ES2199500T3 - Procedimiento para la obtencion de acidos quinolona- y naftiridonacarboxilicos y sus esteres. - Google Patents

Procedimiento para la obtencion de acidos quinolona- y naftiridonacarboxilicos y sus esteres.

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Abstract

SE PREPARAN ACIDOS QUINOLON Y NAFTIRIDONCARBOXILICOS Y SUS ESTERES, SEGUN UN PROCEDIMIENTO QUE SE CARACTERIZA PORQUE SE HACE REACCIONAR UN CLORURO DE BENZOILO O DE NICOTINOILO CON UN ESTER DE ACIDO AMINOACRILICO, OBTENIENDOSE UN (HET) AROILACRILICO, QUE SE SOMETE A UN INTERCAMBIO DE GRUPO AMINA CON UNA AMINA PRIMARIA, OBTENIENDOSE UN SEGUNDO ESTER DE (HET) - AROILACRILICO, QUE SE CICLA EN PRESENCIA DE UNA BASE, Y EN EL CASO DE QUE SE QUISIERA OBTENER UN ACIDO QUINOLON - Y/O NAFTIRIDONCARBOXILICO, ENTONCES SE REALIZA UNA SAPONIFICACION DEL ESTER, Y LOS PRODUCTOS INTERMEDIOS QUE SE ENCUENTRAN DESPUES DE LA ACILACION Y DEL INTERCAMBIO DEL GRUPO AMINO NO SE AISLAN, Y LA ACILACION, EL INTERCAMBIO DEL GRUPO AMINO Y LA FILTRACION SE REALIZAN EN PRESENCIA DEL MISMO DISOLVENTE QUE ES DE POCO POLAR HASTA APOLAR.

Description

Procedimiento para la obtención de ácidos quinolona- y naftiridonacarboxílicos y sus ésteres.
La presente invención se refiere a un procedimiento mejorado para la obtención de ácidos quinolona- y naftiridonacarboxílicos y sus ésteres a partir de cloruros de benzoilo o bien de cloruros de nicotinoilo.
Los ácido quinolona- y naftiridonacarboxílicos y sus ésteres son productos intermedios para la obtención de ácidos quinolonacarboxílicos o bien naftiridona-carboxílicos conocidos, farmacéuticamente activos.
Se conoce por la EP-A-300 311 la obtención de ácidos quinolona-carboxílicos, en el cual se acila un cloruro de benzoilo con un éster del ácido aminoacrílico, se lleva a cabo un intercambio de amina en el éster de aroilacrilo obtenido el aminoacrilato obtenido se mezcla, el éster obtenido se saponifica y el ácido quinolonacarboxílico obtenido se precipita mediante adición de un ácido. Sus rendimientos se encuentran comprendidos, en este caso, entre el 71 y el 79%. Como disolventes para las etapas individuales de la reacción se indican: para la acilación tolueno, xileno, ciclohexano, hidrocarburos de cadena abierta DMF y DMSO, para el intercambio de amina además alcoholes y butilglicol y para la ciclación sólo alcoholes superiores, aminoalcoholes, DMF, DMSO, dioxano y N-metilpirrolidona.
Cuando quieran emplearse para la acilación y para el intercambio de amina disolventes poco polares hasta apolares, por ejemplo hidrocarburos, tiene que utilizarse para la ciclación otro disolvente polar, en caso dado incluso prótico, por ejemplo alcohol butílico. La realización del conjunto de la reacción solo en un disolvente parece posible en todo caso en un disolvente fuertemente polar, por ejemplo DMF o DMSO. En todos los ejemplos de la EP-A 300 311 se ha llevado a cabo un intercambio de disolvente, concretamente desde el tolueno apolar, aprótico o ciclohexano para la primera etapa y, en caso dado, para la segunda etapa, a butilglicol polar, prótico, para la tercera etapa y, en caso dado, la segunda etapa.
El intercambio del disolvente conduce a considerables costes para la separación independiente de dos disolventes diferentes, el secado del producto intermedio, en cuya etapa se lleva a cabo el intercambio de disolvente y la eliminación o bien la elaboración de los disolventes diferentes. Además los rendimientos alcanzados no son todavía completamente satisfactorios.
Según la EP-A 176 846 se utiliza para la reacción un halogenuro de benzoilo con un derivado del ácido acrílico (=acilación) cloruro de metileno, cloroformo, tolueno, tetrahidrofurano o dioxano.
La publicación Liebigs Am. Chem. 1987, 29-37 se ha indicado para la ciclocondensación de los ésteres del ácido 3-amino-2-benzoilacrílico para dar los ésteres del ácido 4-quinolona-3-carboxílico (=ciclación) un disolvente dipolar, aprótico, por ejemplo de DMF, DMSO o N-metilpirrolidona.
Por lo tanto existe en general un prejuicio industrial contra la utilización de un disolvente poco polar hasta apolar para el conjunto de la secuencia de las reacciones.
Se ha encontrado ahora un procedimiento para la obtención de los ácidos quinolona- y naftiridonacarboxílicos y sus ésteres de la fórmula (I)
1
en la que
R^{1} significa hidrógeno o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono,
R^{2} significa halógeno,
R^{3} significa halógeno,
R^{4} significa hidrógeno, halógeno o nitro,
Y significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, 2-flúoretilo, ciclopropilo, flúorciclopropilo, isopropilo, 4-flúorfenilo o 2,4-diflúorfenilo y
A significa nitrógeno o C-R^{5} con R^{5} = hidrógeno, metilo, metoxi, halógeno, nitro o ciano,
pudiendo significar Y y R^{5} también conjuntamente -CH_{2}-CH_{2}-O- o -CH(CH_{3})-CH_{2}-O- estando enlazados en los grupos extremos CH_{2}- o bien CH(CH_{3})- sobre el átomo de nitrógeno,
caracterizado porque
a)
se hace reaccionar un cloruro de benzoilo o de nicotinoilo de la fórmula (II)
2
en la que
R^{2}, R^{3}, R^{4} y A tienen el significado indicado en el caso de la fórmula (I) y
R^{6} significa halógeno,
en presencia de una base, con un éster del ácido aminoacrílico de la fórmula (III)
3
en la que
R^{1} significa alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y
Z^{1} y Z^{2} significan, independientemente entre sí, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o junto con el átomo de nitrógeno, con el que están enlazados, forman un anillo con 5 a 6 miembros, saturado o insaturado, que puede contener en caso dado hasta otros dos heterogrupos del grupo formado por átomos de O, átomos de S y grupos SO_{2},
y de este modo se obtiene un éster de (Het)-aroilacrilo de la fórmula (IV)
4
en la que
R^{1} significa alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y
R^{2}, R^{3}, R^{4} y A tienen los significados indicados en el caso de la fórmula (I),
R^{6} tiene los significados indicados en el caso de la fórmula (II) y
Z^{1} y Z^{2} tienen los significados en el caso de la fórmula (III),
b)
el éster de (Het)-aroilacrilo de la fórmula (IV) se somete a un intercambio de amina con una amina de la fórmula (V)
H_{2}N-Y(V)
en la que
Y tiene el significado indicado en el caso de la fórmula (I),
y de este modo se obtiene un éster de (Het)-aroilacrilo de la fórmula (VI)
5
en la que
R^{1} significa alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y
R^{2}, R^{3}, R^{4}, Y y A tienen los significados indicados en el caso de la fórmula (I) y
R^{6} tiene el significado indicado en el caso de la fórmula (II),
c)
se cicla el éster de (Het)-aroilacrilo de la fórmula (VI) en presencia de una base y de este modo se obtiene un éster de quinolona o bien de naftiridona de la fórmula (I), en la que R^{1} significa alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y
d)
cuando quiera prepararse un ácido quinolona- o naftiridonacarboxílico de la fórmula (I), en la que R^{1} significa hidrógeno, se saponifica el éster presente tras la etapa c) y se aísla el ácido de la fórmula (I), en la que R^{1} significa hidrógeno, tras adición de un ácido,
no aislándose los productos intermedios de la fórmula (IV) y (VI) y llevándose a cabo las etapas a) hasta c) en presencia del mismo disolvente, poco polar hasta apolar.
En las fórmulas (I) hasta (VI) los símbolos empleados tienen preferentemente los significados siguientes;
en tanto en cuanto R^{1} signifique alquilo con 1 a 4 átomos de carbono: metilo o etilo.
R^{2}: cloro o flúor.
R^{3}: flúor.
R^{4}: hidrógeno, cloro, flúor o nitro.
R^{6}: flúor o cloro.
A: C-R^{5} con R^{5} = hidrógeno, metilo, metoxi, halógeno o ciano o N.
Y: etilo, ciclopropilo, flúorciclopropilo, 2,4-diflúorfenilo o junto, con R^{5}, significa -CH(CH_{3})-CH_{2}-O-.
Z^{1} y Z^{2}: metilo o etilo.
Para la etapa a) entran en consideración por ejemplo temperaturas de la reacción en el intervalo desde 25 hasta 120ºC. Preferentemente se trabaja a 30 hasta 80ºC. Como bases para la etapa a) entran en consideración por ejemplo aminas terciarias, tales como aquellas de las fórmulas
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en las cuales R^{7} significa alquilo con 1 a 14 átomos de carbono o bencilo.
Cuando estén presentes en una molécula los grupos R^{7}, estos pueden ser iguales o diferentes. Preferentemente R^{7} significa alquilo con 1 a 4 átomos de carbono. Como amina especialmente preferente es la trietilamina.
En la etapa a) se utiliza, en general, al menos un equivalente de base con relación a 1 mol del cloruro de acilo de la fórmula (II). Preferentemente esta cantidad es de 1 hasta 2 equivalentes. Cantidades mayores no son críticas, pero son económicas.
El hidrocloruro, formado durante la reacción, de la base empleada puede separarse en caso dado de manera mecánica (por ejemplo mediante filtración) o mediante agitación con agua. Preferentemente no se separará este hidrocloruro.
Para la etapa b) entran en consideración, por ejemplo, temperaturas de la reacción en el intervalo desde 5 hasta 100ºC. Preferentemente se trabaja a 10 hasta 80ºC. Las aminas preferentes de la fórmula (V) son etilamina, ciclopropilamina, 2,4-diflúoranilina, aminopropanol y flúorciclopropilamina.
En la etapa b) se emplea, en general, al menos un equivalente de amina por mol de éster de la fórmula (IV). Preferentemente esta cantidad está comprendida entre 1 y 1,3 equivalentes. Cantidades mayores no son críticas, pero no son económicas.
La dialquilamina liberada, preferentemente la dimetil- o la dietilamina, se elimina preferentemente de la mezcla de la reacción, por ejemplo mediante adición de un equivalente de ácido y separación mecánica, por ejemplo mediante filtración, o mediante agitación con agua. En caso dado puede eliminarse aquí de manera concomitante el hidrocloroformado en la etapa a). La dialquilamina liberada puede separarse de la mezcla de la reacción por ejemplo también mediante eliminación por destilación a bajas temperaturas.
Para la etapa c) entran en consideración, por ejemplo, temperaturas de la reacción en el intervalo de 50 hasta 200ºC. La temperatura óptima correspondiente para la reacción depende del cuadro de substitución y puede determinarse fácilmente por medio de ensayos previos de rutina.
Como bases para la etapa c) entran en consideración, por ejemplo, carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidruro de sodio y terc.-butilato de sodio. Es preferente el carbonato de potasio. Con relación a 1 mol del compuesto de la fórmula (VI) pueden emplearse por ejemplo desde 1 hasta 4 equivalentes molares de la base. Preferentemente esta cantidad está comprendida entre 1,1 y 1,5 equivalentes molares.
Cuando se utilice carbonato de potasio o carbonato de sodio es conveniente eliminar el agua de la reacción liberada, por ejemplo a través de un separador de agua.
La etapa c) puede llevarse a cabo en caso dado en presencia de un catalizador de transferencia de fases. Son adecuados, por ejemplo los halogenuros de tetraalquilamonio.
El aislamiento del éster de la fórmula (I) con R^{1} = alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, puede llevarse a cabo por ejemplo de la manera siguiente: en primer lugar se elimina por destilación una parte del disolvente, por ejemplo del 40 hasta el 60% en peso, se añade agua, con lo que, en general, comienza la precipitación del éster, a continuación se destila la parte restante del disolvente, a continuación se separa el éster por ejemplo mediante filtración, se le daba con un alcohol, por ejemplo con un alquilalcohol con 1 a 4 átomos de carbono y se le seca a continuación en vacío.
La saponificación de los ésteres para la obtención de los ácidos de la fórmula (I) con R^{1} = hidrógeno a partir de los ésteres de la fórmula (I) con R^{1} = alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, puede llevarse a cabo, en general, según métodos usuales en un medio ácido o en un medio alcalino. Cuando estén presentes ésteres de la fórmula (I), sensibles a las bases, será preferente, naturalmente, llevar a cabo el saponificado de los ésteres en un medio vacío.
Para la separación y el aislamiento de los ácidos de la fórmula (I) puede añadirse, por ejemplo, ácido acético, ácido sulfúrico o ácido clorhídrico. La separación de los ácidos precipitados puede llevarse a cabo por ejemplo mediante filtración.
Constituye una característica esencial del procedimiento según la invención el que no se aíslan los productos intermedios de las fórmulas (IV) y (VI), obtenidos tras la realización de las etapas a) y b).
Igualmente constituye una característica esencial del procedimiento según la invención el que las etapas a) hasta c) se llevan a cabo sin cambio del disolvente, en el mismo disolvente, poco polar hasta apolar.
Los disolventes adecuados son, por ejemplo, alquilbencenos, especialmente aquellos que contengan de 1 hasta 3 grupos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, por molécula, halógenobencenos, especialmente aquellos que contengan 1 a 2 átomos de halógeno, preferentemente átomos de cloro por molécula, halógenoalquilbenceno, especialmente aquellos que contengan de 1 a 2 átomos de halógeno, preferentemente átomos de cloro, y 1 a 2 grupos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono por molécula, hidrocarburos alicíclicos, especialmente aquellos que contengan 5 a 7 átomos de carbono en el anillo y, en caso dado, que estén substituidos con 1 a 2 grupos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, hidrocarburos de cadena abierta, saturados o insaturados, especialmente aquellos de cadena lineal o de cadena ramificada y que contengan de 5 hasta 18 átomos de carbono y mezclas arbitrarias de tales disolventes.
En el caso de los disolventes debe tenerse en cuenta que se elijan aquellos cuyo punto de ebullición se encuentre, a presión normal, por encima de la temperatura prevista para la reacción o, en el caso de temperaturas de la reacción por encima de este punto de ebullición a presión normal del disolvente previsto, para que se utilicen aparatos cerrados, resistentes a la presión. Si el punto de ebullición del disolvente a presión normal se encuentra ampliamente por encima de la temperatura presa para la reacción, podrá trabajarse también bajo presión reducida.
Ejemplos individuales de disolventes son: tolueno, xilenos, mesitileno, etilbenceno, dietilbenceno, isopropilbenceno, clorobenceno, diclorobencenos, clorotoluenos, ciclohexano y mezclas de hidrocarburos que contengan al menos un 80% en peso de uno o varios hidrocarburos de cadena lineal o de cadena ramificada con 6 hasta 12 átomos de carbono.
Los disolventes preferentes son tolueno, xilenos, mesitileno, isopropil-benceno, clorobenceno y diclorobencenos.
De manera ejemplificativa pueden emplearse, por mol de cloruro de acilo de la fórmula (II), desde 300 hasta 1.000 ml de disolvente. Preferentemente está cantidad está comprendida entre 400 y 800 ml. Mayores cantidades de disolvente no son críticas pero no son económicas.
El procedimiento según la invención tiene la ventaja de que las etapas de la reacción puede llevarse a cabo sin aislamiento de los productos intermedios y sin recambio del disolvente y de que pueden alcanzarse rendimientos más elevados que en el caso del estado de la técnica. Los rendimientos alcanzables se sitúan por encima del 80% de la teoría, frecuentemente por encima del 85% de la teoría. Esto significa que el procedimiento según la invención puede llevarse a cabo de forma sencilla desde el punto de vista de la tecnología del procedimiento y de manera especialmente eficaz, puesto que se elimina el coste para la separación y la eliminación o bien la elaboración de un segundo disolvente así como para el aislamiento y el secado de los productos intermedios y, a pesar de ello se alcanzan rendimientos mayores que hasta el presente.
Estas ventajas alcanzables son extraordinariamente sorprendentes puesto que hasta ahora se había considerado indispensable el empleo de disolventes polares al menos para la reacción de circulación (etapa c).
Los compuestos especialmente preferentes, que pueden prepararse según el procedimiento de la invención a partir de los compuestos correspondientes de las fórmulas (II), (III) y (V) son:
ácido 1-ciclopropil-7-cloro-6-flúor-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico,
1-ciclopropil-6,7,8-triflúor-1,4-dihidro-4-oxo-3 -quinolina-carboxilato de etilo,
1-ciclopropil-6,7-diflúor-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolina-carboxilato de etilo,
1-ciclopropil-6,7-diflúor-8-metoxi-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolina-carboxilato de etilo,
1-ciclopropil-6,7-diflúor-8-ciano-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolina-carboxilato de etilo,
1-(2-flúor)ciclopropil-6,7-diflúor-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolina-carboxilato de etilo,
1-ciclopropil-8-cloro-6,7-diflúor-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolina-carboxilato de etilo,
1-etil-6,7,8-triflúor-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolina-carboxilato de etilo,
7-cloro-1-(2,4-diflúorfenil)-6-flúor-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridona-3-carboxilato de etilo,
7-cloro-1-ciclopropil-6-flúor-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridona-3-carboxilato de etilo,
1-ciclopropil-7-cloro-6-flúor-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolina-carboxilato de etilo y
9,10-diflúor-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazina-6-carboxilato de etilo.
Un aspecto especial de la presente invención consiste en un procedimiento para la ciclación de un éster de (Het)-aroilacrilo de la fórmula (VI)
8
en la que
R^{1} significa alquilo con 1 a 4 átomos de carbono,
R^{2} significa halógeno,
R^{3} significa halógeno,
R^{4} significa hidrógeno, halógeno o nitro,
R^{6} significa halógeno
Y
significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, 2-flúoretilo, ciclopropilo, flúorciclopropilo, isopropilo, 4-flúorfenilo o 2,4-diflúorfenilo y
A significa nitrógeno o C-R^{5} con R^{5} = hidrógeno, metilo, metoxi, halógeno, nitro o ciano,
pudiendo significar Y y R^{5} significan también, conjuntamente, -CH_{2}-CH_{2}-O- o -CH(CH_{3})-CH_{2}-O- estando enlazados en los grupos extremos CH_{2}- o bien CH(CH_{3})- sobre el átomo de nitrógeno,
en presencia de una base con formación de un éster de la fórmula (I)
9
en la que los símbolos empleados tienen el significado indicado anteriormente en el caso de la fórmula (VI),
caracterizado porque se trabaja en presencia de un disolvente poco polar hasta apolar.
Otros detalles de este procedimiento se han descrito anteriormente.
Los disolventes preferentes poco polares hasta apolares son: alquilbencenos, halógenobencenos, halógenoalquilbencenos, hidrocarburos acíclicos, hidrocarburos de cadena abierta y mezclas arbitrarias de tales disolventes.
Ejemplos Ejemplo 1
Se añadieron, gota a gota, a una solución formada por 380 g de diclorobenceno (mezcla de los isómeros), 110 g de N,N-dimetilaminoacrilato de etilo y 77 g de trietilamina, a 70ºC, 160 g de cloruro de 2,4-dicloro-5-flúorbenzoilo, en el transcurso de 50 minutos. A continuación se continuó agitando durante 2 horas a 70ºC y se refrigeró hasta la temperatura ambiente. Se añadieron 51 g de ácido acético a temperatura ambiente y se calentó de nuevo hasta 70ºC. A continuación se añadieron, gota a gota, 45 g de ciclopropilamina a 70ºC, a continuación se combinó la mezcla de la reacción con 100 ml de agua y se separó la fase orgánica formada. La fase orgánica se dosificó a una mezcla de 59 g de carbonato de potasio y 190 g de diclorobenceno (mezcla de los isómeros) a 180 hasta 184ºC. El agua de la reacción liberada se separó a través de un separador de agua. Una vez concluida la separación del agua se refrigeró a 80ºC y se eliminaron por destilación 340 ml de diclorobenceno a una presión de 40 mbares. A continuación se añadieron 80 g de una lejía acuosa de hidróxido de sodio al 35% y 350 g de agua y se eliminó por destilación el diclorobenceno residual. Tras adición de 180 g de ácido acético y 100 g de agua el producto se separó mediante filtración por succión, el producto sólido aislado se lavó 3 veces con 150 ml, cada vez, de agua y 3 veces con 200 ml, cada vez, de isopropanol. Tras el secado en vacío a 60ºC se obtuvieron 173 g del ácido 1-ciclopropil-7-cloro-6-flúor-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico. Esto corresponde a un rendimiento del 87% de la teoría.
Ejemplo 2
Se dispuso de antemano una mezcla constituida por 380 g de xileno (mezcla de los isómeros), 110 g de N,N-dimetilaminoacrilato de etilo y 77,4 g de trietilamina y se añadieron, gota a gota, a 70ºC, 160 g de cloruro de 2,4-dicloro-5-flúorbenzoilo en el transcurso de 60 minutos. A continuación se continua agitando durante 2 horas a 70ºC y se refrigeró hasta la temperatura ambiente. Se añadió 51 g de ácido acético a continuación a temperatura ambiente y se calentó de nuevo hasta 70ºC. A continuación se añadieron, gota a gota, 45 g de ciclopropilamina a 70ºC. Se añadieron a continuación 100 ml de agua a la mezcla de la reacción, se agitó durante 15 minutos y la fase orgánica formada se separó. La fase orgánica se dosificó a una mezcla de 89 g de carbonato de potasio y 190 g de xileno (mezcla de los isómeros) a 140 hasta 142ºC. El agua de la reacción, liberada, se separó por medio de un separador de agua. Una vez concluida la separación del agua, se refrigeró a 80ºC y se eliminó por destilación xileno a una presión de 40 mbares. A continuación se añadieron 80 g de lejía acuosa de hidróxido de sodio al 45% y 350 g de agua y se eliminó por destilación el xileno residual. Tras adición de 180 g de ácido acético y 100 g de agua el producto se separó mediante filtración por succión y el producto sólido se lavó 3 veces con 150 ml, cada vez, de agua y 3 veces con 200 ml, cada vez, de isopropanol. Tras el secado en vacío a 60ºC se obtuvieron 170 g del ácido 1-ciclopropil-7-cloro-6-flúor-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico. Esto corresponde a un rendimiento del 86% de la teoría.
Ejemplo 3
Se dispusieron de antemano 380 g de clorobenceno, 110 g de N,N-dimetilaminoacrilato de etilo y 77,4 g de trietilamina y se añadieron, gota a gota, a 70ºC, 160 g de cloruro de 2,4-dicloro-5-flúorbenzoilo en el transcurso de 60 minutos. A continuación se continuó agitando durante 2 horas a 70ºC, a continuación se refrigeró a temperatura ambiente. Ahora se añadieron 51 g de ácido acético a temperatura ambiente y se calentó de nuevo a 70ºC. A continuación se añadieron, gota a gota, 45 g de ciclopropilamina a 70ºC. La mezcla de la reacción se combinó con 100 ml de agua, se agitó durante 15 minutos y se separó la fase orgánica formada. La fase acuosa se extrajo con 50 ml de clorobenceno y las fases orgánicas reunidas se dosificaron a una mezcla de 119 g de carbonato de potasio, 1 g de bromuro de tributilamonio y 190 g de clorobenceno, a 131ºC. El agua de la reacción liberada se separó mediante un separador de agua. Una vez concluida la separación de agua se refrigeró a 20ºC y el producto sólido formado se separó mediante filtración por succión a través de una nucha de filtración. EL producto sólido se lavó a continuación 3 veces con 200 ml, cada vez, de isopropanol. Tras el secado en vacío a 60ºC se obtuvieron 186 g de 1-ciclopropil-7-cloro-6-flúor, 1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolina-carboxilato de etilo. Esto corresponde a un rendimiento del 86% de la teoría.
Ejemplo 4
Se añadieron, gota a gota, a una solución de 270 g de tolueno, 189,8 g de N,N-dimetilaminoacrilato de etilo y 144,2 g de trietilamina, a 45ºC, 280 g de cloruro de 2,3,4,5-tetraflúorbenzoilo en el transcurso de 60 minutos. A continuación se continuó agitando durante 1 hora a 50ºC, seguidamente se refrigeró a temperatura ambiente. Ahora se añadieron 95,2 g de ácido acético a temperatura ambiente y seguidamente se añadieron, gota a gota, 75,2 g de ciclopropilamina a 20 hasta 30ºC. A continuación se añadieron a la mezcla de la reacción 200 ml de agua y se separó la fase orgánica formada. La fase acuosa se extrajo con 82 g de tolueno y las fases orgánicas reunidas se dosificaron a una mezcla de 110 g de carbonato de potasio y 404 g de tolueno, a 111ºC. El agua de la reacción, liberada, se separó por medio de un separador de agua. Una vez concluida la separación de agua se refrigeró a 60ºC y se añadieron 1280 g de agua. A una temperatura de 40ºC y a una presión de 100 mbares se eliminó el tolueno por destilación. La suspensión se refrigeró a 20ºC y se separó mediante filtración por succión a través de una nucha de filtración. El producto sólido se lavó a continuación 3 veces con 200 ml, cada vez, de agua y 3 veces con 250 ml, cada vez, de isopropanol y a continuación se secó en vacío a 50ºC. Se obtuvieron 374 g del 1-ciclopropil-6,7,8-triflúor-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolina-carboxilato de etilo. Esto corresponde a un rendimiento del 91% de la teoría.
Ejemplo 5
Se añadieron, gota a gota, a una solución de 202 g de tolueno, 94,9 g de N,N-dimetilaminoacrilato de etilo y 72,1 g de trietilamina, a 45ºC, 140 g de cloruro de 2,3,4,5-tetraflúorbenzoilo, en el transcurso de 60 minutos. A continuación se continuó agitando durante 1 hora a 43ºC y a continuación se refrigeró a temperatura ambiente. Ahora se añadieron, gota a gota, 37,6 g de ciclopropilamina a 20 hasta 30ºC y se agitó durante 1 hora. A continuación se eliminó por destilación la dimetilamina a una presión de 80 mbares. Se añadieron a la mezcla de la reacción 100 ml de agua y la fase orgánica formada se separó. La fase acuosa se extrajo con 41 g de tolueno y las fases orgánicas reunidas se dosificaron a una mezcla de 55 g de carbonato de potasio y 202 g de tolueno, a 110ºC. El agua de la reacción liberada se separó a través de un separador de agua. Una vez concluida la separación de agua se refrigeró a 60ºC y se añadieron 640 g de agua. El tolueno se eliminó por destilación a una temperatura de 40ºC y a una presión de 100 mbares. La suspensión se refrigeró a 20ºC y se separó mediante filtración por succión a través de una nucha de filtración. El producto sólido obtenido se lavó 3 veces con 150 ml, cada vez, de agua y 3 veces con 150 ml, cada vez, de isopropanol y a continuación se secó a 50ºC en vacío. De este modo se obtuvieron 172 g del 1-ciclopropil-6,7,8-triflúor-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolina-carboxilato de etilo. Esto corresponde a un rendimiento del 84% de la teoría.
Ejemplo 6
Se procedió de manera análoga a la del ejemplo 2, sin embargo se empleó isopropilbenceno en lugar de xileno y la ciclación se llevó a cabo a 156 hasta 158ºC. Tras el secado a 80ºC, en vacío, se obtuvieron 177 g del ácido 1-ciclopropil-7-cloro-6-flúor-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico. Esto corresponde a un rendimiento del 89% de la teoría.
Ejemplo 7
Se trabajó de manera análoga a la del ejemplo 2, sin embargo se utilizó mesitileno en lugar de xileno y se llevó a cabo la ciclación a 166 hasta 168ºC. Tras el secado a 60ºC, en vacío, se obtuvieron 174 g del ácido 1-ciclopropil-7-cloro-6-flúor-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico. Esto corresponde a un rendimiento del 88% de la teoría.
Ejemplo 8
Se dispusieron 272 g de tolueno, 111 g de N,N-dimetilaminoacrilato de etilo y 85 g de trietilamina y se añadieron, gota a gota, a 50 hasta 55ºC, en el transcurso de 60 minutos, 156 g de cloruro de 2,4,5-triflúorbenzoilo. A continuación se continuó agitando durante 2 horas a 55ºC, seguidamente se refrigeró a temperatura ambiente. Ahora se añadieron 56 g de ácido acético y, gota a gota, 48,6 g de ciclopropilamina a 20 hasta 30ºC. Se añadieron entonces a la mezcla de la reacción 250 ml de agua, se agitó durante 15 minutos y la fase orgánica se separó. La fase orgánica se dosificó a una mezcla de 65 g de carbonato de potasio y 240 g de tolueno a 110ºC. El agua de la reacción liberada se separó a través de un separador de agua. Tras el final de la separación de agua se refrigeró a 30ºC y se añadieron 500 ml de agua. Se eliminó por destilación el tolueno a una presión de 120 hasta 180 mbares. A continuación se refrigeró a 20ºC y el producto se separó mediante filtración por succión. El producto sólido aislado se lavó 3 veces con 100 ml, cada vez, de agua y 3 veces con 100 ml, cada vez, de isopropanol. Tras el secado a 50ºC en vacío se obtuvieron 206 g del 1-ciclopropil-6,7-diflúor-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolina-carboxilato de etilo. Esto corresponde a un rendimiento del 88% de la teoría.

Claims (7)

1. Procedimiento para la obtención de los ácidos quinolona- y naftiridonacarboxílicos y sus ésteres de la fórmula (I)
10
en la que
R^{1} significa hidrógeno o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono,
R^{2} significa halógeno,
R^{3} significa halógeno,
R^{4} significa hidrógeno, halógeno o nitro,
Y
significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, 2-flúoretilo, ciclopropilo, flúorciclopropilo, isopropilo, 4-flúorfenilo o 2,4-diflúorfenilo y
A significa nitrógeno o C-R^{5} con R^{5} = hidrógeno, metilo, metoxi, halógeno, nitro o ciano,
pudiendo significar Y y R^{5} también, conjuntamente, -CH_{2}-CH_{2}-O- o -CH(CH_{3})-CH_{2}-O- estando enlazados en los grupos extremos CH_{2}- o bien CH(CH_{3})- sobre el átomo de nitrógeno,
caracterizado porque
a)
se hace reaccionar un cloruro de benzoilo o de nicotinoilo de la fórmula (II)
11
en la que
R^{2}, R^{3}, R^{4} y A tienen el significado indicado en el caso de la fórmula (I) y
R^{6} significa halógeno,
en presencia de una base, con un éster del ácido aminoacrílico de la fórmula (III)
12
en la que
R^{1} significa alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y
Z^{1} y Z^{2} significan, independientemente entre sí, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o junto con el átomo de nitrógeno, con el que están enlazados, forman un anillo con 5 a 6 miembros, saturado o insaturado, que puede contener en caso dado hasta otros dos heterogrupos del grupo formado por átomos de O, átomos de S y grupos SO_{2},
y de este modo se obtiene un éster de (Het)-aroilacrilo de la fórmula (IV)
13
en la que
R^{1} significa alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y
R^{2}, R^{3}, R^{4} y A tienen los significados indicados en el caso de la fórmula (I),
R^{6} tiene los significados indicados en el caso de la fórmula (II) y
Z^{1} y Z^{2} tienen los significados en el caso de la fórmula (III),
b)
el éster de (Het)-aroilacrilo de la fórmula (IV) se somete a un intercambio de amina con una amina de la fórmula (V)
H_{2}N-Y(V)
en la que
Y tiene el significado indicado en el caso de la fórmula (I),
y de este modo se obtiene un éster de (Het)-aroilacrilo de la fórmula (VI)
14
en la que
R^{1} significa alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y
R^{2}, R^{3}, R^{4}, Y y A tienen los significados indicados en el caso de la fórmula (I) y
R^{6} tiene el significado indicado en el caso de la fórmula (II),
c)
se cicla el éster de (Het)-aroilacrilo de la fórmula (VI) en presencia de una base y de este modo se obtiene un éster de quinolona o bien de naftiridona de la fórmula (I), en la que R^{1} significa alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y
d)
cuando quiera prepararse un ácido quinolona- o naftiridonacarboxílico de la fórmula (I), en la que R^{1} significa hidrógeno, se saponifica el éster presente tras la etapa c) y se aísla el ácido de la fórmula (I), en la que R^{1} significa hidrógeno, tras adición de un ácido,
no aislándose los productos intermedios de la fórmula (IV) y (VI) y llevándose a cabo las etapas a) hasta c) en presencia del mismo disolvente, que se elige del grupo formado por alquilbencenos, halógenobencenos, halógenoalquilbencenos, hidrocarburos alicíclicos, hidrocarburos de cadena abierta o mezclas arbitrarias de estos disolventes.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque como disolvente se emplea tolueno, xilenos, mesitileno, isopropilbenceno, clorobenceno o diclorobencenos.
3. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque se emplean por mol de cloruro de acilo de la fórmula (II) desde 300 hasta 1000 ml de disolvente.
4. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque en las fórmulas (I) hasta (IV), los símbolos empleados tienen los significados siguientes:
R^{1} en la fórmula (I) significa hidrógeno, en las fórmulas (II) hasta (VI) significa metilo o etilo,
R^{2}: cloro o flúor.
R^{3}: flúor.
R^{4}: hidrógeno, cloro, flúor o nitro.
R^{6}: flúor o cloro.
A: C-R^{5} con R^{5} = hidrógeno, metilo, metoxi, halógeno o ciano o N.
Y: etilo, ciclopropilo, flúorciclopropilo, 2,4-diflúorfenilo o significa, junto con R^{5}, -CH(CH_{3})-CH_{2}-O-.
Z^{1} y Z^{2}: metilo o etilo.
5. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la etapa a) se lleva a cabo a 25 hasta 120ºC, la etapa b) se lleva a cabo a 5 hasta 100ºC y la etapa c) se lleva a cabo a 50 hasta 200ºC.
6. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque en la etapa a) se emplean aminas terciarias a modo de base, en la etapa b) se emplean a modo de aminas etilamina, ciclopropilamina, 2,4-diflúoranilina, aminopropanol o flúorciclopropilamina y se emplean a modo de bases en la etapa c) carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidruro de sodio o terc.-butilato de sodio.
7. Procedimiento para la ciclación de un éster (Het)-aroilacrilo de la fórmula (VI)
15
en la que
R^{1} significa alquilo con 1 a 4 átomos de carbono,
R^{2} significa halógeno,
R^{3} significa halógeno,
R^{4} significa hidrógeno, halógeno o nitro,
R^{6} significa halógeno
Y
significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, 2-flúoretilo, ciclopropilo, flúorciclopropilo, isopropilo, 4-flúorfenilo o 2,4-diflúorfenilo y
A significa nitrógeno o C-R^{5} con R^{5} = hidrógeno, metilo, metoxi, halógeno, nitro o ciano,
pudiendo significar Y y R^{5} también, conjuntamente, -CH_{2}-CH_{2}-O- o -CH(CH_{3})-CH_{2}-O- estando enlazados en los grupos extremos CH_{2}- o bien CH(CH_{3})- sobre el átomo de nitrógeno,
en presencia de una base con formación de un éster de la fórmula (I)
16
en la que los símbolos empleados tienen el significado indicado anteriormente en el caso de la fórmula (VI),
caracterizado porque se trabaja en presencia de un disolvente que se elige del grupo formado por alquilbencenos, halógenobencenos, halógenoalquilbencenos, hidrocarburos alicíclicos, hidrocarburos de cadena abierta o mezclas arbitrarias de estos disolventes.
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