ES2199237T3 - Agente de contraste inhalable. - Google Patents
Agente de contraste inhalable.Info
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- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasonic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
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Abstract
SE ADMINISTRA A UN PACIENTE UN AGENTE DE CONTRASTE POR INHALACION AL INTERIOR DE LOS PULMONES. EL AGENTE SE TRANSMITE A TRAVES DE LOS PULMONES HACIA LA CORRIENTE SANGUINEA DEL PACIENTE, PARA SU TRANSPORTE HASTA UNA PORCION NO PULMONAR DEL PACIENTE, DE LA CUAL SE VAN A TOMAR IMAGENES. UNA PORCION DEL PACIENTE QUE CONTIENE LAS MICROBURBUJAS SE SOMETE A UN BARRIDO ULTRASONICO, DE FORMA QUE SE OBTIENE UNA IMAGEN GENERADA DE FORMA ULTRASONICA DEL PACIENTE MEJORADA.
Description
Agente de contraste inhalable.
La presente invención se refiere al campo de los
agentes de contraste utilizados para la formación de imágenes de
partes internas de cuerpos de animales.
Las imágenes de las estructuras internas y
órganos de un paciente se pueden utilizar para llevar a cabo el
diagnóstico y control de los pacientes. Tales imágenes internas se
pueden obtener, por ejemplo, mediante formación de imagen
ultrasónica, formación de imagen por resonancia magnética (MRI) y
formación de imagen óptica.
Las imágenes ultrasónicas se forman utilizando
ondas de ultrasonido reflejadas, las cuáles se detectan y se
convierten electrónicamente en una representación visual.
La formación de imagen ultrasónica es
particularmente deseable cuando las estructuras internas de interés
del paciente se pueden visualizar utilizando solo el ultrasonido
reflejado. Sin embargo, a veces es necesario mejorar el contraste de
una imagen de ultrasonido introduciendo un agente de contraste
dentro del paciente. Hasta ahora, tales agentes de contraste para
ultrasonido, típicamente, se han introducido en los pacientes
mediante inyección. Desafortunadamente, la inyección de un agente de
contraste para ultrasonido a un paciente destruye la ventaja de
formación de la imagen ultrasónica de modo no invasivo.
Otros tipos de formación de imagen interna, tales
como MRI y formación de imagen óptica, a menudo también requieren
inyección de agentes de contraste para mejorar las imágenes.
Vanderripe en PCT International Publication Nº WO
93/06869 propuso la inhalación de varios gases para producir
sobresaturación en la sangre para contrastes de ultrasonido.
La formación de imagen por resonancia magnética,
mejorada por contraste, de las vías aéreas de los pulmones
utilizando gadopentetato de dimeglumina en aerosol se ha propuesto
en Radiology, 183: 667-672 (1992). Sin
embargo, no se sugiere el suministro de agente de contraste en el
circuito pulmonar para la mejora de la MRI de tejido no pulmonar.
Los documentos WO-A-93/027.12 y
EP-A-070.067.8 describen los
agentes de contraste de acuerdo al preámbulo de la reivindicación
1.
Persiste una necesidad en la técnica, de métodos
y composiciones para mejorar el contraste durante la formación de
imagen interna de tejido no pulmonar en pacientes, sin necesidad
de inyectar invasivamente un agente de contraste al paciente.
La presente invención proporciona un agente de
contraste para la formación de imagen en una parte no pulmonar de
un mamífero, que comprende un aerosol que incluye partículas que
son capaces de entrar en la sangre de un mamífero mediante
inhalación de dicho aerosol hacia un pulmón del mamífero, en el que
dichas partículas, al introducirse en la sangre de dicho mamífero
tras la inhalación por dicho mamífero, son capaces de formar un
medio de contraste en dicha sangre, cuyo medio de contraste es capaz
de ser transportado a una parte no pulmonar de dicho mamífero, y es
capaz de mejorar las imágenes de dicha parte no pulmonar de dicho
mamífero, en el que dichas partículas comprenden un líquido
sustancialmente libre de burbujas a una temperatura de
aproximadamente 20ºC, y en el que dicho líquido forma microburbujas
cuando la temperatura de dicho líquido se incrementa hasta
aproximadamente 37ºC.
Los agentes de contraste de la presente invención
no requieren inyección invasiva de los agentes al cuerpo para la
mejora de la imagen interna. En su lugar, los agentes de contraste
de aerosol de la presente invención se administran a un mamífero
mediante inhalación hacia un pulmón o hacia los pulmones del
mamífero. El transporte de tal agente se facilita por la gran
superficie específica del pulmón (de 50 a
100 m^{2}), el fino espesor de la membrana (aproximadamente 0,2 m), el elevado flujo sanguíneo y las características de absorción rápida.
100 m^{2}), el fino espesor de la membrana (aproximadamente 0,2 m), el elevado flujo sanguíneo y las características de absorción rápida.
Ejemplos de agentes de contraste inventivos
incluyen agentes de contraste para ultrasonido, agentes de
contraste para MRI y agentes de contraste ópticos. Los agentes de
contraste inhalados de la invención también pueden proporcionar
tratamiento terapéutico al paciente, si se configuran
adecuadamente.
Un agente de contraste para ultrasonido de
acuerdo con la presente invención comprende un aerosol que incluye
partículas que son capaces de entrar en la sangre del mamífero
tras la inhalación del aerosol hacia los pulmones del mamífero.
El aerosol se puede producir por cualquiera de
los métodos bien conocidos, por ejemplo, por suspensión de las
partículas en propelentes adecuados, tales como propelentes de
fluorocarburos, propelentes de hidrocarburos, propelentes de éteres
o gases comprimidos. Tales propelentes también se pueden utilizar
para formar microburbujas en los agentes de contraste para
ultrasonido de acuerdo con la presente invención. En el caso en
que se utilicen partículas líquidas, estas se pueden saturar con uno
o más propelentes gaseosos.
Los propelentes de fluorocarburos y
fluorohalocarburos adecuados pueden incluir clorotrifluorometano
(Freón 11), diclorodifluorometano (Freón 12),
diclorotetrafluoroetano, difluoroetano, hexafluoroetano,
hexafluoropropano, pentafluoropropano, octafluoropropano,
decafluorobutano, triclorotrifluoroetano, trifluoroetano,
monoclorodifluoroetano, monoclorodifluorometano, trifluoropropano y
similares, incluyendo sus mezclas.
Los propelentes de hidrocarburos adecuados, en
combinación o individualmente, pueden incluir
n-butano, isobutano, propano, metilbutano, pentano,
ciclopropano y similares.
Los propelentes de éteres adecuados pueden
incluir dimetiléter, etiléter, etilmetiléter,
t-butilmetiléter, y similares, y sus mezclas.
Los gases comprimidos adecuados que se pueden
utilizar como propelentes y para formar microburbujas pueden
incluir dióxido de carbono, óxido nitroso, nitrógeno, helio, neón,
argón, criptón, xenón, etc.
Alternativamente, el aerosol se puede producir
utilizando un atomizador o nebulizador adecuado.
Las partículas del aerosol de acuerdo con la
invención generalmente son menores que aproximadamente 25
micrómetros en tamaño. En realizaciones preferidas, las partículas
son lo suficientemente pequeñas como para penetrar profundamente en
los pulmones de modo que atraviesen fácilmente la membrana alveolar
pulmonar hacia la sangre pulmonar. Las partículas preferidas se
encuentran en un intervalo de tamaño de aproximadamente
0,1-10 micrómetros en tamaño, más preferentemente
menores que aproximadamente 4 micrómetros en tamaño. En
realizaciones particularmente preferidas, el aerosol está
compuesto de partículas comprendidas en un intervalo de tamaño de
aproximadamente 0,1-3 micrómetros, para ser
transportado hacia los sacos alveolares de los pulmones.
De acuerdo a un aspecto de la invención para uso
en ultrasonido, las partículas inhaladas se utilizan como
transportadoras de precursores de gas o de progenitores de
microburbujas. La inhalación de precursores de gas o de progenitores
de microburbujas es, con diferencia, más eficiente en base a la
concentración que la inhalación de un gas per se, según lo
propuesto en la solicitud de PCT por Vanderripe previamente
citada.
En realizaciones preferidas, las partículas de la
presente invención para uso en ultrasonido forman microburbujas en
la sangre del mamífero tras entrar en la sangre a través de los
pulmones del mamífero. Las microburbujas formadas en la sangre del
mamífero son capaces de mejorar una imagen del mamífero generada
ultrasónicamente.
Las microburbujas adecuadas deben ser lo
suficientemente pequeñas como para no causar embolia en el mamífero
en el que se formen.
Las microburbujas que mejoran la imagen del
ultrasonido, generalmente, son menores que aproximadamente 15
micrómetros en tamaño, y preferentemente son en su mayoría de
aproximadamente 8 micrómetros en tamaño o menores. Las microburbujas
que son más grandes en tamaño que aproximadamente 8 micrómetros,
generalmente, son demasiado grandes como para pasar a través de los
lechos capilares de los pulmones. Una discusión del efecto del
tamaño de la microburbuja en agentes de contraste inyectables para
ultrasonido, se puede encontrar en PCT International Publication
Nº WO 93/058.19 de Steven C. Quay, que reivindica la prioridad de
los números de serie de EE.UU. 07/761.311 (presentada el 17 de
septiembre de 1991) y 07/893.657 (presentada el 5 de junio de
1992).
En las realizaciones particularmente preferidas
de la presente invención, los microburbujas formadas en la sangre
del mamífero están en su mayoría dentro del intervalo de tamaño de
aproximadamente 0,5-8 micrómetros, más
preferentemente dentro del intervalo de tamaño de aproximadamente
1-7 micrómetros.
De acuerdo con un aspecto de la invención, las
partículas liberan microburbujas que mejoran el contraste de
ultrasonido al entrar en la sangre del mamífero después de la
inhalación. Una partícula que comprende principalmente peróxido de
hidrógeno (H_{2}O_{2}) diluido (por ejemplo, aproximadamente
0,1-3% en peso), o progenitor de peróxido de
hidrógeno, es un ejemplo. Cuando se suministra intravenosamente,
Wang, et al. en Chin. Med. J. 1979; 92,
595-599; y en Chin. Med. J. 1979; 92,
693-702 y más tarde Gaffney, et al. en Am. J.
Cardiol. 1983, 52, 607-609 han demostrado el uso
de peróxido de hidrógeno diluido (0,1-3%, 0,5
hasta 2,0 mL) para producir microburbujas de oxígeno gaseoso en
contacto con las oxidasas y peroxidasas de la sangre, para producir
sin complicaciones opacificación densa de la cavidad derecha del
corazón. Las partículas de peróxido de hidrógeno diluido
transportadas a través de los pulmones hacia la circulación
pulmonar, igualmente presentan opacificación ultrasónica.
El peróxido de hidrógeno también se puede
suministrar como un adjunto para radioterapia en el tratamiento de
neoplasmas del mamífero.
En una realización preferida, las partículas de
aerosol son líquidas y las microburbujas formadas en la sangre
están compuestas de un gas. Los gases de microburbujas adecuados
para el uso de acuerdo con la presente invención están descritos
en la previamente citada PCT International Publication Nº WO
93/058.19, e incluyen fluorocarburos tales como decafluorobutano y
perfluoropentano. Los líquidos orgánicos que pueden ser adecuados
para el uso en la presente invención están descritos en PCT
International Publication Nº WO 89/069.78 y en la Solicitud de
Patente Europea Nº 0.441.468.A2.
La invención utiliza un cambio de fase
líquido-gas, en el que las partículas de aerosol
líquidas permanecen en una disolución líquida o en una disolución
líquida saturada de gas que atraviesa la membrana alveolar pulmonar
hacia la sangre pulmonar, y a partir de entonces se libera un
volumen suficiente de microburbujas debido a un incremento en la
temperatura de las partículas del líquido hasta la temperatura
corporal, al entrar en la sangre.
Las partículas de aerosol son líquidas. El
líquido puede ser una disolución viscosa, por ejemplo, por
inclusión de uno o más potenciadores de viscosidad tal como el
sorbitol. El uso de líquidos viscosos puede reducir la velocidad a
la que se disuelven las microburbujas en la sangre y se disipan.
Las partículas liquidas del aerosol pueden incluir además uno o
más de los siguientes tipos de componentes: electrolitos isotónicos
tales como el NaCl, líquidos transportadores hidrófobos tales como
el aceite de soja, tensioactivos tales como el Tween 20, agua y
potenciadores de la permeabilidad tales como dimetilsulfóxido
(DMSO) o
1-dodecilcilazacicloheptan-2-ona (Azona) y/o etanol.
1-dodecilcilazacicloheptan-2-ona (Azona) y/o etanol.
En realizaciones en las que el agente de
contraste forma microburbujas en la sangre que mejoran la imagen
del ultrasonido, se lleva a cabo un escáner de formación de imagen
sometiendo al menos una parte del mamífero que contiene las
microburbujas a un escáner de ultrasonido, para así obtener una
imagen mejorada de dicha parte del mamífero, generada
ultrasónicamente.
De acuerdo con ciertos aspectos de la presente
invención, se proporcionan aerosoles de agentes de contraste para
MRI, tales como quelatos de metales adecuados. Los quelatos de
metales del aerosol pueden incluir metales seleccionados del grupo
formado por miembros de las series de lantánidos con número
atómico 57-70, y miembros de los metales de
transición que presentan un número atómico seleccionado del grupo
formado por 21-29, 42 y 44.
Generalmente, tales agentes de contraste para MRI
incluirán además un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Ejemplos de agentes de contraste para MRI de tipo
quelatos de metales paramagnéticos incluyen
Gd(DTPA)^{2-}: gadolinio(III)-dietilentriamina-N,N,N', N'',N''-pentaacetato; Gd(DTPA)-BMA: gadolinio(III)-dietilentriamina-N,N,N',N'',N''-pentaacetato-bis(metilamida); Di(DTPA)^{2-}: Disprosio(III)-dietilentriamina-N,N,N',N'',N''-pentaacetato; GD(DOTA
Gd(DTPA)^{2-}: gadolinio(III)-dietilentriamina-N,N,N', N'',N''-pentaacetato; Gd(DTPA)-BMA: gadolinio(III)-dietilentriamina-N,N,N',N'',N''-pentaacetato-bis(metilamida); Di(DTPA)^{2-}: Disprosio(III)-dietilentriamina-N,N,N',N'',N''-pentaacetato; GD(DOTA
\hbox{) ^{-} :}
gadolinio(III)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-N,N',N'',N''-tetraacetato;
Mn(CDTA)^{2-}:
manganeso(II)-trans-1,2-ciclohexilendinitrilotetraacetato;
Mn(NOTA)^{-}:
manganeso(II)-1,4,7-triazaciclonoano-N,N',N''-triacetato;
MN(EDTA)^{2-}:
manganeso(II)-etilendiaminotetraacetato;
Mn(HEDTA)^{-}:
manganeso(II)-hidroxietiletilendiaminotriacetato;
Fe(EHPG):
hierro(III)-N,N'-etilenbis(2-hidroxifenilglicina)
etilendiamina; FE(HBED):
hierro(III)-N,N'-bis(2-hidroxibencil)etilendiaminodiacetato,
y similares.
Los agentes para MRI preferidos son quelatos de
gadolinio, hierro o manganeso.
Los agentes para MRI adecuados también pueden
incluir radicales nitróxido, otros radicales estabilizados u
oxígeno gaseoso. Los radicales libres orgánicos estables incluyen
DOXYL:
(4,4-dimetil-3-oxazolidiniloxi,
radical libre); PROXYL:
(2,2,5,5-tetrametilpirrolidin-1-oxil,
radical libre, como un ejemplo ácido
2,2,5,5-tetrametilpirrolidin-1-oxil-3-carboxílico);
TEMPO:
(2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi,
radical libre, como un ejemplo ácido
2,2,6,6-tetrametil-1-piperidin-1-oxil-4-carboxílico),
y similares.
Las partículas del aerosol también pueden
comprender una disolución o una suspensión de hidrocarburos
altamente fluorados para la formación de imágenes por resonancia
magnética de núcleos F^{19}. Tales agentes de contraste para MRI
F^{19} pueden incluir formulaciones biocompatibles de
perfluorocarburos, tal como bromuro de perfluorooctilo y
similares.
Las partículas que contienen agentes de contraste
para MRI además pueden incluir una sustancia que aumente la
permeabilidad del tejido pulmonar tal como DMSO, Azona y/o etanol.
Tales sustancias que incrementan la permeabilidad facilitan el
suministro de concentraciones suficientes de agente de contraste
hacia la sangre pulmonar para mejorar la formación de imágenes de
órganos tales como el hígado, el bazo, el corazón, etc.
Cuando el agente de contraste de la invención es
un agente de contraste óptico, éste puede proporcionar contraste
óptico positivo o negativo. Se lleva a cabo un escáner de la
imagen sometiendo al menos una parte de dicho mamífero que contiene
dicho agente a un escáner óptico utilizando radiación
electromagnética, para obtener una imagen óptica mejorada de dicha
parte de dicho mamífero. Los agentes de contraste ópticos de
acuerdo con la invención pueden comprender colorantes ópticos
adecuados, tales como colorantes absorbentes de rem y sensibles a
voltaje que son seguros para la administración in vivo.
Tales colorantes se pueden seleccionar del grupo formado por
cianinas, merocianinas, oxonoles, colorantes de estirilo, y
similares. Uno de tales colorantes es oxazolona de merocianina.
Las partículas pueden comprender una disolución o una suspensión de
un agente de contraste óptico, y además pueden comprender una
sustancia que incremente la permeabilidad, tal como
dimetilsulfóxido,
1-dodecilcilazacicloheptan-2-ona
(Azona) y/o etanol.
La invención se ilustra por medio de los
siguientes ejemplos, que no se pretende que sean limitantes.
Se disolvió clorotrifluorometano (Freón 11) en
dimetilsulfóxido (DMSO) con tensioactivo Tween 20. La disolución
así formada permaneció, como un líquido claro, estable a
temperatura ambiente en un vial taponado. La disolución produjo un
enrojecimiento visible de burbujas muy pequeñas cuando se vertió en
agua desionizada a 37ºC o en agua salina a temperatura ambiente.
Esta disolución de DMSO exhibió mayor densidad que la del agua o
la de la salina, y rápidamente cayó al fondo del vial que contenía
la mezcla. Incluso varios minutos después de combinar bien con agua
a 37ºC o bien con la salina, la posterior agitación ligera produjo
una producción visible adicional de burbujas de gas.
Se forma un agente de contraste para ultrasonido,
según se describe en el Ejemplo 1, en un aerosol y se inhala por
un paciente para transmitir el agente a través de los pulmones del
paciente hacia la sangre del paciente, en la que el agente forma
microburbujas que mejoran la imagen del ultrasonido en la sangre. A
continuación, se somete al paciente a un escáner de ultrasonido,
para obtener una imagen mejorada del paciente, generada
ultrasónicamente, principalmente del corazón.
Se aspiró una disolución al 3% de peróxido de
hidrógeno hacia una membrana intestinal, mediante un atomizador de
propelente de fluorocarburo. La membrana se colocó en una
disolución salina normal a 37ºC que contenía aproximadamente 1% de
sangre canina heparinizada. Se observó la formación de
microburbujas sobre la superficie exterior de la membrana en menos
de un minuto. La aplicación de un aerosol de agua desionizada
produjo microburbujas no discernibles.
Se inhala por un paciente un aerosol de peróxido
de hidrógeno al 0,2%, según se describe en el Ejemplo 3, para
transmitir el agente a través de los pulmones del paciente hacia
la sangre del paciente, en la que el agente forma microburbujas de
oxígeno que mejoran la imagen de ultrasonido en la sangre. A
continuación, se somete al paciente a un escáner por ultrasonido,
para obtener una imagen mejorada del paciente, generada
ultrasónicamente, principalmente del corazón.
Se inhala por un paciente un aerosol de
N,N''-bis(N-(2-metoxietil)-carbamoilmetil)
dietilentriamina-N-N',N'-triacetato-gadolinio(III)
en dimetilsulfóxido y agua, para trasmitir el agente a través de
los pulmones del paciente hacia la sangre del paciente, en la que
el agente que mejora el contraste se suministra a la sangre. A
continuación, se somete al paciente a un escáner por resonancia
magnética, para obtener una imagen mejorada del área particular de
interés del paciente.
Se inhala por un paciente un aerosol que contiene
oxazolona de merocianina, para transmitir el agente a través de
los pulmones del paciente hacia la sangre del paciente, en la que
el agente que mejora el contraste se suministra a la sangre. A
continuación, se somete al paciente a un escáner óptico, para
obtener una imagen mejorada del área particular de interés del
paciente.
Claims (8)
1. Un agente de contraste para la formación de
imágenes de una parte no pulmonar de un mamífero, que comprende un
aerosol que incluye partículas que son capaces de entrar en la
sangre del mamífero mediante la inhalación de dicho aerosol hacia
un pulmón del mamífero, en el que dichas partículas, al introducirse
en la sangre de dicho mamífero tras la inhalación por dicho
mamífero, son capaces de formar un medio de contraste en dicha
sangre, cuyo medio de contraste es capaz de ser transportado a una
parte no pulmonar de dicho mamífero, y es capaz de mejorar las
imágenes de dicha parte no pulmonar de dicho mamífero,
caracterizado por que dichas partículas comprenden un
líquido sustancialmente libre de burbujas a una temperatura de
aproximadamente 20ºC, y por que dicho líquido forma microburbujas
cuando la temperatura de dicho líquido se incrementa hasta
aproximadamente 37ºC.
2. El agente de contraste para ultrasonido de la
reivindicación 1, en el que dichas microburbujas comprenden al
menos un miembro seleccionado del grupo formado por gases de
fluorocarburos, gases de fluorohalocarburos, gases de
hidrocarburos, éteres volátiles y sus mezclas.
3. El agente de contraste de la reivindicación 1,
en el que dichas partículas comprenden aproximadamente
0,1-3% en peso de peróxido de hidrógeno.
4. El agente de contraste de la reivindicación 1,
en el que dichas partículas además comprenden una sustancia que
mejora la permeabilidad.
5. El agente de contraste de la reivindicación 4,
en el que dicha sustancia que mejora la permeabilidad se selecciona
del grupo formado por dimetilsulfóxido,
1-dodecilcilazacicloheptan-2-ona
y etanol.
6. El agente de contraste de la reivindicación 3,
en el que dichas partículas además comprenden al menos un miembro
seleccionado del grupo formado por hidrocarburos, fluorocarburos y
fluorohalocarburos.
7. El agente de contraste de la reivindicación 3,
en el que dichas partículas además comprenden al menos un gas
propelente.
8. El agente de contraste de la reivindicación 3,
en el que dichas partículas están saturadas con dióxido de
carbono.
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