ES2199262T3 - Esteres y amidas de acidos carboxilicos no esteroidales, anti-inflamatorios que pueden utilizarse como anti-oxidantes, inhibidores de 5-lipoxigenasa y productos anti-inflamatorios no esteroidales. - Google Patents

Esteres y amidas de acidos carboxilicos no esteroidales, anti-inflamatorios que pueden utilizarse como anti-oxidantes, inhibidores de 5-lipoxigenasa y productos anti-inflamatorios no esteroidales.

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Abstract

LOS COMPUESTOS DE LA PRESENTE INVENCION TIENEN LA **FORMULA** A-X-(CH2)n-Y-(CH3)m-Z DONDE: A ES UN AGENTE ANTIINFLAMATORIO NO ESTEROIDEO (AINE); A-X ES UN ENLACE ESTER O AMIDA DERIVADO DEL GRUPO ACIDO CARBOXILICO DEL AINE, DONDE X ES O O NR; R ES H, ALQUILO C1 C6 O CICLOALQUILO C3-C6; Y, SI ESTA PRESENTE, ES O, NR, C(R)2, CH(OH) O S(O)n; N ES 2 A 4 Y M ES 1 A 4 CUANDO Y ES O, NR, O S(O)n; N ES 0 A 4 Y M ES 0 A 4 CUANDO Y ES C(R)2 O NO ESTA PRESENTE; N ES 1 A 4 Y M ES 0 A 4 CUANDO Y ES CH(OH); N'' ES 0 A 2; Y Z ES (A), (B), (C), (D) O (E) DONDE: R'' Y R3 SON H, C(O)R, C(O)N(R)2, PO3- O SO3-, R'''' ES H O ALQUILO C1-C6; Y R'' Y R3 JUNTOS PUEDEN FORMAR UN ANILLO CON LA ESTRUCTURA: (1) O (2); A CONDICION DE QUE CUANDO Z ES (E), X NO SEA O. LOS COMPUESTOS DE LA PRESENTE INVENCION INCLUYEN TAMBIEN SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES DE LOS COMPUESTOS. SE DESCRIBEN METODOS PARA TRATAR PATOLOGIAS INFLAMATORIAS. EN PARTICULAR LOS METODOS UTILIZAN COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE CONTIENEN CIERTOS COMPUESTOS CON GRUPOS ANTIINFLAMATORIOS Y ANTIOXIDANTES UNIDOS COVALENTEMENTE MEDIANTE UN ENLACE AMIDA O ESTER. LOS COMPUESTOS SON UTILES EN LA PREVENCION Y TRATAMIENTO DE PROCESOS INFLAMATORIOS MEDIANTE DIVERSOS MECANISMOS.

Description

Esteres y amidas de ácidos carboxílicos no esteroidales, anti-inflamatorios que pueden utilizarse como anti-oxidantes, inhibidores de 5-lipoxigenasa y productos anti-inflamatorios no esteroidales.
La presente solicitud es una continuación-en-parte de una Solicitud de Patente de los Estados Unidos Nº Serie 08/362.718 presentada el 23 de Diciembre de 1994, y la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Nº de Serie 08/472.445, presentada el 7 de Junio de 1995.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a la provisión de compuestos que tienen actividad anti-inflamatoria y anti-oxidante potente. La invención se refiere adicionalmente a composiciones que contienen los compuestos de la presente invención para uso en aplicaciones farmacéuticas. La presente invención se refiere también a varios métodos para la utilización de los compuestos y composiciones de la presente invención en aplicaciones farmacéuticas que incluyen: 1) el tratamiento de desórdenes inflamatorios incluyendo la inflamación ocular asociada con enfermedad oftálmica y cirugía oftálmica; 2) la prevención de turbidez corneal que sigue la cirugía ocular; 3) preservación del tejido que incluye la preservación de la córnea durante los procedimientos de transplante; y 4) como un adjunto a la terapia de enfermedad del corazón.
La inflamación a partir de la tensión celular puede provocar daño excesivo al tejido. Son conocidas numerosas trayectorias bioquímicas que conducen a la inflamación. En general, el sistema de la ciclooxigenasa produce prostaglandinas, mientras que el sistema de la lipoxigenasa produce leucotrienos, ``HETEs'' y ``HPETEs''. Tales agentes han estado asociados con la inflamación. Ver, generalmente, Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, páginas 600-617, Pergman Press, NY (1990). Las terapias diseñadas para inhibir la producción de estos tipos de agentes son, por tanto, de gran interés.
Los agentes antiinflamatorios no esteroidales (NSAIA) se han utilizado para el tratamiento de los desórdenes inflamatorios. Las siguientes referencias pueden conducirnos a una cuestión de fondo adicional relacionada con el este uso de los NSAIAs:
Opthalmoscope, volumen 8, página 257 (1910);
Nature, volumen 231, página 232 (1971);
FASEB Journal, volumen 1, página 89 (1987); y
Inflammation and Mechanisms and Actions of Traditional Drugs, Vol. I. Anti-inflammatory and Anti-rheumatic drugs. Boca Raton, FL, CRC Press, (1985).
No obstante, existen algunos problemas asociados con el tratamiento con NSAIA incluyendo el suministro en el sitio adecuado de la acción y los efectos secundarios (Goodman and Gilman's T Pharmacological Basis of
Therapeutics, páginas 638-669, Pergman Press, NY, (1990)).
Las moléculas de radicales libres juegan también un papel importante en la inflamación. Estas fracciones químicas inestables conducen a la oxidación del tejido, dando lugar a daños. Tal tensión y daño oxidativo se ha descrito en Biochemical Pharmacology, 32(14), 2283-2286 (1983) y Free Radicals in Biology and Medicine, 4, 225-261 (1988). Los agentes que actúan como anti-oxidantes pueden proteger contra daño oxidativo. Tal protección ha sido el objeto de numerosas publicaciones científicas, incluyendo las siguientes:
Archives of Pharmacology, volumen 325, páginas 129-146 (1992);
Journal of Photochemistry and Photobiology, volumen 8, páginas 211-224 (1991);
Free Radicals in Biology and Medicine, volumen 11, páginas 215-232 (1991);
y
European Journal of Pharmacology, volumen 210, páginas 85-90 (1992).
La combinación de actividad anti-oxidante con otras actividades farmacológicamente significativas en una sola molécula se describe en los documentos JP 010484 A2 y EP 387771 A2; y los compuestos con ciclooxigenasa/5-Lipoxigenasa y actividad antioxidante se describen en Drug Research, 39(II) Número 10, páginas 1242-1250 (1989). No obstante, estas referencias no describen los compuestos de la presente invención.
La inflamación ocular es una condición que afecta generalmente al paciente con acción de rascar, picor y/u ojos rojos. La inflamación ocular puede iniciarse por varios males. Por ejemplo, la inflamación ocular puede resultar de respuesta alérgica a varios alergenos, trauma al ojo, ojos secos y complicaciones quirúrgicas. Actualmente están en uso varias terapias antiinflamatorias para el tratamiento de la inflamación ocular incluyendo la administración tópica de diclofenac.
La cirugía ocular puede dar lugar a varias complicaciones pos-quirúrgicas del ojo. Tales complicaciones incluyen generalmente: 1) pérdida de la función barrera sanguínea vascular; 2) edema del tejido que incluye hinchazón conjuntiva, congestión conjuntiva y turbidez corneal; 3) formación de cataratas; y 4) pérdida de la integridad de la membrana incluyendo disminución en los niveles del ácido docosahexanenóico en los fosfolípidos de la membrana.
Como se indica anteriormente, la cirugía de vitrectomía puede inducir a una variedad de complicaciones pos-quirúrgicas. Muchas de estas complicaciones son potenciadas adicionalmente en los pacientes diabéticos que están expuestos al riesgo de muchas patologías oculares. La cirugía de segmento posterior debido a la severidad del procedimiento quirúrgico puede provocar daño prolongado del tejido tanto en fases agudas como crónicas del proceso de recuperación. La fase aguda del periodo posquirúrgico se caracteriza tanto por la neovascularización ocular como por el edema del tejido. Esto es provocado por la interrupción de las funciones de barrera retinal sanguínea y acuosa sanguínea que dan lugar a permeabilidad vascular mantenida siguiendo el trauma quirúrgico. La presencia de factores de suero e inflamatorios elevados induce a la proliferación de células durante el proceso de curación normal de la herida. Los exámenes clínicos de lámpara hendida en 24 horas han indicado deslumbramiento de la cámara anterior extensiva e influjo celular, congestión conjuntiva e hinchazón (con descarga), iritis, y turbidez corneal. Ver, por ejemplo, Kreiger, A.E., Wound Complications In Pars Plana Vitrectomy, Retina, volumen 13, Nº 4, páginas 335-344 (1993); Cherfan, G.M. y col., Nuclear Sclerotic Cataract After Vitrectomy for Idiopathic Epiretinal Membranes Causing macular Pucker, American Journal of Ophthalmology, volumen 111, páginas 434-438 (1991); Thompson, J.T. y col., Progression of Nuclear Sclerosis and Long-term Visual Results of Virectomy With Transforming Growth Factor Beta-2 for macular Holes, American Journal Of Ophthalmology, volumen 119, páginas 48-54 (1995), y Dobbs, R.E., y col., Evaluatin Of Lens Changes In Idiopathic Epiretinal Membrane, volumen 5, Nos. 1 & 2, páginas 143-148 (1988).
La fase crónica del periodo posquirúrgico es caracterizada por complicaciones más graves que pueden necesitar cirugía adicional. Estas incluyen una incidencia de separación retinal recurrente, proliferación epiretinal, glaucoma neovascular, problemas corneales, hemorragia vítrea, proporción de edema macular cistoide, y el caso de formación de cataratas en los seis meses posteriores a la cirugía.
La frecuencia de estas complicaciones puede reducirse facilitando la recuperación de fuga vascular y limitando la duración de la respuesta proliferativa celular por la introducción de compuestos terapéuticos en la solución de irrigación durante el tiempo de cirugía.
El transplante de órganos o tejido requiera la preservación del tejido desde el momento de la escisión desde el donador hasta el momento del transplante en el recipiente. Durante este tiempo, el tejido puede inflamarse e incluso morir. Los métodos para preservar el tejido han incluido el uso de varias condiciones de temperatura, el uso de sulfato de condroitina y el uso de agentes antiinflamatorios (Lindstrom, R.L, y col., Corneal Preservation at 4ºC, with Chondroitin Sulfate-Containing Medium, The Cornea: Transactions of the World Congress on the Cornea III, editado por H. Dwight Cavanagh, Raven Press, Ltd., Nueva York, Capítulo 14, páginas 81-89, (1988), y Guo, A., y col., Effects of anti-inflammatory and immunosuppressive drugs on the heterolamellar corneal transplantation in rabbits. Current Eye Research, volumen 9, Nº 8, páginas 749-757 (1990)).
La oxidación de varias biomoléculas en la vasculatura se ha implicado en numerosas patologías cardiovasculares incluyen la ateroesclerosis, trombosis, infarto de miocardio y fallo congestivo del corazón. En particular, varios informes demuestran una correlación entre la oxidación de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y la progresión de lesiones ateroscleróticas (New England Journal of Medicine), volumen 328(20), páginas 1444-1449 (1993)). Estas LDL oxidadas se han caracterizado adicionalmente por varios eventos patológicos que incluyen: 1) quimiotáxis, que aspira los monocitos al tejido afectado; 2) diferenciación de monocitos en los macrófagos; 3) absorción de LDL por macrófagos para formar células de espuma; 4) proliferación de células de músculo liso; 5) desarrollo de lesiones ateroscleróticas; 6) efectos citotóxicos sobre células endoteliales así como aumentos en la vasoconstrición arterial (JAMA, volumen 264 (3), páginas 3047-3052 (1990)).
Se ha explorado el uso de antioxidantes para mejorar la enfermedad coronaria de corazón. Los estudios epidemiológicos han estado en correlación con la entrada por medio de la dieta de Vitamina E con riesgo reducido de enfermedad coronaria del corazón (New England Journal of Medicine, volumen 328(20), páginas 1444-1449 (1993); y New England Journal of Medicine, volumen 328(20), páginas 1450-156 (1993)). \beta-caroteno, un antioxidante que se produce de forma natural, ha sido seguidas en la clínica por indicaciones de enfermedad cardiovascular (Guión Nº 1574:31(1990)). Adicionalmente, el informe ha mostrado que el tratamiento de animales hipercolesterolémicos con fármacos antioxidantes, incluyendo el compuesto antioxidante fenólico, probucol, ha reducido el desarrollo de la ateroesclerosis (Proceedings of the National Academy of Science, U.S.A. volumen 84, páginas 7725-7729, (1989)).
Los radicales de oxígeno han estado implicados también en la patogénesis de muchas otras condiciones inflamatorias. Tales condiciones han incluido ataque, artritis reumatoide, retinopatía y lesión de hígado endotóxica. Se cree que los antioxidantes serían útiles en el tratamiento de tales condicines (Methods of Enzymology, volumen 186, páginas 1-85 (1990)).
\newpage
La terapia anti-inflamatoria se ha sugerido como un adyuvante al tratamiento de varias indicaciones cardiovasculares. Estos agentes contribuyen en la prevención de oclusiones trombóticas y ateroscleróticas y restenosis de la vasculatura por la inhibición de las plaquetas y la agregación de leucocitos.
Como tal, la aspirina ha sido prescrita de forma extensa para indicaciones antiinflamatorias y analgésicas, así como para pacientes con agina inestable. El ibuprofeno y el naproxeno han sido prescritos para el tratamiento de artritis reumatoide y dolor moderado. No obstante, existen algunos problemas asociados con el tratamiento de NSAIA que incluye el suministro en el sitio adecuado de la acción y efectos secundarios (Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, páginas 638-669, Pergman Press, NY (1990)).
La presente invención se refiere a la provisión de nuevos compuestos que tienen tanto una actividad antiinfalmatoria potente como una actividad antioxidante potente en una sola molécula. El uso de una sola entidad química con actividad antiinflamatoria potente y antioxidante potente proprocina protección incrementada con respecto al uso de un compuesto con actividad singular. El uso de un agente individual que tiene ambas actividades sobre una combinación de dos agentes diferentes proporciona el suministro uniforme de una molécula activa, simplificando por tanto las cuestiones de metabolismo de fármacos, toxicidad y suministro.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona métodos para el uso de nuevos compuestos que tienen actividad antiinflamatoria y antioxidante potente para eltratamiento de las condiciones inflamatorias tales como edema del tejido, permeabilidad vascular, picor, rascadura o irritación oftálmicas, y enfermedades vasculares. Las eficaciones terapéuticas dobles pueden actuar en un aditivo o forma sinergística para reducir los daños celulares. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención muestran también otra actividad antiinflamatoria no presente en los agentes individuales.
Los compuestos de la presente invención son útiles como agentes citoprotectores debido a su actividad antioxidante. Estos compuestos incluyen tanto una fracción de agente antiinflamatorio no esteroidal (NSAIA) como una fracción antioxidante. Con el fin de proporcionar la terapia efectiva para los desórdenes inflamatorios, la presente invención toma la ventaja de estas eficacias individuales. Adicionalmente, la presente invención se mejora estas eficacias individuales proporcionando mayor suministro de fármaco a los tejidos objetivos por medio de la administración de un solo fármaco que tiene múltiples acciones terapéuticas. La presente invención proporciona también compuestos que se asocian con loas membranas lípidas, proporcionando por tanto protección antioxidante biodisponible dentro de las moléculas de lípidos susceptibles a oxidación. Finalmente, los compuestos de la presente invención muestran propiedades terapéuticas que no están presentes en las fracciones individuales de los compuestos. Estas y otras ventajas de la presente invención serán evidentes para los técnicos en la materia basadas en la siguiente descripción.
El componente NSAIA de los compuestos proporciona actividad antiinflamatoria cuando está liberado del compuesto madre. El uso de estos NSAIAs proporcionará la inhibición de la ciclooxigenasa, una enzima importante implicada en la trayectoria de inflamación/prostaglandina. Los compuestos incluyen también un componente antioxidante. Como tensión oxidativa se ha implicado en respuestas inflamatorias, la presencia de un antioxidante ayudará adicionalmente a tratar el tejido objetivo
Los compuestos de la presente invención muestran también propiedades intrínsecas presentes solamente en la molécula combinada, no en los compuestos individuales. Una propiedad de este tipo es la eficacia de inhibición contra la 5-lipoxigenasa, una enzima conocida por estar implicada en la inflamación.
Otra ventaja de la presente invención es que la fracción antiinflamatoria y la fracción antioxidante están unidas a través de un enlace amida o éster. Puesto que la fracción de ácido carboxílico de la NSAIA se ha convertido en una amida o éster, la molécula resultante es cargada de forma neutral, incrementando por tanto la lipofilicidad, y el suministro de fármaco. Estos compuestos se asocian también con membranas de lípidos, proporcionando así la protección antioxidante residente de estas biomoléculas oxidables. Adicionalmente, los pro-fármacos de amida o éster, pueden proporcionar actividad antiinflamatoria dirigida al sitio, puesto que las amidasas y esterasas, componentes de la respuesta antiinflamatoria, catalizarán la hidrólisis de la amida o éster y liberarán el agente anti-inflamatorio no esteroidal y el antioxidante.
Los compuestos de la presente invención son capaces de proteger contra daño celular por una amplia gama de males. Puesto que los compuestos proporcionan esta protección por la reducción del radicales libres o daño oxidativo, la reducción de la inflamación mediada con enzimas, y la mejora en el suministro en el sitio, esta terapia representa un método de dos puntas mejorado para el tratamiento de las patologías inflamatorias.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de la presente invención son de la fórmula (I):
A-X-(CH_{2})_{n}-Y-(CH_{2})_{m}-Z(I)
\newpage
donde:
A es un agente antiinflamatorio no esteroidal (NSAIA);
A-X es un enlace éster o amida derivado de la fracción de ácido carboxílico del NSAIA, donde X es O o NR;
R es H, alquilo de C_{1}-C_{6}, o cicloalquilo de C_{3}-C_{6};
Y, si está presente, es O, NR, C(R)_{2}, CH(OH) o S(O)_{n'};
n es 2 a 4, y m es 1 a 4, cuando Y es O, NR, o S(O)_{n'};
n es 0 a 4, y m es 0 a 4, cuando Y es C(R)_{2} o no está presente;
n es 1 a 4, y m es 0 a 4, cuando Y es CH(OH);
n' es 0 a 2; y
Z es;
1
donde:
R' es H, C(O)R, C(O)N(R)_{2}, PO_{3}^{-}, o SO_{3}^{-};
R'' es H o alquilo de C_{1}-C_{6}.
Los compuestos de la presente invención incluyen también sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos de fórmula (I).
Los compuestos de la presente invención contienen agente antiinflamatorio no esteroidal, "A", que tiene una fracción carboxílica. Se ha identificado varios clases de elementos químicos de agentes antiinflamatorios no esteroidales. El siguiente texto, cuyos contenidos se incorporan aquí por referencia en la presente memoria descriptiva, pueden hacer referencia a las varias clases de productos químicos de NSAIA: CRC Handbook of Eicosanoids: Prostaglandins, and Related Lipids, Volumen II, Drugs Acting Via the Eicosanoids; páginas 59-133, CRC Press, Boca Raton, FL (1989). El NSAIA puede seleccionarse, por tanto, a partir de una variedad de clases de productos químicos que incluyen, pero no se limitan a, ácidos fenámicos, tales como ácido flufenámico, ácido niflúmico y ácido mefenámico; indoles, tales como indometacina, sulindac y tometina; ácidos fenilalcanóicos, tales como suprofeno, ketorolac, flurbiprofeno e ibuprofeno; y ácidos fenilacéticos, tales como diclofenac. Ejemplos adicionales de NSAIAs se indican a continuación:
Loxoprofen Ácido tolfenámico Indoprofeno
Pirprofen Clidanac Fenoprofeno
Naproxen Fenclorac Meclofenamato
Benoxaprofeno Carpofeno Isofezolac
Aceloferac Fenbufeno Ácido etodólico
Ácido fleclózico Amfenac Ácido efenámico
Bromfenac Cetoprofeno Fenclofenac
Alcofenac Orpanoxina Zomopirac
Diflunisal Pranoprofeno Zaltoprofeno
Los compuestos preferidos son aquellos donde "A" es seleccionada de los derivados de éster o amida de naproxeno, flurbiprofeno o diclofenac. Los compuestos más preferidos son aquellos donde "A" es seleccionada de los derivados de éster o amida de naproxeno o flurbiprofeno.
Con respecto a los otros substituyentes de los compuestos de fórmula (I), los compuestos preferidos son aquellos donde:
X es O o NR;
R es H o alquilo de C_{1}-C_{3};
Y es CH(OH), y m es 0 a 2, y n es 1 ó 2, o Y no está presente; y m es 1 ó 2 y n es 0 a 4;
Z es a o b;
R' es H o C(O)CH_{3}; y
R'' es CH_{3};
Los compuestos más preferidos son aquellos donde:
X es O o NR;
R es H;
Y es CH(OH) o no está presente;
m es 0 ó 1;
n es 1;
Z es a o b;
R' es H; y
R'' es CH_{3}.
Los siguientes compuestos son particularmente preferidos:
2
2-(6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,2-b]piran-2-il)metil 2-(6-metoxi-2-naftil)propionato
(``Compuesto B'').
3
N-(6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,2-b]piran-2-il)metil 2-(6-metoxi-2-naftil)propionamida
(``Compuesto C'');
4
2-(6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,2-b]piran-2-il)etil 2-(6-metoxi-2-naftil)propionato
(``Compuesto D'').
5
2-(5-hidroxi-2,4,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-benzo [1,2-b]furan-2-il)metil 2-(6-metoxi-2-naftil)propionato (``Compuesto E'');
6
2-(5-hidroxi-2,4,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-benzo[1m,2-b]furan-2-il)etil 2-(6-metoxi-2-naftil)propionato (``Compuesto F''); y
7
2-(6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,2-b]piran-2-il)etil 2-(3-fluoro-4-fenil-fenil)propionato
(``Compuesto G'').
Los compuestos de la presente invención pueden estar preparados por los métodos ilustrados en el siguiente Esquema 1:
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Esquema 1
8
9
10
11
La conversión del ácido carboxílico que contiene agentes antiinflamatorios no esteroidales (II) en ésteres o amidas (I) puede llevarse a cabo por los siguientes métodos:
(i) Como se ilustra en la ecuación 1 anterior, los ácidos carboxílicos (II) pueden reaccionar con la amina adecuada o el derivado de alcohol (III) en la presencia de un reactivo copulador, tal como diclohexilcarbodiimida o 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil carbodiimida HCl, y 4-dimetilamina piridina o 1-hidroxibenzotriazol, en un disolvente orgánico inerte, tal como acetonitrilo o tetrahidrofurano y a una temperatura de 0ºC a 50ºC.
(ii) Como se ilustra en la ecuación 2 anterior, los ácidos carboxílicos (II) pueden convertirse en cloruros de ácidos (IV) que reaccionan con un reactivo tal como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo en la presencia de un sólido inserte o neat, a una temperatura de 0ºC a 80ºC. El cloruro de ácido resultante (IV) puede reaccionar con la amina o alcohol deseada (III) en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano en la presencia de piridina o una amina terciaria, tal como trietilamina.
(iii) Como se ilustra en la ecuación 3 anterior, los ésteres (I) pueden formarse haciendo reaccionar aniones carboxilato (V) formados haciendo reaccionar el ácido carboxílico (II) con una base tal como hidruro de sodio, con un haluro (yoduro, bromuro, cloruro) o sulfonato (mesilato, tosilato) (VI) en un disolvente tal como acetonitrilo o dimetilformamido, a una temperatura de 0ºC a 100ºC.
(iv) Como se ilustra en la ecuación 4 anterior, las amidas (I) pueden prepararse haciendo reaccionar aniones carboxilato (V), formados haciendo reaccionar el ácido carboxílico (II) con una base tal como hidruro de sodio con etil bromoacetato. El éster resultante (VII) reacciona con la amina deseda (VIII), neat o en un disolvente inerte, tal como acetonitrilo o dimetil formamida, a una temperatura de 0ºC a 100ºC.
Los compuestos intermedios (X) del Esquema 2 siguiente, que puede utilizarse como los compuestos (III) y (VIII), fueron preparados utilizando los métodos generales descritos en Journal of Organic Chemistry, volumen 54, páginas 3282-3292 (1989). El nitrilo (IX) puede reducirse utilizando un reactivo tal como hidruro de litio aluminio para proporcionar la amina (X) que puede aislarse como a sal clorhídrica.
El uso de ciertos grupos de protección y etapas de desprotección puede ser necesario como se apreciará por los técnicos en la materia.
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Esquema 2
12
Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir como mezclas de estereoisómeros. La preparación de los estereoisómeros individuales puede realizarse preparando y resolviendo los ácidos (II) por los métodos conocidos, y utilizando después, un solo estereoisómero como material de partida. Los compuestos (III), (VI) y (VIII) pueden prepararse como estereoisómeros de los compuestos de fórmula (XI_{a-c}) mostrada en la Tabla 1 siguiente utilizando los métodos conocidos:
TABLA 1
13
donde:
W es (CH_{2})_{p}-Q;
P es 0-1;
Q es CH_{2} OH o CO_{2}H;
R' es H, C(O)R, C(O)NR_{2}, PO^{-}_{3}, o SO^{-}_{3}; y
R'' es H ó alquilo de C_{1}-C_{6}.
Los alcoholes (XI_{a-c}) pueden resolverse formando ésteres con ácidos carboxílicos ópticamente activos, separando los diasterómeros, e hidrolizando después los diasterómeros resueltos. Los ácidos carboxílicos correspondientes (XI_{a-c}) pueden resolverse formando un éster con un alcohol ópticamente activo, separando los diasterómeros, e hidrolizando después los diastereómeros resueltos. O, los ácidos carboxílicos (XI_{a-c}) pueden resolverse formando una sal amina con una amina ópticamente activa. La separación por la recristalización y la neutralización de la sal de ácido carboxílico resuelta puede utilizarse para proporcionar el ácido carboxílico resuelto. La resolución de los ésteres y amidas (I) puede realizarse también utilizando técnicas cromatográficas conocidas por aquellos técnicos en la materia.
Las aminas de la fórmula (I), donde Y es NR, pueden convertirse en sales amina por la reacción de la amina con ácidos de suficiente resistencia par producir una sal orgánica o inorgánica. Los aniones farmacéuticamente aceptables incluyen: acetato, bromuro, cloruro, citrato, maletato, fumarato, mesilato, fosfato, sulfato y tartrato.
Los métodos de sintetización de los compuestos de la fórmula (I) se ilustran adicionalmente por los siguientes ejemplos:
Ejemplo 1 Síntesis de 2-(6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,2-b]-piran -2-il)metil 2-(6-metoxi-2-naftil)propionato.
Se agitó a temperatura ambiente una solución de ácido 6-hidroxi-2,5,7, 8-tetrametil-2H-1-benzo[1,2-b]piran-2-il)metanol (2,00 g, 8,46 mmol) 6-metoxi-a-metil naftalenoacético (2,14 g, 9,31 mmoles), dimetilaminopiridina (Aldrich, 1,24 g, 10,00 mmoles) y 1-(3-dimetilamino propil)-3-etil-carbodiimida clorhidrato (1,71 g, 8,89 mmoles), en tetrahidrofuran (40 mL), bajo nitrógeno durante 72 horas. La mezcla de reacción se diluyó entonces con acetato de etilo (200 mL), se lavó con 0,5 N de clorhidrato (2x 250 mL), seguido por agua, (2x 250 mL) y después se secó (sulfato de sodio) y se concentró a vacío . La cromatrografía instantánea del residuo (gel de sílice, 100-50: 0-50, v:v, hexanos: acetato de etilo) y la concentración de las fracciones adecuadas proporcionaron un aceite. La cristalización del acetato de etilo-hexanos dio 2,21 g (58,3% de rendimiento) de un sólido blanco impuro. El sólido fue entonces cromatografiado, y fueron recogidas y concentradas las fracciones adecuadas. El sólido que se formó fue recristalizado a partir de una mezcla de acetato de etilo y hexanos para ofrecer 0,80 g (21,1% de rendimiento) de un líquido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) d: 1,15 (s, 3H), 1,57-1,61 (d, 3H), 1,62-1,88 (m, 2H), 1,98-2,11 (m, 9H), 2,40-2,59 (m, 2H), 3,82-3,92 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 4,01-4,22 (m, H), 7,09-7,16 (m, 2H), 7,34-7,41 (m, 1H), 7,55-7,68 (m, 2H).
Análisis Elemental: Calculado para C_{28}H_{32}O_{5}.
Calculado: C, 74,98; H, 7,19.
Encontrado: C, 75,15, H, 7,08.
Punto de fundición: 103-105ºC.
Ejemplo 2 Síntesis de N-(6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,2-b]piran -2-il)metil 2-(6-metoxi-2-naftil)propionamida.
Se sintetizó en primer lugar el intermediario, (6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil -3,4-dihidro-2H-1-benzo[1,2-b]piran-2-il)metilamina:
A una solución 1 molar (M) etereal de hidruro de litio aluminio (Aldrich, 32,4 mL, 32,43 mmoles) se añadió lentamente durante un periodo de 5 minutos a una solución de agitación (4-6ºC) de (2-ciano-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-3,4-dihidro-2H-1-benzo[1,2-b]pirano en tetrahidrofuran (50 mL). Después de 2 horas, la mezcla de reacción fue enfriada por la adición secuencial lenta de 10% de tetrahidrofuran acuoso (30 L), 15% de hidróxido de sodio (10 mL) y después agua (20 mL), mientras se agitaba. La suspensión resultante fue filtrada a través de celita, y la almohadilla de celita fue lavada con éter etílico (400 mL). La capa orgánica fue separada, secada (Na_{2}SO_{4}), y concentrada al vacío, dando lugar a un residuo. Una solución etereal 1 M de clorhidrato fue añadida entonces a una solución del residuo en éter etílico (100 mL), se formó un sólido, y el sólido fue recogido entonces por filtración y se lavó con éter etílico para dar 2,31 g (65,4% de rendimiento) de un sólido blanco. El producto fue utilizado crudo en la siguiente reacción.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/TMS): 1,15 (s, 3H), 1,75 (t, 2H), 1,99 (s, 6H), 2,01 (s, 3H), 2,54 (t, 2H), 2,98 (s, 2H).
MS (CI): 236 (m+1).
La sal de clorhidrato de (6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-3,4-dihidro-2H-1 -benzo[1,2-b]piran-2-il)metilamina (0,30 g, 1,10 mmoles) y ácido 6-metoxi-a-metil Naftalenoacético (Aldrich, 0,28 g, 1,21 mmoles) fueron agitados en la presencia de dimetilaminopiridina (Aldrich, 0,26 g, 2,20 mmoles) y 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida clorhidrato (Janssen Chimica-Spectrum, 0,21 g, 1,10 mmoles), en tetrahidrofuran (4,0 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de la agitación, 17 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo (70 mL), se lavó con agua (2x 15 mL), seguido por salmuera (15 mL) y después se secó (sulfato de sodio). La mezcla fue concentrada en vacuo y el reiduo se sometió a cromatografía instantánea (gel de sílice, 100-50:0-50, v:v, hexanos: acetato de etilo). Las fracciones adecuadas fueron concentradas a vacío y la suspensión de espuma resultante fue entonces lavada en hexanos para dar 0,28 g (58,3% de rendimiento) de N-[(5-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)metil]-2 -(6-metoxi-2-naftil) propionamida como un sólido amorfo blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 1,03 -1,08 (d, 3H), 1,57 - 1,64 (m, 6H), 1,70 (t, 2H), 2,04-2,05 (m, 6H), 2,48-2,51 (m, 2H), 3,16-3,58 (m, 2H), 3,74 (q, 1H), 3,91 (s, 3H), 4,91 (br s, 1H), 5,751 (t, 1H), 7,01-7,19 (m, 2H), 7,29-7,40 (t, 1H), 7,52-7,81 (m, 3H).
\newpage
Análisis Elemental: Calculado para C_{28}H_{33}NO_{4}.
Calculado: C, 75,14; H, 7,43; N, 3,13.
Encontrado: C, 75,04, H, 7,50; N, 2,97.
Punto de fundición: 67-70ºC.
Ejemplo 3 Síntesis de 2-(6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,2-b] piran-2-il) etil 2-(6-metoxi-2-naftil)propionato.
Se añadió gota a gota una solución de 1,3-diciclohexilcarbodiimida (Aldrich, 0,89 g, 4,31 mmoles) en acetonitrilo (25 mL) a una suspensión en agitación de ácido (+)-6-metoxi-a -metil-2-naftalenoacético (Aldrich, 0,90 g, 3,91 mmoles), 2-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-3,4-dihidro-2H- benzo[1,2-b]piran-2-il)etanol (0,98 g, 3,91 mmoles, USP 5.266.709 columna 45), y 1-hidroxibenzotriazol hidrato (Aldrich, 0,59 g, 4,31 mmoles), en acetonitrilo (50 mL). Después de la agitación durante 18 horas, la mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se dividió entre agua (30 mL) y cloruro de metileno (30 mL). Las capas fueron separadas, y la capa acuosa fue extraída con cloruro de metileno (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua (20 mL), después se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron a vacío. La cromatografía instantánea (gel de sílice, 2:8, v:v acetato de etilo:hexanos) del residuo proporcionó un sólido blanco después de la concentración de las fracciones adecuadas. El sólido blanco fue recristalizado a partir de una mezcla para dar 0,60 g (33,1% rendimiento) de 2-(6-hidroxi -2,5,7,8-tetrametil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,2-b]piran-2-il)etil (2-(6-metoxi-2 -naftil) propionato, una mezcla de diastereómeros como un sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 1,1 (d, 3H), 1,6-1,5 (m, 3H), 1,6 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 2,0 (s, 6H), 2,1 (s, 3H), 2,4 (t, 2H), 3,8 (q, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,2 (s, 1H), 4,1-4,4 (m, 2H), 7,1-7,7 (m, 6H).
Análisis Elemental: Calculado para C_{29}H_{34}O_{5}.
Calculado: C, 75,30; H, 7,41.
Encontrado: C, 75,24, H, 7,46.
Punto de fundición: 99,5-101,5ºC
Ejemplo 4 Síntesis de 2-(5-hidroxi-2,4,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-benzo[1,2-b] furan-2-il) metil 2-(6-metoxi-2-naftil)propionato.
Se agitó una solución de (5-hidroxi-2,4,6,7-tetrametil-2,3-dihidrobenzo [1,2-b]furan-2-il)-metanol (0,78 g, 3,50 mmoles) y ácido 6-metoxi-a-metil naftalenoacético (Aldrich, 0,89 g, 3,86 mmoles) en la presencia de dimetilaminopiridina (0,43 g, 3,51 mmoles) y 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etil carbodiimida clorhidrato (0,67 g, 3,51 mmoles), en tetrahidrofurano (15 mL). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 24 horas, diluida con agua (100 mL) y después se lavó con acetato de etilo (5 x 65 mL). Los extractos orgánicos fueron combinados, y después se secaron (sulfato de sodio) y se concentraron a vacío. El residuo fue sometido a cromatografía instantánea (gel de síilce, 100-50: 0-50, v:v; hexanos: acetato de etilo) y las fracciones adecuadas fueron combinadas para dar 0,68 g (44,7% de rendimiento) de un residuo de espuma . La cristalización del cloruro de metileno:hexanos dio 0,24 g (15,8 % de rendimiento) de un sólido amarillo claro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,33-1,35 (d, 3H), 1,51-1,55 (d, 3H), 1,92-1,94 (s, 3H), 2,00-2,03 (d, 3H), 2,09-2,11 (d, 3H), 2,56-2,57 (d, 1H), 2,58-2,91 (d, 1H), 3,76-3,89 (m, 1H), 3,920 (s, 3H), 4,04-4,22 (m, 3H), 7,09-7,17 (m, 2H), 7,26-7,34 (m, 1H), 7,58-7,79 (m, 2H).
Análisis Elemental: Calculado para C_{27}H_{30}O_{5}.
Calculado: C, 74,63; H, 6,96.
Encontrado: C, 74,42, H, 6,94.
Punto de fundición: 185,5-187ºC.
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Ejemplo 5 Síntesis de 2-(5-hidroxi-2,4,6,7-tetrametil 2,3-dihidro-benzo[1,2-b]furan-2 -il)etil 2-(6-metoxi-2-naftil)propionato.
Se agitó una solución de 2-(5-hidroxi-2,4,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-benzo [1,2-b]furan-2.il)etanol (1,30 g g, 5,51 mmol) y ácido 6-metoxi-a-metil naftalenoacético (Aldrich, 1,39 g, 6,06 mmoles) en la presencia de dimetilaminopiridina (0,67 g, 5,51 mmoles) y 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida clorhidrato (1,06 g , 5,51 mmoles), en tetrahidrofurano (25 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 24 horas, diluido con acetato de etilo (150 mL), se lavó con agua (2x 40 mL) y después salmuera (30 mL). El extracto orgánico se secó (sulfato de sodio) y se concentró a vacío. El residuo fue sometido a cromatografía instantánea (gel de sílice, 100 - 50: 0-50, v:v, hexanos: acetato de etilo), y las fracciones adecuadas fueron combinadas para ofrecer 1,84 g (74,5% de rendimiento) de un residuo de espuma. La cristalización y recristalización fraccional del cloruro de metileno-hexanos dio 0,40 g (13,0% de rendimiento) de sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,34 (s, 3H), 1,54-1,57 (d, 3), 1,99 (t, 2H), 2,01 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,10 (s, 3), 2,73-2,81 (d, 1), 2,90-2,97 (d, 1), 3,77-3,89 (q,1H), 3,91 (s, 3H), 4,102 (s, 1H), 4,165-4,29 (m, 2H), 7,10-7,16 (m, 2H), 7,35-7,40 (m, 1H), 7,64-7,70 (m, 2H).
Análisis Elemental: Calculado para C_{28}H_{32}S_{5}, 0,1 mol CH_{2}Cl_{2}.
Calculado: C, 73,84; H, 71,0.
Encontrado: C, 73,85, 73,83; H, 7,12.
Punto de Fundición: 129,5-131ºC
Ejemplo 6 Síntesis de 2-(6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-3,4-dihidro-2H-benzo [1,2-b] piran-2-il)etil 2-(3-fluoro-4-fenil-fenil) propionato.
Se sintetizó en primer lugar el intermedario, 2-(6-benziloxi-2,5,7, 8-tetrametil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,2-b]piran-2il)etil 2-(3-fluoro-4-fenil -fenil) propionato:
Se agitó a temperatura ambiente una solución de flubiprofen (Sigma, 2,0 g, 8,2 mmol), 2-(6-benciloxi-2,5,7,8-tetrametil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,2-b]piran -2-il)etanol (2,4 g, 8,2 mmol) 1-hidroxibenzotriazol hidrato (Aldrich, 2,4 g, 13,9 mmoles) y 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida clorhidrato (Aldrich, 2,8 g, 12,3 mmol) en acetonitrilo (40 ml), . Después de 72 horas, la mezcla de reacción fue concentrada a vacío, y el residuo se dividió entre agua y cloruro de metileno. Se formó un sólido que fue retirado por filtración y se descartó. Las capas fueron separadas y la capa acuosa fue extraída con cloruro de metileno ( 2 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados fueron entonces secados (sulfato de magnesio) y concentrados a vacío. El residuo fue cromatografiado (gel de sílice, 2:8, v:v, acetato de etilo: hexano). Concentración de las fracciones adecuadas proporcionaron 3,0 g (64% de rendimiento, mezcla de estereoisómeros) del producto como un aceite claro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) d: 1,23-.1,27 (m, 3H), 1,53-1,57 (m, 3H), 1,75 (m, 3H), 1,95 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,55 (t, 3H), 3,75 (m, 2H), 4,3 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 7,1-7,7 (m, 13H).
Se trató una solución de 2-(6-benciloxi-2,5,7,8-tetrametil-3,4-dihidro-2H-benzo [1,2-b] piran-2-il)etil 2-(3-fluoro-4-fenil-fenil)propionato en acetato de etilo con 10% de paladio sobre carbón vegetal (Aldrich 0,5 g). La mezcla resultante fue hidrogenada sobre un Aparato Parr [presión inicial 60 libras/pulgadas^{2} (psi)]. Después de 18 horas, la mezcla de reacción fue filtrada, y la solución resultante se concentró a vacío. El residuo fue sometido a cromatografía instantánea (gel de sílice, 2:8, v:v, acetato de etilo: hexano). La concentración de la fracciones adecuadas proporcionaron un aceite claro. El hexano fue añadido al aceite y después del reposo se formó un sólido blanco. Se recogió el sólido blanco por filtración para proporcionar 0,91 g (36% de rendimiento) de 2-6-hidroxi-5,7,8-tetrametil-4-hidro-H-enzo[1,2-b]piranil)etil 2-(3-fluoro-4-fenil-fenil)propionato como una mezcla de estereoisómeros.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) d: 1,22-1,23 (m, 3H), 1,51-1,55 (m, 3H), 1,65-1,8 (m, 2H), 1,85-2,00 (m, 2H), 2,08 (s, 6H), 2,14 (s, 3H), 2,57 (t, 2H), 3,75 (q, 1H), 4,1-4,5 (m, 2H), 7,10-7,65 (m, 8H).
Análisis Elemental: Calculado para C_{30}H_{33}FO_{4}.
Calculado: C, 75,60; H, 6,98.
Encontrado: C, 75,69, H, 7,01.
Punto de fundición: 85-87ºC.
\newpage
Los compuestos de la fórmula (I) pueden estar contenidos en varios tipos de composiciones farmacéuticas de acuerdo con las técnicas de formulación conocidas por los técnicos en la materia. Por ejemplo, los compuestos pueden estar incluidos en pastillas, cápsulas, soluciones, cremas, suspensiones y otras formas de dosis adaptadas para la administración oral; soluciones y suspensiones adaptadas para el uso tópico o parenteral; y supositorios para uso rectal.
La presente invención se refiere particularmente a la provisión de composiciones adaptadas para el tratamiento de condiciones inflamatorias. Las composiciones de la presente invención incluirán uno o más compuestos de la fórmula (I) y un vehículo aceptable farmacéuticamente por dicho(s) compuesto(s). Pueden utilizarse varios tipos de vehículos. Las suspensiones pueden ser preferidas para compuestos de la fórmula (I) que son relativamente insolubles en agua.
Un sistema tampón adecuado (por ejemplo, fosfato de sodio, acetato de sodio o borato de sodio) puede añadirse para prevenir la desviación del pH bajo condiciones de almacenamiento.
Algunos de los compuestos de la fórmula (I) pueden tener limitada la solubilidad en agua y, por tanto, pueden requerir una gente tensioactivo u otro codisolvente adecuado en la composición. Tales codisolventes incluyen: aceites de castor polietoxilados, Polysorbate 20, 60, y 80; Pluronic® F-68, F-84 y P-103 (BASF Corp., Parsippany NJ, USA); ciclodextrina, u otros agentes conocidos por los técnicos en la materia. Tales codisolventes son empleados típicamente a un nivel de 0,01 a 2% en peso.
Las composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de fórmula (I) pueden utilizarse para tratar pacientes que sufren de o son propensos a varios tipos de daños celulares. En particular, estas composiciones pueden utilizarse para la inflamación donde las prostaglandinas, leucotrienos y citoquinas son conocidos por formar parte. Las concentraciones de los compuestos en las composiciones dependerán de varios factores, incluyendo la naturaleza de la condición que debe tratarse con las composiciones. No obstante, las composiciones pueden contener uno o más compuestos de la presente invención en una concentración de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 5% en peso, para administración tópica.
La ruta de administración (por ejemplo, tópica, parenteral u oral) y el régimen de dosis se determinará por los técnicos en la materia, basados en los factores tales como la naturaleza exacta de la condición que debe tratarse, la severidad de la condición, la edad y la condición física general del paciente, etc.
Como se indica anteriormente, los compuestos de la fórmula (I) pueden utilizarse para tratar la inflamación ocular en el nivel celular y representa un aspecto particularmente importante de la invención. Los compuestos son también útiles en el tratamiento de la complicación pos-quirúrgica que resulta de la cirugía ocular. El tratamiento de la pre- o pos-cirugía del paciente con compuestos de la fórmula (I) puede aliviar tales condiciones como edema de tejido, neovascularización, hinchazón conjuntiva y congestión, turbidez corneal y formación de cataratas.
Como se indica anteriormente, el compuesto de fórmula (I) puede utilizarse también para preservar órganos o tejido durante el periodo intermedio entre excisión y transplante. El compuesto es particularmente útil en preservar las córneas para el transplante.
Como se indica anteriormente, los compuestos de fórmula (I) pueden utilizarse también para prevenir o reducir el daño a tejidos vasculares en el nivel celular. Como se utiliza aquí, las ``patologías inflamatorias vasculares'' hace referencia a la inflamación de la vasculatura que resulta de la tensión mediada por oxidación o la tensión mediada por otros agentes bioquímicos, tales como productos inflamatorios de ciclooxigenasa o de lipoxigenasa. Las patologías inflamatorias vasculares que pueden tratarse incluyen, pero no están limitadas a la aterosclerosis, trombosis, hipercolestereolemia, enfermedad congestiva del corazón, ataque y angina inestable. Los compuestos pueden utilizarse también como un adjunto a cirugía cardiaca o cerebral. Los compuestos pueden utilizarse para el tratamiento agudo de condiciones temporales o puede administrarse crónicamente, especialmente en el caso de enfermedad degenerativa. Los compuestos pueden utilizarse también de forma profiláctica para el tratamiento de pacientes con enfermedades de corazón de alto riesgo.
Los compuestos y composiciones de la presente invención se utilizarán en la cantidad terapéuticamente efectiva. Como se utiliza aquí, la ``cantidad terapéuticamente efectiva'' es la cantidad requerida para prevenir, reducir o mejorar la inflamación celular. Las dosis utilizadas para algunos de los fines descritos anteriormente oscilará generalmente desde aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 miligramos por kilogramo de peso corporal (mg/kg). Cuando se administra de forma tópica, se dosificará de una a cuatro veces al día.
Los compuestos de la presente invención se ilustran adicionalmente por los siguientes ejemplos de actividad biológica in vitro e in vivo.
Ejemplo 7
Se presenta a continuación en la Tabla 2, la actividad antioxidante de los compuestos representativos de la presente invención, como se compara con la Vitamina E. La actividad antioxidante se midió utilizando un ensayo de oxidación de fosfolípido. Se formaron los liposomas a partir de dilinoleoliglicerolfosfatildilcolina, y el compuesto de ensayo. Se indujo a daño radical libre por la exposición a Fe^{+3}/EDTA (167 micromolecular [\muM] y ascorbato (167 \muM). La oxidación terminó una hora después por congelación en nitrógeno líquido. Las muestras liofilizadas fueron disueltas entonces en metanol o agua. Se midió la oxidación por formación de dieno conjugado, supervisado utilizando espectroscopia UV como se describe en Biochimica et Biophysica, volumen 1081, 181-187 (1991). El IC_{50} fue calculado utilizando el siguiente algoritmo de regresión no lineal: Y = A/[1+(B/X)^{c}], donde A = máximo, B = IC_{50} y c = cooperatividad o anchura relativa de las curvas. El mínimo se supuso que era cero.
TABLA 2
Compuesto Oxidación de fosfolípido
IC_{50} (\muM)
Compuesto B 1,16
Compuesto D 2,23
Compuesto E 2,48
Compuesto F 2,55
Vitamina E 4,42
Ejemplo 8
Se muestra a continuación en la Tabla 3, la inhibición de formación de peróxido de lípido por los compuestos representativos de la presente invención, en comparación con Vitamina E. Se midieron los efectos citoprotectores de los compuestos utilizando piezas de retina bovina. Los tejidos retinales fueron incubados en medios hipóxicos durante 1 hora. Después de 50 minutos de hipoxia, los agentes de ensayo fueron añadidos al os medios para permitir 10 minutos para que el fármaco se difunda en el tejido antes de la reoxigenación. El vehículo por sí mismo, fue añadido al grupo sin fármaco. Siguiendo el periodo de incubación, el tejido fue reoxigenado durante 1 hora. La peroxidación de lípidos fue valorada por la formación de substancias que reaccionan con ácido tiobarbitúrico (TBARS). Los tejidos fueron homogeneizados y añadidos al reactivo de ácido tricloroacético- ácido tiobarbitúrico y se calentaron en la presencia de BHT. El homogenato fue filtrado y la capacidad de absorción del sobrenadante se midió de un modo espectrofotométrico. Se utilizó una técnica derivativa doble para calcular la concentración de TBARS presente en cada muestra. La cuantificación se basó en un coeficiente de extinción molar de 1,56 x 10^{5}.
TABLA 3
Compuesto Piezas de Retina
IC_{50} (\muM)
Compuesto D 0,006
Compuesto E 0,01
Vitamina E 5,0
Ejemplo 9
Se muestra a continuación en la Tabla 4 un compuesto representativo de inhibición de 5-lipoxigenasa de la presente invención. La actividad de inhibidor de 5-lipoxigenasa fue determinada por la medición de la formación de 5-HETE y LTB_{4}. Fue investigada la capacidad de un compuesto para suprimir la formación 5-HETE y LTB_{4} en neutrófilos estimulados con inoforo de calcio (A_{23187}) aislados de sangre periférica e conejo. Los neutrófilos fueron aislados por procedimientos estándar. Brevemente, se obtuvo la sangre heparinizada/quelada con calcio a partir de conejos de New Zealand Albino (NZA) por punción en corazón. Los glóbulos rojos fueron eliminados a 4ºC por sedimentación con dextrano, como se describe en Blood, volumen 11, 436 (1956). Los glóbulos blancos, contenidos en la fracción de sobrenadante fueron sedimentados por centrifugación y contaminando los glóbulos rojos eliminados por lisis hipotónicas. El gránulo de glóbulo blanco obtenido, siguiendo la lisis y centrifugación de glóbulos rojos fue resuspendido en PBS Dulbecco (Ca^{2+}/Mg^{2+} libre) y se formó en capas un cojín 60% de Histopaaque-1083® /40% de Histopaque-1119® (Sigma Chemical, St. Louis Missouri, U.S.A). El cojín Histopaque® fue centrifugado entonces y el gránulo de neutrófilo resultante fue lavado y suspendido de nuevo en 1/25 del volumen sanguíneo original. Las alícuotas de la suspensión de células fueron pretratadas durante 5 minutos a 37ºC con el soporte (DMSO) o el artículo de ensayo disuelto en DMSO. Se añadió inmediatamente CaCl_{2}a la suspensión de células y las células estimuladas por la adición de 5 microlitros [\mul] de una mezcla que contiene ácido [1-^{14}C]-arachidónico y A_{23187} en DMSO. Las concentraciones finales de CaCl_{2}, ácido [1-^{14}C]-arachidónico y A_{23187} fueron 5,0 milimolar [mM], 52 \muM y 5,0 \muM, respectivamente. Después de 3 minutos de incubación a 37ºC, se terminaron las reacciones por la adición de 2 volúmenes de acetona. Se llevaron a cabo la extracción y el análisis de fase invertida (C_{18} -5\mu) HPLC de metabolitos de ácido arachidónico etiquetado [1-^{14}C] como se describe por Graff and Anderson en Prostaglandins, volumen 38, 473 (1989).
TABLA 4
Compuesto Inhibición de
5-Lipoxigenasa IC_{50}(\muM)
Compuesto D 1,0
Ejemplo 10
Un compuesto representativo de la presente invención, Compuesto D, fue evaluado con respecto a su capacidad para interactuar con los fosfolípidos en monocapas y bicapas. Se han descrito en alguna parte los procedimientos empleados para evaluar la interacción de lípidos con agentes lipofílicos (Biochemistry, volumen 34, páginas 7271-7281 (1995), y Langmuir, volumen 8, páginas 563-570 (1992)). A partir de estos estudios, era evidente que el Compuesto D muestra las mínimas propiedades de superficie-activa intrínsecas mínimas. A pesar de su baja actividad superficial endógena, el Compuesto D de dividió desde la solución acuosa en la monocapa fosfolípida a las densidades de envasado normales que exceden aquellas que creemos que existen en las membranas. Este descubrimiento mantiene una interacción favorable energéticamente entre los fosfolípidos y los compuestos representativos de la presente invención (por ejemplo, Compuesto D). La valoración de la interacción del Compuesto D con los fosfolípidos en un estado monocapa expandido con líquido indicó también diagramas de fase de tipo eutéctico con una solubilidad que se aproxima de 20 a 30 por ciento en moles en dipalmitoilfosfatidilcolina. Se obtuvo evidencia adicional por su capacidad para interactuar con los fosfolípidos por una alteración en la fluorescencia del fosfolípidos etiquetado pireno en una bicapa de fosfolípidos líquido cristalino.

Claims (9)

1. Un compuesto de fórmula
A-X-(CH_{2})_{n}-Y-(CH_{2})_{m}-Z
y sus sales farmacéuticamente aceptables, donde:
A es un agente antiinflamatorio no esteroidal que tiene una fracción carboxílica;
X es O o NR;
R es H, alquilo de C_{1}-C_{6}, o cicloalquilo de C_{3}-C_{6};
Y, si está presente, es O, NR, C(R)_{2}, CH(OH) o S(O)_{n'};
n es 2 a 4, y m es 1 a 4, cuando Y es O, NR, o S(O)_{n'};
n es 0 a 4, y m es 0 a 4, cuando Y es C(R)_{2}o no está presente;
n es 1 a 4, y m es 0 a 4, cuando Y es CH(OH);
n' es 0 a 2; y
Z se selecciona del grupo que consta de:
14
donde
R^{1} es H, C(O)R; C(O)N(R)_{2}, PO^{-}_{3} o SO^{-}_{3};
R'' es H o alquilo de C_{1}-C_{6}.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, donde:
R es H o alquilo de C_{1}-C_{3};
Y es CH(OH), m es 0 a 2, y n es 1 ó 2, o Y no está presente, m es 1 ó 2, y n es 0 a 4;
Z es a o b;
R' es H, C(O)CH_{3}; y
R'' es CH_{3}.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, donde el agente antiinflamatorio no esteroidal es seleccionado de ácido fenámicos; indoles; ácidos fenilalcanóicos; y ácido fenilacéticos.
4. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 donde el agente antiinflamatorio no esteroidal se selecciona de loxoprofeno; ácido tolfenámico; indoprofeno; piprofeno; clidanac; fenoprofeno; naproxeno; fenclorac; meclofenamato; benoxaprofeno; carprofeno; isofezolac; aceloferac; fenbufeno; ácido etodólico; ácido fleclózico; amfenac; ácido efanámico; bromfenac; cetoprofeno; fenclofenac; alcofenac; orpanoxin; zomopirac; diflunisal; ácido flufenámico; ácido niflúmico; ácido mefanámico; pranoprofen; zaltoprofen; indometacina; sulindac; tolmetin; suprofen; ketorolac, flurbiprofen; ibuprofen; y diclofenac.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula:
15
16
17
18
19
20
6. Una composición farmacéutica para prevenir o aliviar el daño a los tejidos de mamíferos, cuya composición comprende un compuesto como se indica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y un vehículo para el mismo aceptable farmacéuticamente.
7. Una composición según la reivindicación 6, donde el vehículo es una solución de irrigación equilibrada fisiológicamente.
8. Un método de fabricación de un medicamento para la prevención o alivio de daño a tejidos de mamíferos, que comprende mezclar un compuesto como se indica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, con un vehículo para el mismo aceptable farmacéuticamente.
9. Un método según la reivindicación 8, donde el vehículo es una solución de irrigación equilibrada fisiológicamente.
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