CZ211499A3 - Způsob výroby kyselin chinolokarboxylových a nafthyridonkarboxylových a jejich esterů - Google Patents
Způsob výroby kyselin chinolokarboxylových a nafthyridonkarboxylových a jejich esterů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ211499A3 CZ211499A3 CZ992114A CZ211499A CZ211499A3 CZ 211499 A3 CZ211499 A3 CZ 211499A3 CZ 992114 A CZ992114 A CZ 992114A CZ 211499 A CZ211499 A CZ 211499A CZ 211499 A3 CZ211499 A3 CZ 211499A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- group
- atom
- ester
- carbon atoms
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Způsob výroby kyselin chinolokarboxylových a nafthyridonkarboxylových a jejich esterů
Oblast techniky
Vynález se týká zlepšeného způsobu výroby kyselin chinolonkarboxylových a nafthyridonkarboxylových a jejich esterů, který vychází z chloridu kyseliny benzoové, popřípadě chloridu kyseliny nikotinové.
Dosavadní stav techniky
Chinolonkarboxylové a nafthyridonkarboxylové kyseliny a jejich estery jsou meziprodukty pro výrobu známých, farmaceuticky účinných chinolonkarboxylových a nafthyridonkarboxylových kyselin.
Z EP-A-300 311 je známá výroba chinolonkarboxylových kyselin, při které se acyluje chlorid kyseliny benzoové pomocí esteru kyseliny aminoakrylové, u získaného aroylakrylesteru se provede výměna aminoskupiny, získaný aminoakrylát se cyklisuje, získaný ester se zmýdelní a získaná chinolonkarboxylová kyselina se přídavkem kyseliny vysráží. Výtěžky jsou při tom v rozmezí 71 až 79 % . Jako rozpouštědla pro jednotlivé reakční stupně je možno uvést :
Pro acylaci toluen, xylen, cyklohexan, uhlovodíky s otevřeným řetězcem, dimethylformamid a dimethylsulfoxid, pro výměnu aminoskupiny dodatečně alkoholy a butylglykol a pro cyklisaci pouze vyšší alkoholy, aminoalkoholy, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, dioxan a N-methylpyrrolidon.
• · • · · · • · · · · · · ···>···· ·· · · ·· ··
Když se pro acylaci a výměnu aminoskupiny chtějí použít málo polární až nepolární rozpouštědla, například uhlovodíky, potom se musí pro cyklisaci použít jiné, polární a popřípadě také protické rozpouštědlo, například butylalkohol. Provádění celkové reakce v pouze jednom rozpouštědle se jeví jako možné pouze v silně polárním rozpouštědle, například v dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu. U všech příkladů podle EP-A-300 311 se provádí změna rozpouštědla, totiž z nepolárního, aprotiekého toluenu nebo cyklohexanu, pro první a popřípadě druhý stupeň, na polární, protický butylalkohol pro třetí a popřípadě druhý stupeň.
Změna rozpouštědla vede ke značným nákladům pro separátní oddělování od dvou různých rozpouštědel, sušení meziproduktu, na jehož stupni se provádí změna rozpouštědla a zneškodňování, popřípadě zpracování dvou různých rozpouštědel. Kromě toho nejsou dosažitelné výtěžky ještě zcela uspokoj ivé.
Podle EP-A-176 846 se používá pro reakci benzoylhalogenidu s derivátem kyseliny akrylové (= acylace) výhodně methylenchlorid, chloroform, toluen, tetrahydrofuran nebo dioxan.
V Liebigs Ann. Chem. 1987. 29 až 37 je pro cyklokondensaci esterů kyseliny 3-amino-2-benzoylakrylové na estery kyseliny 4-chinolon-3-karboxylové (= cyklisace) předepsáno dipolární aprotické rozpouštědlo, například dimethylformamid, dimethylsulfoxid nebo N-methylpyrrolidon.
Existuje tedy všeobecný technický předsudek proti použití málo polárního až nepolárního rozpouštědla v cel9 · • 99
9 9 • · 9 · • · * 9 99 99 «··
9 9 9 9 9 9
99999999 99 99 ·· 99 kové sekvenci reakcí.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby chinolonkarboxylových a nafthyridonkarboxylových kyselin a jej ich esterů obecného vzorce I
ve kterém
Rl značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
R značí atom halogenu, α
R značí atom halogenu,
R^ značí vodíkový atom, atom halogenu nebo nitroskupinu,
Y značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
2-fluorethylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, fluorcyklopropylovou skupinu, isopropyiovou skupinu, 4-fluorfenylovou skupinu nebo 2,4-difluorfenylovou skupinu a ι«*» · tm
A značí dusíkový atom nebo skupinu C-R^ , přičemž
R^ značí vodíkový atom, methylovou skupinu, methoxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu nebo kyanoskupinu , přičemž Y a Rj mohou také společně značit skupinu
-CH2-CH2-O- nebo -CH(CHj)-CH2-O- , přičemž koncové skupiny CH2- , popřípadě CH(CHj)- jsou vázané na dusíkový atom, jehož podstata spočívá v tom, že se
a) nechá reagovat benzoylchlorid nebo nikotinoylchlorid obecného vzorce II
934 ve kterém mají R , R , R a A význam uvedený u vzorce I a
R^ značí atom halogenu, za přítomnosti base s esterem kyseliny aminoakrylové obecného vzorce III
CH—COOR1
II
CH—NZ1Z2 ve kterém • · • · ·
Rl značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a
Ί 9
Z a Z značí nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo společně s dusíkovým atomem, na který jsou vázány, tvoří pětičlenný nebo šestičlenný nasycený nebo nenasycený kruh, který může popřípadě obsahovat až dvě další heteroskupiny ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a skupinu S02 , přičemž se získá (het)-aroylakrylester obecného vzorce IV
| R4 | 0 | ||
| R\ | A | K.COOR1 | |
| r2/ | O A | u XR6 ^NZ1Z2 | (IV), |
| ve kterém | |||
| Rl značí alkylovou | skup | inu s 1 až 4 | uhlíkovými atomy |
•704
R , R , R a A maj í významy uvedené u vzorce I , r6 má významy uvedené u vzorce II a
Ί 9
Z a Z mají významy uvedené u vzorce III,
b) (het)-aroylakrylester obecného vzorce IV podrobí výměně aminové skupiny s aminem obecného vzorce V
H2N - Y (V), • · η · • · • · • · * ·* ···« · · · » · · · • · · ···· · · 1 · • · > > ·· ·· ······ • · ···· · · ········ ·· · · ·« · · ve kterém má Y význam uvedený u vzorce I , a takto se získá (het-)aroylakrylester obecného vzorce VI
(VI) ve kterém
Rl značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a
3 4
R , R , R , Y a A mají významy uvedené u vzorce I a
R^ má význam uvedený u vzorce II ,
c) (het-)aroylakrylester obecného vzorce VI se cyklisuje za přítomnosti base a takto se získá chinolonester, popřípadě nafthyridonester obecného vzorce I , ve kterém značí Rl alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a
d) pokud se má vyrobit kyselina chinolonkarboxylová nebo nafthyridonkarboxylová obecného vzorce I , ve kterém
R1 značí vodíkový atom, zmýdelní se ester, vyskytující se ve stupni c) a isoluje se po přídavku kyseliny kyselina obecného vzorce I , ve kterém R^ značí vodíkový atom, přičemž se meziprodukty obecných vzorců IV a VI neisolují a stupně a) až c) se provádějí za přítomnosti stejného, • 4 • · · · · · · · * * · • · ·· ·· ·« ······ • · ···· · · ········ ·· * «' * · · · málo polárního až nepolárního rozpouštědla.
Ve vzorcích I až VI používané symboly mají výhodně následující významy :
Pokud r! značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy : methylovou nebo ethylovou skupinu.
R : atom chloru nebo fluoru.
O
R : atom fluoru.
R^ : vodíkový atom, atom chloru nebo fluoru nebo nitroskupinu .
R^ : atom fluoru nebo chloru.
A : skupinu C-R$ , přičemž = vodíkový atom, methylová skupina, methoxyskupina, atom halogenu nebo kyanoskupina nebo N .
Y : ethylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, fluorcyklopropylovou skupinu, 2,4-difluorfeylovou skupinu nebo společně s R5 -CH(CH3)-CH2-O- .
-i o
Z a Z : methylovou nebo ethylovou skupinu.
Pro stupeň a) přicházejí v úvahu například reakční teploty v rozmezí 25 °C až 120 °C , přičemž výhodně se pracuje při teplotě v rozmezí 30 °C až 80 °C . Jako base přicházejí v úvahu pro stupeň a) například terciární aminy, jako jsou například aminy vzorců n(R7)3
R— N Ν-R
R—N v_y
nebo
N
R7 ve kterých
R' značí alkylovou skupinu s 1 až 14 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu.
Pokud je v molekule přítomno více skupin R , mohou o 7 být tyto stejné nebo různé. Výhodně značí R alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy. Obzvláště výhodně je terciární amin triethylamin.
Ve stupni a) se všeobecně používá alespoň jeden ekvivalent base, vztaženo na 1 mol chloridu kyseliny obecného vzorce II . Výhodně činí toto množství 1 až 2 ekvivalenty. Větší množství nejsou kritická, ale jsou nehospodárná.
Hydrochlorid použité base, vznikající během reakce, se může odstraňovat popřípadě mechanicky (například filtrací), nebo rozmícháním s vodou. Výhodně se tento hydrochlorid neodděluj e.
Pro stupeň b) přicházejí v úvahu například reakční teploty v rozmezí 5 až 100 °C , přičemž výhodně se pracuje • · • · · · · · · 4 v rozmezí 10 °C až 80 °C . Výhodné aminy obecného vzorce V jsou ethylamin, cyklopropylamin, 2,4-difluoranilin, aminopropanol a fluorcyklopropylamin.
Ve stupni b) se všeobecně používá alespoň jeden ekvivalent aminu pro jeden mol esteru obecného vzorce IV. Výhodně činí toto množství 1 až 1,3 ekvivalentu. Větší množství nejsou kritická, ale jsou nehospodárná.
Uvolněný dialkylamin, výhodně dimethylamin nebo diethylamin, se výhodně z reakční směsi odstraňuje, například přídavkem ekvivalentu kyseliny a mechanickým oddělením, například filtrací nebo rozmícháním s vodou. Popřípadě se může zde spoluoddělit ve stupni a) vznikající hydrochlorid. Uvolněný dialkylamin se může z reakční směsi oddělit například také destilací za sníženého tlaku.
Pro stupeň c) přicházejí v úvahu například reakční teploty v rozmezí 50 až 200 °C . Odpovídající optimální reakční teplota závisí na typu substituce a může se lehce zjistit rutinními předběžnými pokusy.
Jako base pro stupeň c) přicházejí v úvahu například uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrid sodný a terc.butylát draselný, přičemž výhodný je uhličitan draselný. Vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce VI, může se například použít 1 až 4 mol-ekvivalentů base. Vý- hodně činí toto množství 1,1 až 1,5 mol-ekvivalentů.
Při použití uhličitanu draselného nebo uhličitanu sodného je výhodné odstraňovat uvolňovanou reakční vodu, například odlučovačem vody.
• <4 • · · · · · · · ········ «· · · «· · «
Stupeň c) se může popřípadě provádět za přítomnosti katalysátoru fázového přenosu. Vhodné jsou například tetraalkylamoniumhalogenidy.
Isolace esteru obecného vzorce I , ve kterém značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, se může provádět například následujícím způsobem : nejprve se oddestiluje část rozpouštědla, například 40 až 60 % hmotnostních, zbytek se smísí s vodou, přičemž ester se všeobecně začíná srážet, oddestiluje se zbytek rozpouštědla, ester se oddělí například filtrací, promyje se alkoholem, například alkoholem s 1 až 4 uhlíkovými atomy a usuší se potom ve vakuu.
Zmýdelnění esterů pro výrobu kyselin obecného vzorce I , ve kterém R^ značí vodíkový atom, z estrů obecného vzorce I , ve kterém značí R^ alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, se může provádět všeobecně pomocí obvyklých metod v kyselém nebo alkalickém mediu. Když se vyskytuje na base citlivý ester obecného vzorce I , tak je přirozeně výhodné zmýdelňovat ester v kyselém mediu.
Pro oddělování a isolaci kyselin obecného vzorce I se může například přidávat kyselina octová, kyselina sírová nebo kyselina chlorovodíková. Oddělování vysrážené kyseliny se může provádět například filtrací.
Dalším znakem způsobu podle předloženého vynálezu je to, že se meziprodukty obecného vzorce IV a VI po provedení stupňů a) a b) neisolují.
Podstatným znakem způsobu podle předloženého vynálezu je to, že se stupně a) až c) provádějí beze změny rozpouštědla ve stejném, málo polárním až nepolárním rozpouštědle.
• · ···· · ·· * ·· ·· ··· ··· • ·
Vhodná rozpouštědla jsou například alkylbenzeny, obzvláště takové, které obsahují v molekule 1 až 3 alkylové skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atomy, halogenbenzeny, obzvláště takové, které obsahují 1 až 2 atomy halogenu, výhodně chloru, pro molekulu, halogenalkylbenzeny, obzvláště takové, které obsahují pro molekulu 1 až 2 atomy halogenu, výhodně chloru a 1 až 2 alkylové skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alicyklické uhlovodíky, obzvláště takové, které obsahují 5 až 7 uhlíkových atomů v kruhu a jsou substituované popřípadě 1 až 2 alkylovými skupinami s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené uhlovodíky s otevřeným řetězcem, obzvláště takové, které jsou přímé nebo rozvětvené a mají 5 až 18 uhlíkových atomů a libovolné směsi takovýchto rozpouštědel.
U rozpouštědel je třeba dbát na to, aby se zvolilo takové, které má teplotu varu za normálního tlaku vyšší než je předpokládaná reakční teplota, nebo v případě, že je reakční teplota vyšší než je jeho teplota varu za normálního tlaku, na to, aby se použily tlakotěsné uzavřené aparatury. Pokud je teplota varu rozpouštědla za normálního tlaku vysoko nad předpokládanou reakční teplotou, tak se může také pracovat za sníženého tlaku.
Jako jednotlivé příklady rozpouštědel je možno uvést toluen, xyleny, mesitylen, ethylbenzen, diethylbenzeny, isopropylbenzen, chlorbenzen, dichlorbenzeny, chlortolueny, cyklohexan a směsi uhlovodíků, které obsahují alespoň 80 % hmotnostních jednoho nebo více přímých nebo rozvětvených uhlovodíků se 6 až 12 uhlíkovými atomy.
Výhodná rozpouštědla jsou toluen, xyleny, mesitylen, • · · · ··· · φ · ····· · • » φ · · · ·· • · φφφ® · · «······· φφ φφ φφ ·· isopropylbenzen, chlorbenzen a dichlorbenzeny.
Pro jeden mol chloridu kyseliny obecného vzorce II se může použít například 300 až 1000 ml rozpouštědla. Větší množství rozpouštědla nejsou kritická, ale jsou nehospodárná.
Způsob podle předloženého vynálezu má výhody v tom, že se mohou provádět tři reakční stupně bez isolace mezistupňů a bez změny rozpouštědla a že se dosáhnou vyšší výtěžky, než podle dosavadního stavu techniky. Dosažitelné výtěžky jsou přes 80 % teorie, často přes 85 % teorie. To znamená, že způsob podle předloženého vynálezu je proveditelný provozně technicky jednoduchým způsobem a obzvláště efektivně, neboř odpadají náklady na oddělení a zneškodnění, popřípadě zpracování druhého rozpouštědla, jakož i na isolaci a sušení meziproduktů a přesto se dosáhnou vyšší výtěžky než se dosahovaly dosud.
Dosahované výhody jsou značně překvapivé, neboř dosud bylo považováno použití polárních rozpouštědel alespoň pro cyklisační reakci (stupeň c) za neodmyslitelné.
Obzvláště výhodné sloučeniny, které se mohou vyrobit způsobem podle předloženého vynálezu z odpovídajících sloučenin vzorců II, III a IV , jsou :
kyselina 1-cyklopropyl-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin-karboxylová ethylester kyseliny 1-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin-karboxylové «··· ·«· ··· • · · ···· · · · • · · ·· * · · · · • <ř · · · · · ········ ·· ·· ·· ·· ethylester kyseliny 1-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin-karboxylové ethylester kyseliny 1-cyklopropyl-6,7-difluor-8-methoxy-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin-karboxylové ethylester kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluor-8-cyano-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin-karboxylové ethylester kyseliny 1-(2-fluor)-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin-karboxylové ethylester kyseliny l-cyklopropyl-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin-karboxylové ethylester kyseliny l-ethyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin-karboxylové ethylester kyseliny 7-chlor-l-(2,4-difluorfenyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-nafthyridon-3-karboxylové ethylester kyseliny 7-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-nafthyridon-3-karboxylové ethylester kyseliny l-cyklopropyl-7-chlor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin-karboxylové ethylester kyseliny 9,10-difluor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazin-6-karboxylové
Specielním aspektem předloženého vynálezu je způsob cyklisace (het-)aroylakrylesteru obecného vzorce VI
(VI) ve kterém
Rl značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, o
R značí atom halogenu, a
R značí atom halogenu,
R4 značí vodíkový atom, atom halogenu nebo nitroskupinu, r6 značí atom halogenu,
Y značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
2-fluorethylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, fluorcyklopropylovou skupinu, isopropylovou skupinu, 4-fluorfenylovou skupinu nebo 2,4-difluorfenylovou skupinu a
A značí dusíkový atom nebo skupinu C-R^ , přičemž
R^ značí vodíkový atom, methylovou skupinu, methoxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu nebo kyanoskupinu, přičemž Y a R$ mohou také společně značit skupinu -CH2-CH2-O- nebo -CH(CH3)-CH2-O- , přičemž koncová skupina • · • ······ • · · · · · ········ ·· ··
CH2- , popřípadě ΟΗζϋΗ^)- je vázaná na dusíkový atom, za přítomnosti base za tvorby esteru obecného vzorce I
ve kterém mají použité symboly významy, uvedené u vzorce VI, jehož podstata spočívá v tom, že se pracuje za přítomnosti málo polárního až nepolárního roztpouštědla.
Další podrobnosti tohoto způsobu jsou popsány dále.
Jako výhodná málo polární až nepolární rozpouštědla je možno uvést alkylbenzeny, halogenbenzeny, halogenalkylbenzeny, alicyklické uhlovodíky, uhlovodíky s otevřeným řetězcem a jejich libovolné směsi.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
K roztoku 380 g dichlorbenzenu (směs isomerů), 110 g ethylesteru kyseliny Ν,Ν-dimethylaminoakrylové a 77 g triethylaminu se při teplotě 70 °C přikape v průběhu 50 minut 160 g 2,4-dichlor-5-fluorbenzoylchloridu, načež se reakční směs míchá po dobu 2 hodin při teplotě 70 °C a • · • · · • · · · potom se ochladí na teplotu místnosti. Potom se přidá při teplotě místnosti 51 g kyseliny octové a opět se zahřeje na teplotu 70 °C . Dále se přikape při této teplotě 45 g cyklopropylaminů, reakční směs se smísí se 100 ml vody a vytvořená organická fáze se oddělí. Tato organická fáze se nadávkuje při teplotě v rozmezí 180 °C až 184 °C ke směsi 59 g uhličitanu draselného a 190 g dichlorbenzenu (směs isomerů) a uvolňovaná reakční voda se oddělí pomocí odlučovače vody. Po ukončení odlučování vody se směs ochladí na teplotu 80 °C a za tlaku 4 kPa se oddestiluje 340 ml dichlorbenzenu, načež se přidá 80 g 35% vodného hydroxidu sodného a 350 g vody a oddestiluje se zbylý dichlorbenzen. Po přídavku 180 g kyseliny octové a 100 g vody se produkt odsaje, isolovaná pevná látka se třikrát promyje vždy 150 ml vody a třikrát vždy 200 ml isopropylalkoholu. Po usušení ve vakuu při teplotě 60 °C se získá 173 g kyseliny l-cyklopropyl-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro~
-4-oxo-3-chinolin-karboxylové, což odpovídá výtěžku 87 % teorie.
Příklad 2
Předloží se směs 380 g xylenu (směs isomerů), 110 g ethylesteru kyseliny Ν,N-dimethylaminoakrylové a 77,4 g triethylaminu a při teplotě 70 °C se v průběhu 60 minut přikape 160 g 2,4-dichlor-5-fluorbenzoylchloridu. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 70 °C a ochladí se na teplotu místnosti. Potom se při teplotě místnosti přidá 51 g kyseliny octové a opět se zahřeje na teplotu 70 °C , načež se přikape při této teplotě 45 g cyklopropylaminů. K této reakční směsi se potom přidá 100 ml vody, míchá se po dobu 15 minut a vytvořená organická fáze se oddělí. Tato organická fáze se nadávkuje při tep17 • · · · lotě v rozmezí 140 °C až 142 °C ke směsi 89 g uhličitanu draselného a 190 g xylenu (směs isomerů) a uvolňovaná reakční voda se oddělí pomocí odlučovače vody. Po ukončení odlučování vody se směs ochladí na teplotu 80 °C a za tlaku 4 kPa se oddestiluje xylen, načež se přidá 80 g 45% vodného hydroxidu sodného a 350 g vody a oddestiluje se zbylý xylen. Po přídavku 180 g kyseliny octové a 100 g vody se produkt odsaje, isolovaná pevná látka se třikrát promyje vždy 150 ml vody a třikrát vždy 200 ml isopropylalkoholu. Po usušení ve vakuu při teplotě 60 °C se získá 170 g kyseliny l-cyklopropyl-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin-karboxylové, což odpovídá výtěžku 86 % teorie.
Příklad 3
Předloží se směs 380 g chlorbenzenu (směs isomerů), 110 g ethylesteru kyseliny Ν,Ν-dimethylaminoakrylové a 77,4 g triethylaminu a při teplotě 70 °C se v průběhu 60 minut přikape 160 g 2,4-dichlor-5-fluorbenzoylchloridu. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 70 °C a ochladí se na teplotu místnosti. Potom se při teplotě místnosti přidá 51 g kyseliny octové a opět se zahřeje na teplotu 70 °C , načež se přikape při této teplotě 45 g cyklopropylaminu. K této reakční směsi se potom přidá 100 ml vody, míchá se po dobu 15 minut a vytvořená organická fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje 50 ml chlorbenzenu a spojené organické fáze se nadávkují při teplotě 131 °C ke směsi 119 g uhličitanu draselného, 1 g tributylamoniumbromidu a 190 g chlorbenzenu a uvolňovaná reakční voda se oddělí pomocí odlučovače vody. Po ukončení odlučování vody se směs ochladí na teplotu 20 °C a vysrážená pevná látka se oddělí na filtrační nuči. Získaná pevná látka se promyje • · « · třikrát vždy 200 ml isopropylalkoholu a po usušení ve vakuu při teplotě 60 °C se získá 186 g ethylesteru kyseliny l-cyklopropyl-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin-karboxylové, což odpovídá výtěžku 86 % teorie.
Příklad 4
K roztoku 270 g toluenu, 189,8 g ethylesteru kyseliny Ν,Ν-dimethylaminoakrylové a 144,2 g triethylaminu se při teplotě 45 °C přikape 280 g 2,3,4,5-tetrafluorbenzoylchloridu v průběhu 60 minut, načež se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 50 °C a potom se ochladí na teplotu místnosti. Potom se přidá při teplotě místnosti 95,2 g kyseliny octové a potom se přikape při teplotě 20 °C až 30 °C 75,2 g cyklopropylaminu, reakční směs se smísí s 200 ml vody a vytvořená organická fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje 82 g toluenu a spojené organické fáze se nadávkují při teplotě 111 °C ke směsi 110 g uhličitanu draselného a 404 g toluenu a uvolňovaná reakční voda se oddělí pomocí odlučovače vody. Po ukončení odlučování vody se směs ochladí na teplotu 60 °C a přidá se 1280 g vody. Při teplotě 40 °C a za tlaku 10 kPa se oddestiluje toluen, suspense se ochladí na teplotu 20 °C a odsaje se na filtračním nuči. Isolovaná pevná látka se třikrát promyje vždy 200 ml vody a třikrát vždy 250 ml isopropylalkoholu alkoholu a potom se ve vakuu při teplotě 50 °C usuší.
Získá se takto 374 g ethylesteru kyseliny 1-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-ehinolin-karboxylové, což odpovídá výtěžku 91 % teorie.
Příklad 5
K roztoku 202 g toluenu, 94,9 g ethylesteru kyseli19 t · · 9 9 9 9 9 ······ • · · · · · · · ········ ·· ·· · · 9 9 ny N,N-dimethylaminoakrylové a 72,1 g triethylaminu se při teplotě 45 °C přikape 140 g 2,3,4,5-tetrafluorbenzoylchloridu v průběhu 60 minut, načež se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 43 °C a potom se ochladí na teplotu místnosti. Potom se přikape při teplotě 20 °C až 30 °C 37,6 g cyklopropylaminu a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny, načež se za tlaku 8 kPa dimethylamin oddestiluje. Reakční směs se smísí se 100 ml vody a vytvořená organická fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje 41 g toluenu a spojené organické fáze se nadávkují při teplotě 110 °C ke směsi 55 g uhličitanu draselného a 202 g toluenu a uvolňovaná reakční voda se oddělí pomocí odlučovače vody. Po ukončení odlučování vody se směs ochladí na teplotu 60 °C a přidá se 640 g vody. Při teplotě 40 °C a za tlaku 10 kPa se oddestiluje toluen, suspense se ochladí na teplotu 20 °C a odsaje se na filtračním nuči.
Isolovaná pevná látka se třikrát promyje vždy 150 ml vody a třikrát vždy 150 ml isopropylalkoholu alkoholu a potom se ve vakuu při teplotě 50 °C usuší. Získá se takto 172 g ethylesteru kyseliny l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin-karboxylové, což odpovídá výtěžku 84 % teorie.
Příklad 6
Postupuje se analogicky jako je popsáno v příkladě 2, avšak použije se namísto xylenu isopropylbenzen a cykisace se provádí při teplotě v rozmezí 156 °C až 158 °C . Po usušení ve vakuu při teplotě 60 °C se získá 177 g kyseliny 1-cyklopropyl-7-chlor-6- fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, což odpovídá výtěžku 89 % teorie.
• · • · to »·to ····
Příklad 7
Postupuje se analogicky jako je popsáno v příkladě 2, avšak použije se namísto xylenu mesitylen a cykisace se provádí při teplotě v rozmezí 166 °C až 168 °C . Po usušení ve vakuu při teplotě 60 °C se získá 174 g kyseliny 1-cyklopropyl-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, což odpovídá výtěžku 88 % teorie.
Příklad 8
Předloží se směs 272 g toluenu, 111 g ethylesteru kyseliny Ν,Ν-dimethylaminoakrylové a 85 g triethylaminu a při teplotě v rozmezí 50 °C až 55 °C se v průběhu 60 minut přikape 156 g 2,4,5-trifluorbenzoylchloridu.
Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 55 °C a ochladí se na teplotu místnosti. Potom se při teplotě v rozmezí 20 °C až 30 °C přidá 56 g kyseliny octové a přikape při této teplotě 48,6 g cyklopropylaminů. K této reakční směsi se potom přidá 250 ml vody, míchá se po dobu 15 minut a vytvořená organická fáze se oddělí. Organická fáze se nadávkuje při teplotě 110 °C ke směsi 65 g uhličitanu draselného a 240 g toluenu a uvolňovaná reakční voda se oddělí pomocí odlučovače vody. Po ukončení odlučování vody se směs ochladí na teplotu 30 °C a přidá se 500 ml vody. Toluen se oddestiiuje za tlaku 12 až 18 kPa, načež se směs ochladí na teplotu 20 °C a vysrážená pevná látka se odsaje. Získaná pevná látka se promyje třikrát vždy 100 ml vody a třikrát vždy 100 ml isopropylalkoholu a po usušení ve vakuu při teplotě 50 °C se získá 206 g ethylesteru kyseliny 1-cyklopropyl- 6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin-karboxylové, což odpovídá výtěžku 88 % teorie.
Claims (10)
1. Způsob výroby chinolonkarboxylových a nafthyridonkarboxylových kyselin a jejich esterů obecného vzorce I ve kterém
Rl značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
O
R značí atom halogenu,
O
R značí atom halogenu,
R4 značí vodíkový atom, atom halogenu nebo nitroskupinu,
Y značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
2-fluorethylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, fluorcyklopropylovou skupinu, isopropylovou skupinu, 4-fluorfenylovou skupinu nebo 2,4-difluorfenylovou skupinu a
A značí dusíkový atom nebo skupinu C-R^ , přičemž
R5 značí vodíkový atom, methylovou skupinu, metho22 • » > · € « • « · · · >«······ »· *· • · xyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu nebo kyanoskupinu , (CHjJ-Q^-O- , přičemž koncové skupipřičemž Y a Rj mohou také společně značit skupinu -CH2-CH2-O- nebo -CH ny CH2- , popřípadě CH(CHj)- jsou vázané na dusíkový atom, vyznačující se tím, že se
a) nechá reagovat benzoylchlorid nebo nikotinoylchlorid obecného vzorce II (II),
934 ve kterém mají R , R , R a A význam uvedený u vzorce I a
R^ značí atom halogenu, za přítomnosti base s esterem kyseliny aminoakrylové obecného vzorce III
CH—COOR1 CH—NZ1Z2 (III), ve kterém
Rl značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a
1 9
Z a Z značí nezávisle na sobe alkylovou skupinu s 1 az 4 uhlíkovými atomy nebo společně s dusíkovým atomem, na který jsou vázány, tvoří pětičlenný nebo šestičlenný nasycený nebo nenasycený kruh, který může popřípadě obsahovat až dvě další heteroskupiny ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a skupinu SO2 , přičemž se získá (het)-aroylakrylester obecného vzorce IV ve kterém
Rl značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a
2 3 4
R , R , R a A mají významy uvedené u vzorce I , r6 má významy uvedené u vzorce II a
1 2
Z a Z maj i významy uvedené u vzorce III,
b) (het)-aroylakrylester obecného vzorce IV se podrobí výměně aminové skupiny s aminem obecného vzorce V h2n - Y (V), ve kterém má Y význam uvedený u vzorce I , a takto se získá (het-)aroylakrylester obecného vzorce VI • · ve kterém
Rl značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a o 'i λ
R , RJ, R , Y a A maj í významy uvedené u vzorce I a
R^ má význam uvedený u vzorce II ,
c) (het-)aroylakrylester obecného vzorce VI se cyklisuje za přítomnosti base a takto se získá chinolonester, popřípadě nafthyridonester obecného vzorce I , ve kterém značí Rl alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a
d) pokud se má vyrobit kyselina chinolonkarboxylová nebo nafthyridonkarboxylová obecného vzorce I , ve kterém
Rl značí vodíkový atom, zmýdelní se ester, vyskytující se ve stupni c) a isoluje se po přídavku kyseliny kyselina obecného vzorce I , ve kterém značí vodíkový atom, přičemž se meziprodukty obecných vzorců IV a VI neisolují a stupně a) až c) se provádějí za přítomnosti stejného, málo polárního až nepolárního rozpouštědla.
2. Způsob podle nároku 1 , vyznačuj ící t í m , že se meziprodukty • 4 obecných vzorců IV a VI , získané po provedení stupňů a) a b) , neisolují.
3. Způsob podle nároku 1 a 2 , vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použijí alkylbenzeny, halogenbenzeny, halogenalkylbenzeny, alicyklické uhlovodíky, uhlovodíky s otevřeným řetězcem nebo libovolné směsi těchto rozpouštědel.
4. Způsob podle nároků 1 až 3 , vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použije toluen, xyleny, mesitylen, isopropylbenzen, chlorbenzen nebo dichlorbenzeny.
5. Způsob podle nároků 1 až 4 , vyznačující se tím, že se pro jeden mol chloridu kyseliny obecného vzorce II použije 300 až 1000 ml rozpouštědla.
6. Způsob podle nároků 1 až 5 , vyznačující se tím, že ve sloučeninách obecného vzorce I až VI mají použité symboly následující významy :
Rl pokud značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy : methylovou nebo ethylovou skupinu.
O
R : atom chloru nebo fluoru.
R : atom fluoru.
R4 : vodíkový atom, atom chloru nebo fluoru nebo nitroskupinu .
• · • · • · • · • · • · · · » » ·
I · · « • · · · : atom fluoru nebo chloru.
A : skupinu C-R^ , přičemž R$ = vodíkový atom, methylová skupina, methoxyskupina, atom halogenu nebo kyanoskupina nebo N .
Y : ethylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, fluorcyklopropylovou skupinu, 2,4-difluorfeylovou skupinu nebo společně s R^ -CH(CH3)-CH^-O- a
Z a Z : methylovou nebo ethylovou skupinu.
7. Způsob podle nároků 1 až 6 , vyznačující se tím, že se stupeň a) provádí při teplotě v rozmezí 25 °C až 120 °C , stupeň b) při teplotě v rozmezí 5 °C až 100 °C a stupeň c) při teplotě 50 °C až 200 °C .
8. Způsob podle nároků 1 až 7 , vyznačující se tím, že se ve stupni a) použijí jako base terciární aminy, ve stupni b) se jako aminy použijí ethylamin, cyklopropylamin, 2,4-difluoranilin, aminopropanol nebo fluorcyklopropylamin a jako base ve stupni c) se použije uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrid sodný nebo terč.-butylát sodný.
9. Způsob cyklisace (het-)aroylakrylesteru obecného vzorce VI
R4 O
1 JJ .COOR1 (VI)
NHY • · ···· ···· ve kterém
R1 značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
O
R značí atom halogenu, α
R značí atom halogenu,
R4 značí vodíkový atom, atom halogenu nebo nitroskupinu, r6 značí atom halogenu,
Y značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
2-fluorethylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, fluorcyklopropylovou skupinu, isopropylovou skupinu, 4-fluorfenylovou skupinu nebo 2,4-difluorfenylovou skupinu a
A značí dusíkový atom nebo skupinu C-R$ , přičemž
R$ značí vodíkový atom, methylovou skupinu, methoxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu nebo kyanoskupinu, přičemž Y a R$ mohou také společně značit skupinu -CH2-CH2-O- nebo -CH(CH^)-CH2-O- , přičemž koncová skupina
CH2- , popřípadě CH(CH3)- je vázaná na dusíkový atom, za přítomnosti base za tvorby esteru obecného vzorce I • · • · (I), ve kterém mají použité symboly významy, uvedené u vzorce VI, vyznačující se tím, že se pracuje za přítomnosti málo polárního až nepolárního roztpouštědla.
10. Způsob podle nároku 9 , vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použijí alkylbenzeny, halogenbenzeny, halogenalkylbenzeny, alicyklické uhlovodíky, uhlovodíky s otevřeným řetězcem nebo libovolné směsi těchto rozpouštědel.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19826050A DE19826050A1 (de) | 1998-06-12 | 1998-06-12 | Verfahren zur Herstellung von Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäuren und deren Ester |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ211499A3 true CZ211499A3 (cs) | 1999-12-15 |
Family
ID=7870588
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ992114A CZ211499A3 (cs) | 1998-06-12 | 1999-06-11 | Způsob výroby kyselin chinolokarboxylových a nafthyridonkarboxylových a jejich esterů |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6229017B1 (cs) |
| EP (1) | EP0963977B1 (cs) |
| JP (1) | JP4585634B2 (cs) |
| KR (1) | KR20000006091A (cs) |
| CN (1) | CN1124264C (cs) |
| CA (1) | CA2273802A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ211499A3 (cs) |
| DE (2) | DE19826050A1 (cs) |
| ES (1) | ES2199500T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9901947A3 (cs) |
| IL (1) | IL130374A0 (cs) |
| PL (1) | PL333646A1 (cs) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2002341991A1 (en) * | 2001-10-03 | 2003-04-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Methods for the purification of levofloxacin |
| US7425628B2 (en) * | 2001-10-03 | 2008-09-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Methods for the purification of levofloxacin |
| KR100454750B1 (ko) * | 2002-06-20 | 2004-11-03 | 삼성에스디아이 주식회사 | 유기 전계 발광 소자용 청색 발광 화합물 및 이를 사용한유기 전계 발광 소자 |
| KR100519158B1 (ko) * | 2002-12-21 | 2005-10-06 | 주식회사유한양행 | 퀴놀론 카르복실레이트 유도체의 제조방법 |
| CA2666219C (en) | 2006-10-16 | 2017-02-07 | Bionomics Limited | Novel anxiolytic compounds |
| US10954231B2 (en) | 2006-10-16 | 2021-03-23 | Bionomics Limited | Anxiolytic compounds |
| FR2917413B1 (fr) * | 2007-06-13 | 2009-08-21 | Sanofi Aventis Sa | Derives de 7-alkynyl-1,8-naphthyridones, leur preparation et leur application en therapeutique |
| CN101838238B (zh) * | 2010-04-30 | 2012-05-23 | 杭州广林生物医药有限公司 | 一种喹诺酮主环化合物的合成方法 |
| JP2014510065A (ja) | 2011-03-02 | 2014-04-24 | バイオノミックス リミテッド | 治療薬としての新規な小分子 |
| CA2835450C (en) * | 2011-05-12 | 2020-05-12 | Bionomics Limited | Methods for preparing naphthyridines |
| CN103819401B (zh) * | 2012-11-19 | 2016-04-13 | 浙江中欣氟材股份有限公司 | 1-环丙基-4-氧代-7-氟-8-甲氧基-1,4-二氢喹啉-3-羧酸的合成方法 |
| HK1221166A1 (zh) * | 2013-04-09 | 2017-05-26 | Cresset Biomolecular Discovery Limited | 炎症性病症的治疗 |
| CN104292159B (zh) * | 2014-10-10 | 2016-12-07 | 浙江同丰医药化工有限公司 | 一种诺氟沙星、环丙沙星及恩诺沙星的制备方法 |
| CN107163063A (zh) * | 2017-06-19 | 2017-09-15 | 太仓弘杉环保科技有限公司 | 一种制备高品质盐酸左氧氟沙星的方法 |
| CN110804064A (zh) * | 2019-12-13 | 2020-02-18 | 浙江工业大学 | 一种左氧氟羧酸的合成方法 |
| CN111269131B (zh) * | 2020-03-12 | 2021-12-28 | 江苏飞宇医药科技股份有限公司 | 以三正丙胺为吸酸剂制备环丙乙酯胺化物的工艺 |
| CN114716373B (zh) * | 2022-04-14 | 2023-01-10 | 内蒙古源宏精细化工有限公司 | 一种加替沙星环合酯的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5051365A (cs) * | 1973-09-05 | 1975-05-08 | ||
| DE3502935A1 (de) | 1984-09-29 | 1986-04-10 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 3-amino-2-benzoyl-acrylsaeurederivate und ein verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3724466A1 (de) * | 1987-07-24 | 1989-02-02 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von chinoloncarbonsaeuren |
| JP2990903B2 (ja) * | 1991-04-09 | 1999-12-13 | 宇部興産株式会社 | ４−オキソキノリン−３−カルボン酸類の製造方法 |
| DE4342186A1 (de) * | 1993-12-10 | 1995-06-14 | Bayer Ag | Eintopfverfahren zur Herstellung von 3-Chinoloncarbonsäurederivaten |
| ATE228130T1 (de) * | 1996-02-23 | 2002-12-15 | Bayer Ag | Gegebenenfalls substituierte 8-cyan-1-cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo- 4.3.0)-nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3- hinolincarbonsäuren und ihre derivate |
-
1998
- 1998-06-12 DE DE19826050A patent/DE19826050A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-06-04 EP EP99110790A patent/EP0963977B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-04 ES ES99110790T patent/ES2199500T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-04 DE DE59905405T patent/DE59905405D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-09 IL IL13037499A patent/IL130374A0/xx unknown
- 1999-06-09 CA CA002273802A patent/CA2273802A1/en not_active Abandoned
- 1999-06-10 PL PL99333646A patent/PL333646A1/xx unknown
- 1999-06-11 US US09/330,532 patent/US6229017B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-11 JP JP16585899A patent/JP4585634B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-11 CZ CZ992114A patent/CZ211499A3/cs unknown
- 1999-06-11 KR KR1019990021666A patent/KR20000006091A/ko not_active Withdrawn
- 1999-06-11 HU HU9901947A patent/HUP9901947A3/hu unknown
- 1999-06-14 CN CN99108380A patent/CN1124264C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0963977B1 (de) | 2003-05-07 |
| CA2273802A1 (en) | 1999-12-12 |
| DE59905405D1 (de) | 2003-06-12 |
| JP4585634B2 (ja) | 2010-11-24 |
| US6229017B1 (en) | 2001-05-08 |
| PL333646A1 (en) | 1999-12-20 |
| IL130374A0 (en) | 2000-06-01 |
| DE19826050A1 (de) | 1999-12-16 |
| ES2199500T3 (es) | 2004-02-16 |
| KR20000006091A (ko) | 2000-01-25 |
| EP0963977A1 (de) | 1999-12-15 |
| JP2000026425A (ja) | 2000-01-25 |
| CN1124264C (zh) | 2003-10-15 |
| HUP9901947A2 (hu) | 2000-03-28 |
| HUP9901947A3 (en) | 2001-01-29 |
| CN1239094A (zh) | 1999-12-22 |
| HU9901947D0 (en) | 1999-08-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ211499A3 (cs) | Způsob výroby kyselin chinolokarboxylových a nafthyridonkarboxylových a jejich esterů | |
| AU647627B2 (en) | 7-Azaisoindolinyl-quinolone- and-naphthyridonecarboxylic acid derivatives | |
| AU648669B2 (en) | 7-Isoindolinyl-quinolone- and -naphthyridonecarboxylic acid derivatives | |
| AU688393B2 (en) | Pyridazino quinoline compounds | |
| KR0148277B1 (ko) | 신규한 플루오르퀴놀론계 유도체 및 그의 제조방법 | |
| FI90239B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 7-tetrahydronaftyridiini-6-fluori-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappojen valmistamiseksi | |
| SK99093A3 (en) | 7-isoindolinyl-quinolone derivatives and 7-isoindolinyl- -naphthyridone derivatives | |
| WO1998023592A1 (en) | Novel pyridonecarboxylic acid derivatives or salts thereof and drugs containing the same as the active ingredient | |
| JPH0311067A (ja) | 興奮性アミノ酸拮抗剤 | |
| HU193623B (en) | Process for producing 6,7-disubstituted-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtiridine-3-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| CZ256895A3 (en) | Derivatives of quinolonecarboxylic and naphthyridonecarboxylic acids, process of their preparation pharmaceutical compositions containing thereof and their use | |
| RU2105007C1 (ru) | Способ получения производных бензо(b)нафтиридинов и производные бензо(b)нафтиридинов | |
| JP4310278B2 (ja) | キノロンカルボキシレート誘導体の調製方法 | |
| WO2010082111A1 (en) | Preparation of 3-(2-hydroxy ethyl)-9-hydroxy-2-methyl-4h-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-4-one or its acid addition salt | |
| WO2001068649A1 (en) | Novel process for the preparation of a quinoline carboxylic acid derivative having a 7-(4-aminomethyl-3-oxime)pyrrolidine substituent | |
| KR100245982B1 (ko) | 신규한 퀴놀론카르복실산 유도체 | |
| JP7410050B2 (ja) | キノロンカルボン酸エステルの加水分解プロセス | |
| KR930000924B1 (ko) | 신규 1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 유도체 | |
| KR930006164B1 (ko) | 신규한 퀴놀론화합물과 그 제조방법 | |
| JP2552101B2 (ja) | 新規ピリドンカルボン酸誘導体及びその調製方法 | |
| CZ283705B6 (cs) | Způsob přípravy 6-fluor-2-halogenchinolinu | |
| JPH0551365A (ja) | ４−オキソキノリン−３−カルボン酸類の製造方法 | |
| MXPA99005403A (en) | Process for preparing quinoloncarboxilic acids and naftiridoncarboxilicos and esteres de los mis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |