ES2197953T3 - Derivados de indol y aplicaciones medicas de los mismos. - Google Patents
Derivados de indol y aplicaciones medicas de los mismos.Info
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Classifications
-
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-
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A DERIVADOS DEL INDOL REPRESENTADOS POR EL COMPUESTO SIGUIENTE 1 Y A LA SAL DE ADICION ACIDA FARMACOLOGICAMENTE ACEPTABLE DE LOS MISMOS. SE HA DESCUBIERTO QUE LOS COMPUESTOS DE LA PRESENTE INVENCION POSEEN FUERTES ACCIONES ANTITUSIVAS Y ANALGESICAS COMO RESULTADO DE UNA EVALUACION FARMACOLOGICA Y SE PUEDEN UTILIZAR EN EL CAMPO FARMACEUTICO COMO ANTITUSIVOS Y ANALGESICOS EFECTIVOS.
Description
Derivados de indol y aplicaciones médicas de los
mismos.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de indol y aplicaciones médicas de los mismos.
En la actualidad, se clasifican los receptores
opiáceos en tres tipos, \mu, \delta, y \kappa. Entre éstos,
los receptores opiáceos \delta sólo han sido investigados
recientemente, y no se han encontrado ni desarrollado todavía los
ligandos selectivos para este receptor, especialmente agonistas
alcaloides. De acuerdo con lo anterior, ha faltado investigación
sobre los receptores opiáceos \delta en comparación con la de
otros receptores opiáceos. Recientemente, entre las actividades
farmacológicas referidas a receptores opiáceos \delta, se está
prestando atención a su actividad antitusiva y analgésica.
La codeína, conocida como un antitusivo típico
capaz de detener con seguridad la tos, actúa sobre los receptores
opiáceos \mu, a la vez que causa esencialmente efectos secundarios
severos tal como fármaco-dependencia, depresión
respiratoria, estreñimiento, y supresión del SNC. Existe, por tanto,
una demanda de antitusivos de elevada actividad que estén libres de
efectos secundarios opioidérgicos \mu como manifiesta la codeína,
y que puedan ser utilizados con seguridad. En los últimos años,
aunque se ha informado de algunos agonistas opiáceos \kappa con
actividad antitusiva, en muchos casos no se ha conseguido la
eliminación de la aversión y psicodelia. Además, debido a sus
propiedades agonísticas sobre los receptores opiáceos, la
eliminación de la supresión del SNC sigue siendo un problema a
resolver. Últimamente, aunque también se ha informado de que algunos
antagonistas opiáceos \delta mostraban actividad antitusiva, éstos
requerían mejoras en el uso práctico de ésta.
Mientras tanto, se han utilizado como analgésicos
agonistas opiáceos \mu, representados por morfina. El uso de tales
agonistas, sin embargo, se permite solamente bajo estricta
supervisión, a la vista de los efectos secundarios anteriormente
mencionados. Además, en los agonistas \kappa, los efectos
secundarios anteriormente mencionados, es decir, la aversión y
psicodelia, también siguen siendo problemas a resolver. Además, no
se ha desarrollado todavía ningún agonista alcaloide \delta, y aún
no se ha clarificado su potencialidad como analgésico.
De acuerdo con lo anterior, el objetivo de la
presente invención es proporcionar ligandos opiáceos \delta
(agonistas y antagonistas), con una nueva estructura química y que
pueden ser utilizados como antitusivos y analgésicos, y están libres
de los efectos secundarios severos anteriormente mencionados, tal
como de fármaco-dependencia, depresión
respiratoria, estreñimiento y supresión del SNC.
Los Inventores han llevado a cabo con empeño una
investigación para obtener los ligandos \delta ideales
anteriormente mencionados, y han descubierto que los derivados de
indol representados por la siguiente fórmula general (I), y las
sales de adición de ácido farmacológicamente aceptables de los
mismos exhiben fuertes actividades antitusivas y analgésicas como
ligandos \delta.
[En la fórmula anterior:
R^{1} es hidrógeno, un alquil con 1 a 5 átomos
de carbono, un cicloalquilaquil con 4 a 7 átomos de carbono, un
cicloalquenilalquil con 5 a 7 átomos de carbono, un aril con 6 a 12
átomos de carbono, un aralquil con 7 a 13 átomos de carbono (en este
documento, ``aralquil'' equivale a ``arilalquil'' y
``arilalquenil''), un alquenil con 3 a 7 átomos de carbono, un
furan-2-il-alquil
(en este documento, el alquil tiene entre 1 y 5 átomos de carbono),
o un
tiofén-2-il-alquil
(en este documento, el alquil tiene entre 1 y 5 átomos de
carbono);
R^{2} es hidrógeno, hidroxi, un alcoxi con 1 a
5 átomos de carbono, o un alcanoiloxi con 1 a 5 átomos de
carbono;
R^{3} es hidrógeno, hidroxi, un alcoxi con 1 a
5 átomos de carbono, un alcanoiloxi con 1 a 5 átomos de carbono, o
un aralquiloxi con 7 a 13 átomos de carbono;
-X- es un grupo puente que comprende
entre 2 y 5 átomos de carbono (en este documento, al menos uno de
los átomos de carbono puede ser sustituido con un átomo de
nitrógeno, un átomo de oxígeno, o un átomo de azufre);
m es un número entero entre 0 y 3;
n es un número entero entre 0 y 10;
cada uno de los m grupos R^{4} y n grupos
R^{5} es, individualmente, flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, un
alquil con 1 a 5 átomos de carbono, un alcoxi con 1 a 5 átomos de
carbono, trifluorometil, trifluorometoxi, ciano, fenil, un
hidroxialquil con 1 a 3 átomos de carbono, isotiocianato, SR^{6},
SOR^{6}, SO_{2}R^{6}, (CH_{2})pOR^{6},
(CH_{2})pCO_{2}R^{6}, SO_{2}NR^{7}R^{8},
CONR^{7}R^{8}, (CH_{2})pNR^{7}R^{8}, o
(CH_{2})pN(R^{7})COR^{8} (en los que p es
un número entero entre 0 y 5; R^{6} es un alquil con 1 a 5 átomos
de carbono; cada uno de R^{7} y R^{8} es, individualmente,
hidrógeno, un alquil con 1 a 5 átomos de carbono, o un
cicloalquilalquil con 4 a 7 átomos de carbono; y entre los
anteriores m grupos R^{4} y n grupos R^{5}, al menos un par de
grupos adyacentes R^{4}, grupos adyacentes R^{5}, y un grupo
R^{4} y un grupo R^{5} pueden estar unidos para formar un
anillo condensado de benceno, piridina, ciclopentano, ciclohexano,
o cicloheptano.
R^{9} es hidrógeno, un alquil con 1 a 5 átomos
de carbono, un alquenil con 1 a 5 átomos de carbono, un aralquil con
7 a 13 átomos de carbono, un hidroxialquil con 1 a 3 átomos de
carbono, (CH_{2})pOR^{6}, o
(CH_{2})pCO_{2}R^{6} (en este documento, las
definiciones de p y R^{6} son las mismas que las anteriores);
R^{10} y R^{11} están unidos para formar un
grupo -O-, -S-, o -CH_{2}-; o R^{10} es
hidrógeno mientras que R^{11} es, independientemente, hidrógeno,
hidroxi, un alcoxi con 1 a 5 átomos de carbono, o un alcanoiloxi con
1 a 5 átomos de carbono; y
se incluyen la forma (+), forma (-), y forma
(\pm).]
Entre los ejemplos preferentes de R^{1} se
incluye hidrógeno, un alquil con 1 a 5 átomos de carbono, un
cicloalquilmetil con 4 a 7 átomos de carbono; un cicloalquenilmetil
con 5 a 7 átomos de carbono, fenil, naftil, un fenilalquil con 7 a
13 átomos de carbono, un fenilalquenil con 7 a 13 átomos de carbono,
un alquenil con 3 a 7 átomos de carbono, un
furan-2-il-(C1 a C5)alquil, y
un tiofén-2-il-(C1 a
C5)alquil. Son especialmente preferentes hidrógeno, metil,
etil, propil, butil, ciclopropilmetil, ciclobutilmetil,
ciclopentilmetil, ciclohexilmetil, ciclopentenilmetil,
ciclohexenilmetil, bencil, fenetil, cinamil,
3-butenil,
trans-2-butenil, prenil, alil,
furan-2-il metil,
furan-2-il etil,
tiofén-2-il metil, y
tiofén-2-il etil.
Son ejemplos preferentes de R^{2} hidrógeno,
hidroxi, acetoxi, propionoxi, metoxi, y etoxi, mientras que son
especialmente preferentes hidrógeno, hidroxi, acetoxi, y metoxi.
Son ejemplos preferentes de R^{3} hidrógeno,
hidroxi, acetoxi, propionoxi, metoxi, etoxi, y benciloxi, mientras
que son especialmente preferentes hidrógeno, hidroxi, acetoxi,
metoxi, y benciloxi.
Como grupo de
enlace-X-es preferente un alquileno
con 2 a 5 átomos de carbono, en el que un átomo de carbono pueda ser
sustituido con un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, o un
átomo de azufre. Son especialmente preferentes un alquilén con 2 a 5
átomos de carbono -(CH_{2})_{2}-O-, y
-(CH_{2})_{2}-S-.
Entre los ejemplos preferentes de R^{4} y
R^{5} se incluyen fluoro, cloro, bromo, yodo, nitro, un alquil con
1 a 5 átomos de carbono, un alcoxi con 1 a 5 átomos de carbono,
trifluorometil, trifluorometoxi, ciano, fenil, un hidroxialquil con
1 a 3 átomos de carbono, isotiocianato, SR^{6}, SOR^{6},
SO_{2}R^{6}, (CH_{2})pOR^{6},
(CH_{2})pCO_{2}R^{6}, SO_{2}NR^{7}R^{8},
CONR^{7}R^{8},
\hbox{(CH _{2} )pNR ^{7} R ^{8} }, y
(CH_{2})pN(R^{7})COR^{8}, en los que p
es un número entero entre 0 y 5; R^{6} es un alquil con 1 a 5
átomos de carbono; cada uno de R^{7} y R^{8} es,
individualmente, hidrógeno, un alquil con 1 a 5 átomos de carbono,
o un cicloalquilalquil con 4 a 7 átomos de carbono. Son
especialmente preferentes fluoro, cloro, bromo, yodo, nitro, metil,
metoxi, trifluorometil, trifluorometoxi, ciano, fenil, hidroximetil,
hidroxietil, isotiocianato, metiltio, metilsulfinil, metilsulfonil,
metoximetil, etoximetil, metoxietil, metoxicarbonil, etoxicarbonil,
metoxicarbonilmetil, etoxicarbonilmetil, sulfamoil,
dimetilsulfamoil, dimetilcarbamoil, dimetilamino, dimetilaminometil,
dimetilaminoetil, y amino. Desde luego también es preferente que m y
n sean 0, es decir, que no se haga sustitución alguna que afecte a
R^{4} y R^{5}. Adicionalmente, al menos un par de grupos
adyacentes R^{4}, grupos adyacentes R^{5}, y un grupo R^{4} y
un grupo R^{5} pueden unirse para formar un anillo condensado de
benceno, piridina, ciclopentano, ciclohexano, o ciclopentano,
mientras que es especialmente preferente un anillo condensado de
benceno.
Como grupo R^{9}, son ejemplos preferentes
hidrógeno, un alquil con 1 a 5 átomos de carbono, alil, y bencil,
mientras que son especialmente preferentes hidrógeno y metil.
En cuanto a los grupos R^{10} y R^{11}, éstos
están preferentemente unidos formando un grupo -O-, o
R^{10} es hidrógeno mientras que R^{11} es hidrógeno, hidroxi o
metoxi. Es especialmente preferente que éstos estén unidos formando
un grupo -O-.
Evidentemente, la presente invención no se halla
limitada a los ejemplos anteriormente descritos. De esta manera,
entre los ejemplos de sales de adición de ácido farmacológicamente
aceptables de los derivados de indol anteriormente descritos se
incluyen sales inorgánicas de adición de ácido tal como
hidrocloruro, sulfato, nitrato, hidrobromuro, hidroyoduro, y
fosfato; carboxilatos, tal como acetato, lactato, citrato, oxalato,
sales de ácido glutárico, malato, tartrato, fumarato, mandelato,
maleato, benzoato, y ftalato; y sulfonatos, tal como
metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato,
p-toluenosulfonato, y canforsulfonato. En
particular, son de uso preferente hidrocloruro, hidrobromuro,
fosfato, tartrato, metanosulfonato, y otros. Además, la presente
invención no se limita a estos ejemplos.
Entre los compuestos representados por la fórmula
general (I), el compuesto en el cual R^{1} es ciclopropilmetil,
R^{2} y R^{3} son hidroxi, -X- es etilén, m y n son
0, R^{9} es hidrógeno, R^{10} y R^{11} juntos son
-O-, es decir, el compuesto 1
se denomina
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',
7'-etilén-6,7,2',3'-indolomorfina.
Según esta nomenclatura, se incluyen entre los
ejemplos específicos de los compuestos utilizados en la presente
invención
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-etilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',7'-etilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',7'-etilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-etilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-etilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dimetoxi-1',7'-etilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
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17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-etilén-4'-fluoro-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-etilén-4'-fluoro-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',7'-etilén-4'-fluoro-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',7'-etilén-4'-fluoro-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-etilén-4'-fluoro-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-etilén-4'-fluoro-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dimetoxi-1',
7'-etilén-4'-fluoro-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dimetoxi-1',7'-etilén-4'-fluoro-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-etilén-5'-fluoro-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-etilén-5'-fluoro-6,7,2',3'-indolomorfina,
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17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',7'-etilén-5'-fluoro-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-etilén-5'-fluoro-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-etilén-5'-fluoro-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dimetoxi-1',7'-etilén-5'-fluoro-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dimetoxi-1',7'-etilén-5'-fluoro-6,7,2',3'-indolomorfina,
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17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-etilén-6'-fluoro-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',7'-etilén-6'-fluoro-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',7'-etilén-6'-fluoro-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-etilén-6'-fluoro-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-etilén-6'-fluoro-6,7,2',3'-indolomorfina,
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17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dimetoxi-1',7'-etilén-6'-fluoro-6,7,2',3'-indolomorfina,
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17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-tetrametilén-4'-metoxi-6,7,2',3'-indolomorfina,
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17-bencil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-trimetilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-butil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-trimetilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-(furan-2-il
metil)-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-trimetilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-cinamil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-trimetilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclohexilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-trimetilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-(tiofén-2-il
etil)-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-trimetilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-prenil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-trimetilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dimetoxi-1',7'-trimetilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-metil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dimetoxi-1',7'-trimetilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclobutilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dimetoxi-1',7'-trimetilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-(3-butenil)-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dimetoxi-1',7'-trimetilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
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17-(furan-2-il
metil)-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dimetoxi-1',7'-trimetilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
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17-(tiofén-2-il
etil)-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dimetoxi-1',7'-trimetilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
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17-ciclobutilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-tetrametilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-(3-butenil)-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-tetrametilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
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17-(furan-2-il
metil)-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-tetrametilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-cinamil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-tetrametilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclohexilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-tetrametilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-(tiofén-2-il
etil)-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-tetrametilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-prenil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-tetrametilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',7'-tetrametilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-metil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-33-hidroxi-14\beta-metoxi-1',7'-tetrametilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclobutilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',7'-tetrametilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-(3-butenil)-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',7'-tetrametilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-fenetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',7'-tetrametilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-bencil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',7'-tetrametilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
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17-(furan-2-il
metil)-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',7'-tetrametilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
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17-ciclohexilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',7'-tetrametilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-(tiofén-2-il
etil)-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',7'-tetrametilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-prenil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',7'-tetrametilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-tetrametilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-metil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-tetrametilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-metil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-tetrametilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclobutilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-tetrametilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-(3-butenil)-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-tetrametilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-fenetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-tetrametilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
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17-(furan-2-il
metil)-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-tetrametilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-cinamil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-tetrametilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclohexilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-tetrametilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-(tiofén-2-il
etil)-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-tetrametilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-prenil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-tetrametilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dimetoxi-1',7'-tetrametilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
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17-fenetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dimetoxi-1',7'-tetrametilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
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17-(furan-2-il
metil)-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dimetoxi-1',7'-tetrametilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
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etil)-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dimetoxi-1',7'-tetrametilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
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17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',7'-etilén-4'-trifluorometil-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-etilén-4'-trifluorometil-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-etilén-4'-trifluorometil-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dimetoxi-1',7'-etilén-4'-trifluorometil-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dimetoxi-1',7'-etilén-4'-trifluorometil-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-etilén-5'-trifluorometil-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-etilén-5'-trifluorometil-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',7'-etilén-5'-trifluorometil-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',7'-etilén-5'-trifluorometil-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-etilén-5'-trifluorometil-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-etilén-5'-trifluorometil-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dimetoxi-1',7'-etilén-5'-trifluorometil-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dimetoxi-1',7'-etilén-5'-trifluorometil-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-etilén-6'-trifluorometil-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-etilén-6'-trifluorometil-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',7'-etilén-6'-trifluorometil-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',7'-etilén-6'-trifluorometil-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-etilén-6'-trifluorometil-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-etilén-6'-trifluorometil-6,7,2',3'-indolomorfina,
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17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-trimetilén-4'-trifluorometil-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-trimetilén-4'-trifluorometil-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',7'-trimetilén-4'-trifluorometil-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',7'-trimetilén-4'-trifluorometil-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-trimetilén-4'-trifluorometil-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-trimetilén-4'-trifluorometil-6,7,2',3'-indolomorfina,
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17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dimetoxi-1',7'-trimetilén-4'-trifluorometil-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-trimetilén-5'-trifluorometil-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-trimetilén-5'-trifluorometil-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',7'-trimetilén-5'-trifluorometil-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',7'-trimetilén-5'-trifluorometil-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-trimetilén-5'-trifluorometil-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-trimetilén-5'-trifluorometil-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dimetoxi-1',7'-trimetilén-5'-trifluorometil-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dimetoxi-1',7'-trimetilén-5'-trifluorometil-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-trimetilén-6'-trifluorometil-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-trimetilén-6'-trifluorometil-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',7'-trimetilén-6'-trifluorometil-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',7'-trimetilén-6'-trifluorometil-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-trimetilén-6'-trifluorometil-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-trimetilén-6'-trifluorometil-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dimetoxi-1',7'-trimetilén-6'-trifluorometil-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dimetoxi-1',7'-trimetilén-6'-trifluorometil-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-tetrametilén-4'-trifluorometil-6,7,2',3'-indolomorfina,
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17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dimetoxi-1',7'-tetrametilén-4'-trifluorometil-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dimetoxi-1',7'-tetrametilén-4'-trifluorometil-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-tetrametilén-5'-trifluorometil-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-tetrametilén-5'-trifluorometil-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',7'-tetrametilén-5'-trifluorometil-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',7'-tetrametilén-5'-trifluorometil-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-tetrametilén-5'-trifluorometil-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-tetrametilén-5'-trifluorometil-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dimetoxi-1',7'-tetrametilén-5'-trifluorometil-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dimetoxi-1',7'-tetrametilén-5'-trifluorometil-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-tetrametilén-6'-trifluorometil-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-tetrametilén-6'-trifluorometil-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',7'-tetrametilén-6'-trifluorometil-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',7'-tetrametilén-6'-trifluorometil-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-tetrametilén-6'-trifluorometil-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-tetrametilén-6'-trifluorometil-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dimetoxi-1',7'-tetrametilén-6'-trifluorometil-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dimetoxi-1',7'-tetrametilén-6'-trifluorometil-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7',1'
epoxietano-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7',1'-epoxietano-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-(3-butenil)-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7',1'-epoxietano-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-fenetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7',1'-epoxietano-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclobutilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7',1'-epoxietano-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-metil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7',1'-epoxietano-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7',1'-epoxietano-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',7',1'-epoxietano-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-(3-butenil)-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',7',1'-epoxietano-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-fenetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',7',1'-epoxietano-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclobutilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',7',1'-epoxietano-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-metil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',7',1'-epoxietano-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7',1'-epoxietano-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7',1'-epoxietano-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-(3-butenil)-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7',1'-epoxietano-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-fenetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7',1'-poxietano-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclobutilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7',1'-epoxietano-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-metil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7',1'-epoxietano-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7',1'-epoxietano-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dimetoxi-1',7',1'-epoxietano-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-(3-butenil)-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dimetoxi-1',7',1'-epoxietano-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-fenetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dimetoxi-1',7',1'-epoxietano-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclobutilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dimetoxi-1',7',1'-epoxietano-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-metil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dimetoxi-1',7',1'-epoxietano-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7',1'-epitioetano-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7',1'-epitioetano-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-(3-butenil)-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7',1'-epitioetano-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-fenetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7',1'-epitioetano-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclobutilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7',1'-epitioetano-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-metil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7',1'-epitioetano-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',7',1'-epitioetano-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',7',1'-epitioetano-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-(3-butenil)-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',7',1'-epitioetano-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-fenetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',7',1'-epitioetano-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclobutilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',7',1'-epitioetano-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-metil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',7',1'-epitioetano-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',7',1'-epitioetano-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7',1'-epitioetano-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-(3-butenil)-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7',1'-epitioetano-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-fenetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7',1'-epitioetano-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclobutilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7',1'-epitioetano-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-metil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7',1'-epitioetano-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7',1'-epitioetano-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-metil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dimetoxi-1',7',1'-epitioetano-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dimetoxi-1',7',1'-epitioetano-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-(3-butenil)-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dimetoxi-1',7',1'-epitioetano-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-fenetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dimetoxi-1',7',1'-epitioetano-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclobutilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dimetoxi-1',7',1'-epitioetano-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-metil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dimetoxi-1',7',1'-epitioetano-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dimetoxi-1',7',1'-epitioetano-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-metil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-(1,1-dimetilpropano)-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-(3-butenil)-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'
-(1,1-dimetilpropano)-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-fenetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-(1,1-dimetilpropano)-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclobutilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'
-(1,1-dimetilpropano)-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-metil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-(1,1-dimetilpropano)-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',7'-(1,1-dimetilpropano)-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',7'-(1,1-dimetilpropano)-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-(3-butenil)-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',7'-(1,1-dimetilpropano)-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-fenetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',7'
-(1,1-dimetilpropano)-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclobutilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',7'-(1,1-dimetilpropano)-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-metil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',7'-(1,1-dimetilpropano)-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-(1,1-dimetilpropano)-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-(1,1-dimetilpropano)-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-(3-butenil)-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-(1,1-dimetilpropano)-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-fenetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'
-(1,1-dimetilpropano)-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclobutilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-(1,1-dimetilpropano)-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-metil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-(1,1-dimetilpropano)-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dimetoxi-1',7'
-(1,1-dimetilpropano)-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dimetoxi-1',7'-(1,1-dimetilpropano)-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-(3-butenil)-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dimetoxi-1',7'-(1,1-dimetilpropano)-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-fenetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dimetoxi-1',7'-(1,1-dimetilpropano)-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclobutilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dimetoxi-1',7'
-(1,1-dimetilpropano)-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-metil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dimetoxi-1',7'-(1,1-dimetilpropano)-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dimetoxi-1',7'
-(1,1-dimetilpropano)-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-metil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-(2,2-dimetilpropano)-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-(2,2-dimetilpropano)-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-(3-butenil)-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'
-(2,2-dimetilpropano)-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-fenetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-(2,2-dimetilpropano)-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclobutilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'
-(2,2-dimetilpropano)-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-metil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-(2,2-dimetilpropano)-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',7'-(2,2-dimetilpropano)-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',7'-(2,2-dimetilpropano)-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-(3-butenil)-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',7'-(2,2-dimetilpropano)-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-fenetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',7'
-(2,2-dimetilpropano)-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclobutilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',7'-(2,2-dimetilpropano)-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-metil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',7'-(2,2-dimetilpropano)-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-(2,2-dimetilpropano)-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-(2,2-dimetilpropano)-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-(3-butenil)-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-(2,2-dimetilpropano)-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-fenetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'
-(2,2-dimetilpropano)-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclobutilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-(2,2-dimetilpropano)-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-metil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-(2,2-dimetilpropano)-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dimetoxi-1',7'
-(2,2-dimetilpropano)-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dimetoxi-1',7'-(2,2-dimetilpropano)-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-(3-butenil)-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dimetoxi-1',7'-(2,2-dimetilpropano)-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-fenetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dimetoxi-1',7'-(2,2-dimetilpropano)-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclobutilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dimetoxi-1',7'
-(2,2-dimetilpropano)-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-metil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dimetoxi-1',7'-(2,2-dimetilpropano)-6,7,2',3'-indolomorfina,
Y el compuesto en el cual R4 y R5 forman juntos
el anillo benceno, es decir, el compuesto 2 de la
fórmula:
el cual se denomina según la nomenclatura
anterior
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',3''-etilén-6',7'-benzo-6,7,2',3'-indolomorfina,
se incluye en la presente invención. Por lo tanto, entre los
ejemplos específicos de compuestos utilizados en la presente
invención se incluyen
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',3''-etilén-6',7'-benzo-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',3''-etilén-6',7'-benzo-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',3''-etilén-6',7'-benzo-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',3''-etilén-6',7'-benzo-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',3''-etilén-6',7'-benzo-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',3''-etilén-6',7'-benzo-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',3''-etilén-6',7'-benzo-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',3''-etilén-5'-fluoro-6',7'-benzo-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',3''-etilén-5'-fluoro-6',7'-benzo-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',3''-etilén-5'-fluoro-6',7'-benzo-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',3''-etilén-5'-fluoro-6',7'-benzo-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi
-',3''-etilén-5'-fluoro-6',7'-benzo-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',3''-etilén-5'-fluoro-6',7'-benzo-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',3''-etilén-5'-fluoro-6',7'-benzo-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-metil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',3''-etilén-5'-fluoro-6',7'-benzo-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',3''-etilén-5'-fluoro-6',7'-benzo-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',3''-etilén-5'-cloro-6',7'-benzo-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',3''-etilén-5'-cloro-6',7'-benzo-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',3''-etilén-5'-cloro-6',7'-benzo-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',3''-etilén-5'-cloro-6',7'-benzo-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',3''-etilén-5'-cloro-6',7'-benzo-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',3''-etilén-5'-cloro-6',7'-benzo-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',3''-etilén-5'-cloro-6',7'-benzo-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',3''-etilén-5'-cloro-6',7'-benzo-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',3''-etilén-5'-bromo-6',7'-benzo-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',3''-etilén-5'-bromo-6',7'-benzo-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',3''-etilén-5'-bromo-6',7'-benzo-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',3''-etilén-5'-bromo-6',7'-benzo-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',3''-etilén-5'-bromo-6',7'-benzo-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',3''-etilén-5'-bromo-6',7'-benzo-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',3''-etilén-5'-bromo-6',7'-benzo-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',3''-etilén-5'-bromo-6',7'-benzo-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',3''-etilén-5'-bromo-6',7'-benzo-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',3''-etilén-5'-metil-6',7'-benzo-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',3''-etilén-5'-metil-6',7'-benzo-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',3''-etilén-5'-metil-6',7'-benzo-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',3''-etilén-5'-metil-6',7'-benzo-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',3''-etilén-5'-metil-6',7'-benzo-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',3''-etilén-5'-metil-6',7'-benzo-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',3''-etilén-5'-metil-6',7'-benzo-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',3''-etilén-5'-metil-6',7'-benzo-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',3''-etilén-5'-metoxi-6',7'-benzo-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',3''-etilén-5'-metoxi-6',7'-benzo-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',3''-etilén-5'-metoxi-6',7'-benzo-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',3''-etilén-5'-metoxi-6',7'-benzo-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',3''-etilén-5'-metil-6',7'-benzo-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',3''-etilén-5'-metil-6',7'-benzo-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',3''-etilén-5'-metoxi-6',7'-benzo-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',3''-etilén-5'-metoxi-6',7'-benzo-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',3''-etilén-5'-nitro-6',7'-benzo-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',3''-etilén-5'-nitro-6',7'-benzo-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',3''-etilén-5'-nitro-6',7'-benzo-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',3''-etilén-5'-nitro-6',7'-benzo-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',3''-etilén-5'-nitro-6',7'-benzo-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',3''-etilén-5'-nitro-6',7'-benzo-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',3''-etilén-5'-nitro-6',7'-benzo-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',3''-etilén-5'-nitro-6',7'-benzo-6,7,2',3'-indolomorfina,
Además, dos R5 forman juntos el anillo de
benceno, es decir, el compuesto 3 de fórmula:
denominado según la nomenclatura anterior,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'
-(2'',
3''-benzotrimetilén)-6,7,2',3'-indolomorfina,
se incluye en la presente invención. Por tanto, entre los ejemplos
específicos de los compuestos utilizados en la presente invención se
incluyen
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-(2'',3''-benzotrimetilén)-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',7'-(2'',
3''-benzotrimetilén)-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',7'
-(2'',3''-benzotrimetilén)-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-(2'',3''-benzotrimetilén)-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'
-(2'',3''-benzotrimetilén)-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-(2'',3''-benzotrimetilén)-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-(2'',3''-benzotrimetilén)-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-(2'',3''-benzotrimetilén)-5'-fluoro-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-(2'',3''-benzotrimetilén)-5'-fluoro-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',7'-(2'',3''-benzotrimetilén)-5'-fluoro-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',7'
-(2'',3''-benzotrimetilén)-5'-fluoro-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-(2'',3''-benzotrimetilén)-5'-fluoro-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'
-(2'',3''-benzotrimetilén)-5'-fluoro-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-metil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-(2'',3''-benzotrimetilén)-5'-fluoro-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-(2'',3''-benzotrimetilén)-5'-fluoro-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-(2'',3''-benzotrimetilén)-5'-cloro-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-(2'',3''-benzotrimetilén)-5'-cloro-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',7'-(2'',3''-benzotrimetilén)-5'-cloro-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',7'
-(2'',3''-benzotrimetilén)-5'-cloro-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-(2'',3''-benzotrimetilén)-5'-cloro-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'
-(2'',3''-benzotrimetilén)-5'-cloro-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-(2'',3''-benzotrimetilén)-5'-cloro-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-(2'',3''-benzotrimetilén)-5'-cloro-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-(2'',3''-benzotrimetilén)-5'-bromo-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-(2'',3''-benzotrimetilén)-5'-bromo-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',7'-(2'',3''-benzotrimetilén)-5'-bromo-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',7'
-(2'',3''-benzotrimetilén)-5'-bromo-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-(2'',3''-benzotrimetilén)-5'-bromo-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'
-(2'',3''-benzotrimetilén)-5'-bromo-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-(2'',3''-benzotrimetilén)-5'-bromo-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-(2'',3''-benzotrimetilén)-5'-bromo-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-(2'',3''-benzotrimetilén)-5'-metil-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-(2'',3''-enzotrimetilén)-5'-metil-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',7'-(2'',3''-benzotrimetilén)-5'-metil-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',7'
-(2'',3''-benzotrimetilén)-5'-metil-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-(2'',3''-benzotrimetilén)-5'-metil-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'
-(2'',3''-benzotrimetilén)-5'-metil-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-(2'',3''-benzotrimetilén)-5'-metil-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-(2'',3''-benzotrimetilén)-5'-metil-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-(2'',3''-benzotrimetilén)-5'-metoxi-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-(2'',3''-benzotrimetilén)-5'-metoxi-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',7'-(2'',3''-benzotrimetilén)-5'-metoxi-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',7'
-(2'',3''-benzotrimetilén)-5'-metoxi-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-(2'',3''-benzotrimetilén)-5'-metoxi-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'
-(2'',3''-benzotrimetilén)-5'-metoxi-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-(2'',3''-benzotrimetilén)-5'-metoxi-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-(2'',3''-benzotrimetilén)-5'-metoxi-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-(2'',3''-benzotrimetilén)-5'-nitro-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-(2'',3''-benzotrimetilén)-5'-nitro-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',7'-(2'',3''-benzotrimetilén)-5'-nitro-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',7'
-(2'',3''-benzotrimetilén)-5'-nitro-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-(2'',3''-benzotrimetilén)-5'-nitro-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'
-(2'',3''-benzotrimetilén)-5'-nitro-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-(2'',3''-benzotrimetilén)-5'-nitro-6,7,2',3'-indolomorfina,
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-(2'',3''-benzotrimetilén)-5'-nitro-6,7,2',3'-indolomorfina,
En la práctica, los compuestos de la presente
invención representados por la fórmula general (I) pueden obtenerse
de acuerdo con el proceso que se muestra en la figura 1 a
continuación.
Específicamente, se hace reaccionar un derivado
de morfina representado por la fórmula general (II) anterior (en la
fórmula, las definiciones de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{9},
R^{10} y R^{11} son las mismas que las definiciones
anteriormente mencionadas) con un derivado de hidracina
representado por la fórmula general (III) anterior (en la fórmula,
las definiciones de -X-, m, n, R^{4}, y R^{5} son
las mismas que las definiciones anteriormente mencionadas) en un
disolvente en presencia de un catalizador ácido.
Entre los ejemplos de disolventes que pueden
utilizarse en la presente invención se incluyen los disolventes
alcohólicos tal como el metanol, etanol, 1-propanol,
y 2-propanol; los disolventes dipolares apróticos,
tal como DMF y DMSO; los disolventes aromáticos de hidrocarburos,
tal como el benceno, tolueno, y xileno; los disolventes éter, tal
como el dietil éter, THF, y DME; los disolventes de hidrocarburo
halogenado, tal como el dicloroetano, cloroformo, tetracloruro de
carbono, y 1,2-dicloroetano; y los ácidos orgánicos
capaces de actuar como disolventes, tal como los ácidos acético y
propiónico. Entre estos disolventes, son preferentes los disolventes
alcohólicos, tal como el metanol, etanol,
1-propanol, y 2-propanol; los
disolventes dipolares apróticos, tal como el DMF y DMSO; y los
ácidos orgánicos capaces de actuar como disolventes, tal como el
ácido acético y propiónico. En particular, son especialmente
preferentes el metanol, etanol, DMF y ácido acético.
Entre los ejemplos de catalizador ácido
utilizables en la presente invención se incluyen los ácidos
inorgánicos, tal como el ácido hidroclórico, ácido sulfúrico, ácido
nítrico, ácido hidrobrómico, y ácido hidroyódico; los ácidos
sulfónicos, tal como el ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico,
ácido bencenosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, y ácido canforsulfónico;
los ácidos carboxílicos, tal como el ácido acético, ácido láctico,
ácido cítrico, ácido oxálico, ácido glutárico, ácido málico, ácido
tartárico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido maleico, ácido
benzoico, y ácido ftálico (aunque la reacción es posible que no
progrese regularmente con sólo ácido carboxílico, puede añadirse
opcionalmente un co-catalizador en tal caso); y una
resina ácida de intercambio iónico. Entre estos catalizadores
ácidos, son de utilización preferente el ácido hidroclórico, ácido
sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, y resina ácida de
intercambio iónico. Además, se añade una cantidad de catalizador
ácido entre 1 y 30 cantidades equivalentes, y preferentemente, entre
1 y 10 cantidades equivalentes relativas a la cantidad total de base
presente en el sistema de reacción. Puede añadirse el catalizador
ácido tras la conversión del componente básico en sal, o puede
añadirse a la mezcla de reacción en una cantidad deseada. La
temperatura de reacción está entre 0 y 300ºC, preferentemente entre
25 y 170ºC, y más preferentemente entre 60 y 120ºC.
Como resultado de las evaluaciones farmacológicas
in vitro e in vivo, se descubrió que los compuestos de
la presente invención, expresados por la fórmula general (I), eran
compuestos que actuaban sobre los receptores \delta de opiáceos y
que tenían fuertes actividades antitusiva y analgésica, como se
describe posteriormente con ejemplos prácticos. De acuerdo con lo
anterior, se espera que los compuestos de la presente invención
sirvan como antitusivos y analgésicos eficaces.
En la actualidad, en el campo farmacéutico, son
útiles como remedios para diversas enfermedades respiratorias, tal
como el síndrome de resfriado, bronquitis aguda, bronquitis crónica,
bronquiectasis, neumonía, silicosis y silicotuberculosis, cáncer de
pulmón, inflamación del tracto respiratorio superior (tal como
faringitis, laringitis y gravedo), bronquitis asmática, asma
bronquial, asma infantil, enfisema pulmonar (crónico),
neumoconiosis, fibrosis pulmonar, neumosilicosis, absceso pulmonar,
pleuresía, tonsilitis, tos alérgica (urticaria), y tos convulsiva;
como inhibidores de la tos, tal como para la realización de exámenes
broncográficos y bronquiales; y como analgésicos tal como contra el
dolor post-operatorio, dolor tumoral, y otros
dolores ordinarios.
Para la aplicación clínica del agente
antitusivo/analgésico de acuerdo con la presente invención, el
compuesto puede ser una base libre o una sal de la misma, o puede
utilizarse en combinación con excipientes adecuados, tal como
estabilizantes, tampones, diluyentes, agentes isotónicos, y
antisépticos. Además, el agente antitusivo/analgésico de la presente
invención puede administrarse oralmente en forma de pastilla,
cápsula, gránulos, polvos, o jarabe; puede administrarse
parenteralmente en forma de solución inyectable, supositorio, o de
líquido; o puede administrarse localmente en forma de pomada, crema
o venda impregnada (``stupe''). Preferentemente, el agente
antitusivo/analgésico de la presente invención contiene entre
0,00001 y 90% en peso del principio activo anteriormente descrito, y
más preferentemente, entre 0,0001 y 70% en peso. Opcionalmente, se
determina la dosificación de acuerdo con el estado de enfermedad,
edad y peso corporal del paciente, y método de administración. Para
un adulto, en términos del principio activo, la dosis para su
inyección está entre 0,1 \mug y 1 g por día, y la dosis para su
administración oral está entre 1 \mug y 10 g. En cada caso, puede
utilizarse una administración única o una administración
múltiple.
La presente invención se ilustrará adicionalmente
en detalle con referencia a los ejemplos siguientes no limitantes de
la presente invención.
[Ejemplo
1]
Se mezclaron en etanol (8 ml), naltolexona
hidrocloruro (383 mg), N-amino indolina 1a
metanosulfonato (375 mg, 1,1 cantidades equivalentes), y ácido
metanosulfónico (0,14 ml, 2 cantidades equivalentes), dejando
refluir durante 8,5 horas. Tras dejar enfriar, el resultante se
vertió en una solución de hidróxido sódico al 5% (20 ml), se extrajo
con cloroformo (20 ml x 3), y se secó sobre sulfato magnésico
anhidro, y se concentró.
El producto crudo obtenido de esta manera se
purificó entonces mediante cromatografía en columna sobre gel de
sílice (Silica 7734 fabricado por Merck Ltd. 75 g;
cloroformo/metanol = 50/1 -> 30/1) para obtener una sustancia
base libre del producto objeto. Se convirtió esta sustancia base
libre en una sal de ácido hidroclórico en metanol, y el precipitado
resultante se recogió por filtración para obtener el producto
objeto.
[Ejemplos 2 a
10]
De acuerdo con el mismo procedimiento del Ejemplo
1, se obtuvieron los siguientes productos deseados:
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',3''-etilén-6,7'-benzo-6,7,2',3'-indolomorfina,
2 metanosulfonato;
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-(2'',3''-benzotrimetilén)-6,7,2',3'-indolomorfina,
3 metanosulfonato;
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-trimetilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
4 metanosulfonato;
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-trimetilén-4'-metil-6,7,2',3'-indolomorfina,
5 metanosulfonato;
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-trimetilén-6'-metoxi-6,7,2',3'-indolomorfina,
6 metanosulfonato;
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-trimetilén-5'-metil-6,7,2',3'-indolomorfina,
7 metanosulfonato;
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-trimetilén-5'-cloro-6,7,2',3'-indolomorfina,
8 metanosulfonato;
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-tetrametilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
9 metanosulfonato;
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-trimetilén-5'-fluoro-6,7,2',3'-indolomorfina,
10 metanosulfonato;
utilizando los siguientes compuestos en lugar de
N-amino indolina, respectivamente:
N-amino-1-aza-2,3-dihidrofenaleno
2a;
N-amino-5,6-dihidrofenantridina
3a;
N-amino-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
4a;
N-amino-7-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
5a;
N-amino-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
6a;
N-amino-6-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
7a;
N-amino-6-cloro-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
8a;
N-amino-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzacepina
9a; y
N-amino-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
10a;
[Ejemplo
11]
Se disolvió en DMF anhidro (3 ml),
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-trimetilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
4 metanosulfonato (153,9 mg) obtenido en el Ejemplo 4. Se
añadieron a esta solución, carbonato potásico anhidro (110 mg, 3
cantidades equivalentes) y yoduro de metilo (33,3 \mul + 13,3
\mul, total 2,8 cantidades equivalentes) y se dejaron reaccionar a
temperatura ambiente durante 5 horas.
El resultante se vertió entonces en una mezcla de
agua (10 ml) y etil acetato (12 ml) para su separación. Se sometió a
la fase acuosa a re-extracción con etil acetato (7
ml), mezclando entonces las fases orgánicas obtenidas y lavando con
una solución saturada de cloruro sódico (10 ml). El resultante se
desecó entonces sobre sulfato sódico anhidro, y se concentró
obteniendo un producto crudo. Este producto crudo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (9385 fabricado por
Merck Ltd. 50 g; cloroformo) para obtener una sustancia base libre
del producto objeto. Esta sustancia base libre se disolvió en una
mezcla de metanol (3 ml) y cloroformo (3 ml) con adición de 1
cantidad equivalente de ácido metanosulfónico. A continuación, se
eliminó el disolvente por destilación, y el resultante se suspendió
en éter y se recogió por filtración obteniendo el compuesto del
título.
[Ejemplos 12 a
18]
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 11,
se obtuvieron los siguientes productos deseados:
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,6'-dimetoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-trimetilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
12 metanosulfonato;
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-trimetilén-5'-metil-6,7,2',3'-indolomorfina,
13 metanosulfonato;
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-trimetilén-4'-metil-6,7,2',3'-indolomorfina,
14 metanosulfonato;
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-tetrametilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
15 metanosulfonato;
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-trimetilén-5'-fluoro-6,7,2',3'-indolomorfina,
16 metanosulfonato;
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-(2'',3''-benzotrimetilén)-6,7,2',3'-indolomorfina,
17 metanosulfonato; y
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-trimetilén-5'-cloro-6,7,2',3'-indolomorfina,
18 metanosulfonato;
utilizando los siguientes compuestos en lugar de
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-trimetilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
4, respectivamente:
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-trimetilén-6'-metoxi-6,7,2',3'-indolomorfina,
6;
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-trimetilén-5'-metil-6,7,2',3'-indolomorfina,
7;
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-trimetilén-4'-metil-6,7,2',3'-indolomorfina,
5;
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-tetrametilén-4'-metil-6,7,2',3'-indolomorfina,
9;
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-trimetilén-5'-fluoro-6,7,2',3'-indolomorfina,
10;
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-(2'',3''-benzotrimetilén)-6,7,2',3'-indolomorfina,
3; y
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-trimetilén-5'-cloro-6,7,2',3'-indolomorfina,
8;
[Ejemplos 19 a
27]
De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1, se
obtuvieron los siguientes productos deseados:
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-trimetilén-5'-metoxi-6,7,2',3'-indolomorfina,
19 metanosulfonato;
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-trimetilén-5'-bromo-6,7,2',3'-indolomorfina,
20 metanosulfonato;
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-pentametilén-5'-metoxi-6,7,2',3'-indolomorfina,
21 metanosulfonato;
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7',1'-epitioetano-6,7,2',3'-indolomorfina,
22 metanosulfonato;
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7',1'-epoxietano-6,7,2',3'-indolomorfina,
23 metanosulfonato;
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-trimetilén-4'-trifluorometil-6,7,2',3'-indolomorfina,
24 metanosulfonato;
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-(1,1-dimetilpropano)-6,7,2',3'-indolomorfina,
25 metanosulfonato;
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-(2,2-dimetilpropano)-6,7,2',3'-indolomorfina,
26 metanosulfonato; y
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-trimetilén-4'-metoxi-6,7,2',3'-indolomorfina,
27 metanosulfonato;
utilizando los siguientes compuestos en lugar de
N-amino indolina, respectivamente:
N-amino-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
19a;
N-amino-6-bromo-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
20a;
N-amino-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1-benzazocina
21a;
N-amino-2,3-dihidro-1,4-benzotiazina
22a;
N-amino-2,3-dihidro-1,4-benzoxazina
23a;
N-amino-7-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
24a;
N-amino-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
25a;
N-amino-3,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
26a; y
N-amino-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
27a;
\newpage
[Ejemplos 28 a
30]
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, se
obtuvieron los siguientes productos deseados:
17-(3-butenil)-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-trimetilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
28 metanosulfonato
6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-trimetilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
29 metanosulfonato; y
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-trimetilén-4'-metoxi-6,7,2',3'-indolomorfina,
30 metanosulfonato
utilizando
N-amino-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
en lugar de N-amino indolina, y los siguientes
compuestos en lugar de naltolexona, respectivamente:
17-(3-butenil)-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6-cetomorfina
28b;
4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroxi-6-ceto-3-metoximorfina
29b; y
naxolona 30b.
\newpage
[Ejemplo
31]
Se disolvió en THF anhidro (20 ml)
17-Ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-trimetilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
11 (500 mg) obtenido en el Ejemplo 11. A esta solución se
añadieron hidruro de sodio (52 mg, 1,1 cantidades equivalentes) y
yoduro de metilo (500 \mul, 5 cantidades equivalentes), y se
dejaron reaccionar durante 3 horas manteniendo el reflujo.
El resultante se vertió en una mezcla de agua (50
ml) y cloroformo (50 ml) para su separación. El resultante se desecó
entonces sobre sulfato sódico anhidro, y se concentró, obteniendo un
producto crudo. Se purificó este producto crudo mediante
cromatografía de columna en gel sílice (7734 fabricado por Merck
Ltd. 33 g; cloroformo/metanol = 85/1) obteniendo una sustancia base
libre del producto objeto. Se disolvió en metanol (5 ml) esta
sustancia base libre con adición de 1 cantidad equivalente de ácido
metanosulfónico. A continuación, se eliminó el disolvente por
destilación, y se suspendió en éter el resultante y se recogió por
filtración, obteniendo el compuesto del título anterior.
[Ejemplos 32 a
44]
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 11,
se obtuvieron los siguientes productos deseados:
17-(3-butenil)-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-trimetilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
32;
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,5'-dimetoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-trimetilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
33;
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-trimetilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
34;
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-trimetilén-5'-bromo-6,7,2',3'-indolomorfina,
35;
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-7',1'-epitioetano-6,7,2',3'-indolomorfina,
36;
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-pentametilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
37;
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-7',1'-epoxietano-6,7,2',3'-indolomorfina,
38;
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-trimetilén-4'-trifluorometil-6,7,2',3'-indolomorfina,
39;
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-(1,1-dimetilpropano)-6,7,2',3'-indolomorfina,
40;
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-etilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
41;
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',3''-etilén-6',7'-benzo-6,7,2',3'-indolomorfina,
42;
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-(2,2-dimetilpropano)-6,7,2',3'-indolomorfina,
43; y
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,4'-dimetoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-trimetilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
44;
utilizando los siguientes compuestos en lugar de
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-trimetilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
4; respectivamente:
17-(3-butenil)-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-trimetilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
28;
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-trimetilén-5'-metoxi-6,7,2',3'-indolomorfina,
19;
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-trimetilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
30;
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-trimetilén-5'-bromo-6,7,2',3'-indolomorfina,
20;
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7',1'-epitioetano-6,7,2',3'-indolomorfina,
22;
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-pentametilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
21;
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-7',1'-epoxietano-6,7,2',3'-indolomorfina,
23;
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-trimetilén-4'-trifluorometil-6,7,2',3'-indolomorfina,
24;
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-(1,1-dimetilpropano)-6,7,2',3'-indolomorfina,
25;
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-etilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
1;
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',3''-etilén-6',7'-benzo-6,7,2',3'-indolomorfina,
2;
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-(2,2-dimetilpropano)-6,7,2',3'-indolomorfina,
26; y
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-trimetilén-4'-metoxi-6,7,2',3'-indolomorfina,
27.
[Ejemplo
45]
Se disolvió
6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-trimetilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
29 (400 mg) obtenido en el Ejemplo 29 en DMF anhidro (5 ml). Se
añadieron a esta solución carbonato potásico anhidro (216 mg, 1,5
cantidades equivalentes) y yoduro de metilo (65 \mul, 1 cantidad
equivalente) y se hicieron reaccionar a temperatura ambiente durante
1,5 horas.
Se vertió entonces el resultante en una mezcla de
agua (50 ml) y éter (50 ml) para su separación. Se sometió a la fase
acuosa a re-extracción con éter (20 ml x 3), y se
mezclaron las fases orgánicas obtenidas, se desecaron sobre sulfato
sódico anhidro, y se concentraron. El producto crudo obtenido de
esta manera se purificó mediante cromatografía de columna en gel
sílice (9385 fabricado por Merck Ltd. 35 g; cloroformo/cloroformo
saturado de amonio = 20/1 -> 5/1) obteniendo una sustancia base
libre del producto objeto. Se disolvió esta sustancia base libre en
metanol (5 ml) con adición de 1 cantidad equivalente de ácido
metanosulfónico. A continuación, se eliminó el disolvente por
destilación, y el resultante se suspendió en éter y se recogió por
filtración, obteniendo el compuesto del título anterior.
[Ejemplos 46 a
54]
Se obtuvieron los siguientes compuestos por el
mismo procedimiento del Ejemplo 45 mediante la alquilación del
nitrógeno secundario en
6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-trimetilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
29:
17-ciclobutilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-trimetilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
46 metanosulfonato;
17-fenetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-trimetilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
47 fosfato;
17-bencil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-trimetilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
48 hidrocloruro;
17-prenil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-trimetilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
49 metanosulfonato;
17-cinamil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-trimetilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
50 hidrocloruro;
17-butil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-trimetilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
51 hidrocloruro;
17-(furan-2-il
metil)-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-trimetilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
52 metanosulfonato;
17-ciclohexil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-trimetilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
53 hidrocloruro; y
17-(tiofén-2-il
etil)-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-trimetilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
54 hidrocloruro;
\newpage
[Ejemplo
55]
Se disolvió
17-Metil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-trimetilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
45 (170 mg) obtenido en el Ejemplo 45 en cloruro de metileno
(8 ml). Tras la adición de una solución de cloruro de metileno de
tribromuro de boro (1,0 M, 2,60 ml, 6 cantidades equivalentes) a
0ºC, se calentó la mezcla resultante a temperatura ambiente,
agitando a esta temperatura durante 40 minutos.
Se diluyó entonces la mezcla de reacción con
cloruro de metileno (30 ml), se añadió una solución saturada de
hidrogenocarbonato sódico (30 ml) y se agitó, y se sometió a la
mezcla a separación. Se sometió a la fase acuosa a
re-extracción con cloroformo, y se mezclaron las
fases orgánicas obtenidas, se desecaron sobre sulfato sódico
anhidro, y se concentraron, obteniendo un producto crudo. Este
producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna en gel
sílice (9385 fabricado por Merck Ltd.; 25 g, cloroformo/cloroformo
saturado de amonio = 8/1 -> 3/1 para una primera purificación; y
25 g, cloroformo/metanol = 40/1 -> 25/1 para una segunda
purificación) obteniendo una sustancia base libre del producto
objeto. Esta sustancia base libre se disolvió en metanol (3 ml) con
adición de ácido metanosulfónico, se suspendió en éter, y se recogió
por filtración obteniendo el producto objeto.
[Ejemplos 56 a
66]
De acuerdo con el mismo procedimiento del Ejemplo
55, se obtuvieron los productos deseados siguientes:
17-ciclobutilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-trimetilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
56 metanosulfonato;
17-fenetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-trimetilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
57 metanosulfonato;
6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-trimetilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
58 metanosulfonato;
17-bencil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-trimetilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
59 fosfato;
17-prenil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-trimetilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
60 metanosulfonato;
17-cinamil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-trimetilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
61 hidrocloruro;
17-butil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-trimetilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
62 metanosulfonato;
17-(furan-2-il
metil)-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-trimetilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
63 metanosulfonato;
17-ciclohexil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-trimetilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
64 hidrocloruro;
17-(tiofén-2-il
etil)-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-1',7'-trimetilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
65 hidrocloruro; y
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-1',7'-trimetilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
66 metanosulfonato;
utilizando los siguientes compuestos en lugar de
17-metil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-trimetilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
45; respectivamente:
17-ciclobutilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-trimetilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
46;
17-fenetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-trimetilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
47;
6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-trimetilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
29;
17-bencil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-trimetilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
48;
17-prenil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-trimetilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
49;
17-cinamil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-trimetilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
50;
17-butil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-trimetilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
51;
17-(furan-2-il
metil)-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-trimetilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
52;
17-ciclohexil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-trimetilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
53;
17-(tiofén-2-il
etil)-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroxi-1',7'-trimetilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
54; y
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dimetoxi-1',7'-trimetilén-6,7,2',3'-indolomorfina,
31;
A continuación se muestran las propiedades
físicas de los compuestos obtenidos en los Ejemplos 1 a 66 en la
Tabla 1.
\newpage
[Ejemplo
67]
Se utilizaron vasos deferentes de ratón (MVD)
para examinar el antagonismo de compuestos antagonistas contra un
agonista DPDPE de opiáceo \delta, y se examinó la actividad
inhibitoria de compuestos agonistas de la contracción de MVD por
estimulación eléctrica, y el antagonismo por un antagonista NTI de
opiáceo \delta.
En este experimento se utilizaron ratones macho
de cepa ddy. Se colgó en un tubo Magnus cada uno de los vasos
deferentes aislados de los ratores, llenando los tubos con una
solución Krebes-Henseleit (NaCl 118 nM; KCl 4,7 mM;
CaCl_{2} 2,5 mM; KH_{2}PO_{4} 1,1 mM; NaHCO_{3} 25 mM;
glucosa 11 mM), y aireando con un gas formado por 5% de dióxido de
carbono y 95% de oxígeno, manteniéndolos a 37ºC. Se aplicó
estimulación eléctrica a través de electrodos de anillo de platino
superior e inferior a 0,1 Hz y 5,0 mS. Se registró la contracción de
los tejidos en un polígrafo utilizando un transductor
isométrico.
Inicialmente, se añadió DPDPE de manera
cumulativa para determinar el valor de IC_{50} (concentración que
produce el 50% de inhibición de la contracción inducida por
estimulación eléctrica). A continuación, como paso previo, se
añadieron al sistema 100 nM de un compuesto a examinar, y 20 minutos
después, se añadió DPDPE de manera cumulativa. De acuerdo con el
procedimiento anterior, se determinó la proporción entre el valor
IC_{50} de DPDPE en presencia y en ausencia del compuesto bajo
examen, y se calculó el valor pA_{2} de acuerdo con el método de
Schild y otros [Schild, H. O., Br. J. Pharmacol. Chamoter. 4,
277 (1949)].
| Compuesto | pA_{2} |
| 1 | 9,2 |
| 2 | 8,7 |
| 3 | 8,6 |
| 4 | 9,4 |
| 5 | 8,3 |
| 6 | 8,5 |
| 7 | 8,3 |
| 8 | 8,3 |
| 9 | 8,5 |
| 10 | 8,8 |
| 11 | 8,2 |
| 19 | 9,0 |
| 20 | 8,4 |
| 21 | 8,0 |
| 22 | 9,1 |
| 23 | 9,8 |
| 24 | 8,0 |
| 26 | 8,5 |
| 27 | 7,9 |
| 30 | 7,9 |
| 66 | 9,5 |
Inicialmente, se añadió un compuesto de muestra
de manera acumulativa para determinar el valor de IC_{50}
(concentración que produce el 50% de inhibición de la contracción
inducida por estimulación eléctrica). A continuación, como paso
previo, se añadieron 10 nM de NTI al sistema, y 20 minutos después,
se añadió el compuesto bajo examen de manera acumulativa. De acuerdo
con el procedimiento anterior, se determinó la proporción de los
valores de IC_{50} del compuesto bajo examen en presencia y
ausencia de NTI, y se calculó el valor Ke de acuerdo con la
siguiente ecuación.
Ke = [Concentración de NTI]/[(proporción de
valores
IC_{50})-1]
| Compuesto | IC_{50} | Ke |
| 28 | 15,8 | 0,05 |
| 55 | 18,2 | 0,21 |
| 56 | 2,96 | 6,21 |
| 57 | 9,71 | 0,06 |
| 65 | 33,9 | 0,03 |
[Ejemplo
68]
Se indujo la tos forzando en ratas la inhalación
de capsaicina (60 \muM) nebulizada mediante un nebulizador
ultrasónico, el cual alimentaba, mediante un respirador y a través
de tubos de silicona, una mascarilla colocada sobre la cabeza de las
ratas. Se suministró capsaicina para su inhalación a una tasa de 70
veces/minuto y 10 ml en cada vez.
Doscientos setenta minutos antes de la
administración del fármaco, inhalaron capsaicina durante 5 minutos,
confirmando la inducción de la tos durante este período. Treinta
minutos después de la administración del fármaco, inhalaron
capsaicina durante 5 minutos, contando el número de tosidos durante
la inhalación de capsaicina. Se evaluó el efecto antitusivo mediante
la determinación de una proporción de inhibición, es decir, la
proporción entre el número de tosidos antes y después de la
administración de fármaco. Se disolvió la capsaicina en solución
salina. Cada fármaco se disolvió en una solución de 10% DMSO y se
administró intraperitonealmente. Se expresa el efecto del fármaco
con un valor de ED_{50}, el cual es la dosis para una inhibición
de la tos de un 50%.
| Compuesto | ED_{50} (\mug/kg) |
| 1 | 9,14 |
| 2 | 1,71 |
| 3 | 4,37 |
| 4 | 8,58 |
| 5 | 20,79 |
| 6 | 9,43 |
| 7 | 16,3 |
| 9 | 12,25 |
| 10 | 15,70 |
| 11 | 3,43 |
| 12 | 2,50 |
| 13 | 5,33 |
| 14 | 23,8 |
| 15 | 9,68 |
| 16 | 4,73 |
| 17 | 5,02 |
| 18 | 13,4 |
| 34 | 1,10 |
| 35 | 21,2 |
| 40 | 2,46 |
| 42 | 21,05 |
| 44 | 10,9 |
\newpage
[Ejemplo
69]
Se sometieron a ratones de cinco semanas de edad
de cepa ddY a este experimento. Se administró intraperitonealmente
una solución de ácido acético al 0,6% a un volumen de 0,1 ml/10 g
peso corporal. Se evaluó la actividad analgésica con un índice, el
cual consistía en el número de reacciones de contorsión durante 10
minutos, 10 minutos después de la administración. Se administró el
fármaco a evaluar subcutáneamente en el dorso 15 minutos antes de la
administración de ácido acético.
En este experimento, el compuesto 28
exhibió una fuerte actividad analgésica con un valor de ED_{50} de
16,7 mg/kg.
Se ha descubierto que los compuestos de la
presente invención actúan sobre los receptores opiáceos \delta
exhibiendo fuertes acciones antitusivas y analgésicas. De acuerdo
con lo anterior, se ha descubierto que los compuestos de la presente
invención son beneficiosos en el campo farmacéutico como antitusivos
y analgésicos eficaces.
Claims (11)
1. Derivado de indol, representado por la
siguiente fórmula general (I) o una sal del mismo de adición de
ácido farmacológicamente aceptable:
en la
que:
R^{1} es hidrógeno, un alquilo con 1 a 5 átomos
de carbono, un cicloalquilalquil con 4 a 7 átomos de carbono, un
cicloalquenilalquil con 5 a 7 átomos de carbono, un aril con 6 a 12
átomos de carbono, un aralquil con 7 a 13 átomos de carbono, un
alquenil con 3 a 7 átomos de carbono, un
furán-2-il-alquil en
el que el alquil tiene entre 1 y 5 átomos de carbono, o un
tiofén-2-il-alquil
en el cual el alquil tiene entre 1 y 5 átomos de carbono;
R^{2} es hidrógeno, hidroxi, un alcoxi con 1 a
5 átomos de carbono, o un alcanoiloxi con 1 a 5 átomos de
carbono;
R^{3} es hidrógeno, hidroxi, un alcoxi con 1 a
5 átomos de carbono, un alcanoiloxi con 1 a 5 átomos de carbono, o
un aralquiloxi con 7 a 13 átomos de carbono;
-X- es un grupo puente que comprende
entre 2 y 5 átomos de carbono, en el cual por lo menos uno de los
átomos de carbono puede ser sustituido por un átomo de nitrógeno, un
átomo de oxígeno, o un átomo de azufre;
m es un número entero entre 0 y 3;
n es un número entero entre 0 y 10;
cada uno de los m grupos R^{4} y n grupos
R^{5} es, individualmente, fluoro, cloro, bromo, yodo, nitro, un
alquil con 1 a 5 átomos de carbono, un alcoxi con 1 a 5 átomos de
carbono, trifluorometil, trifluorometoxi, ciano, fenil, un
hidroxialquil con 1 a 3 átomos de carbono, isotiocianato, SR^{6},
SOR^{6}, SO_{2}R^{6}, (CH_{2})pOR^{6},
(CH_{2})pCO_{2}R^{6}, SO_{2}NR^{7}R^{8},
CONR^{7}R^{8}, (CH_{2})pNR^{7}R^{8}, o
(CH_{2})pN(R^{7})COR^{8}, en los cuales p
es un número entero entre 0 y 5; R^{6} es un alquil con 1 a 5
átomos de carbono; R^{7} y R^{8} son, cada uno individualmente,
hidrógeno, un alquil con 1 a 5 átomos de carbono, o un
cicloalquilalquil con 4 a 7 átomos de carbono; y entre los m grupos
R^{4} y n grupos R^{5} anteriores, al menos un par de grupos
R^{4} adyacentes, grupos R^{5} adyacentes, y un grupo R^{4} y
un grupo R^{5} pueden estar unidos formando un anillo condensado
de benceno, piridina, ciclopentano, ciclohexano, o
cicloheptano;
R^{9} es hidrógeno, alquil con entre 1 y 5
átomos de carbono, un alquenil con 1 a 5 átomos de carbono, un
aralquil con 7 a 13 átomos de carbono, un hidroxialquil con 1 a 3
átomos de carbono, (CH_{2})pOR^{6}, ó
(CH_{2})pCO_{2}R^{6}, en los cuales las definiciones de
p y R^{6} son las mismas que las definiciones anteriores;
R^{10} y R^{11} están unidos formando un
-O-, -S-, o grupo -CH_{2}-; o R^{10} es
hidrógeno mientras que R^{11} es, independientemente, hidrógeno,
hidroxi, un alcoxi con 1 a 5 átomos de carbono, o un alcanoiloxi con
1 a 5 átomos de carbono; y
el compuesto expresado por la fórmula general (I)
puede ser una forma (+), una forma (-), o una forma (\pm).
2. Derivado de indol o la sal del mismo de
adición de ácido farmacológicamente aceptable, según la
reivindicación 1, en el que dichos R^{10} y R^{11} están unidos
formando un grupo -O-.
3. Derivado de indol o la sal del mismo de
adición de ácido farmacológicamente aceptable, según la
reivindicación 1, en el que cada uno de dichos R^{4} y R^{5} es,
individualmente, fluoro, cloro, bromo, yodo, nitro, un alquil con 1
a 5 átomos de carbono, un alcoxi con 1 a 5 átomos de carbono,
trifluorometil, trifluorometoxi, ciano, fenil, un hidroxialquil con
1 a 3 átomos de carbono, isotiocianato, SR^{6}, SOR^{6},
SO_{2}R^{6}, (CH_{2})pCO_{2}R^{6},
SO_{2}NR^{7}R^{8}, CONR^{7}R^{8}, o
(CH_{2})pNR^{7}R^{8}, en los cuales p es un número
entero entre 0 y 5; R^{6} es un alquil con 1 a 5 átomos de
carbono; R^{7} y R^{8} son, cada uno individualmente,
hidrógeno, un alquil con 1 a 5 átomos de carbono, o un
cicloalquilalquil con entre 4 y 7 átomos de carbono.
4. Derivado de indol o la sal del mismo de
adición de ácido farmacológicamente aceptable, según la
reivindicación 1, en el que al menos un par de grupos R^{4}
adyacentes, grupos R^{5} adyacentes, y un grupo R^{4} y un
grupo R^{5} están unidos formando un anillo condensado de
benceno, piridina, ciclopentano, ciclohexano, o cicloheptano.
5. Derivado de indol o la sal del mismo de
adición de ácido farmacológicamente aceptable, según la
reivindicación 4, en el que al menos un par de grupos R^{4}
adyacentes, grupos R^{5} adyacentes, y un grupo R^{4} y un
grupo R^{5} están unidos formando un anillo condensado de
benceno, ciclopentano, ciclohexano, o cicloheptano.
6. Derivado de indol o la sal del mismo de
adición de ácido farmacológicamente aceptable, según la
reivindicación 4, en el que al menos un par de grupos R^{4}
adyacentes, grupos R^{5} adyacentes, y un grupo R^{4} y un
grupo R^{5} están unidos formando un anillo condensado de
piridina.
7. Medicina que comprende el derivado de indol o
la sal del mismo de adición de ácido farmacológicamente aceptable,
según la reivindicación 1.
8. Composición médica que comprende una cantidad
efectiva del derivado de indol o de la sal del mismo de adición de
ácido farmacológicamente aceptable, según la reivindicación 1, que
está contenida en un portador farmacológicamente aceptable.
9. Antitusivo que comprende el derivado de indol
o la sal del mismo de adición de ácido farmacológicamente aceptable,
según la reivindicación 1.
10. Analgésico que comprende el derivado de indol
o la sal del mismo de adición de ácido farmacológicamente aceptable,
según la reivindicación 1.
11. Proceso para la producción de un derivado de
indol representado por la fórmula general (I) o la sal del mismo de
adición de ácido farmacológicamente aceptable, que comprende hacer
reaccionar un derivado de morfina representado por la fórmula
general (II) siguiente:
con un derivado de hidracina representado por la
siguiente fórmula
(III):
en el que las definiciones de R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{9}, R^{10} y R^{11} en la fórmula general (II), y
las definiciones de-X-, m, n, R^{4} y R^{5} en
la fórmula general (III) son las mismas a aquellas de la
reivindicación
1.
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