JPH10511663A - 酸化防止剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤および非ステロイド系抗炎症剤製品として使用できる非ステロイド系抗炎症カルボン酸のエステルおよびアミド - Google Patents

酸化防止剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤および非ステロイド系抗炎症剤製品として使用できる非ステロイド系抗炎症カルボン酸のエステルおよびアミド

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Abstract

(57)【要約】 本発明化合物は式Ｉ：Ａ−Ｘ−(ＣＨ2)n−Ｙ−(ＣＨ2)m−Ｚ〔式中、Ａは非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＡ）であり；Ａ−ＸはＮＳＡＩＡのカルボン酸部分から誘導されるエステルまたはアミド結合であり；ＸはＯまたはＮＲであり；ＲはＨ，Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり；Ｙは、存在する場合には、Ｏ，ＮＲ，Ｃ（Ｒ）2，ＣＨ（ＯＨ），またはＳ（Ｏ）n ′であり；ＹがＯ，ＮＲまたはＳ（Ｏ）n ′であるとき、ｎは２から４そしてｍは１から４であり；ＹがＣ（Ｒ）2またはＹが存在しないとき、ｎは０から４そしてｍは０から４であり；ＹがＣＨ（ＯＨ）であるとき、ｎは１から４そしてｍは０から４であり；ｎ′は０から２であり；Ｚは（ａ），（ｂ），（ｃ），（ｄ）または（ｅ）であり;式中のＲ′およびＲ3はＨ，Ｃ（Ｏ）Ｒ，Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2，ＰＯ3 -，またはＳＯ3 -であり、Ｒ″はＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；またＲ′とＲ3は一緒に結合して構造：（１）または（２）を有する環を形成することができるが、ただしＺが（ｅ）であるときＸはＯでないことを条件とする〕を有する。

Description

【発明の詳細な説明】 酸化防止剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤および非ステロイド系 抗炎症剤製品として使用できる非ステロイド系抗炎症カルボン酸 のエステルおよびアミド この出願は、１９９４年１２月２３日に出願された米国特許出願第０８／３６ ２，７１８号および１９９５年６月７日に出願された米国特許出願第０８／４７ ２，４４５号の部分継続出願である。発明の背景 本発明は、強力な抗炎症性および酸化防止活性を有する化合物を提供すること を対象にしている。本発明はまた、医薬品としての応用面に使用するための本発 明化合物含有組成物を対象にしている。本発明はさらに、本発明の化合物および 組成物を１）眼病および眼科外科手術に伴う眼の炎症を含む炎症性疾患の治療、 ２）眼科外科手術後の角膜混濁の防止、３）移植手術の間の角膜保存を含めた組 織の保存、および４）心臓病治療の補助的手段を含めた医療用途に使用する方法 を対象にしている。 細胞ストレスから生ずる炎症は過度の組織損傷を起こすことがある。多数の生 物化学的経路が炎症へと通じていることは公知である。一般に、シクロオキシゲ ナーゼ系はプロスタグランジンを産生するのに対し、リポオキシゲナーゼ系はロ イコトリエン、「ＨＥＴＥ類」および「ＨＰＥＴＥ類」を生成する。このような 作用物質が炎症と関連づけられて来た。一般には、Goodman and Gilman's The P harmacological Basis of Therapeutics ，６００〜６１７頁、Pergman Press, ＮＹ（１９９０）参照。従って、このような型の作用物質の産生を抑制するよう に工夫された療法は非常に興味深い。 非ステロイド系抗炎症剤（Non-steroidal anti-inflammatory agents、ＮＳＡ ＩＡ）は炎症性疾患の治療に使用されて来た。このＮＳＡＩＡ類の用途に関する 更に詳しい背景技術として下記の参考文献が引用できる。 Ophthalmoscope，８巻，２５７頁（１９１０）； Nature，２３１巻，２３２頁（１９７１）； ＦＡＳＥＢ Journal ，１巻，８９頁（１９８７）；および Inflammation and Mechanisms and Actions of Traditional Drugs，Ｉ巻 Anti-inflammatory and Anti-rheumatic drugs．Boca Raton，ＦＬ，ＣＲＣ Press，（１９８５）。 しかし、適切な作用部位への伝達および副作用を含めてＮＳＡＩＡ治療に伴う幾 つかの問題がある(Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Thera peutics ，６３８〜６６９頁，Pergman Press,ＮＹ（１９９０））。 遊離基分子も炎症に大きい役割を演じる。これらの不安定な化学種は組織の酸 化を招き、損傷に至らしめる。このような酸化的ストレスおよび損傷はBiochemi cal Pharmacology ，３２（１４），２２８３−２２８６（１９８３）およびFree Radicals in Biology and Medicine, ４，２２５−２６１（１９８８）に記述さ れている。酸化防止剤として作用する薬剤は酸化的損傷から組織を保護すること ができる。このような保護は多数の科学刊行物の主題となっていて、例えば下記 の文献が挙げられる： Archives of Pharmacology，３２５巻，１２９−１４６頁（１９９２）； Journal of Photochemistry and Photobiology，８巻，２１１−２２４頁（１ ９９１）； Free Radicals in Biology and Medicine,１１巻，２１５−２３２頁（１９９ １）； および European Journal of Pharmacology，２１０巻，８５−９０頁（１９９２）。 ＪＰ−Ａ２−０１０４８４およびＥＰ−Ａ２−３８７７７１には、単一分子が 酸化防止活性とそれ以外の薬理学的に重要な意味をもつ活性とを併せ持つことが 論じられている。またシクロオキシゲナーゼ／５−リポキシゲナーゼ活性および 酸化防止活性を有する化合物がDrug Research ，３９（II）１０号，１２４２− １２５０頁（１９８９）に論じられている。しかし、本発明の化合物は、これら の参考文献には開示されていないものである。 眼の炎症とは一般に患者の目に痒みおよび／または充血をもたらす炎症をいう 。 眼の炎症は種々な傷害によって開始されうる。例えば、眼の炎症は種々なアレル ゲンに対するアレルギー反応、眼の外傷、乾性眼および外科的合併症から起こる ことがある。ジクロフェナクの局所投与を含めて眼の炎症の治療に対し現在種々 な抗炎症療法が行われている。 眼の外科手術は眼に対する種々な手術後合併症を起こすことがある。このよう な合併症には一般に１）血管の血液関門機能の喪失、２）組織の浮腫、例えば結 膜腫脹、結膜充血および角膜混濁、３）白内障形成、および４）膜リン脂質中の ドコサヘキサエン酸レベルの低下を含めて膜の正常性の喪失が包含される。 上記の通り、硝子体切除外科手術は種々な術後合併症を引き起すことがある。 多くの眼の病変の危険にさらされている糖尿病患者においては、これら合併症の 多くは更にひどくなる。後下葉部の外科手術は、その手術方法の厳しさのため、 回復過程の急性期および慢性期両方において、広汎な組織損傷を起こすことがあ る。術後期間の急性期の特徴は眼の血管新生と組織浮腫の両方である。これは血 液房水関門および血液網膜関門の機能破壊に原因し、その結果として外科的外傷 後に持続的な血管透過を起こす。高度の炎症因子および血清因子が存在すると、 傷の正常な治癒過程の間で細胞増殖を誘発する。２４時間目における細隙灯臨床 検査は広汎な前房フレアと細胞の内向き流束、結膜の充血および（分泌物を伴う ）腫脹、虹彩炎、および角膜混濁を示した。例えば、Kreiger，A.E.,Wound Comp lications In Pars Plana Vitrectomy,Retina,１３巻，４号，３３５−３４４頁 （１９９３）；Cherfan，G.M.,等，Nuclear Sclerotic Cataract After Vitrect omy for Idiopathic Epiretinal Membranes Causing Macular Pucker,American Journal Of Ophthalmology ,１１１巻，４３４−４３８頁（１９９１）；Thompso n，J.T.，等，Progression of Nuclear Sclerosis and Long-term Visual Resul ts of Virectomy With Transforming Growth Factor Beta-2 for Macular Holes ,American Journal Of Ophthalmology,１１９巻，４８−５４頁（１９９５）お よびDobbs，R.E.,等，Evaluation Of Lens Changes In Idiopathic Epiretinal Membrane，５巻，１＆２号，１４３−１４８頁（１９８８）。 術後期間の慢性期には重篤な合併症を起こすという特徴があり、再手術を必要 とすることもある。それらの例として、網膜剥離の再発、上網膜（epiretinal） 増殖、新血管性緑内障、角膜障害、硝子体出血、のう胞様黄斑浮腫の進行および 手術６ケ月以内の白内障の出現が挙げられる。 これら合併症の頻度は、治療化合物を外科手術の際の潅注用溶液中に導入して 血管漏洩の回復を促進しかつ細胞増殖応答の持続期間を制限することにより少な くすることができる。 臓器あるいは組織の移植は、提供者から切除した時から受入者に移植する時ま で組織の保存を必要とする。この時間中に組織が炎症を起こし死ぬことさえあり うる。組織の保存法は種々な温度条件の使用、コンドロイチンサルフェートの使 用、および抗炎症剤の使用を含んでいる（Lindstrom，R.L.,等，Corneal Preser vation at 4℃ with Chondroitin Sulfate-Containing Medium,The Cornea: Tra nsactions of the World Congress on the Cornea III ，H．Dwight Cavanagh編 ，Raven Press，Ltd.,ニューヨーク，１４章，８１−８９頁（１９８８）；およ びGuo，A.,等，Effects of anti-inflammatory and immunosuppressive drugs o n the heterolamellar corneal transplantation in rabbits，Current Eye Res earch ，９巻，８号，７４９−７５７頁（１９９０））。 脈管構造内での種々な生体分子の酸化は、多くの心臓血管病状、例えば動脈硬 化、血栓症、心筋梗塞およびうっ血性心不全に関係づけられて来た。とりわけ、 低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の酸化と動脈硬化の病変の進行との相関を実証 する報告が幾つかある（New England Journal of Medicine ，３２８（２０）巻 ，１４４４〜１４４９頁（１９９３）。これらの酸化されたＬＤＬは、１）走化 性、これは冒された組織へ単球を引き寄せる、２）単球からマクロファージへの 分化、３）マクロファージによるＬＤＬの吸収による泡沫細胞の形成、４）平滑 筋細胞の増殖、５）動脈硬化型疾患出現、および６）内皮細胞に及ぼす細胞毒効 果ならびに動脈血管収縮の増加を含めて幾つかの病理学的現象により更に特徴づ けられた（ＪＡＭＡ，２６４（３）巻，３０４７〜３０５２頁（１９９０））。 冠状性心臓病を改善するための酸化防止剤の使用法が調査された。疫学的研究 によりビタミンＥの食餌摂取と冠状性心臓病に対する危険の減少との相互関係が 示された（New England Journal of Medicine ，３２８（２０）巻，１４４４− １４４９頁（１９９３）；およびNew England Journal of Medicine ，３２８（ ２０）巻，１４５０−１５６頁（１９９３））。天然に生ずる酸化防止剤である β−カロテンが心臓血管系疾患の徴候として臨床的に追跡されてきた（Scrip No .,１５７４：３１（１９９０））。更にまた、酸化防止性薬剤、例えばフェノー ル性酸化防止化合物、プロブコール、で高コレステロール血症の動物を治療する と、動脈硬化の出現が減少することが研究から示された（Proceedings of the N ational Academy of Science ，Ｕ．Ｓ．Ａ．，８４巻，７７２５−７７２９頁 （１９８９））。 また酸素ラジカルも他の多くの炎症性症状の発生機序に関係するとされた。こ のような症状の例として、卒中、慢性関節リウマチ、網膜障害および内毒素によ る肝傷害が挙げられている。酸化防止剤はこのような症状の治療に有用であろう と信じられている（Methods in Enzymology ，１８６巻，１−８５頁（１９９０ ））。 抗炎症療法は種々な心臓血管の病変の徴候の治療に対する補助的手段として示 唆されてきた。これら薬剤は、血小板および白血球の凝集抑制により、血栓性お よび動脈硬化性閉塞および血管構造の再狭窄症（restenosis）の防止を補助する 。 不安定なアンギナをもつ患者に対してのみならず抗炎症性および無痛覚症状に 対してもアスピリンがそのようなものとして広く処方されて来た。イブプロフェ ンやナプロキセンは慢性関節リウマチおよび中程度の痛みの処置を目的に処方さ れてきた。しかし、適切な作用部位への伝達および副作用を含めてＮＳＡＩＡ治 療に伴う幾つかの問題がある（Goodman and Gilman's The Pharmacological Bas is of Therapeutics ，６３８−６６９頁，Pergman Press,ＮＹ（１９９０）） 。 本発明は、強力な抗炎症活性と強力な酸化防止活性の両方を一分子中に併せ持 つ新規化合物を提供することを対象としている。強力な抗炎症活性および強力な 酸化防止活性を有する単一の化学種を用いることにより、単独の活性しか持たな い化合物を使用する場合と比較して、得られる保護作用が増大する。両方の活性 を有する単一薬剤を使用する方が、２種の異なる薬剤を組み合わせて用いるより 活性分子の均一な伝達がもたらされ、薬物代謝、毒性および伝達の問題が単純化 される。発明の要約 本発明は、強力な抗炎症活性および酸化防止活性を有する新規化合物を、炎症 性症状、例えば組織浮腫、血管透過、眼の痒みおよび血管性疾患の治療に使用す る方法を提供する。これら二重の治療効果は加成的にあるいは相乗的に作用して 細胞の損傷を減少させるようである。更にまた、本発明化合物は個々の薬剤には 存在しない別の抗炎症活性も発揮する。 本発明化合物はその酸化防止活性ゆえに細胞保護剤として有用である。本発明 化合物は非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＡ）部分および酸化防止剤部分の両 方を含んでいる。炎症性疾患に対して効果的な治療を与えるため、本発明はこれ ら個々の効力を利用している。更に、本発明は複数の治療作用をもつ単一薬剤を 投与することにより、標的組織への薬物伝達を高めることによってこれらの個々 の効力に改善を加えている。本発明はまた脂質膜と会合する化合物を提供し、そ れによって酸化を受け易い脂質分子間における生体内利用性の高い酸化防止保護 を与える。最後に本発明化合物は、化合物の個々の部分には存在しない治療特性 を示す。本発明のこれらの利点および他の長所は、下記の記述に基づいて当業者 に明らかとなるであろう。 本発明化合物のＮＳＡＩＡ成分は親化合物から遊離したとき抗炎症活性を与え る。このようなＮＳＡＩＡを使用すると、プロスタグランジン／炎症経路に関与 する重要な酵素シクロオキシゲナーゼを阻害することになる。本発明化合物は酸 化防止剤成分も含んでいる。炎症反応に酸化的ストレスが関係していたのである から、酸化防止剤が存在すればなおさら標的組織の治療の助けとなろう。 本発明化合物は個々の成分には存在せず両成分が共存する分子中にのみ存在す る固有の性質を示す。このような性質の一つは、炎症に関与することが知られて いる酵素の一種である５−リポキシゲナーゼに対する阻害効果である。 本発明のもう一つの利点は、抗炎症剤部分と酸化防止剤部分とがアミド結合ま たはエステル結合によりつなげられていることである。ＮＳＡＩＡのカルボン酸 部分をアミドまたはエステルに変換したので、この結果得られた分子の荷電は中 性となり、従って親油性および薬物伝達性が増している。これら化合物はまた脂 質膜と会合するので、酸化防止的保護がそれら酸化性生体分子からそれることが ない。更にまた、アミドまたはエステルプロードラッグは、炎症反応の成分であ るアミダーゼおよびエステラーゼがアミドまたはエステルの加水分解を触媒して 非ステロイド系抗炎症剤および酸化防止剤を放出させるので、部位直行型の抗炎 症活性を与えることができる。 本発明化合物によれば広範囲の傷害による細胞損傷に対する保護が可能である 。本化合物は遊離基による損傷あるいは酸化的損傷を減少させ、酵素媒介炎症を 減らし、そして部位伝達を改善することによりこのような保護を与えるので、本 療法は炎症性病状の治療に対し二重に機能する改良法である。発明の詳細な説明 本発明化合物は、式（Ｉ）： Ａ−Ｘ−（ＣＨ2）n−Ｙ−（ＣＨ2）m−Ｚ （Ｉ） 式中、 Ａは非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＡ）であり； Ａ−ＸはＮＳＡＩＡのカルボン酸部分から誘導されるエステルまたはアミド結 合であり、式中のＸはＯまたはＮＲであり； ＲはＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり； Ｙは、存在する場合には、Ｏ，ＮＲ，Ｃ（Ｒ）2，ＣＨ（ＯＨ）またはＳ（Ｏ ）n ′であり； ＹがＯ，ＮＲまたはＳ（Ｏ）n ′であるとき、ｎは２から４そしてｍは１から ４であり； ＹがＣ（Ｒ）2またはＹが存在しないとき、ｎは０から４そしてｍは０から４ であり； ＹがＣＨ（ＯＨ）であるとき、ｎは１から４そしてｍは０から４であり； ｎ′は０から２であり； Ｚは （式中、 Ｒ′およびＲ3はＨ，Ｃ（Ｏ）Ｒ，Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2，ＰＯ3 -，またはＳＯ3 - であり； Ｒ″はＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり； Ｒ′とＲ3は一緒に結合して下記の構造： を有する環を形成してもよい）であるが、ただしＺがｅであるときＸはＯでない ことを条件とする、 を有する。 本発明化合物は式（Ｉ）の化合物の薬理学的に許容しうる塩も包含する。 本発明化合物は、カルボン酸部分を有する非ステロイド系抗炎症剤、「Ａ」を 含んでいる。数多くの化学的分類にわたる非ステロイド系抗炎症剤が確認されて いる。下記の書、ＣＲＣ Handbook of Eicosanoids; Prostaglandins，and Related Lipids，II巻 ,Drugs Acting Via the Eicosanoids ，５９−１３３頁，ＣＲＣ Press，Boca Ra ton,ＦＬ（１９８９） には種々なＮＳＡＩＡの化学的部類が記述されており、本明細書はその全内容を 含むものである。従って、ＮＳＡＩＡは、フェナミン酸類、例えばフルフェナミ ン酸、ニフルミン酸およびメフェナミン酸；インドール類、例えばインドメタシ ン、スルインダックおよびトルメチン；フェニルアルカン酸類、例えばスプロフ ェン、ケトロラック、フルルビプロフェンおよびイブプロフェン；およびフェニ ル酢酸類、例えばジクロフェナックを含めて種々な化学的部類から選ばれるがそ れらに限られるわけではない。ＮＳＡＩＡの更に他の例を下に列挙する： トルフェナミン酸 インドプロフェン ピルプロフェン クリダナック フェノプロフェン ナプロキセン フェンクロラック メクロフェナメート ベノキサプロフェン カルプロフェン イソフェゾラック アセロフェラック フェンブフェン エトドリン酸 フレクロジン酸 アムフェナック エフェナミン酸 ブロムフェナック ケトプロフェン フェンクロフェナック アルコフェナック オルパノキシン ゾモピラック ジフルニサール プラノプロフェン ザルトプロフェン 「Ａ」がナプロキセン、フルルビプロフェン、またはジクロフェナックのエス テルまたはアミド誘導体から選ばれる前記化合物が好ましい。「Ａ」がナプロキ センまたはフルルビプロフェンのエステルまたはアミド誘導体から選ばれる前記 化合物が最も好ましい。 式（Ｉ）の化合物の他の置換基に関して言えば、式中の ＸがＯまたはＮＲ； ＲがＨまたはＣ1〜Ｃ3アルキル； ＹがＣＨ（ＯＨ）、そしてｍが０から２、ｎが１または２であるか、あるいは Ｙが存在せず、そしてｍが１または２、ｎが０から４であり； Ｚがａ，ｂ，ｄまたはｅであり； Ｒ′およびＲ3がＨまたはＣ（Ｏ）ＣＨ3であり； Ｒ″がＣＨ3 である化合物が好ましい。 最も好ましい化合物は、 ＸがＯまたはＮＲ； ＲがＨ； ＹがＣＨ（ＯＨ）かまたは存在せず； ｍが０または１； ｎが１； Ｚがａ，ｂ，ｄまたはｅ； Ｒ′およびＲ3がＨ；そして Ｒ″がＣＨ3 である化合物である。 下記の化合物は特に好ましいものである： 本発明化合物は下記のスキーム１に示された方法により製造できる： 非ステロイド系抗炎症剤（II）を含むカルボン酸からエステルまたはアミド（ Ｉ）への変換は次の方法により実施できる： （ｉ）上記反応式１に示したように、カルボン酸（II）をカップリング試薬、 例えばジシクロヘキシルカルボジイミドあるいは１−（３−ジメチルアミノプロ ピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ、および４−ジメチルアミノピリジン または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、の存在下、不活性有機溶媒、例えば アセトニトリルまたはテトラヒドロフラン中、０℃から５０℃の温度で適当なア ミンまたはアルコール誘導体（III）と反応させる。 （ii）上記反応式２に示したように、カルボン酸（II）を塩化チオニルまたは 塩化オキサリルといった試薬と不活性固体の存在下、あるいはニートで０℃から ８０℃の温度で反応させることにより酸塩化物（IV）に変換する。生じた酸塩化 物（IV）をテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、ピリジンまたは第三級ア ミン、例えばトリエチルアミン、の存在下に所望のアミンまたはアルコール(III )と反応させる。 （iii）上記反応式３に示したように、カルボン酸（II）を塩基、例えば水素 化ナトリウムと反応させることにより生成させたカルボキシレート陰イオン（Ｖ ）を、溶媒、例えばアセトニトリルまたはジメチルホルムアミド中、０℃から１ ００℃の温度で、ハロゲン化物（アイオダイド、ブロマイド、クロライド）また はスルホネート（メシレート、トシレート）（VI）と反応させることによりエス テル（Ｉ）をつくる。 （iv）上記反応式４に示したように、カルボン酸(II)を塩基、例えば水素化ナ トリウムと反応させることにより生成させたカルボキシレート陰イオン（Ｖ）を ブロモ酢酸エチルと反応させ、生じたエステル(VII)をニートで、または不活性 溶媒、例えばアセトニトリルまたはジメチルホルムアミド中で０℃から１００℃ の温度で所望のアミン（VIII）と反応させることによりアミド（Ｉ）をつくる。 化合物(III)および（VIII）として使用できる下記スキーム２の中間体化合物 （Ｘ）は、Journal of Organic Chemistry，５４巻，３２８２〜３２９２（１９ ８９）に記載の一般的方法を用いて調製した。ニトリル（IX）を水素化アルミニ ウムリチウムのような試薬を用いて還元することによりアミン（Ｘ）を得ること ができるが、このアミンは塩酸塩として単離できる。 当業者の認識する通りある種の保護基の使用および脱保護工程が必要なことが ある。 式（Ｉ）の化合物は立体異性体の混合物として存在することもある。各々の立 体異性体を調製するには、公知の方法により酸（II）を調製、分割し、次に単一 立体異性体を出発原料として用いればよい。化合物(III)、（VI）および(VIII) は下記表１に示された式(XIa-d)の化合物から公知の方法を用いて単一の立体異 性体として調製できる。 式中、 Ｗは（ＣＨ2）p−Ｑであり； ｐは０〜１であり； ＱはＣＨ2ＯＨまたはＣＯ2Ｈであり； Ｒ′はＨ，Ｃ（Ｏ）Ｒ，Ｃ（Ｏ）ＮＲ2，ＰＯ3 -，またはＳＯ3 -であり； Ｒ″はＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルである。 アルコール (XIa-d)は、光学活性カルボン酸とエステルをつくり、ジアステレ オマーを分離し、次に分割されたジアステレオマーを加水分解することにより分 割できる。対応するカルボン酸 (XIa-d)は、光学活性アルコールとエステルをつ くり、ジアステレオマーを分離し、次に分割されたジアステレオマーを加水分割 することにより分割できる。あるいは、光学活性アミンとアミン塩をつくること によりカルボン酸(XIa-d)を分割することもできる。分割されたカルボン酸塩の 再結晶および中和による分離を利用して分割されたカルボン酸を得ることができ る。エステルおよびアミド（Ｉ）の分割も当業者にとって公知のクロマトグラフ 技術を用いて行なうことができる。 式（Ｉ）（ＹはＮＲ）のアミンは、有機塩または無機塩を生成する程十分強い 酸と反応させることによりアミン塩に変換できる。薬理学的に許容しうる陰イオ ンにはアセテート、ブロマイド、クロライド、シトレート、マレエート、フマレ ート、メシレート、ホスフェート、サルフェートおよびタータレートが含まれる 。 式（Ｉ）の化合物の合成法を下記の例により更に説明する。例１ Ｎ−（２（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メ チル ２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオンアミドの合成 エピネフリン（Aldrich,３．１８グラム〔ｇ〕，１７．３ミリモル〔mmol］） 、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（Aldrich,１．７６ｇ，１２．９ミ リモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ ドＨＣｌ（Aldrich,２．４９ｇ，１２．９ミリモル）をアセトニトリル（２００ ミリリットル〔ml〕）へ加えた。１０分間かきまぜた後、６−メトキシ−ａ−メ チル−２−ナフタレン酢酸（Aldrich,２．０ｇ，８．６６ミリモル）をアセトニ トリル５０mlに溶かした溶液を滴下した。１６時間かきまぜた後、反応混合物を 真空で（減圧下で）濃縮し、残渣を水（１００ml）と塩化メチレン（１００mｌ ）との間に分配した。層を分離し、水層を塩化メチレン（２×５０ml）および酢 酸エチル（５０ml）で抽出した。合わせた有機抽出液を、透明な溶液が生ずるま でメタノールで処理した。この溶液を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空で濃縮 した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９５：５、体積：体 積〔ｖ：ｖ〕の塩化メチレン：メタノール）にかけ、適当な画分を濃縮して固体 を 生成させた。この固体を酢酸エチルとヘキサンとの混合物から再結晶し、Ｎ−（ ２（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル− ２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオンアミド、ジアステレオマー混合 物、を白色固体（０．９５ｇ、収率２７％）として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ １．２５−１．４９（ｍ，３Ｈ），２．８８（ｄ ，３Ｈ），３．７５−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．８０ （ｍ，１Ｈ），６．５−７．８（ｍ，１２Ｈ）。 元素分析：Ｃ23Ｈ25ＮＯ5・０．５Ｈ2Ｏに対する計算 計算値：Ｃ，６８．３０；Ｈ，６．４８；Ｎ，３．４６。 実測値：Ｃ，６８．３５；Ｈ，６．４９；Ｎ，３．４３。 融点：１１５−１１７℃。例２ ２−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２ Ｈ−ベンゾ〔１，２−ｂ〕ピラン−２−イル）メチル ２−（６−メトキシ−２ −ナフチル）プロピオネートの合成 ６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾ〔１，２ −ｂ〕ピラン−２−イル）メタノール（２．００ｇ，８．４６ミリモル）、６− メトキシ−ａ−メチルナフタレン酢酸（２．１４ｇ，９．３１ミリモル）、ジメ チルアミノピリジン（Aldrich,１．２４ｇ，１０．００ミリモルおよび１−（３ −ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１．７１ｇ ，８．８９ミリモル）のテトラヒドロフラン（４０ml）溶液を窒素下に室温で７ ２時間かきまぜた。次に反応混合物を酢酸エチル（２００ml）で希釈し、０．５ Ｎ塩酸（２×２５０ml）続いて水（２×２５０ml）で洗浄し、次に乾燥し（硫酸 ナトリウム）、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ ゲル、ヘキサン：酢酸エチル１００〜５０：０〜５０ｖ：ｖ）にかけ、適当な画 分を濃縮して油状物を得た。酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させ、２．２１ｇ （収率５８．３％）の未精製白色固体を得た。次にこの固体をクロマトグラフィ ーにかけ、適当な画分を集めて濃縮した。生じた固体を酢酸エチルとヘキサンと の混合物から再結晶して白色固体０．８０ｇ（収率２１．１％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ：１．１５（ｓ，３Ｈ），１．５７−１．６１（ｄ ，３Ｈ），１．６２−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．１１（ｍ，９Ｈ） ，２．４０−２．５９（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．９ １（ｓ，３Ｈ），４．０１−４．２２（ｍ，３Ｈ），７．０９−７．１６（ｍ， ２Ｈ），７．３４−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．６８（ｍ，２Ｈ）。 元素分析：Ｃ28Ｈ32Ｏ5に対する計算 計算値：Ｃ，７４．９８；Ｈ，７．１９。 実測値：Ｃ，７５．１５；Ｈ，７．０８。 融点：１０３−１０５℃。例３ Ｎ−〔（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−３，４−ジヒドロ− ２Ｈ−１−ベンゾ〔１，２−ｂ〕ピラン−２−イル）メチル〕 ２−（６−メト キシ−２−ナフチル）プロピオンアミドの合成 中間体（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−３，４−ジヒドロ −２Ｈ−１−ベンゾ〔１，２−ｂ〕ピラン−２−イル）メチルアミンを最初に合 成した。水素化アルミニウムリチウムの１モル（Ｍ）エーテル溶液（Aldrich,３ ２．４ml，３２．４３ミリモル）を、テトラヒドロフラン（５０ml）中で冷却し （４〜６℃）攪拌している（２−シアノ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テ トラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾ〔１，２−ｂ〕ピランの溶液 へ５分間かけて徐々に加えた。２時間後、反応混合物をかきまぜながら１０％含 水テトラヒドロフラン（３０ml）、１５％水酸化ナトリウム（１０ml）、次いで 水（２０ml）を順次ゆっくり加えることにより失活させた。生じた懸濁液をセラ イトに通して濾過し、セライトパッドをエチルエーテル（４００ml）で洗浄した 。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空で濃縮して残渣を得た。この残 渣のエチルエーテル（１００ml）溶液へ、塩化水素の１Ｍエーテル溶液を加えた ところ、固体が生成した。次にこの固体を濾集し、エチルエーテルで洗浄して２ ．３１ｇ（収率６５．４％）の白色固体を得た。この生成物を粗製のまま次の反 応に使用した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／ＴＭＳ）：１．１５（ｓ，３Ｈ），１．７５ （ｔ，２Ｈ），１．９９（ｓ，６Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｔ， ２Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ）。 ＭＳ（Ｃｌ）：２３６（ｍ＋ｌ）。 （６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ −１−ベンゾ〔１，２−ｂ〕ピラン−２−イル）メチルアミンの塩酸塩（０．３ ０ｇ，１．１０ミリモル）および６−メトキシ−ａ−メチルナフタレン酢酸（Al drich,０．２８ｇ，１．２１ミリモル）を、ジメチルアミノピリジン（Aldrich, ０．２６ｇ，２．２０ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）− ３−エチルカルボジイミド塩酸塩（Janssen Chimica-Spectrum，０．２１ｇ、１ ．１０ミリモル）の存在下、テトラヒドロフラン（４．０ml）中窒素雰囲気でか きまぜた。室温で１７時間かきまぜた後、反応混合物を酢酸エチル（７０ml）で 希釈し、水（２×１５ml）、次いで食塩水（１５ml）で洗浄し、次に乾燥（硫酸 ナトリウム）した。混合物を真空で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ ー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル１００〜５０：０〜５０、ｖ：ｖ）にか けた。適当な画分を真空で濃縮し、生じた結晶性泡沫懸濁系を次にヘキサンで洗 浄して０．２８ｇ（収率５８．３％）のＮ−〔５−ヒドロキシ−２，５，７，８ −テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メチ ル〕−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオンアミドを白色無定形固体 として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ １．０３−１．０８（ｄ，３Ｈ），１．５７−１ ．６４（ｍ，６Ｈ），１．７０（ｔ，２Ｈ），２．０４−２．０５（ｍ，６Ｈ） ，２．４８−２．５１（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．７ ４（ｑ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．７ ５１（ｔ，１Ｈ），７．０１−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．４０（ｔ ，１Ｈ），７．５２−７．８１（ｍ，３Ｈ）。 元素分析：Ｃ28Ｈ33ＮＯ4に対する計算 計算値：Ｃ，７５．１４；Ｈ，７．４３；Ｎ，３．１３。 実測値：Ｃ，７５．０４；Ｈ，７．５０；Ｎ，２．９７。 融点：６７−７０℃。例４ ２−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２ Ｈ−ベンゾ〔１，２−ｂ〕ピラン−２−イル）エチル ２−（６−メトキシ−２ −ナフチル）プロピオネートの合成 （＋）−６−メトキシ−ａ−メチル−２−ナフタレン酢酸（Aldrich,０．９０ ｇ，３．９１ミリモル）、２−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−３ ，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔１，２−ｂ〕ピラン−２−イル）エタノール（ ０．９８ｇ，３．９１ミリモル，米国特許第５，２６６，７０９号，第４５欄） および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（Aldrich,０．５９ｇ，４．３ １ミリモル）をアセトニトリル（５０ml）中で攪拌しているスラリーへ、アセト ニトリル（２５ml）中１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（Aldrich,０． ８９ｇ，４．３１ミリモル）の溶液を滴下した。１８時間かきまぜた後、反応混 合物を真空で濃縮した。残渣を水（３０ml）と塩化メチレン（３０ml）との間に 分配した。層を分離し、水層を塩化メチレン（２×２０ml）で抽出した。合わせ た有機抽出液を水（２０ml）で洗浄し、次に乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空 で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル： ヘキサン２：８，ｖ：ｖ）にかけ、適当な画分を濃縮すると白色固体が得られた 。この白色固体を酢酸エチル−ヘキサン混合物から再結晶し０．６０ｇ（収率３ ３．１％）の２−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ −ベンゾ〔１，２−ｂ〕ピラン−２−イル）エチル ２−（６−メトキシ−２− ナフチル）プロピオネート（ジアステレオマー混合物）を白色固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ １．１（ｄ，３Ｈ），１．６−１．５（ｍ，３Ｈ ），１．６（ｍ，２Ｈ），１．９（ｍ，２Ｈ），２．０（ｓ，６Ｈ），２．１（ ｓ，３Ｈ），２．４（ｔ，２Ｈ），３．８（ｑ，２Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ）， ４．２（ｓ，１Ｈ），４．１−４．４（ｍ，２Ｈ），７．１−７．７（ｍ，６Ｈ ）。 元素分析：Ｃ29Ｈ34Ｏ5に対する計算 計算値：Ｃ，７５．３０；Ｈ，７．４１。 実測値：Ｃ，７５．２４；Ｈ，７．４６。 融点：９９．５−１０１．５℃。例５ ２−（５−ヒドロキシ−２，４，６，７−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２ Ｈ−ベンゾ〔１，２−ｂ〕フラン−２−イル）メチル ２−（６−メトキシ−２ −ナフチル）プロピオネートの合成 （５−ヒドロキシ−２，４，６，７−テトラメチル−２，３−ジヒドロベンゾ 〔１，２−ｂ〕フラン−２−イル）−メタノール（０．７８ｇ，３．５０ミリモ ル）および６−メトキシ−ａ−メチルナフタレン酢酸（Aldrich,０．８９ｇ，３ ．８６ミリモル）のテトラヒドロフラン（１５ml）中の溶液を、ジメチルアミノ ピリジン（０．４３ｇ，３．５１ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプ ロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．６７ｇ，３．５１ミリモル） の存在下でかきまぜた。反応混合物を室温で窒素下に２４時間かきまぜ、水（１ ００ml）で希釈し、次に酢酸エチル（５×６５ml）で洗浄した。有機抽出液を合 わせ、次に乾燥（硫酸ナトリウム）し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロ マトグラフィー（シリカ・ゲル、ヘキサン：酢酸エチル１００〜５０：０〜５０ 、ｖ：ｖ）にかけ、適当な画分を合わせて泡沫状残渣０．６８ｇ（収率４４．７ ％）を得た。塩化メチレン−ヘキサンから結晶化させて０．２４ｇ（収率１５． ８％）の淡黄色固体を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．３３−１．３５（ｄ，３Ｈ），１．５１−１． ５５（ｄ，３Ｈ），１．９２−１．９４（ｓ，３Ｈ），２．００−２．０３（ｄ ，３Ｈ），２．０９−２．１１（ｄ，３Ｈ），２．５６−２．５７（ｄ，１Ｈ） ，２．５８−２．９１（ｄ，１Ｈ），３．７６−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．９ ２０（ｓ，３Ｈ），４．０４−４．２２（ｍ，３Ｈ），７．０９−７．１７（ｍ ，２Ｈ），７．２６−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．７９（ｍ，２Ｈ） 。 元素分析：Ｃ27Ｈ30Ｏ5に対する計算 計算値：Ｃ，７４．６３；Ｈ，６．９６。 実測値：Ｃ，７４．４２；Ｈ，６．９４。 融点：１８５．５−１８７℃。例６ ２−（５−ヒドロキシ−２，４，６，７−テトラメチル−３，４−ジヒドロベン ゾ〔１，２−ｂ〕フラン−２−イル）エチル ２−（６−メトキシ−２−ナフチ ル）プロピオネートの合成 ２−（５−ヒドロキシ−２，４，６，７−テトラメチル−２，３−ジヒドロベ ンゾ〔１，２−ｂ〕フラン−２−イル）エタノール（１．３０ｇ，５．５１ミリ モル）および６−メトキシ−ａ−メチルナフタレン酢酸（Aldrich,１．３９ｇ， ６．０６ミリモル）のテトラヒドロフラン（２５ml）中の溶液を、ジメチルアミ ノピリジン（０．６７ｇ，５．５１ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノ プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．０６ｇ，５．５１ミリモル ）の存在下でかきまぜた。反応混合物を窒素下に室温で２４時間かきまぜ、酢酸 エチル（１５０ml）で希釈し、水（２×４０ml）で洗浄し、次に食塩水（３０ml ）で洗浄した。有機抽出液を乾燥（硫酸ナトリウム）し、真空で濃縮した。残留 物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル１００ 〜５０：０〜５０、ｖ：ｖ）にかけ、適当な画分を合わせて１．８４ｇ（収率７ ４．５％）の泡沫状残渣を得た。塩化メチレン−ヘキサンから分別結晶化および 再結晶を行ない、白色固体０．４０ｇ（収率１３．０％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．３４（ｓ，３Ｈ），１．５４−１．５７（ｄ， ３），１．９９（ｔ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）， ２．１０（ｓ，３），２．７３−３．８１（ｄ，１），２．９０−２．９７（ｄ ，１），３．７７−３．８９（ｑ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．１０２ （ｓ，１Ｈ），４．１６５−４．２９（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．１６（ｍ， ２Ｈ），７．３５−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．７０（ｍ，２Ｈ）。 元素分析：Ｃ28Ｈ32Ｏ5・０．１モルＣＨ2Ｃｌ2に対する計算 計算値：Ｃ，７３．８４；Ｈ，７．１０。 実測値：Ｃ，７３．８５，７３．８３；Ｈ，７．１２。 融点：１２９．５−１３１℃。例７ ２−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２ Ｈ−ベンゾ〔１，２−ｂ〕ピラン−２−イル）エチル ２−（３−フルオロ−４ −フェニル−フェニル）プロピオネートの合成 中間体２−（６−ベンジルオキシ−２，５，７，８−テトラメチル−３，４− ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔１，２−ｂ〕ピラン−２−イル）エチル ２−（３− フルオロ−４−フェニル−フェニル）プロピオネートを最初に合成した。アセト ニトリル（４０ml）中フルピプロフェン（Sigma,２．０ｇ，８．２ミリモル）、 ２−（６−ベンジルオキシ−２，５，７，８−テトラメチル−３，４−ジヒドロ −２Ｈ−ベンゾ〔１，２−ｂ〕ピラン−２−イル）エタノール（２．４ｇ，８． ２ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（Aldrich,２．４ｇ， １３．９ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ ルボジイミド塩酸塩（Aldrich,２．８ｇ，１２．３ミリモル）の溶液を室温でか きまぜた。７２時間後、反応混合物を真空で濃縮し、残渣を水と塩化メチレンと の間に分配した。生じた固体を濾別し、捨てた。層を分離し、水層を塩化メチレ ン（２×２５ml）で抽出した。次に合わせた有機抽出液を乾燥し（硫酸マグネシ ウム）、真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけた（シリカゲル、酢 酸エチル：ヘキサン２：８、ｖ：ｖ）。適当な画分を濃縮して３．０ｇ（収率６ ４％、立体異性体混合物）の生成物を透明な油状物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ：１．２３−１．２７（ｍ，３Ｈ），１．５３−１ ．５７（ｍ，３Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），２．０８ （ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｔ， ３Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ）， ７．１−７．７（ｍ，１３Ｈ）。 酢酸エチル中２−（６−ベンジルオキシ−２，５，７，８−テトラメチル−３ ，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔１，２−ｂ〕ピラン−２−イル）エチル ２− （３−フルオロ−４−フェニル−フェニル）プロピオネートの溶液を、パラジウ ムを１０％担持したチャーコール（Aldrich,０．５ｇ）で処理した。得られた混 合物をParr装置〔初期圧力６０ポンド／平方インチ(psi)〕で水素化した。１８ 時間後、反応混合物を濾過し、得られた溶液を真空で濃縮した。残渣をフラッシ ュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン、２：８、ｖ：ｖ） にかけ、適当な画分を濃縮して透明な油状物を得た。この油状物にヘキサンを加 え、放置すると白色固体が生成した。この白色固体を濾集し、０．９１ｇ（収率 ３６％）の２−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−３，４−ジ ヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔１，２−ｂ〕ピラン−２−イル）エチル ２−（３−フ ルオロ−４−フェニル−フェニル）プロピオネートを立体異性体混合物として得 た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ：１．２２−１．２３（ｍ，３Ｈ），１．５１−１ ．５５（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．８（ｍ，２Ｈ），１．８５−２．００（ｍ ，２Ｈ），２．０８（ｓ，６Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｔ，２Ｈ ），３．７５（ｑ，１Ｈ），４．１−４．５（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．６５ （ｍ，８Ｈ）。 元素分析：Ｃ30Ｈ33ＦＯ4に対する計算 計算値：Ｃ，７５．６０Ｈ，６．９８。 実測値：Ｃ，７５．６９；Ｈ，７．０１。 融点：８５−８７℃。 式（Ｉ）の化合物は、当業者にとって公知の製剤技術に従い、種々な型の医薬 品組成物の中に含めることができる。例えば、上記化合物は錠剤、カプセル、溶 液、クリーム、懸濁系、および経口投与に適合する他の剤形；局所用あるいは非 経口用に適合する溶液および懸濁系；および直腸内の使用に向く座薬の中に添加 できる。 本発明は特に炎症状態の治療に適合する組成物を提供することを対象とするも のである。本発明組成物は１種以上の式（Ｉ）の化合物およびそれ（ら）に適し た薬理学的に許容しうるビヒクルを含有することになろう。種々な型のビヒクル が利用できる。水に比較的溶けにくい式（Ｉ）の化合物に対しては懸濁系が好ま しいかもしれない。 貯蔵条件下でのpH変化を防止するために、適当な緩衝剤系（例えば、リン酸ナ トリウム、酢酸ナトリウムまたはホウ酸ナトリウム）を添加してもよい。 式（Ｉ）の化合物の中には水に対する溶解度に限界のあるものもあるので、組 成物に界面活性剤その他の適当な補助溶媒が必要かもしれない。このような補助 溶媒の例として、ポリエトキシル化ヒマシ油、Polysorbate ２０，６０および８ ン、Parsippany ＮＪ，ＵＳＡ）；シクロデキストリン；あるいは当業者にとっ て公知の他の溶剤が挙げられる。このような補助溶媒は０．０１から２重量％の 濃度で用いるのが普通である。 １種以上の式（Ｉ）の化合物を含む医薬品組成物は、種々な型の細胞損傷で苦 しめられている患者あるいは前記損傷を受けやすい患者の治療に使用できる。と りわけこれら組成物はプロスタグランジン、ロイコトリエンおよびサイトカイン が関与することが判っている炎症に使用できる。組成物中の化合物の濃度は、組 成物で治療しようとする症状の性質を含めて、種々な因子に左右されるであろう 。しかし、これらの組成物は、局所投与用には１種以上の本発明化合物を約０． ００１から約５重量％の濃度で含むことができる。 投与経路（例えば、局所、非経口または経口）および用法・用量は治療を受け る症状の正確な性質、症状の重篤さ、患者の年令および一般的身体の状態などと 言った因子に基づいて熟練臨床医により決定されることになろう。 前記の通り、式（Ｉ）の化合物は細胞レベルで眼の炎症の治療に使用でき、本 発明の特に重要な一面をなしている。本発明化合物はまた眼科の外科手術から起 こる術後合併症の治療にも有用である。術前術後の患者を式（Ｉ）の化合物で治 療すると、組織水腫、血管新生、結膜腫脹および充血、角膜混濁および白内障形 成といった諸症状が緩和される。 前記の通り、式（Ｉ）の化合物は切除と移植との間の期間中器官または組織を 保存するためにも使用される。この化合物は移植のための角膜の保存に特に有用 である。 前記の通り、式（Ｉ）の化合物は細胞レベルで血管組織の損傷を防止あるいは 軽減するためにも使用できる。本明細書中で用いた「血管炎症の病状」とは、酸 化で媒介されるストレスあるいは他の生化学的作用物質、例えばシクロオキシゲ ナーゼまたはリポオキシゲナーゼ炎症生成物、により媒介されるストレスから起 こる血管構造の炎症を指す。治療することのできる血管炎症の病状の例として動 脈硬化、血栓症、高コレステロール血症、うっ血性心疾患、発作および不安定な アンギナが挙げられるが、これらに限定されない。本化合物はまた心臓外科ある いは脳外科の補助的手段としても使用できる。本化合物は一時的な症状の急性的 治療に使用でき、あるいはとりわけ変性疾患の場合に慢性的に投与することがで きる。本発明化合物は危険性の高い心疾患患者の処置に予防的に使用することも できる。 本発明化合物および組成物は治療上有効な量で使用されることになろう。本明 細書中で用いた「治療上有効な量」とは細胞炎症を防止、軽減あるいは緩和する ために必要とする量である。上記目的のいずれかに対して使用される用量は、一 般に体重１キログラム当り約０．０１から約１００ミリグラム（mg／kg）であろ う。局所投与の場合には１日に１回から４回投与される。 本発明化合物を次の容器内および生体内生物学的活性の測定例により更に詳し く説明する。例８ 本発明に係る代表的化合物の酸化防止活性をビタミンＥと比較して表２に示す 。酸化防止活性はリン脂質酸化検定法を用いて測定した。ジリノレオイルグリセ ロールホスファチジルコリンと試験化合物からリポソームを形成させた。Ｆｅ+3 ／ＥＤＴＡ（１６７マイクロモル〔μＭ〕）およびアスコルベート（１６７μＭ ）に曝露することにより遊離基損傷を誘発させた。一時間後に液体窒素で冷凍す ることにより酸化を停止させた。次に凍結乾燥した試料をメタノールまたは水に 溶かした。酸化は、Biochimica et Biophyica Acta，１０８１巻，１８１−１ ８７，（１９９１）に記載の通りにＵＶ分光法を用いて共役ジエン形成をモニタ ーすることにより測定した。ＩＣ50は次の非線形回帰アルゴリズム：Ｙ＝Ａ／〔 １＋（Ｂ／Ｘ）c〕（式中Ａ＝最大値、Ｂ＝ＩＣ50、ｃ＝曲線の協同性あるいは 相対的幅の広さ）を用いて計算した。最小値はゼロと仮定した。 例９ 本発明に係る代表的化合物による脂質過酸化物形成の抑制をビタミンＥと比較 して表３に示す。本化合物の細胞保護効果をウシ網膜片を用いて測定した。網膜 組織を低酸素培地中で１時間インキュベートした。低酸素症の状態で５０分後、 試験薬剤を培地に加え、再酸素化に先立ち薬物を組織中に拡散させるため１０分 間おいた。非薬物群にはビヒクルそのものを加えた。インキュベーションの後、 組織を１時間再酸素化した。脂質の過酸化はチオバルビツール酸反応物質（thio barbituric acid reacting substances,ＴＢＡＲＳ）の形成により評価した。組 織を均質化し、トリクロロ酢酸−チオバルビツール酸試薬へ加え、ＢＨＴ存在下 で加熱した。ホモジネートを濾過し、上澄の吸光度を分光光度法で測定した。二 重誘導体法を用いて各試料中に存在するＴＢＡＲＳの濃度を計算した。定量は１ ．５６×１０5のモル吸光係数に基づいた。 例１０ 本発明に係る代表的化合物による５−リポキシゲナーゼ阻害を表４に示す。５ −リポキシゲナーゼ阻害活性は５−ＨＥＴＥおよびＬＴＢ4形成の阻害を測定す ることにより決定した。化合物が５−ＨＥＴＥおよびＬＴＢ4形成を抑制する能 力は、家兎の末梢血液から単離されたカルシウムイオノホア（Ａ23187）−刺激 好中球で調べた。好中球は標準の手順により単離した。手短かに言えば、ヘパリ ン添加／カルシウムキレート化血液を心臓穿刺によりNew Zealand Albino（ＮＺ Ａ）家兎から得た。Blood ，１１巻，４３６（１９５６）に記載のようにしてデ キストラン沈降法により４℃で赤血球を除いた。上澄フラクション中に含まれる 白血球を遠心により沈降させ、混入する赤血球は低張溶解により除去した。赤血 球溶解および遠心の後で得られる白血球ペレットをDulbecco ＰＢＳ（Ｃａ2+／ 球ペレットを洗浄し、もとの血液体積の１／２５に再浮遊させた。この細胞浮遊 液の幾つかの部分を担体（ＤＭＳＯ）であるいはＤＭＳＯ中に溶かした試験品で ３７℃において５分間前処理した。この細胞浮遊液へ、またＤＭＳＯ中〔１−14 Ｃ〕−アラキドン酸とＡ23187を含む混合物５マイクロリットル〔μｌ〕の添加 により刺激された細胞へ、直ちにＣａＣｌ2を加えた。ＣａＣｌ2、〔１−14Ｃ〕 アラキドン酸およびＡ23187の最終濃度は、それぞれ５．０ミリモル〔ｍＭ〕、 ５２μＭおよび５．０μＭであった。３７℃で３分のインキュベーション後、２ 体積のアセトンの添加により反応を停止させた。〔１−14Ｃ〕標識アラキドン酸 代謝物の抽出および逆相〔Ｃ18−５μ〕ＨＰＬＣ分析をGraff and Anderson，Pr ostaglandins ，３８巻，４７３（１９８９）に記載のように行なった。 例１１ 本発明に係る代表的化合物、化合物Ｄがリン脂質と単分子層および二分子層で 相互作用する能力について評価した。脂質と親油剤との相互作用を評価するため に用いる手順は、（Biochemistry，３４巻，７２７１−７２８１頁（１９９５） ，およびLangmuir，８巻，５６３−５７０頁（１９９２））のいずれかに記載さ れている。これらの研究から化合物Ｄは最小の固有界面活性特性を示すことが明 らかになった。その内部発生的な低い界面活性にも拘らず、化合物Ｄは膜の中に 存在すると考えた値を越す初期充填密度で水溶液からリン脂質単分子層中へと分 配された。この発見は、リン脂質と本発明に係る代表的化合物（例えば、化合物 Ｄ）との間のエネルギー的に有利な相互作用を裏づけるものである。また液体膨 張単分子層状態におけるリン脂質と化合物Ｄとの相互作用の評価は、ジパルミト イルホスファチジルコリン中２０から３０モルパーセントに近い溶解度をもつ共 融型相図を示した。リン脂質と相互作用するその能力についてのもう一つの証拠 は、液体−結晶リン脂質二分子層中でのピレン標識したリン脂質の蛍光の変化に より得られた。
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９６年７月２日 【補正内容】 には種々なＮＳＡＩＡの化学的部類が記述されており、本明細書はその全内容を 含むものである。従って、ＮＳＡＩＡは、フェナミン酸類、例えばフルフェナミ ン酸、ニフルミン酸およびメフェナミン酸；インドール類、例えばインドメタシ ン、スルインダックおよびトルメチン；フェニルアルカン酸類、例えばスプロフ ェン、ケトロラック、フルルピプロフェンおよびイブプロフェン；およびフェニ ル酢酸類、例えばジクロフェナックを含めて種々な化学的部類から選ばれるがそ れらに限られるわけではない。ＮＳＡＩＡの更に他の例を下に列挙する： ロキソプロフェン トルフェナミン酸 インドプロフェン ピルプロフェン クリダナック フェノプロフェン ナプロキセン フェンクロラック メクロフェナメート ベノキサプロフェン カルプロフェン イソフェゾラック アセロフェラック フェンブフェン エトドリン酸 フレクロジン酸 アムフェナック エフェナミン酸 ブロムフェナック ケトプロフェン フェンクロフェナック アルコフェナック オルパノキシン ゾモピラック ジフルニサール プラノプロフェン ザルトプロフェン 「Ａ」がナプロキセン、フルルピプロフェン、またはジクロフェナックのエス テルまたはアミド誘導体から選ばれる前記化合物が好ましい。「Ａ」がナプロキ センまたはフルルビプロフェンのエステルまたはアミド誘導体から選ばれる前記 化合物が最も好ましい。 式（Ｉ）の化合物の他の置換基に関して言えば、式中の ＸがＯまたはＮＲ； ＲがＨまたはＣ1〜Ｃ3アルキル； ＹがＣＨ（ＯＨ）、そしてｍが０から２、ｎが１または２であるか、あるいは Ｙが存在せず、そしてｍが１または２、ｎが０から４であり； Ｚがａ，ｂ，ｄまたはｅであり； Ｒ′およびＲ3がＨまたはＣ（Ｏ）ＣＨ3であり； Ｒ″がＣＨ3 である化合物が好ましい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 209/44 Ｃ０７Ｄ 209/44 307/80 307/80 311/72 311/72 317/60 317/60 405/12 ２０９ 405/12 ２０９ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，Ｆ Ｉ，ＪＰ，ＫＲ，ＭＸ，ＮＯ，ＵＳ (72)発明者 ガマチ，ダニエル エイ. アメリカ合衆国 76017 テキサス州アー リントン，ハンターウッド レーン 5610 (72)発明者 ニクソン，ジョン シー. アメリカ合衆国 76063 テキサス州マン スフィールド，ヘイスティングス ドライ ブ 1616 (72)発明者 ガーナー，ウィリアム エィチ. アメリカ合衆国 76092 テキサス州サウ スレイク，ヒーザー レーン 1615 【要約の続き】 本発明化合物は式（Ｉ）を有する化合物の薬理学的に許 容しうる塩も包含する。炎症性病状の治療法が開示され ている。特に、本法はアミドまたはエステル結合により 共有結合でつなげられた抗炎症部分と酸化防止部分とを 有する一定の化合物を含有する医薬品組成物を利用して いる。これら化合物は幾つかの機構を通して炎症性疾患 を防止および治療する上で有用である。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式： Ａ−Ｘ−(ＣＨ2)n−Ｙ−(ＣＨ2)m−Ｚ 式中、 Ａはカルボン酸部分を有する非ステロイド系抗炎症剤であり； ＸはＯまたはＮＲであり； ＲはＨ，Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり； Ｙは、存在する場合には、Ｏ，ＮＲ，Ｃ（Ｒ）2，ＣＨ（ＯＨ）またはＳ（Ｏ ）n ′であり； ＹがＯ，ＮＲ、またはＳ（Ｏ）n ′である場合、ｎは２から４そしてｍは１か ら４であり； ＹがＣ（Ｒ）2あるいはＹが存在しない場合、ｎは０から４そしてｍは０から ４であり； ＹがＣＨ（ＯＨ）である場合、ｎは１から４そしてｍは０から４であり； ｎ′は０から２であり； Ｚは （式中、 Ｒ′およびＲ3はＨ，Ｃ（Ｏ）Ｒ，Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2，ＰＯ3 -またはＳＯ3 -で あり； Ｒ″はＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；また Ｒ′とＲ3は一緒に結合して下記の式： を有する環を形成してもよい）からなる群から選ばれるが、ただしＺがｅである ときＸはＯでないことを条件とする、 を有する化合物あるいはその薬理学的に許容しうる塩。 ２．ＲがＨまたはＣ1〜Ｃ3アルキルであり； ＹがＣＨ（ＯＨ）、ｍが０から２、そしてｎが１または２であるか、あるいは Ｙが存在せず、ｍが１または２、そしてｎが０から４であり； Ｚがａ，ｂ，ｄまたはｅであり； Ｒ′およびＲ3がＨ，Ｃ（Ｏ）ＣＨ3であり； Ｒ″がＣＨ3である、請求項１記載の化合物。 ３．前記非ステロイド系抗炎症剤がフェナミン酸類、インドール類、フェニル アルカン酸類、およびフェニル酢酸類からなる群から選ばれる、請求項１記載の 化合物。 ４．ＲがＨまたはＣ1〜Ｃ3アルキルであり； ＹがＣＨ（ＯＨ）、ｍが０から２、そしてｎが１または２であるか、あるいは Ｙが存在せず、ｍが１または２、そしてｎが０から４であり； Ｚがａ，ｂ，ｄまたはｅであり； Ｒ′およびＲ3がＨ，Ｃ（Ｏ）ＣＨ3であり； Ｒ″がＣＨ3である、請求項３記載の化合物。 ５．前記非ステロイド系抗炎症剤が ロキソプロフェン、トルフェナミン酸、インドプロフェン、ピルプロフェン、 クリダナック、フェノプロフェン、ナプロキセン、フェンクロラック、メクロフ エナメート、ベノキサプロフェン、カルプロフェン、イソフェゾラック、アセロ フェラック、フェンブフェン、エトドリン酸、フレクロジン酸、アムフェナック 、エフェナミン酸、ブロムフェナック、ケトプロフェン、フェンクロフェナック 、アルコフェナック、オルパノキシン、ゾモピラック、ジフルニサール、フルフ ェナミン酸、ニフルミン酸、メフェナミン酸、プラノプロフェン、ザルトプロフ ェン、インドメタシン、スルインダック、トルメチン、スプロフェン、ケトロラ ック、フルルビプロフェン、イブプロフェンおよびジクロフェナックからなる群 から選ばれる、請求項１記載の化合物。 ６．ＲがＨまたはＣ1〜Ｃ3アルキルであり； ＹがＣＨ（ＯＨ）、ｍが０から２、そしてｎが１または２であるか、あるいは Ｙが存在せず、ｍが１または２そしてｎが０から４であり； Ｚがａ，ｂ，ｄまたはｅであり； Ｒ′およびＲ3がＨ，Ｃ（Ｏ）ＣＨ3であり； Ｒ″がＣＨ3である、請求項５記載の化合物。 ７．前記非ステロイド系抗炎症剤がナプロキセン、フルルビプロフェンおよび ジクロフェナックからなる群から選ばれる、請求項１記載の化合物。 ８．Ａがナプロキセンである、請求項７記載の化合物。 ９．Ａがフルルビプロフェンである、請求項７記載の化合物。 10．Ａがジクロフェナックである、請求項７記載の化合物。 11．ＲがＨまたはＣ1〜Ｃ3アルキルであり； ＹがＣＨ（ＯＨ）、ｍが０から２そしてｎが１または２であるか、あるいはＹ が存在せず、ｍが１または２、そしてｎが０から４であり； Ｚがａ，ｂ，ｄまたはｅであり； Ｒ′およびＲ3がＨ，Ｃ（Ｏ）ＣＨ3であり； Ｒ″がＣＨ3である、請求項７記載の化合物。 12．Ａがナプロキセンである、請求項１１記載の化合物。 13．Ａがフルルビプロフェンである、請求項１１記載の化合物。 14．Ａがジクロフェナックである、請求項１１記載の化合物。 15．前記化合物が下記の式： を有する、請求項１記載の化合物。 16．前記化合物が下記の式： を有する、請求項１記載の化合物。 17．前記化合物が下記の式： を有する、請求項１記載の化合物。 18．前記化合物が下記の式： を有する、請求項１記載の化合物。 19．前記化合物が下記の式： を有する、請求項１記載の化合物。 20．前記化合物が下記の式： を有する、請求項１記載の化合物。 21．前記化合物が下記の式： を有する、請求項１記載の化合物。 22．哺乳動物組織における炎症および遊離基による損傷または酸化的損傷を軽 減するために有効な量の下記の式： Ａ−Ｘ−(ＣＨ2)n−Ｙ−(ＣＨ2)m−Ｚ 式中、 Ａはカルボン酸部分を有する非ステロイド系抗炎症剤であり； ＸはＯまたはＮＲであり； ＲはＨ，Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり； Ｙは、存在する場合には、Ｏ，ＮＲ，Ｃ（Ｒ）2，ＣＨ（ＯＨ）またはＳ（Ｏ ）n ′であり； ＹがＯ，ＮＲ、またはＳ（Ｏ）n ′である場合、ｎは２から４そしてｍは１か ら４であり； ＹがＣ（Ｒ）2あるいはＹが存在しない場合、ｎは０から４そしてｍは０から ４であり； ＹがＣＨ（ＯＨ）である場合、ｎは１から４そしてｍは０から４であり； ｎ′は０から２であり； Ｚは （式中、 Ｒ′およびＲ3はＨ，Ｃ（Ｏ）Ｒ，Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2，ＰＯ3 -またはＳＯ3 -で あり； Ｒ″はＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；また Ｒ′とＲ3は一緒に結合して下記の式： を有する環を形成してもよい）からなる群から選ばれるが、ただしＺがｅである ときＸはＯでないことを条件とする、 を有する化合物あるいはその薬理学的に許容しうる塩および薬理学的に許容しう るビヒクルを含む当該哺乳動物組織に対する損傷を防止または緩和する医薬品組 成物。 23．ＲがＨまたはＣ1〜Ｃ3アルキルであり； ＹがＣＨ（ＯＨ）、ｍが０から２、そしてｎが１または２であるか、あるいは Ｙが存在せず、ｍが１または２そしてｎが０から４であり； Ｚがａ，ｂ，ｄまたはｅであり； Ｒ′およびＲ3がＨ，Ｃ（Ｏ）ＣＨ3であり； Ｒ″がＣＨ3である、請求項２２記載の組成物。 24．前記非ステロイド系抗炎症剤がフェナミン酸類、インドール類、フェニル アルカン酸類およびフェニル酢酸類からなる群から選ばれる、請求項２２記載の 組成物。 25．前記非ステロイド系抗炎症剤が、 ロキソプロフェン、トルフェナミン酸、インドプロフェン、ピルプロフェン、 クリダナック、フェノプロフェン、ナプロキセン、フェンクロラック、メクロフ ェナメート、ベノキサプロフェン、カルプロフェン、イソフェゾラック、アセロ フェラック、フェンブフェン、エトドリン酸、フレクロジン酸、アムフェナック 、エフェナミン酸、ブロムフェナック、ケトプロフェン、フェンクロフェナック 、アルコフェナック、オルパノキシン、ゾモピラック、ジフルニサール、フルフ ェナミン酸、ニフルミン酸、メフェナミン酸、プラノプロフェン、ザルトプロフ ェン、インドメタシン、スルインダック、トルメチン、スプロフェン、ケトロラ ック、フルルビプロフェン、イブプロフェンおよびジクロフェナック からなる群から選ばれる、請求項２２記載の組成物。 26．前記非ステロイド系抗炎症剤がナプロキセン、フルルビプロフェンおよび ジクロフェナックからなる群から選ばれる、請求項２２記載の組成物。 27．前記ビヒクルが生理学的に均衡のとれた潅注用溶液である、請求項２２記 載の組成物。 28．前記化合物が からなる群から選ばれる、請求項２２記載の組成物。 29．哺乳動物組織における炎症および遊離基による損傷あるいは酸化的損傷を 軽減するために有効な量の下記の式： Ａ−Ｘ−(ＣＨ2)n−Ｙ−(ＣＨ2)m−Ｚ 式中、 Ａはカルボン酸部分を有する非ステロイド系抗炎症剤であり； ＸはＯまたはＮＲであり； ＲはＨ，Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり； Ｙは、存在する場合には、Ｏ，ＮＲ，Ｃ（Ｒ）2，ＣＨ（ＯＨ）またはＳ（Ｏ ）n ′であり； ＹがＯ，ＮＲ、またはＳ（Ｏ）n ′である場合、ｎは２から４そしてｍは１か ら４であり； ＹがＣ（Ｒ）2あるいはＹが存在しない場合、ｎは０から４そしてｍは０から ４であり； ＹがＣＨ（ＯＨ）である場合、ｎは１から４そしてｍは０から４であり； ｎ′は０から２であり； Ｚは （式中、 Ｒ′およびＲ3はＨ，Ｃ（Ｏ）Ｒ，Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2，ＰＯ3 または ＳＯ3 -であり； Ｒ″はＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；また Ｒ′とＲ3は一緒に結合して下記の式： を有する環を形成してもよい）からなる群から選ばれるが、ただしＺがｅである ときＸはＯでないことを条件とする、 を有する化合物あるいはその薬理学的に許容しうる塩およびその薬理学的に許容 しうるビヒクルを含む治療上有効な量の組成物を投与することを含む当該哺乳動 物組織に対する損傷を防止または緩和する方法。 30．眼組織に対する損傷を防止または緩和するために前記組成物を投与する、 請求項２９記載の方法。 31．ＲがＨまたはＣ1〜Ｃ3アルキルであり； ＹがＣＨ（ＯＨ）、ｍが０から２、そしてｎが１または２であるか、あるいは Ｙが存在せず、ｍが１または２、そしてｎが０から４であり； Ｚがａ，ｂ，ｄまたはｅであり； Ｒ′およびＲ3がＨ，Ｃ（Ｏ）ＣＨ3であり； Ｒ″がＣＨ3である、請求項２９記載の方法。 32．前記非ステロイド系抗炎症剤が、フェナミン酸類、インドール類、フェニ ルアルカン酸類、およびフェニル酢酸類からなる群から選ばれる、請求項２９記 載の方法。 33．前記非ステロイド系抗炎症剤が ロキソプロフェン、トルフェナミン酸、インドプロフェン、ピルプロフェン、 クリダナック、フェノプロフェン、ナプロキセン、フェンクロラック、メクロフ ェナメート、ベノキサプロフェン、カルプロフェン、イソフェゾラック、アセロ フェラック、フェンブフェン、エトドリン酸、フレクロジン酸、アムフェナック 、エファナミン酸、ブロムフェナック、ケトプロフェン、フェンクロフェナック 、アルコフェナック、オルパノキシン、ゾモピラック、ジフルニサール、フルフ ェ ナミン酸、ニフルミン酸、メフェナミン酸、プラノプロフェン、ザルトプロフェ ン、インドメタシン、スルインダック、トルメチン、スプロフェン、ケトロラッ ク、フルルビプロフェン、イブプロフェンおよびジクロフェナック からなる群から選ばれる、請求項２９記載の方法。 34．前記非ステロイド系抗炎症剤がナプロキセン、フルルビプロフェンおよび ジクロフェナックからなる群から選ばれる、請求項２９記載の方法。 35．前記ビヒクルが生理学的に均衡のとれた潅流用溶液である、請求項２９記 載の方法。 36．前記化合物が からなる群から選ばれる、請求項２９記載の方法。
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