetilamino)metil-6,7-2',3'-indolomorfinán
187.
Se disolvieron en 14 ml de ácido acético, 459,6
mg de
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
43. A esta solución, se le añadieron 0,57 ml de solución
acuosa de peróxido de hidrógeno al 30%, y la mezcla resultante se
agitó a 50ºC durante 4 horas. Tras enfriar la mezcla de reacción a
temperatura ambiente se añadieron a la mezcla 10 ml de solución
acuosa saturada de tiosulfato sódico, y ésta se agitó durante 10
minutos, concentrándola a continuación. A este residuo, se le
añadieron 15 ml de cloroformo y 15 ml de solución acuosa de
hidróxido sódico 3N y las capas generadas se separaron. La capa
acuosa se extrajo adicionalmente dos veces con 10 ml de cloroformo.
Las capas orgánicas obtenidas se secaron sobre sulfato sódico
anhidro y a continuación se concentraron. Se purificó el residuo
obtenido por cromatografía de columna [gel de sílice; cloroformo
saturado con amonio/metanol (15:1)], obteniendo 310,2 mg del
compuesto del título. El compuesto obtenido de esta manera se
disolvió en 4 ml de metanol y se añadieron al mismo 41 \mul de
ácido metanosulfónico, concentrando la mezcla a continuación. El
residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna
[SEPHADEX-LH-20; metanol] y se le
añadió éter en exceso. Se recogieron los sólidos por filtración y
se lavaron, obteniendo 210 mg (rendimiento 38%) de sal blanca de
ácido metanosulfónico.
pf.: 255-260ºC (descompuesto)
NMR (libre, 400 MHz, CDCl3)
\delta 0,10-0,22 (2H, m),
0,50-0,62 (2H, m), 0,82-0,93 (1H,
m), 1,80 (1H, br d, J=11,2Hz), 1,95 (1H, br s),
2,25-2,50 (5H, m), 2,64 (1H, d, J=16,1 Hz),
2,72-2,83 (1H, m), 2,92 (3H, s),
2,89-3,00 (1H, m), 3,12 (1H, d, J=18,6 Hz), 3,32
(1H, d, J=6,3 Hz), 5,64 (1H, s), 6,55 (1H, br d, J=8,3 Hz), 6,68
(1H, d, J=8,1 Hz), 6,84 (1H, br d, J=8,3 Hz), 9,24 (1H, br s).
IR (KBr)
\nu 3450, 1510, 1460, 1294, 1210, 1141, 1122,
1048, 779 cm^{-1}.
Masa (FAB)
m/z 493 ((M+H)^{+}).
Análisis elemental:
C_{27}H_{28}N_{2}O_{5}S\cdot2CH_{3}SO_{3}H\cdot0,6H_{2}O
\hskip1cmCalculado: C, 56,10; H, 5,58; N, 4,67; S, 10,70.
\hskip1cmObservado: C, 56,19; H, 5,76; N, 4,61; S, 10,32.
Mediante la utilización de
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
42,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
12,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
121,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
80,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
31,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
81, o
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
140, en lugar de
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
43,
se obtiene, respectivamente,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
189,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
6,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
190,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
191,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
25,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
192, y
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
193.
pf.: > 215ºC (descompuesto)
NMR (400 MHz, DMSO-d6)
\delta 0,40-0,54 (2H, m),
0,59-0,77 (2H, m), 1,04-1,17 (1H,
m), 1,86 (1H, br d, J=10,7 Hz), 2,30 (3H, s),
2,50-2,79 (2H, m), 2,57 (1H, d, J=16,1 Hz),
2,90-3,00 (1H, m), 3,00 (1H, d, J=16,1 Hz),
3,06-3,50 (3H, m), 3,31 (3H, s), 4,09 (1H, d, J=6,4
Hz), 5,75 (1H, s), 6,41 (6H, s), 6,61 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,65 (1H,
d, J=7,8 Hz), 7,22 (1H, t, J=7,6 Hz), 7,65 (1H, dd, J=7,3, 1,0 Hz),
7,76 (1H, d, J=7,8 Hz), 8,95 (1H, br s), 9,27 (1H, s), 11,66 (1H,
s).
IR (KBr)
\nu 3420, 1620, 1462, 1299, 1205, 1125, 1048
cm^{-1}.
Masa (FAB)
m/z 493 (M+H)^{+}
Análisis elemental:
C_{27}H_{28}N_{2}O_{5}S\cdotCH_{3}SO_{3}H\cdot0,8H_{2}O
\hskip1cmCalculado: C, 55,76; H, 5,62; N, 4,64; S, 10,63.
\hskip1cmObservado: C, 55,78; H, 5,65; N, 4,55; S, 10,56.
Se disolvieron en 20 ml de metanol, 600 mg de
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-metoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
77 y se enfrió la solución a 0ºC. A esta solución se le
añadió, gota a gota, solución de diazometano en éter hasta que el
producto de partida había desaparecido. Se hizo un seguimiento de la
reacción mediante TLC. Tras completar la reacción, se evaporó el
disolvente y los cristales crudos obtenidos se recristalizaron a
partir de metanol, obteniendo 515 mg del compuesto del título
(rendimiento 83%). Se convirtieron cuatrocientos cincuenta
miligramos de este producto a sal de ácido metanosulfónico, y la sal
se recuperó por filtración tras adición de éter, obteniendo 502 mg
de sal de ácido metanosulfónico del compuesto del título.
pf.: 220\sim227ºC (descompuesto)
NMR (libre, 400 MHz, CDCl3)
\delta 0,15-0,23 (2H, m),
0,54-0,64 (2H, m), 0,93 (1H, m), 1,82 (1H, m), 2,32
(1H, m), 2,37-2,52 (3H, m), 2,64 (1H, d, J=15,1 Hz),
2,74-2,90 (2H, m), 2,92 (1H, d, J=15,1 Hz), 3,17
(1H, d, J=18,6 Hz), 3,43 (1H, m), 3,77 (3H, m), 3,90 (3H, m), 5,05
(1H, br s), 5,69 (1H, s), 6,64 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,67 (1H, d, J=8,3
Hz), 7,38 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,69 (1H, dd, J=8,3, 1,5 Hz), 7,97 (1H,
s), 8,60 (1H, br s).
Masa (EI)
m/z 486 (M^{+}).
Análisis elemental:
C_{29}H_{30}N_{2}O_{5}\cdotCH_{3}SO_{3}H\cdot0,8H_{2}O
\hskip1cmCalculado: C, 60,35; H, 6,01; N, 4,69; S, 5,37.
\hskip1cmObservado: C, 60,23; H, 6,30; N, 4,72; S, 5,38.
Mediante la utilización de
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-metoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
76,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-etoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
3,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-etoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
119,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'
-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
46,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'
-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
7,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'
-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
47,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'
-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
127,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-ciano-6,7-2',3'-indolomorfinán
52,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-ciano-6,7-2',3'-indolomorfinán
8,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-ciano-6,7-2',3'-indolomorfinán
53,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
42,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
12,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
43,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
121,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
189,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
6,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
188,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
190,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'
-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán
64,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'
-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán
9,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'
-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán
65,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'
-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán
131,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'
-(N,N-dimetilamino)metil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
66,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'
-(N,N-dimetilamino)metil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
10,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'
-(N,N-dimetilamino)metil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
67,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'
-(N,N-dimetilamino)metil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
130,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-isotiocianato-6,7-2',3'-indolomorfinán
175,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-isotiocianato-6,7-2',3'-indolomorfinán
174,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-isotiocianato-6,7-2',3'-indolomorfinán
173,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-nitro-6,7-2',3'-indolomorfinán
78,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-nitro-6,7-2',3'-indolomorfinán
79,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-nitro-6,7-2',3'-indolomorfinán
136,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-metoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
114,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-etoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
22,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-metoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
115,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-etoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
138,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'
-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
84,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'
-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
26,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'
-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
85,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'
-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
146,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-ciano-6,7-2',3'-indolomorfinán
90,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-ciano-6,7-2',3'-indolomorfinán
27,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-ciano-6,7-2',3'-indolomorfinán
91,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
80,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
31,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
81,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
140,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
191,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
25,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
192,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
193,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'
-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán
102,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'
-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán
28,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'
-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán
103,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'
-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán
150,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'
-(N,N-dimetilamino)metil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
104,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'
-(N,N-dimetilamino)metil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
29,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'
-(N,N-dimetilamino)metil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
105,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'
-(N,N-dimetilamino)metil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
149,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-isotiocianato-6,7-2',3'-indolomorfinán
178,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-isotiocianato-6,7-2',3'-indolomorfinán
177,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-isotiocianato-6,7-2',3'-indolomorfinán
176,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-nitro-6,7-2',3'-indolomorfinán
116,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-nitro-6,7-2',3'-indolomorfinán
117, o
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-nitro-6,7-2',3'-indolomorfinán
155
en lugar de
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-metoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
77,
se obtiene, respectivamente,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-4'-metoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
195,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-5'-etoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
196,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-7'-etoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
197,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-4'-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
198,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-5'-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
199,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-6'-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
200,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-7'-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
201,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-4'-ciano-6,7-2',3'-indolomorfinán
202,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-5'-ciano-6,7-2',3'-indolomorfinán
203,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-6'-ciano-6,7-2',3'-indolomorfinán
204,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-4'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
205,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-5'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
206,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-6'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
207,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-7'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
208,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-4'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
209,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-5'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
210,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-6'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
211,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-7'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
212,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-4'-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán
213,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-5'-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán
214,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-6'-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán
215,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-7'-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán
216,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-4'-(N,N-dimetilamino)metil-6,7-2',3'-indolomorfinán
217,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-5'-(N,N-dimetilamino)metil-6,7-2',3'-indolomorfinán
218,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-6'-(N,N-dimetilamino)metil-6,7-2',3'-indolomorfinán
219,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-7'-(N,N-dimetilamino)metil-6,7-2',3'-indolomorfinán
220,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-4'-isotiocianato-6,7-2',3'-indolomorfinán
221,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-6'-isotiocianato-6,7-2',3'-indolomorfinán
222,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-7'-isotiocianato-6,7-2',3'-indolomorfinán
223,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-4'-nitro-6,7-2',3'-indolomorfinán
224,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-6'-nitro-6,7-2',3'-indolomorfinán
225,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-7'-nitro-6,7-2',3'-indolomorfinán
226,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-4'-metoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
227,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-5'-etoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
228,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-6'-metoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
229,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-7'-etoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
230,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-4'
-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
231,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-5'
-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
232,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-6'
-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
233,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-7'
-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
234,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-4'-ciano-6,7-2',3'-indolomorfinán
235,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-5'-ciano-6,7-2',3'-indolomorfinán
236,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-6'-ciano-6,7-2',3'-indolomorfinán
237,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-4'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
238,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-5'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
239,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-6'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
240,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-7'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
241,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-4'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
242,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-5'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
243,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-6'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
244,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-7'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
245,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-4'
-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán
246,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-5'
-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán
247,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-6'
-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán
248,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-7'
-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán
249,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-4'
-(N,N-dimetilamino)metil-6,7-2',3'-indolomorfinán
250,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-5'
-(N,N-dimetilamino)metil-6,7-2',3'-indolomorfinán
251,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-6'
-(N,N-dimetilamino)metil-6,7-2',3'-indolomorfinán
252,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-7'
-(N,N-dimetilamino)metil-6,7-2',3'-indolomorfinán
253,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-4'-isotiocianato-6,7-2',3'-indolomorfinán
254,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-6'-isotiocianato-6,7-2',3'-indolomorfinán
255,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-7'-isotiocianato-6,7-2',3'-indolomorfinán
256,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-4'-nitro-6,7-2',3'-indolomorfinán
257,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-6'-nitro-6,7-2',3'-indolomorfinán
258 y
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-7'-nitro-6,7-2',3'-indolomorfinán
259.
Mediante la utilización de
17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-4,5\alpha-epoxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]ciclohexeno[g]indol
2,
en lugar de
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-metoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
77,
se obtiene,
17-ciclopropilmetil-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]ciclohexeno[g]indol
447.
Mediante la utilización de
17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-4,5\alpha-epoxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]ciclohexeno[e]indol
413,
17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-4,5\alpha-epoxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]ciclohexeno[f]indol
414, o
17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-4,5\alpha-epoxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]ciclopenteno[g]indol
415,
en lugar de
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-metoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
77,
se obtiene, respectivamente,
17-ciclopropilmetil-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]ciclohexeno[e]indol
460, y
17-ciclopropilmetil-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]ciclohexeno[f]indol
461.
Mediante la utilización de
17-alil-3,14\beta-dihidroxi-4,5\alpha-epoxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]ciclohexeno[g]indol
162,
en lugar de
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-metoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
77,
se obtiene,
17-alil-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]ciclohexeno[g]indol
471.
Mediante la utilización de
17-alil-3,14\beta-dihidroxi-4,5\alpha-epoxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]ciclohexeno[e]indol
436, o
17-alil-3,14\beta-dihidroxi-4,5\alpha-epoxi-6,7-didehidromorfinano
[6,7-b]ciclohexeno[e]indol
b]ciclohexeno[f]indol 437,
en lugar de
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-metoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
77,
se obtiene, respectivamente,
17-alil-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]ciclohexeno[e]indol
484, y
17-alil-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-3-metoxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]ciclohexeno[f]indol
485.
Se disolvieron en 5 ml de piridina, 500 mg de sal
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
43 de ácido hidroclórico y se añadieron 0,20 ml de anhídrido
acético a la solución, mezclando a continuación a temperatura
ambiente durante 10 minutos. Se concentró la mezcla de reacción
hasta que estuvo seca, obteniendo 540 mg de sal de ácido
hidroclórico del compuesto del título.
IR (KBr)
\nu 1754 cm^{-1}.
Masa (FAB)
m/z 503 (M+H)^{+}
Mediante la utilización de
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
42,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
12,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
121,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-metoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
76,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-etoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
3,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-metoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
77,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-etoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
119,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'
-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
46,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'
-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
7,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'
-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
47,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'
-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
127,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-ciano-6,7-2',3'-indolomorfinán
52,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-ciano-6,7-2',3'-indolomorfinán
8,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-ciano-6,7-2',3'-indolomorfinán
53,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
189,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
6,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
188,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
190,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'
-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán
64,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'
-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán
9,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'
-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán
65,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'
-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán
131,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'
-(N,N-dimetilamino)metil-6,7-2',3'-indolomorfinán
66,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'
-(N,N-dimetilamino)metil-6,7-2',3'-indolomorfinán
10,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'
-(N,N-dimetilamino)metil-6,7-2',3'-indolomorfinán
67,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'
-(N,N-dimetilamino)metil-6,7-2',3'-indolomorfinán
130,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-isotiocianato-6,7-2',3'-indolomorfinán
175,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-isotiocianato-6,7-2',3'-indolomorfinán
174,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-isotiocianato-6,7-2',3'-indolomorfinán
173,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-nitro-6,7-2',3'-indolomorfinán
78,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-nitro-6,7-2',3'-indolomorfinán
79,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-nitro-6,7-2',3'-indolomorfinán
136,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-metoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
114,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-etoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
22,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-metoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
115
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-etoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
138,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'
-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
84,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'
-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
26,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'
-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
85,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'
-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
146,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-ciano-6,7-2',3'-indolomorfinán
90,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-ciano-6,7-2',3'-indolomorfinán
27,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-ciano-6,7-2',3'-indolomorfinán
91,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
80,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
31,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
81,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
140,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
191,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
25,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
192,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
193,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'
-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán
102,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'
-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán
28,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'
-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán
103,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'
-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán
150,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'
-(N,N-dimetilamino)metil-6,7-2',3'-indolomorfinán
104,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'
-(N,N-dimetilamino)metil-6,7-2',3'-indolomorfinán
29,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'
-(N,N-dimetilamino)metil-6,7-2',3'-indolomorfinán
105,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'
-(N,N-dimetilamino)metil-6,7-2',3'-indolomorfinán
149,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-isotiocianato-6,7-2',3'-indolomorfinán
178,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-isotiocianato-6,7-2',3'-indolomorfinán
177,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-isotiocianato-6,7-2',3'-indolomorfinán
176,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-nitro-6,7-2',3'-indolomorfinán
116,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-nitro-6,7-2',3'-indolomorfinán
117 o
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-nitro-6,7-2',3'-indolomorfinán
155,
en lugar de
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
43,
se obtienen, respectivamente,
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-4'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
261,
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-5'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
262,
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-7'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
263,
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-4'-metoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
264,
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-5'-etoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
265,
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-6'-metoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
266,
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-7'-etoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
267,
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-4'-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
268,
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-5'-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
269,
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-6'-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
270,
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-7'-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
271,
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-4'-ciano-6,7-2',3'-indolomorfinán
272,
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-5'-ciano-6,7-2',3'-indolomorfinán
273,
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-6'-ciano-6,7-2',3'-indolomorfinán
274,
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-4'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
275,
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-5'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
276,
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-6'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
277,
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-7'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
278,
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-4'-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán
279,
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-5'-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán
280,
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-6'-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán
281,
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-7'-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán
282,
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-4'-(N,N-dimetilamino)metil-6,7-2',3'-indolomorfinán
283,
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-5'-(N,N-dimetilamino)metil-6,7-2',3'-indolomorfinán
284,
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-6'-(N,N-dimetilamino)metil-6,7-2',3'-indolomorfinán
285,
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-7'-(N,N-dimetilamino)metil-6,7-2',3'-indolomorfinán
286,
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-4'-isotiocianato-6,7-2',3'-indolomorfinán
287,
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-6'-isotiocianato-6,7-2',3'-indolomorfinán
288,
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-7'-isotiocianato-6,7-2',3'-indolomorfinán
289,
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-4'-nitro-6,7-2',3'-indolomorfinán
290,
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-6'-nitro-6,7-2',3'-indolomorfinán
291,
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-7'-nitro-6,7-2',3'-indolomorfinán
292,
17-alil-3-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-4'-metoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
293,
17-alil-3-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-5'-etoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
294,
17-alil-3-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-6'-metoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
295,
17-alil-3-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-7'-etoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
296,
17-alil-3-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-4'
-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
297,
17-alil-3-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-5'
-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
298,
17-alil-3-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-6'
-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
299,
17-alil-3-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-7'
-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
300,
17-alil-3-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-4'-ciano-6,7-2',3'-indolomorfinán
301,
17-alil-3-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-5'-ciano-6,7-2',3'-indolomorfinán
302,
17-alil-3-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-6'-ciano-6,7-2',3'-indolomorfinán
303,
17-alil-3-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-4'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
304,
17-alil-3-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-5'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
305,
17-alil-3-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-6'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
306,
17-alil-3-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-7'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
307,
17-alil-3-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-4'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
308,
17-alil-3-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-5'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
309,
17-alil-3-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-6'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
310,
17-alil-3-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-7'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
311,
17-alil-3-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-4'
-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán
312,
17-alil-3-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-5'
-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán
313,
17-alil-3-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-6'
-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán
314,
17-alil-3-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-7'
-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán
315,
17-alil-3-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-4'
-(N,N-dimetilamino)metil-6,7-2',3'-indolomorfinán
316,
17-alil-3-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-5'
-(N,N-dimetilamino)metil-6,7-2',3'-indolomorfinán
317,
17-alil-3-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-6'
-(N,N-dimetilamino)metil-6,7-2',3'-indolomorfinán
318,
17-alil-3-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-7'
-(N,N-dimetilamino)metil-6,7-2',3'-indolomorfinán
319,
17-alil-3-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-4'-isotiocianato-6,7-2',3'-indolomorfinán
320,
17-alil-3-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-6'-isotiocianato-6,7-2',3'-indolomorfinán
321,
17-alil-3-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-7'-isotiocianato-6,7-2',3'-indolomorfinán
322,
17-alil-3-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-4'-nitro-6,7-2',3'-indolomorfinán
323,
17-alil-3-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-6'-nitro-6,7-2',3'-indolomorfinán
324 y
17-alil-3-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-7'-nitro-6,7-2',3'-indolomorfinán
325.
Mediante la utilización de
17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-4,5\alpha-epoxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]ciclohexeno[g]indol
2,
en lugar de
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
43,
se obtiene, respectivamente,
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]ciclohexeno[g]indol
495.
Mediante la utilización de
17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-4,5\alpha-epoxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]ciclohexeno[e]indol
413, o
17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-4,5\alpha-epoxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]ciclohexeno[f]indol
414,
en lugar de
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
43,
se obtiene, respectivamente,
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]ciclohexeno[e]indol
508, y
3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]ciclohexeno[f]indol
509.
Mediante la utilización de
17-alil-3,14\beta-dihidroxi-4,5\alpha-epoxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]ciclohexeno[g]indol
162,
en lugar de
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
43,
se obtiene,
3-acetoxi-17-alil-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]ciclohexeno[g]indol
519.
Mediante la utilización de
17-alil-3,14\beta-dihidroxi-4,5\alpha-epoxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]ciclohexeno[e]indol
436, o de
17-alil-3,14\beta-dihidroxi-4,5\alpha-epoxi-6,7-didehidromorfinano
[6,7-b]ciclohexeno[f]indol
437,
en lugar de
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
43,
se obtienen, respectivamente,
3-acetoxi-17-alil-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]ciclohexeno[e]indol
532, y
3-acetoxi-17-alil-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]ciclohexeno[f]indol
533.
Se disolvieron en 50 ml de anhídrido acético,
1,00 g de
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
43, y se calentó la solución hasta el reflujo durante 1 hora.
Tras enfriar la mezcla hasta temperaturaambiente, se evaporó el
disolvente, obteniendo 1,29 g del compuesto no purificado del
título.
IR (KBr)
\nu 1760, 1727 cm^{-1}.
Se disolvieron los 1,29 g de
17-ciclopropilmetil-3,14\beta-diacetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-6'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
326 obtenidos en el Ejemplo 13, en 24 ml de ácido sulfúrico
al 4% y 24 ml de ácido acético, y la solución resultante se mezcló a
temperatura ambiente durante 4 días. A esta solución se le añadió
solución de hidróxido sódico al 10% para hacer que la solución fuera
básica, y lo resultante se extrajo tres veces con 50 ml de
cloroformo. Se reunieron las capas orgánicas y se lavaron con
solución salina saturada, y a continuación se secaron y
concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de
columna [gel de sílice;
cloroformo-cloroformo/metanol (99:1)], obteniendo
612 mg del compuesto del título. El compuesto obtenido se suspendió
en metanol y se añadió ácido metansulfónico a la suspensión con el
fin de convertir el compuesto a sal de ácido metanosulfónico. Se
purificó la sal mediante cromatografía de columna
[SEPHADEX-LH-20; metanol],
obteniendo 595 mg de sal de ácido metanosulfónico del compuesto del
título (rendimiento 46%, dos etapas).
IR (KBr)
\nu 1736 cm^{-1}.
Masa (FAB)
m/z 503 (M+H^{)+}
De acuerdo con los Ejemplos 13 y 14, mediante la
utilización de
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
42,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
12,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
121,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-metoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
76,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-etoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
3,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-metoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
77,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-etoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
119,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'
-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
46,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'
-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
7,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'
-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
47,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'
-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
127,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-ciano-6,7-2',3'-indolomorfinán
52,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-ciano-6,7-2',3'-indolomorfinán
8,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-ciano-6,7-2',3'-indolomorfinán
53,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
189,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
6,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
188,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
190,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'
-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán
64,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'
-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán
9,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'
-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán
65,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'
-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán
131,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'
-(N,N-dimetilamino)metil-6,7-2',3'-indolomorfinán
66,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'
-(N,N-dimetilamino)metil-6,7-2',3'-indolomorfinán
10,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'
-(N,N-dimetilamino)metil-6,7-2',3'-indolomorfinán
67,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'
-(N,N-dimetilamino)metil-6,7-2',3'-indolomorfinán
130,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-isotiocianato-6,7-2',3'-indolomorfinán
175,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-isotiocianato-6,7-2',3'-indolomorfinán
174,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-isotiocianato-6,7-2',3'-indolomorfinán
173,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-nitro-6,7-2',3'-indolomorfinán
78,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-nitro-6,7-2',3'-indolomorfinán
79,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-nitro-6,7-2',3'-indolomorfinán
136,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-metoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
114,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-etoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
22,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-metoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
115,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-etoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
138,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'
-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
84,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'
-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
26,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'
-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
85,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'
-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
146,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-ciano-6,7-2',3'-indolomorfinán
90,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-ciano-6,7-2',3'-indolomorfinán
27,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-ciano-6,7-2',3'-indolomorfinán
91,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
80,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
31,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
81,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
140,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
191,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
25,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
192,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
193,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'
-[2-[N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán
102,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'
-[2-[N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán
28,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'
-[2-[N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán
103,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'
-[2-[N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán
150,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'
-(N,N-dimetilamino)metil-6,7-2',3'-indolomorfinán
104,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'
-(N,N-dimetilamino)metil-6,7-2',3'-indolomorfinán
29,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'
-(N,N-dimetilamino)metil-6,7-2',3'-indolomorfinán
105,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'
-(N,N-dimetilamino)metil-6,7-2',3'-indolomorfinán
149,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-isotiocianato-6,7-2',3'-indolomorfinán
178,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-isotiocianato-6,7-2',3'-indolomorfinán
177,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-isotiocianato-6,7-2',3'-indolomorfinán
176,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-nitro-6,7-2',3'-indolomorfinán
116,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-nitro-6,7-2',3'-indolomorfinán
117, o
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-nitro-6,7-2',3'-indolomorfinán
155,
en lugar de
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
43,
se obtiene, respectivamente,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-4'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
328,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-5'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
329,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-7'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
330,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-4'-metoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
331,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-5'-etoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
332,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-6'-metoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
333,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-7'-etoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
334,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-4'-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
335,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-5'-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
336,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-6'-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
337,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-7'-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
338,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-4'-ciano-6,7-2',3'-indolomorfinán
339,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-5'-ciano-6,7-2',3'-indolomorfinán
340,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-6'-ciano-6,7-2',3'-indolomorfinán
341,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-4'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
342,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-5'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
343,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-6'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
344,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-7'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
345,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-4'-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán
346,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-5'-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán
347,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-6'-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán
348,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-7'-[2-(N,N-dimetilamino)etil)]-6,7-2',3'-indolomorfinán
349,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-4'-(N,N-dimetilamino)metil-6,7-2',3'-indolomorfinán
350,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-5'-(N,N-dimetilamino)metil-6,7-2',3'-indolomorfinán
351,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-6'-(N,N-dimetilamino)metil-6,7-2',3'-indolomorfinán
352,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-7'-(N,N-dimetilamino)metil-6,7-2',3'-indolomorfinán
353,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-4'-isotiocianato-6,7-2',3'-indolomorfinán
354,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-6'-isotiocianato-6,7-2',3'-indolomorfinán
355,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-7'-isotiocianato-6,7-2',3'-indolomorfinán
356,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-4'-nitro-6,7-2',3'-indolomorfinán
357,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-6'-nitro-6,7-2',3'-indolomorfinán
358,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-7'-nitro-6,7-2',3'-indolomorfinán
359,
17-alil-14\beta-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-4'-metoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
360,
17-alil-14\beta-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-5'-etoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
361,
17-alil-14\beta-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-6'-metoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
362,
17-alil-14\beta-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-7'-etoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
363,
17-alil-14\beta-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-4'
-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
364,
17-alil-14\beta-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-5'
-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
365,
17-alil-14\beta-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-6'
-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
366,
17-alil-14\beta-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-7'
-(N-ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-2',3'-indolomorfinán
367,
17-alil-14\beta-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-4'-ciano-6,7-2',3'-indolomorfinán
368,
17-alil-14\beta-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-5'-ciano-6,7-2',3'-indolomorfinán
369,
17-alil-14\beta-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-6'-ciano-6,7-2',3'-indolomorfinán
370,
17-alil-14\beta-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-4'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
371,
17-alil-14\beta-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-5'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
372,
17-alil-14\beta-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-6'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
373,
17-alil-14\beta-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-7'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
374,
17-alil-14\beta-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-4'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
375,
17-alil-14\beta-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-5'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
376,
17-alil-14\beta-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-6'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
377,
17-alil-14\beta-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-7'-metilsulfonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
378,
17-alil-14\beta-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-4'
-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-6,7-2',3'-indolomorfinán
379,
17-alil-14\beta-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-5'
-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-6,7-2',3'-indolomorfinán
380,
17-alil-14\beta-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-6'
-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-6,7-2',3'-indolomorfinán
381,
17-alil-14\beta-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-7'
-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-6,7-2',3'-indolomorfinán
382,
17-alil-14\beta-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-4'
-(N,N-dimetilamino)metil-6,7-2',3'-indolomorfinán
383,
17-alil-14\beta-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-5'
-(N,N-dimetilamino)metil-6,7-2',3'-indolomorfinán
384,
17-alil-14\beta-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-6'
-(N,N-dimetilamino)metil-6,7-2',3'-indolomorfinán
385,
17-alil-14\beta-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-7'
-(N,N-dimetilamino)metil-6,7-2',3'-indolomorfinán
386,
17-alil-14\beta-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-4'-isotiocianato-6,7-2',3'-indolomorfinán
387,
17-alil-14\beta-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-6'-isotiocianato-6,7-2',3'-indolomorfinán
388,
17-alil-14\beta-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-7'-isotiocianato-6,7-2',3'-indolomorfinán
389,
17-alil-14\beta-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-4'-nitro-6,7-2',3'-indolomorfinán
390,
17-alil-14\beta-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-6'-nitro-6,7-2',3'-indolomorfinán
391, y
17-alil-14\beta-acetoxi-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-7'-nitro-6,7-2',3'-indolomorfinán
392.
Mediante la utilización de
17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-4,5\alpha-epoxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]ciclohexeno[g]indol
2,
en lugar de
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
43,
se obtiene,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]ciclohexeno[g]indol
543.
Mediante la utilización de
17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-4,5\alpha-epoxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]ciclohexeno[e]indol
413, o
17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-4,5\alpha-epoxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]ciclohexeno[f]indol
414,
en lugar de
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-metiltio-6,7---2',3'-indolomorfinán
43,
se obtiene, respectivamente,
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]ciclohexeno[e]indol
556, y
14\beta-acetoxi-17-ciclopropilmetil-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]ciclohexeno[f]indol
557.
Mediante la utilización de
17-alil-3,14\beta-dihidroxi-4,5\alpha-epoxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]ciclohexeno[g]indol
162,
en lugar de
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
43,
se obtiene,
14\beta-acetoxi-17-alil-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]ciclohexeno[g]indol
567.
Mediante la utilización de
17-alil-3,14\beta-dihidroxi-4,5\alpha-epoxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]ciclohexeno[e]indol
436, o de
17-alil-3,14\beta-dihidroxi-4,5\alpha-epoxi-6,7-didehidromorfinano
[6,7-b]ciclohexeno[f]indol
437,
en lugar de
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-metiltio-6,7-2',3'-indolomorfinán
43,
se obtiene, respectivamente,
14\beta-acetoxi-17-alil-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]ciclohexeno[e]indol
580, y
14\beta-acetoxi-17-alil-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-6,7-didehidromorfinano[6,7-b]ciclohexeno[f]indol
581.
Se disolvieron en 9 ml de
n-propanol, 517 mg (1,09 mmoles) de
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-metoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
77. A esta solución se le añadieron 11 ml de solución de
n-propóxido sódico 1 M en
n-propanol, y la mezcla resultante se agitó a 60ºC
durante 2 horas. Tras enfriar la mezcla de reacción hasta
temperatura ambiente, se añadieron 70 ml de agua y el resultante se
extrajo con 70 ml de cloroformo y cloroformo-metanol
(3:1) 2 x 50 ml. Se reunieron las capas orgánicas, y se secaron y
concentraron, obteniendo 542 mg de producto crudo. El producto crudo
obtenido se purificó mediante cromatografía de columna [30 g de gel
de sílice; hexano-etil
acetano-metanol (7:7:1)], obteniendo 490,6 mg
(rendimiento 90%) del compuesto del título. El compuesto obtenido se
disolvió en etil acetato y a la solución resultante se le añadieron
0,065 ml e solución de ácido metanosulfónico en etil acetato. Se
recogieron los precipitados por filtración y se lavaron con etil
acetato, obteniendo 516,7 mg (rendimiento 79%) de sal de ácido
metanosulfónico del compuesto del título.
pf.: 175-220ºC (descompuesto)
NMR (400 MHz, DMSO-d6)
\delta 0,44 (1H, m), 0,50 (1H, m), 0,63 (1H,
m), 0,73 (1H, m), 0,99 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,09 (1H, m), 1,74 (2H,
tq, J=6,8, 7,3 Hz), 1,83 (1H, m), 2,30 (3H, s), 2,56 (1H, d, J=16,1
Hz), 2,61 (1H, m), 2,72 (1H, m), 2,95 (1H, m), 2,99 (1H, d, J=16,1
Hz), 3,22 (1H, m), 3,26 (1H, dd, J=20,0, 6,8 Hz), 3,38 (1H, m), 3,45
(1H, d, J=20,0 Hz), 4,09 (1H, brd, J=6,3 Hz), 4,22 (2H, t, J=6,8
Hz), 5,74 (1H, s), 6,38 (1H, br s, OH), 6,60 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,64
(1H, d, J=8,1 Hz), 7,46 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,61 (1H, dd, J=8,3, 1,5
Hz), 8,07 (1H, br s), 8,94 (1H, m, NH^{+}), 9,26 (1H, br s, OH),
11,76 (1H, s, NH).
IR (KBr)
\nu 3422 1688, 1638, 1626, 1508, 1462, 1330,
1212, 1116, 1046, 872, 774 cm^{-1}.
Masa (FAB)
m/z 501 ((M+H)^{+}).
Análisis elemental:
C_{30}H_{32}N_{2}O_{5}\cdotCH_{3}SO_{3}H\cdot0,6H_{2}O
\hskip1cmCalculado: C, 61,29; H, 6,17; N, 4,61; S, 5,28.
\hskip1cmObservado: C, 61,06; H, 6,31; N, 4,64; S, 5,53.
Mediante la utilización de
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-metoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
76,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-etoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
3,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-etoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
119,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-metoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
114,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-etoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
22,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-metoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
115, o de
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-etoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
138,
en lugar de
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-metoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
77,
se obtiene, respectivamente,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-propoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
394,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-propoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
395,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-propoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
396,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-4'-propoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
397,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-5'-propoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
398,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6'-propoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
399, y
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7'-propoxicarbonil-6,7-2',3'-indolomorfinán
400.
A continuación se describirán los efectos
farmacológicos de los compuestos de acuerdo con la presente
invención.
Se midió la actividad antagonista contra DPDPE,
el cual es un agonista de opiáceo \delta, utilizando vasos
deferentes de ratón (VDR).
En este experimento se utilizaron ratones ddy
macho. Se suspendieron vasos deferentes extraídos de los animales en
un tubo Magnus lleno de solución Krebes-Henseleit
(NaCl 118 nM; KCl 4,7 mM, CaCl_{2} 2,5 mM; KH_{2}PO_{4} 1,1
mM; NaHCO_{3} 25 mM; glucosa 11 mM) mantenido a 37ºC, y por el
cual se mantenía un flujo de una atmósfera consistente en 5% de
dióxido de carbono y 95% de oxígeno. Se aplicó estimulación
eléctrica a través de electrodos de platino en forma de anillo
incorporados en las partes superior e inferior del tubo, a una
frecuencia de 0,1 Hz y duración de 5,0 mS. Se registró la
contracción del tejido en un polígrafo mediante un transductor
isométrico.
En primer lugar, se añadió acumulativamente
DPDPE, el cual es un agonista de opiáceo \delta, y se calculó el
valor de IC_{50}(concentración a la que la contracción
provocada por la estimulación eléctrica se ve inhibida en un 50%). A
continuación se añadieron 100 nM del compuesto de prueba. Veinte
minutos después se empezó a añadir acumulativamente DPDPE. Se
determinaron las proporciones de valores IC_{50} en presencia y
ausencia del compuesto de prueba, el valor Ke (concentración molar
del compuesto de prueba necesaria para trasladar la curva
dosis-efecto a la curva de doble dosis) y el valor
pA_{2}. El valor pA2 se determinó por el método de Shild y otros
(Shild, H.O., Br. J. Pharmac. Chamotehr., 4, 277 (1949)). Es
decir, el logaritmo del compuesto de prueba (log[compuesto de
prueba]) se representó en las abcisas, y el logaritmo del valor
obtenido restando 1 de las proporciones de valores IC_{50} se
representó en presencia y ausencia del compuesto de prueba
[log(proporción de dosis-1)] en las
ordenadas. Se determinó el valor pA_{2} a partir del valor en las
abcisas cuando el valor en la ordenada de la línea obtenida era
0.
Se muestran en las Tablas 1 y 2 las actividades
de antagonista \delta de los compuestos principales. Todos los
compuestos tienen elevadas actividades antagonistas. En particular,
los compuestos 77, 119 y 190 mostraron
actividades de, aproximadamente, hasta 1,3-1,6
veces la de NTI (Ke: 0,21, pA_{2}: 9,68), el cual es el compuesto
más ampliamente utilizado en la actualidad como antagonista
\delta.
| Proporción | |||||
| Compuesto | R^{1} | R^{5} | de valores | Ke (nM) | pA_{2} |
| IC_{50} | |||||
| 1 | CPM | 5'-I | 8,88 | 12,7 | 7,90 |
| 3 | CPM | 5'-CO_{2}C_{2}H_{5} | 5,34 | 23,0 | 7,64 |
| 4 | CPM | 5'-OCF_{3} | 7,95 | 14,4 | 7,84 |
| 5 | CPM | 5'-SO_{2}NH_{2} | 4,36 | 29,8 | 7,53 |
| 6 | CPM | 5'-SO_{2}CH_{3} | 12,6 | 8,62 | 8,06 |
| 7 | CPM | 5'-CONH-CPM | 33,2 | 3,11 | 8,51 |
| 8 | CPM | 5'-CN | 3,60 | 38,5 | 7,41 |
| 9 | CPM | 5'-C_{2}H_{4}N(CH_{3})_{2} | 25,6 | 4,07 | 8,39 |
| 10 | CPM | 5'-CH_{2}N(CH_{3})_{2} | 11,4 | 9,62 | 8,02 |
| 40 | CPM | 4'-C_{2}H_{4}OH | 4,60 | 27,8 | 7,56 |
| 41 | CPM | 6'-C_{2}H_{4}OH | 22,1 | 4,74 | 8,32 |
| 43 | CPM | 6'-SCH_{3} | 168 | 0,60 | 9,22 |
| 45 | CPM | 6'-SO_{2}NH-CPM | 7,44 | 15,5 | 7,81 |
| 46 | CPM | 4'-CONH-CPM | 1,39 | 256 | 6,59 |
| 47 | CPM | 6'-CONH-CPM | 13,0 | 8,33 | 8,08 |
| 48 | CPM | 4'-CH_{2}CO_{2}C_{2}H_{5} | 5,88 | 20,5 | 7,69 |
| 49 | CPM | 6'-CH_{2}CO_{2}C_{2}H_{5} | 27,8 | 3,73 | 8,43 |
| 51 | CPM | 6'-SO_{2}N(CH_{3})_{2} | 33,2 | 3,11 | 8,57 |
| 53 | CPM | 6'-CN | 62,3 | 1,63 | 8,79 |
| 76 | CPM | 4'-CO_{2}CH_{3} | 6,82 | 17,2 | 7,76 |
| 77 | CPM | 6'-CO_{2}CH_{3} | 742 | 0,13 | 9,87 |
| 78 | CPM | 4'-NO_{2} | 14,8 | 7,25 | 8,14 |
TABLA 1
(continuación)
| Proporción | |||||
| Compuesto | R^{1} | R^{5} | de valores | Ke (nM) | pA_{2} |
| IC_{50} | |||||
| 79 | CPM | 6'-NO_{2} | 60,6 | 1,68 | 8,78 |
| 114 | Alil | 4'-CO_{2}CH_{3} | 20,7 | 5,08 | 8,29 |
| 115 | Alil | 6'-CO_{2}CH_{3} | 75,4 | 1,34 | 8,87 |
| 118 | CPM | 7'-CF_{3} | 52,9 | 1,93 | 8,72 |
| 119 | CPM | 7'-CO_{2}C_{2}H_{5} | 635 | 0,16 | 9,80 |
| 120 | CPM | 7'-Ph | 17,0 | 6,25 | 8,20 |
| 121 | CPM | 7'-SCH_{3} | 33,6 | 3,07 | 8,51 |
| 136 | CPM | 7'-NO_{2} | 192 | 0,52 | 9,28 |
| 180 | CPM | 5'-CH_{2}NH-CPM | 15,2 | 7,04 | 8,15 |
| 188 | CPM | 6'-SO_{2}CH_{3} | 56,0 | 1,82 | 8,74 |
| 190 | CPM | 7'-SO_{2}CH_{3} | 698 | 0,14 | 9,84 |
| 393 | CPM | 6'-CO_{2}C_{3}H_{7} | 12,3 | 8,85 | 8,05 |
En la tabla, CPM significa grupo
ciclopropilmetil.
| Compuesto | Fórmula estructural | Proporción de valores IC_{50} | Ke(nM) | pA_2 |
| 2 |
Se determinaron las actividades antagonistas de
los compuestos 173 y 174 contra DPDPE utilizando VDR.
Se calcularon la proporción de los valores de IC_{50}, Ke y
pA_{2} a los 15 minutos, 30 minutos y 1 hora desde la adición de
los compuestos de prueba. Se muestran los resultados en la Tabla 3,
y en las figuras 1 y 2. Debido a que las concentraciones de los
compuestos de prueba son diferentes, en las figuras 1 y 2 se
representan los recíprocos de los valores de Ke.
Mientras que la actividad de NTI no cambió, las
actividades antagonistas de los compuestos 173 y 174 y
de 5'-NTII se incrementaron con el tiempo. El
incremento en la actividad se debe a la unión irreversible a los
receptores. Aunque ambos compuestos 173 y 174 son
isómeros de 5'-NTII, sus actividades fueron
elevadas. Es decir, el compuesto 173 mostró una actividad a 1
hora, de aproximadamente 3,5 veces la de NTI y, aproximadamente, 170
veces la de 5'-NTII, y el compuesto 174
mostró una actividad tras 1 hora de aproximadamente 7 veces la de
5'-NTII. De esta manera, aunque la actividad del
compuesto 173 es inferior a la del compuesto 174, las
actividades de estos compuestos son claramente superiores a aquéllas
de los antagonistas convencionales.
Como se ha mencionado anteriormente, hasta el
momento no ha sido clarificada una gran parte de las diversas
acciones farmacológicas de los receptores opiáceos \delta. Los
compuestos de la presente invención tienen actividades y
selectividades muy elevadas, y se unen irreversiblemente a los
receptores opiáceos \delta, de manera que serían muy útiles en
estudios futuros sobre los opiáceos.
| Compuesto | R^{5} | Tiempo(minutos) | Proporción de valores IC_{50} | Ke (nM) | pA_{2} |
| 173 | 15 | 105 | 0,19 | 9,72 | |
| (20 nM) | 7'-NCS | 30 | 253 | 0,08 | 10,1 |
| 60 | 306 | 0,07 | 10,2 | ||
| 174 | 15 | 25,7 | 4,05 | 8,39 | |
| (100 nM) | 6'-NCS | 30 | 47,6 | 2,15 | 8,67 |
| 60 | 58,6 | 1,74 | 8,76 | ||
| 5'-NTII | 15 | 3,28 | 43,9 | 7,36 | |
| (100 nM) | 5'-NCS | 30 | 7,47 | 15,5 | 7,81 |
| 60 | 9,36 | 12,0 | 7,92 | ||
| NTI | 15 | 96,3 | 0,21 | 9,68 | |
| (20 nM) | H | 30 | 95,6 | 0,21 | 9,67 |
| 60 | 83,7 | 0,24 | 9,62 |
Se determinaron las actividades antagonistas
contra U-50488H, el cual es un agonista de opiáceo
\kappa, utilizando ileón de cobaya (IC).
Se utilizaron cobayas Harley macho. Se mataron
los cobayas con un golpe en la cabeza y se extrajeron los ileones.
Se lavó el interior de éstos con un líquido nutritivo, y sólo se
separaron los músculos longitudinales. Se llevaron a cabo los
ensayos con los músculos longitudinales obtenidos de esta manera,
utilizando los mismos aparatos que los utilizados en el experimento
con VDR.
En primer lugar, se añadió
U-50488H, el cual es un agonista \kappa, de manera
acumulativa, y se determinó el valor de IC_{50}. A continuación,
se lavó bien el músculo con el líquido nutritivo. Una vez
estabilizada la reacción de contracción, se añadieron 100 nM del
compuesto de prueba. A partir de los 20 minutos, se añadió
U-50488H acumulativamente y se determinaron los
valores de IC_{50}, Ke y pA_{2} de la misma manera a la
utilizada en el experimento con VDR.
Aunque la mayor parte de los compuestos no
mostraron actividades agonistas o antagonistas, los cinco compuestos
que se muestran en la Tabla 4 mostraron fuertes actividades
antagonistas \kappa. Estos compuestos también tienen actividades
antagonistas \delta. No se conoce ningún compuesto con ambas
actividades antagonistas \kappa y \delta, por lo que se espera
que estos compuestos serán efectivos en la clarificación de las
acciones desconocidas de los opiáceos y de la relaciones entre
receptores \delta y receptores \kappa.
| Proporción | |||||
| Compuesto | R^{1} | R^{5} | de valores | Ke (nM) | pA_{2} |
| IC_{50} | |||||
| 7 | CPM | 5'-CONH-CPM | 22,8 | 4,59 | 8,34 |
| 9 | CPM | 5'-C_{2}H_{4}N(CH_{3})_{2} | 99,0 | 4,07 | 8,39 |
| 10 | CPM | 5'-CH_{2}N(CH_{3})_{2} | 19,4 | 9,67 | 8,02 |
| 45 | CPM | 6'-SO_{2}NH-CPM | 3,22 | 45,1 | 7,35 |
| 47 | CPM | 6'-CONH-CPM | 3,11 | 47,4 | 7,32 |
En la tabla, CPM significa grupo
ciclopropilmetil.
Se sabe que los receptores opiáceos \kappa se
relacionan con la diuresis y con la protección de células
cerebrales. Los presentes inventores ya han demostrado que
nor-BNI, ampliamente conocido como antagonista
\kappa, tiene una acción protectora de células cerebrales
(Solicitud de Patente Japonesa a inspección pública (Kokai) Nº
3-218313). Debido a que los compuestos de la
invención también son antagonistas \kappa, se espera que estos
compuestos tengan las mismas actividades. De esta manera, se
ensayaron estos compuestos para actividades de protección de células
cerebrales.
Claims (6)
1. Derivado de indol representado por la fórmula
(I):
[en la que R^{1} representa
C_{1}-C_{5}-alquil,
C_{4}-C_{6}-cicloalquil alquil,
C_{5}-C_{7}-cicloalquenilalquil,
C_{4}-C_{5}-trans-alquenil,
alil,
C_{1}-C_{3}-furán-2-ilalquil
o
C_{1}-C_{3}-tiofén-2-ilalquil;
R^{2} representa hidrógeno, hidroxi,
C_{1}-C_{5}-alcanoiloxi o
C_{1}-C_{5}-alcoxi; R^{3}
representa hidrógeno,
C_{1}-C_{5}-alquil,
C_{1}-C_{5}-alcanoil o bencil;
R^{4} representa hidrógeno,
C_{1}-C_{5}-alquil o bencil;
R^{5} representa hidrógeno, yodo, trifluorometil, trifluorometoxi,
ciano, fenil,
C_{1}-C_{3}-hidroxialquil,
SR^{7}, SO_{2}R^{7},
\hbox{(CH _{2} ) _{m} } CO_{2}R^{7} (en el que
m representa un número entero comprendido entre 0 y 3, R^{7}
representa C_{1}-C_{5}-alquil),
SO_{2}NR^{8}R^{9}, CONR^{8}R^{9},
(CH_{2})_{n}NR^{8}R^{9} (en el que n representa un
número entero comprendido entre 1 y 3, R^{8} y R^{9}, iguales o
diferentes, representan
C_{1}-C_{5}-alquil o
C_{4}-C_{6}-cicloalquil alquil),
o isotiocianato (NCS; unido a una de las posiciones 4'-, 6'- y 7'-); R^{6} representa yodo, trifluorometil, trifluorometoxi, ciano, fenil, C_{1}-C_{3}-hidroxialquil, SR^{7}, SO_{2}R^{7},
\hbox{(CH _{2} ) _{m} }
CO_{2}R^{7} (en el que m representa un número entero comprendido
entre 0 y 3, R^{7} representa
C_{1}-C_{5}-alquil),
SO_{2}NR^{8}R^{9}, CONR^{8}R^{9},
(CH_{2})_{n}NR^{8}R^{9} (en el que n representa un
número entero comprendido entre 1 y 3, R^{8} y R^{9}, iguales o
diferentes, representan
C_{1}-C_{5}-alquil o
C_{4}-C_{6}-cicloalquil
alquil), o isotiocianato (NCS; unido a una de las posiciones 4'-,
6'- y 7'-), o R^{5} y R^{6} están unidos y conjuntamente representan C_{4}-alquilén o
-S=T-U=V- (en el que al menos uno de S, T, U y V representa nitrógeno, y los restantes representan CH), y dicho alquilén o
-S=T-U=V-
está unido a átomos de carbono adyacentes entre sí en el anillo de benceno formando un anillo;
la fórmula (I) incluye isómeros (+), isómeros (-)
y racematos]
y sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
2. Compuesto y sales de adición de ácido según la
reivindicación 1, en los que R^{5} en dicha fórmula (I) representa
SR^{7}, SO_{2}R^{7} o SO_{2}NR^{8}R^{9} (en el que
R^{7}, R^{8} y R^{9} tienen los mismos significados que los
descritos antes, respectivamente).
3. Compuesto y sales de adición de ácido según la
reivindicación 1, en los que R^{5} en dicha fórmula (I) representa
(CH_{2})_{m}CO_{2}R^{7} (en el que m y R^{7}
tienen los mismos significados que los descritos anteriormente).
4. Compuesto y sales de adición de ácido según la
reivindicación 1, en los que R^{5} en dicha fórmula (I) representa
(CH_{2})_{n}NR^{8}R^{9} o CONR^{8}R^{9} (en los
que n, R^{8} y R^{9} tienen los mismos significados que los
descritos anteriormente).
5. Compuesto y sales de adición de ácido según la
reivindicación 1, en los que R^{5} en dicha fórmula (I) representa
isotiocianato (NCS; unido a una de las posiciones 4'-, 6'-
y 7'-).
6. Procedimiento para la producción de derivados
de indol o de las sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables de los mismos según la reivindicación 1, que comprende la
etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III):
(Fórmula pasa a la página
siguiente)
(en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los
mismos significados que los descritos antes, respectivamente)
con un derivado de fenilhidracina de fórmula
(IV):
(en la que R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen los
mismos significados que los descritos antes, respectivamente,
incluyendo adicionalmente, nitro como R^{5} y R^{6},
respectivamente, unidos a la posición 2- ó 3-) en presencia de un
catalizador ácido.
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