ES2199541T3 - Aplicacion del 2-amino-6-trifluorometoxi-benzotiazol para la prevencion o el tratamiento de disfunciones del cerebelo. - Google Patents

Aplicacion del 2-amino-6-trifluorometoxi-benzotiazol para la prevencion o el tratamiento de disfunciones del cerebelo.

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ES2199541T3 ES99901703T ES99901703T ES2199541T3 ES 2199541 T3 ES2199541 T3 ES 2199541T3 ES 99901703 T ES99901703 T ES 99901703T ES 99901703 T ES99901703 T ES 99901703T ES 2199541 T3 ES2199541 T3 ES 2199541T3
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Abstract

Aplicación de Riluzol o sales farmacéuticamente aceptables de este compuesto en la preparación de medicamentos para la prevención o el tratamiento de disfunciones del cerebelo debidas a un mal aprovisionamiento en glutamato de las células del cerebelo.

Description

Aplicación del 2-amino-6-trifluoremetoxi-benzotiazol para la prevención o el tratamiento de disfunciones del cerebelo.
La presente invención se refiere a una nueva aplicación terapéutica de 2-amino-6-trifluorometoxibenzotiazol conocido bajo la denominación común internacional ``Riluzol'' o una sal farmacéutica aceptable de este compuesto.
El Riluzol se comercializó para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica. Este compuesto es igualmente útil como anticonvulsionante, ansiolítico e hipnótico (EP50551), en el tratamiento de la esquizofrenia (EP305276), en el tratamiento de problemas de sueño y de la depresión (EP305277), en el tratamiento de desórdenes cerebrovasculares y como anestésico (EP282971), en el tratamiento de traumatismos espinales, craneales o cráneo-espinales (WO94/13288), como radio-restaurador (WO94/15600), en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (WO94/
15601), en el tratamiento de neurosida (WO94/20103), en el tratamiento de enfermedades mitocondriales (WO95/
19170).
El glutamato es uno de los neurotransmisores más ampliamente difundido y el más importante del sistema nervioso. Sus efectos sobre las neuronas son modulados por las proteínas de transporte que hacen penetrar el glutamato en el interior de las células. La estructura molecular de cuatro transportadores de glutamato es bien conocida (Gegelashvili, G. y Schousboe, A., J. Pharmacol. Exp. Ther., 52: 6-15, 1997; Takahashi, M. et al., J. Exp. Biol., 200: 401-409, 1997) y un quinto transportador ha sido recientemente identificado (Arriza, J.L., et al., Proc. Natl. Acad, Sci. USA, 94: 4155-4160). Los métodos de localización histológica indican que estos transportadores no están todos presentes de manera uniforme en los diferentes tipos de células encontradas en el sistema nervioso. Dos de los primeros transportadores identificados denominados GLAST (o EAAT1) y GLT-1 (o EAAT-2), están localizados de manera preponderante en las células gliales. El transportador EAAC-1 (EAAT-3) es expresado por las neuronas a través del conjunto del cerebro. El transportador EAAT-4, más recientemente identificado, es expresado principalmente por un tipo particular de neuronas del cerebelo llamadas células de Purkinje (Nagao, S., et al., Neurosciences, 78: 929-933, 1997). El transportador más recientemente identificado se denominó EAAT-5 y se encontró a nivel de la retina del ojo.
Las células de Purkinje utilizan el ácido gamma-aminobutírico (GABA) como neurotransmisor. Siendo el glutamato un precursor metabólico del GABA (Biochemistry and the Central Nervous System, McIlwain, H.M., et Bachelard, H.S.(eds.), Churchill Livingston, Londres, 1971, pp. 193) una de las funciones del transportador EAAT- 4 sería participar en el aprovisionamiento en glutamato de las células de Purkinje del cerebelo para asegurar la síntesis de su neurotransmisor. Esto está corroborado por estudios recientes que muestran que la pérdida del transportador EAAT-4, contrariamente al de los transportadores EAAT-1, EAAT-2 y EAAT-3, provoca una disfunción del cerebelo provocando los síntomas de comportamiento de un tipo de ataxia en el roedor (Maragakis, N., et al., Soc. Neurosci. Abstr., 23: 1484, 1997).
Se ha encontrado de manera sorprendente que el Riluzol estimula el transporte de glutamato en preparaciones de cerebelo de rata. Así, el Riluzol puede ser utilizado para la prevención o el tratamiento de disfunciones del cerebelo, especialmente las debidas a un mal aprovisionamiento en glutamato de las células del cerebelo. Entre estas disfunciones se puede citar las ataxias cerebelosas.
Este efecto es específico del cerebelo pues no se observa con preparaciones similares realizadas a partir de otras estructuras del cerebro como el córtex cerebral y el striatum , ni a partir de médula espinal. Por otro lado, el aumento por el Riluzol de la captación de glutamato en el cerebelo aumenta con la edad de las ratas del periodo postnatal a la edad adulta para estabilizarse más allá de alrededor de 10 semanas. Es decir, por encima de un peso de 350 g.
El aumento de la captación de glutamato se evaluó en una suspensión de sinaptosomas preparados a partir de células de cerebelo de rata. Este tipo de preparación es conocida por permitir el estudio in vitro del transporte de glutamato a través de la pared celular (Kanai et al., Trends Neurosci., 16:365-370, 1993).
En los sinaptosomas del cerebelo de rata, la captura de glutamato radioactivo aumentó de manera dependiente a la concentración por adición de Riluzol a estas preparaciones (Figura 1).
Los sinaptosomas fueron preparados según una adaptación del método descrito por Robinson, M.B., et al.} (Brain Res., 544: 196-202, 1991). Los tejidos de cerebelo o de otras regiones del cerebro de ratas machos de raza Sprague-Dawley se homogeneizaron en una solución de sacarosa (0,32 M) a 4ºC después de centrifugados a 800 g durante 10 minutos. El líquido sobrenadante a continuación se re-centrifugó a 20.000 g durante 20 minutos. El residuo de centrifugación obtenido se volvió a poner en suspensión en una solución de sacarosa idéntica después de ser centrifugado de nuevo a 20.000 g durante 20 minutos. Los sinaptosomas estaban contenidos en este segundo residuo de centrifugación. Fueron puestos en suspensión y utilizados inmediatamente para la medida de captación de glutamato. Ésta se controló con la ayuda de glutamato marcado con tritio ([^{3}H]glutamato) diluido en una solución de glutamato no-radioactivo. Después de 3 minutos de incubación a 37ºC, los sinaptosomas se separaron del medio de incubación por filtración. El efecto del producto se evaluó comparando la radioactividad retenida por los filtros en ausencia o en presencia de concentraciones crecientes de Riluzol a pH 7,3. Esta radioactividad es proporcional a la captación de glutamato. Los resultados son expresados en captación específica, es decir, la captación que depende de la presencia de iones sodio en el medio de incubación. Se distingue de la captación no-específica que corresponde a la radioactividad medida después del reemplazamiento equimolecular de cloruro de sodio del medio de incubación por cloruro de colina. La captura específica corresponde a la radioactividad total menos la radioactividad medida en presencia de cloruro de colina.
Descripción resumida de la figura 1 (aumento por el Riluzol del transporte de glutamato en el cerebelo): El gráfico representa la captación de glutamato radiomarcado en los sinaptosomas del cerebelo de rata (eje de ordenadas) en función de concentraciones crecientes de Riluzol (eje de abscisas). Los datos son las medias \pm ESM de n=8 observaciones independientes. El aumento máximo de captación observado en presencia de Riluzol alcanza cerca de 40% de los valores testigos. La concentración eficaz semi-máxima (CE_{50}) de Riluzol en esta serie experimental, calculada por regresión sigmoidal, destaca a 24,5 \muM.
Como sales farmacéuticamente aceptables de Riluzol pueden ser especialmente citadas las sales de adición con los ácidos minerales tales como hidrocloruro, sulfato, nitrato, fosfato u orgánicos tales como acetato, propionato, succinato, oxalato, benzoato, fumarato, maleato, metanosulfonato, isotianato, acetato de tiofilina, salicilato, fenolftalinato, metilen-bis-\beta-oxinaftoato o los derivados de sustitución de estos derivados.
Los medicamentos están constituidos por al menos el Riluzol bajo su forma libre o bajo forma de una sal de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable, en estado puro o bajo forma de una composición en la cual está asociado a cualquier otro producto farmacéuticamente compatible, pudiendo ser inerte o fisiológicamente activo. Los medicamentos según la invención pueden ser empleados por vía oral, parenteral o rectal.
Como composiciones sólidas para administración oral, pueden ser utilizadas como comprimidos, píldoras, polvos (cápsulas de gelatina, sellos) o gránulos. En estas composiciones, el principio activo según la invención se mezcla en uno o varios diluyentes inertes, tales como almidón, celulosa, sacarosa, lactosa o sílice, bajo corriente de argón. Estas composiciones pueden igualmente constar de sustancias distintas de los diluyentes, por ejemplo uno o varios lubricantes tales como estearato de magnesio o talco, un colorante, un revestimiento (en caso de grageas) o un barniz.
Como composiciones líquidas para administración oral, se puede utilizar soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contengan diluyentes inertes, tales como agua, etanol, glicerol, aceites vegetales o aceite de parafina. Estas composiciones pueden constar de sustancias distintas a los diluyentes, por ejemplo productos humectantes, edulcorantes, espesantes, aromatizantes o estabilizantes.
Las composiciones estériles para administración parenteral, pueden ser de preferencia soluciones acuosas o no acuosas, suspensiones o emulsiones. Como disolvente o vehículo, se puede emplear agua, propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales, en particular aceite de oliva, ésteres orgánicos inyectables, por ejemplo oleato de etilo u otros disolventes orgánicos convenientes. Estas composiciones pueden igualmente contener adyuvantes, en particular agentes humectantes, isotonificantes, emulsionantes, dispersantes y estabilizantes. La esterilización puede ser realizada de varias maneras, por ejemplo por filtración aséptica incorporando en la composición agentes esterilizantes, por irradiación o por calefacción. Pueden igualmente ser preparadas bajo forma de composiciones sólidas estériles que pueden ser disueltas en el momento de empleo en agua estéril u otro medio estéril inyectable.
Las composiciones para la administración rectal son supositorios o cápsulas rectales que contienen, además del producto activo, excipientes tales como manteca de cacao, glicéridos semisintéticos o polietilenglicoles.
Las dosis dependen del efecto buscado, de la duración del tratamiento y de la vía de administración utilizada; están generalmente comprendidas entre 50 y 400 mg por día por vía oral para un adulto con dosis unitarias de 25 a 200 mg de sustancia activa.
De una manera general, el médico determinará la posología apropiada en función de la edad, del peso y de todos los otros factores propios del sujeto a tratar.
Los ejemplos siguientes ilustran los medicamentos según la invención:
\newpage
Ejemplo A
Se prepararon, según la técnica habitual, comprimidos dosificados a 50 mg de producto activo teniendo la siguiente composición:
- 2-amino-6 trifluorometoxi-benzotiazol 
\dotl
50 mg
- Manitol 
\dotl
64 mg
- Celulosa microcristalina 
\dotl
50 mg
- Polividona, excipiente 
\dotl
12 mg
- Carboximetilalmidón sódico 
\dotl
16 mg
- Talco 
\dotl
4 mg
- Estearato de magnesio 
\dotl
2 mg
- Sílice coloidal anhidra 
\dotl
2 mg
- Mezcla de metilhidroxipropilcelulosa, polietilenglicol 6000, dióxido de titanio (72 - 3,5 - 24,5) c.s.p. 1 comprimido con película terminado a 245 mg.
Ejemplo B
Se preparó, según la técnica habitual, cápsulas dosificadas a 50 mg de producto activo teniendo la siguiente composición:
- 2-amino-6-trifluorometoxi-benzotiazol 
\dotl
50 mg
- Celulosa 
\dotl
18 mg
- Lactosa 
\dotl
55 mg
- Sílice coloidal 
\dotl
1 mg
- Carboximetilalmidón sódico 
\dotl
10 mg
- Talco 
\dotl
10 mg
- Estearato de magnesio 
\dotl
1 mg Ejemplo C
Se preparó una solución inyectable que contenía 10 mg de producto activo, y que tenía la siguiente composición:
- 2-amino-6 trifluorometoxi-benzotiazol 
\dotl
10 mg
- Ácido benzoico 
\dotl
80 mg
- Alcohol bencílico 
\dotl
0,06 cm^{3}
- Benzoato de sodio 
\dotl
80 mg
- Etanol al 95% 
\dotl
0,4 cm^{3}
- Hidróxido de sodio 
\dotl
24 mg
- Propilenglicol 
\dotl
1,6 cm^{3}
- Agua c.s.p 
\dotl
4 cm^{3} 
\newpage
La invención ser refiere igualmente al modo de preparación de medicamentos útiles en la prevención o el tratamiento de disfunciones del cerebelo, especialmente los debidos a un mal aprovisionamiento en glutamato de las células del cerebelo y, en particular a la prevención o el tratamiento de las ataxias cerebelosas, consistiendo en mezclar Riluzol o las sales farmacéuticamente aceptables de este compuesto con uno o varios diluyentes y/o adyuvantes compatibles y farmacéuticamente aceptables.

Claims (3)

1. Aplicación de Riluzol o sales farmacéuticamente aceptables de este compuesto en la preparación de medicamentos para la prevención o el tratamiento de disfunciones del cerebelo debidas a un mal aprovisionamiento en glutamato de las células del cerebelo.
2. Aplicación según la reivindicación 1 para la prevención o el tratamiento de ataxias cerebelosas.
3. Aplicación según una de las reivindicaciones 1 ó 2 para la preparación de un medicamento que comprende 25 a 200 mg de Riluzol.
ES99901703T 1998-02-06 1999-02-03 Aplicacion del 2-amino-6-trifluorometoxi-benzotiazol para la prevencion o el tratamiento de disfunciones del cerebelo. Expired - Lifetime ES2199541T3 (es)

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