ES2199551T3 - Agentes antitumorales. - Google Patents
Agentes antitumorales.Info
- Publication number
- ES2199551T3 ES2199551T3 ES99907161T ES99907161T ES2199551T3 ES 2199551 T3 ES2199551 T3 ES 2199551T3 ES 99907161 T ES99907161 T ES 99907161T ES 99907161 T ES99907161 T ES 99907161T ES 2199551 T3 ES2199551 T3 ES 2199551T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- alkyl
- hydroxy
- hydrogen
- alkanoyl
- carboxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
- C07C49/487—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring containing hydroxy groups
- C07C49/497—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring containing hydroxy groups a keto group being part of a six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/013—Esters of alcohols having the esterified hydroxy group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
- C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
- C07C49/723—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups polycyclic
- C07C49/727—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups polycyclic a keto group being part of a condensed ring system
- C07C49/737—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups polycyclic a keto group being part of a condensed ring system having three rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0215—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing natural amino acids, forming a peptide bond via their side chain functional group, e.g. epsilon-Lys, gamma-Glu
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/081—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing O or S as heteroatoms, e.g. Cys, Ser
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/1013—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing O or S as heteroatoms, e.g. Cys, Ser
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Un compuesto de fórmula I: **FORMULA** en la cual R1 es hidrógeno, hidroxi, mercapto, amino, halo, carboxi, nitro, o -(CH2)n-(X)-(Y n es 0 a 4; X es oxi, tio, -N(Ra)-, o está ausente; Y es (C3-C6)cicloalquilo, arilo, heteroarilo, un sacárido, un aminoácido, un péptido, o una cadena de carbonos ramificada o no ramificada de 1 a 15 miembros que comprende opcionalmente 1, 2, ó 3 sustituyentes oxi no peroxídico, tio, o -N(Ra)-; en el cual dicha cadena puede estar sustituida opcionalmente en el carbono con 1, 2, ó 3 sustituyentes oxo, hidroxi, carboxi, halo, mercapto, nitro, -N(Rb)-(Rc), (C3-C6)cicloalquilo, arilo, heteroarilo, sacáridos, aminoácidos, o péptidos; y, en el cual dicha cadena puede ser opcionalmente saturada o insaturada; R2 es carboxi, (C1-C6)alcanoílo, (C1-C6)alcoxi-carbonilo, halo(C1-C6)alquilo, -C(=O)NRdRe, un sacárido, un aminoácido, un péptido, o (C1-C6)alquilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes hidroxi, (C1-C6) alcoxi, (C1-C6)alcanoiloxi, carboxi, aminoácidos, péptidos, sacáridos, o -C(=O)NRdRe; R3 es hidrógeno, (C1-C6)alquilo, (C1-C6)alcoxi, (C1-C6)alquiltio, arilo, heteroarilo, ariloxi, o heteroariloxi; R4 es hidrógeno o (C1-C6)alquilo; y R5 es hidroxi, (C1-C6)alcoxi, o (C1-C6)alcanoiloxi; o R4 y R5 considerados juntos son etilenodioxi; R6 es hidrógeno, carboxi, (C1-C6)alcanoílo, (C1-C6)alcoxicarbonilo, halo(C1-C6)alquilo, -C(=O)NRfRg, un sacárido, un aminoácido, un péptido, o (C1-C6)alquilo sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes hidroxi, (C1-C6) alcoxi, (C1-C6)alcanoiloxi, carboxi, aminoácidos, péptidos, sacáridos, o -C(=O)NRfRg; Ra es hidrógeno, (C1-C6)alquilo, (C1-C6)alcanoílo, fenilo o bencilo; y Rb, Rc, Rd, Re, Rf y Rg son cada uno independientemente hidrógeno, (C1-C6)alquilo, (C1-C6)alcanoílo, fenilo o bencilo; o Rb y Rc, Rd y Re, o Rf y Rg, junto con el nitrógeno al cual están unidos, son pirrolidino, piperidino, o morfolino; en el cual cualquier resto arilo, heteroarilo, ariloxi, o heteroariloxi de Y, o R3 puede estar sustituido opcionalmente con 1, 2, ó 3 sustituyentes (C1-C6)alquilo, (C1-C6)alcoxi, (C1-C6)alcanoílo, (C1-C6)alcanoiloxi, (C1-C6)-alcoxicarbonilo, hidroxi(C1-C6)alquilo, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, halo, carboxi, mercapto, nitro, o -N(Rh)(Rj); en el cual cada Rh y Rj es independientemente hidrógeno, (C1-C6)alquilo, (C1-C6)alcanoílo, fenilo o bencilo; o Rh y Rj, junto con el nitrógeno al cual están unidos, son pirrolidino, piperidino, o morfolino; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Agentes antitumorales.
Una lista de cánceres humanos para los cuales la
quimioterapia ha ejercido un papel predominante en la prolongación
de la vida, aproximándose a las expectativas de vida normales,
incluye el linfoma de Burkitt, la leucemia linfocítica aguda y la
enfermedad de Hodgkin, junto con aproximadamente otros
10-15 tipos de tumores. Por ejemplo, véase A.
Golden et al., Eur. J. Cancer, 17, 129 (1981) (Tabla
1). Si bien la tasa de curación de estos cánceres ilustra el nivel
de éxito de los sistemas de escrutinio en la selección de agentes
antitumorales que son eficaces en el hombre, estos tumores
sensibles representan solamente una pequeña fracción de los diversos
tipos de cáncer y, en particular, existen relativamente pocos
fármacos que sean muy activos contra tumores sólidos tales como el
cáncer de ovario, el cáncer de mama, el cáncer de pulmón y
análogos. Fármacos de este tipo incluyen ciclofosfamida,
adriamicina, 5-FU, hexametilmelamina y análogos.
Así pues, los pacientes con muchos tipos de enfermedades malignas
siguen estando en un riesgo importante de recidiva y
mortalidad.
Después de la recidiva, algunos pacientes pueden
inducirse nuevamente a la remisión con su régimen de tratamiento
inicial. Sin embargo, frecuentemente se requieren dosis más altas
del agente quimioterapéutico inicial o el uso de agentes
adicionales, lo que indica el desarrollo de una resistencia al
menos parcial a los fármacos. Pruebas recientes indican que puede
desarrollarse resistencia a los fármacos simultáneamente para
varios agentes, con inclusión de algunos a los cuales no había sido
expuesto el paciente. El desarrollo de tumores resistentes a
fármacos múltiples (mdr) puede ser función de la masa del tumor y
constituye una causa importante de fracaso del tratamiento. Para
contrarrestar esta resistencia a los fármacos, puede emplearse
quimioterapia de dosis alta con o sin radiación y trasplante
alogénico o autólogo de médula ósea. La quimioterapia de dosis
alta puede emplear el o los fármacos originales o puede alterarse
para incluir agentes adicionales. Se requiere el desarrollo de
nuevos fármacos, que no presenten resistencia cruzada con fenotipos
mdr, para fomentar el potencial curativo de los regímenes actuales
y facilitar intervenciones curativas en pacientes previamente
tratados.
La actividad anti-tumor in
vitro de una nueva clase de productos naturales denominados
iludinas ha sido examinada por Kelner, M. et al., Cancer
Res., 47, 3186 (1987). La iludina M se purificó y
sometió a evaluación en el programa de escrutinio de fármacos
in vivo de la División de Tratamiento del Cáncer del
Instituto Nacional del Cáncer (NCI DCT). La iludina M aumentaba
significativamente la duración de la vida de las ratas con
leucemia de Dunning, pero tenía un bajo índice terapéutico en los
sistemas de tumores sólidos. La extremada toxicidad de las iludinas
ha impedido cualesquiera aplicaciones en terapia de tumores
humanos. Recientemente, se han desarrollado análogos sintéticos de
las iludinas que exhiben una actividad anti-tumor
prometedora, con inclusión de los análogos descritos en las
Patentes U.S. Núms. 5.439.936 y 5.523.490.
Sin embargo, a pesar de estos avances, existe una
necesidad continuada de agentes quimioterapéuticos que inhiban el
crecimiento de los tumores, especialmente el crecimiento de los
tumores sólidos, y que tengan un índice terapéutico adecuado para
ser eficaces para tratamiento in vivo.
La invención proporciona un compuesto de fórmula
I:
en la
cual
R_{1} es hidrógeno, hidroxi, mercapto, amino,
halo, carboxi, nitro, o -(CH_{2})_{n}-(X)-(Y);
n es 0 a 4;
X es oxi (-O-), tio (-S-), -N(R_{a})-, o
está ausente;
Y es
(C_{3}-C_{6})cicloalquilo, arilo,
heteroarilo, un sacárido, un aminoácido, un péptido, o una cadena
de carbonos ramificada o no ramificada de 1 a 15 miembros que
comprende opcionalmente 1, 2, ó 3 sustituyentes oxi no peroxídico,
tio, o -N(R_{a})-; en el cual dicha cadena puede estar
sustituida opcionalmente en el carbono con 1, 2, ó 3, sustituyentes
oxo (=O), hidroxi, carboxi, halo, mercapto, nitro,
-N(R_{b})(R_{c}),
(C_{3}-C_{6})cicloalquilo, arilo,
heteroarilo, sacáridos, aminoácidos, o péptidos; y, en el cual
dicha cadena puede ser opcionalmente saturada o insaturada;
R_{2} es carboxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo,
(C_{1}-C_{6})alcoxi-carbonilo,
halo(C_{1}-C_{6})alquilo,
-C(=O)NR_{d}R_{e}, un sacárido, un aminoácido, un
péptido, o (C_{1}-C_{6})alquilo
sustituido con 1 ó 2 sustituyentes hidroxi,
(C_{1}-C_{6}) alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoiloxi, carboxi,
aminoácidos, péptidos, sacáridos, o
-C(=O)NR_{d}R_{e};
R_{3} es hidrógeno,
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alquiltio, arilo,
heteroarilo, ariloxi, o heteroariloxi;
R_{4} es hidrógeno o
(C_{1}-C_{6})alquilo; y R_{5} es
hidroxi, (C_{1}-C_{6})alcoxi, o
(C_{1}-C_{6})alcanoiloxi; o R_{4} y
R_{5} considerados juntos son etilenodioxi;
R_{6} es hidrógeno, carboxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo,
(C_{1}-C_{6})alcoxicarbonilo,
halo(C_{1}-C_{6})alquilo,
-C(=O)NR_{f}R_{g}, un sacárido, un aminoácido, un
péptido, o (C_{1}-C_{6})alquilo
sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes hidroxi,
(C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoiloxi, carboxi,
aminoácidos, péptidos, sacáridos, o
-C(=O)NR_{f}R_{g};
R_{a} es hidrógeno,
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo, fenilo o
bencilo; y
R_{b}, R_{c}, R_{d}, R_{e}, R_{f} y
R_{g} son cada uno independientemente hidrógeno,
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo, fenilo o bencilo;
o R_{b} y R_{c}, R_{d} y R_{e}, o R_{f} y R_{g}, junto
con el nitrógeno al cual están unidos, son pirrolidino, piperidino,
o morfolino;
en el cual cualquier resto arilo, heteroarilo,
ariloxi, o heteroariloxi de Y, o R_{3} puede estar sustituido
opcionalmente con 1, 2, ó 3 sustituyentes
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo,
(C_{1}-C_{6})alcanoiloxi,
(C_{1}-C_{6})-alcoxicarbonilo,
hidroxi(C_{1}-C_{6})alquilo,
halo(C_{1}-C_{6})alquilo, hidroxi,
halo, carboxi, mercapto, nitro, o -N(R_{h})(R_{j}); en
el cual cada R_{h} y R_{j} es independientemente hidrógeno,
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo, fenilo o bencilo;
o R_{h} y R_{j}, junto con el nitrógeno al cual están unidos,
son pirrolidino, piperidino, o morfolino;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
La invención proporciona también un compuesto de
fórmula I en la cual:
R_{1} es -(CH_{2})_{n}-(X)-(Y); n es
0 a 4; X es oxi, tio, -N(R_{a})-, o está ausente; Y es un
aminoácido monoprotegido, un aminoácido diprotegido, un péptido, o
una cadena de carbonos ramificada o no ramificada de 1 a 15
miembros que comprende opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes oxi no
peroxídico, tio, o -N(R_{a})-; en el cual dicha cadena
está sustituida con 1, 2 ó 3 péptidos; y, en el cual dicha cadena
puede ser opcionalmente saturada o insaturada; R_{2} es hidrógeno
o (C_{1}-C_{6})alquilo; R_{3} es
hidrógeno, (C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alquiltio, arilo,
heteroarilo, ariloxi, o heteroariloxi; R_{4} es hidrógeno o
(C_{1}-C_{6})alquilo; y R_{5} es
hidroxi, (C_{1}-C_{6})alcoxi, o
(C_{1}-C_{6})alcanoiloxi; o R_{4} y
R_{5}, considerados juntos, son etilenodioxi; R_{6} es
hidrógeno, carboxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo,
(C_{1}-C_{6})alcoxicarbonilo,
halo(C_{1}-C_{6})alquilo,
-C(=O)NR_{f}R_{g}, un sacárido, un aminoácido, un
péptido, o (C_{1}-C_{6})alquilo
sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes hidroxi,
(C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoiloxi, carboxi,
aminoácidos, péptidos, sacáridos o -C(=O)NR_{f}R_{g};
R_{a} es hidrógeno,
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo, fenilo o bencilo;
y R_{b}, R_{c}, R_{d}, R_{e}, R_{f} y R_{g} son cada
uno independientemente hidrógeno,
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo, fenilo o
bencilo; o R_{b} y R_{c}, R_{d} y R_{e}, o R_{f} y R_{g}
considerados junto con el nitrógeno al cual están unidos, son
pirrolidino, piperidino, o morfolino; en el cual cada arilo,
heteroarilo, ariloxi, o heteroariloxi de Y, o R_{3} puede estar
sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo,
(C_{1}-C_{6})alcanoiloxi,
(C_{1}-C_{6})alcoxicarbonilo,
hidroxi(C_{1}-C_{6})alquilo,
halo(C_{1}-C_{6})alquilo, hidroxi,
halo, carboxi, mercapto, nitro, o -N(R_{h})(R_{j}); en
el cual cada R_{h} y R_{j} es independientemente hidrógeno,
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo, fenilo o
bencilo; o R_{h} y R_{j}, junto con el nitrógeno al cual están
unidos, son pirrolidino, piperidino, o morfolino; o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables. Preferiblemente, Y es
(C_{1}-C_{6})alquilo sustituido con un
péptido.
La invención proporciona también un compuesto de
fórmula I en la cual:
R_{1} es hidrógeno, hidroxi, mercapto, amino,
halo, carboxi, nitro, o -(CH_{2})_{n}-(X)-(Y); n es 0 a
4; X es oxi, tio, -N(R_{a})-, o está ausente; Y es
(C_{3}-C_{6})cicloalquilo, arilo,
heteroarilo, un sacárido, un aminoácido, un péptido o una cadena de
carbonos ramificada o no ramificada de 1 a 15 miembros que
comprende opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes oxi no peroxídico,
tio, o -N(R_{a})-; en el cual dicha cadena puede estar
sustituida opcionalmente en el carbono con 1, 2 ó 3 sustituyentes
oxo, hidroxi, carboxi, halo, mercapto, nitro,
-N(R_{b})(R_{c}),
(C_{3}-C_{6})cicloalquilo, arilo,
heteroarilo, sacáridos, aminoácidos, o péptidos; y, en el cual
dicha cadena puede ser opcionalmente saturada o insaturada;
R_{2} es hidrógeno o
(C_{1}-C_{6})alquilo; R_{3} es
hidrógeno, (C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alquiltio, arilo,
heteroarilo, ariloxi, o heteroariloxi; R_{4} es hidrógeno o
(C_{1}-C_{6})alquilo; y R_{5} es
hidroxi, (C_{1}-C_{6})alcoxi, o
(C_{1}-C_{6})alcanoiloxi; o R_{4} y
R_{5}, considerados juntos, son etilenodioxi; R_{6} es carboxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo,
(C_{1}-C_{6})alcoxicarbonilo,
-C(=O)NR_{f}R_{g}, un sacárido, un aminoácido, un
péptido, o (C_{1}-C_{6})alquilo
sustituido con 1 ó 2 (C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoiloxi, carboxi,
aminoácidos, péptidos, sacáridos, o -C(=O)NR_{f}R_{g};
R_{a} es hidrógeno,
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo, fenilo o bencilo;
y R_{b}, R_{c}, R_{d}, R_{e}, R_{f} y R_{g} son cada
uno independientemente hidrógeno,
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo, fenilo o
bencilo; o R_{b} y R_{c}, R_{d} y R_{e}, o R_{f} y
R_{g}, junto con el nitrógeno al cual están unidos son
pirrolidino, piperidino, o morfolino; en el cual cualquier arilo,
heteroarilo, ariloxi o heteroariloxi de Y, o R_{3} puede estar
sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo,
(C_{1}-C_{6})alcanoiloxi,
(C_{1}-C_{6})alcoxicarbonilo,
hidroxi(C_{1}-C_{6})alquilo,
halo(C_{1}-C_{6})alquilo, hidroxi,
halo, carboxi, mercapto, nitro, o -N(R_{h})(R_{j}); en
el cual cada R_{h} y R_{j} es independientemente hidrógeno,
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo, fenilo o
bencilo; o R_{h} y R_{j}, junto con el átomo de nitrógeno al
cual están unidos, son pirrolidino, piperidino, o morfolino; o una
de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La invención proporciona también compuestos
dímeros que comprenden dos compuestos de fórmula (I), unidos por un
enlazador. El enlazador puede ser, por ejemplo, un grupo enlazador
basado en alquilo o éster. Ejemplos de enlazadores adecuados
incluyen
-(CH_{2})_{p}-O-(CH_{2})_{q}-,
-(CH_{2})_{r}-, y
-CH_{2}-S-CH_{2}C(O)-O-(CH_{2})_{2}-O-C(O)CH_{2}-S-CH_{2}-;
en el cual p y q son cada uno individualmente un número entero de
1 a 8, inclusive; y r es un número entero de 1 a 16, inclusive.
Preferiblemente, r es un número entero de 1 a 8, inclusive. Como
sería evidente para un experto en la técnica, pueden utilizarse
también otros enlazadores que tengan aproximadamente la misma
longitud. Dos compuestos de fórmula (I) pueden estar enlazados
convenientemente, por ejemplo, por reemplazamiento de R_{1},
R_{3}, R_{4} o R_{5} independientemente, en cada compuesto de
fórmula I, con el enlazador bifuncional. Cuando el enlace es a
través de R_{1}, el enlazador es preferiblemente
-CH_{2}-O-CH_{2}-O-CH_{2}-S-CH_{2}C(O)-O-(CH_{2})_{2}-
o
-C(O)CH_{2}-S-CH_{2}-.
La invención proporciona también compuestos de
fórmula I en la cual R_{1} es
-(CH_{2})_{n}-(X)(Y); n es 1; X es tio; Y es una cadena
de carbonos de 2 a 6 miembros ramificada o no ramificada que está
sustituida en el carbono con 1, 2 ó 3 sustituyentes oxo,
heteroarilo, aminoácidos, o péptidos; R_{2} es hidrógeno o
(C_{1}-C_{6})alquilo; R_{3} es
hidrógeno, (C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alquiltio, arilo,
heteroarilo, ariloxi, o heteroariloxi; R_{4} es hidrógeno o
(C_{1}-C_{6})alquilo; y R_{5} es
hidroxi, (C_{1}-C_{6})alcoxi, o
(C_{1}-C_{6})alcanoiloxi; o R_{4} y
R_{5}, considerados juntos, son etilenodioxi; R_{6} es
hidrógeno, carboxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo,
(C_{1}-C_{6})alcoxicarbonilo,
halo(C_{1}-C_{6})alquilo,
-C(=O)NR_{f}R_{g}, un sacárido, un aminoácido, un
péptido, o (C_{1}-C_{6})alquilo
sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes hidroxi,
(C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoiloxi, carboxi,
aminoácidos, péptidos, sacáridos, o -C(=O)NR_{f}R_{g};
R_{a} es hidrógeno,
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo, fenilo o bencilo;
y R_{b}, R_{c}, R_{f} y R_{g} son cada uno
independientemente hidrógeno,
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo, fenilo o bencilo;
o R_{b} y R_{c}, o R_{f} y R_{g}, junto con el nitrógeno al
cual están unidos, son pirrolidino, piperidino, o morfolino; en el
cual cualquier arilo, heteroarilo, ariloxi, o heteroariloxi de Y, o
R_{3} puede estar sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3
sustituyentes (C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo,
(C_{1}-C_{6})alcanoiloxi,
(C_{1}-C_{6})alcoxicarbonilo,
hidroxi(C_{1}-C_{6})alquilo,
halo(C_{1}-C_{6})alquilo, hidroxi,
halo, carboxi, mercapto, nitro, o -N(R_{h})(R_{j}); en
el cual cada R_{h} y R_{j} es independientemente hidrógeno,
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo, fenilo o bencilo;
o R_{h} y R_{j}, junto con el nitrógeno al cual están unidos,
son pirrolidino, piperidino, o morfolino; o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
La invención proporciona también un compuesto de
fórmula II:
en la
cual
R_{2} es
(C_{1}-C_{6})alquilo;
R_{3} es hidrógeno,
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alquiltio, arilo,
heteroarilo, ariloxi, o heteroariloxi;
R_{4} es hidrógeno o
(C_{1}-C_{6})alquilo; y R_{5} es
hidroxi, (C_{1}-C_{6})alcoxi, o
(C_{1}-C_{6})alcanoiloxi; o R_{4} y
R_{5}, considerados juntos, son etilenodioxi;
R_{6} es hidrógeno, carboxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo,
(C_{1}-C_{6})alcoxicarbonilo,
halo(C_{1}-C_{6})alquilo,
-C(=O)NR_{f}R_{g}, un sacárido, un aminoácido, un
péptido, o (C_{1}-C_{6})alquilo
sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes hidroxi,
(C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoiloxi, carboxi,
aminoácidos, péptidos, sacáridos, o
-C(=O)NR_{f}R_{g};
R_{7} es carboxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo,
(C_{1}-C_{6})alcoxicarbonilo,
halo(C_{1}-C_{6})alquilo,
-C(=O)NR_{d}R_{e}, un sacárido, un aminoácido, un
péptido, o (C_{1}-C_{6})alquilo
sustituido con 1 ó 2 sustituyentes hidroxi,
(C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoiloxi, carboxi,
aminoácidos, péptidos, sacáridos, o
-C(=O)NR_{d}R_{e};
R_{d}, R_{e}, R_{f} y R_{g} son cada uno
independientemente hidrógeno,
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo, fenilo o bencilo;
o R_{d} y R_{e}, o R_{f} y R_{g}, junto con el nitrógeno al
cual están unidos, son pirrolidino, piperidino, o morfolino;
en el cual cualquier arilo, heteroarilo, ariloxi,
o heteroariloxi de R_{3} puede estar sustituido opcionalmente
con 1, 2 ó 3 sustituyentes
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo,
(C_{1}-C_{6})alcanoiloxi,
(C_{1}-C_{6})alcoxicarbonilo,
hidroxi(C_{1}-C_{6})alquilo,
halo(C_{1}-C_{6})alquilo, hidroxi,
halo, carboxi, mercapto, nitro, o -N(R_{h})(R_{j}); en
el cual cada R_{h} y R_{j} es independientemente hidrógeno,
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo, fenilo o bencilo;
o R_{h} y R_{j}, junto con el nitrógeno al cual están unidos,
son pirrolidino, piperidino o morfolino;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Los compuestos de la invención son útiles como
agentes antineoplásticos, es decir, que inhiben el crecimiento de
las células tumorales in vitro o in vivo, en
huéspedes mamíferos, tales como humanos y animales domésticos, y
son particularmente eficaces contra tumores sólidos y tumores que
exhiben resistencia a fármacos múltiples. Así, la invención
proporciona un método que comprende inhibir las células del cáncer,
por contacto de dichas células, in vitro o in vivo,
con una cantidad eficaz de un compuesto de la invención. La
invención proporciona también un método terapéutico que comprende
tratar el cáncer (es decir, inhibir el crecimiento de las células
tumorales) por administración de un compuesto de la invención a un
mamífero (v.g. un humano) que se encuentra en necesidad de dicha
terapia.
Los presentes compuestos pueden estar
direccionados deliberadamente hacia un tumor particular por unión
del compuesto a un reactivo que es susceptible de fijación a un
antígeno asociado al tumor. El antígeno puede estar localizado en un
tumor o en el área de las células tumorales. Reactivos adecuados
incluyen anticuerpos policlonales y monoclonales. El complejo o
conjugado compuesto-reactivo puede comprender
adicionalmente un enlazador (v.g. un enlazador como se ha descrito
anteriormente en esta memoria) para unión del compuesto al
reactivo. De acuerdo con ello, la invención proporciona también un
compuesto que comprende un compuesto de fórmula I o fórmula II y
un reactivo (v.g. un anticuerpo policlonal o monoclonal) que es
capaz de fijarse a un antígeno asociado al tumor.
La presente invención proporciona también una
composición farmacéutica (v.g. una forma de dosificación
farmacéutica unitaria), que comprende uno o más compuestos de la
invención en combinación con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona también un compuesto de
la invención (v.g. un compuesto de fórmula I o II, un dímero del
mismo, o un conjugado que comprende un compuesto de fórmula I o II
y un reactivo que es capaz de fijarse a un antígeno asociado al
tumor, o una sal del mismo) para uso en terapia médica
(preferiblemente para uso en el tratamiento del cáncer, v.g.
tumores sólidos), así como el uso de un compuesto de la invención
para la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento del
cáncer, v.g. tumores sólidos.
La invención proporciona también procesos y
nuevos compuestos intermedios descritos en esta memoria que son
útiles para preparar los compuestos de la invención. Algunos de los
compuestos de la invención son útiles para preparar otros
compuestos de la invención.
Figura 1 muestra compuestos representativos de la
invención (compuestos 1 a 9) y compuestos intermedios 10 ó 11.
Figura 2 muestra compuestos representativos de la
invención (compuestos 13 a 16).
Figura 3 muestra compuestos representativos de la
invención (compuestos 17 y 18).
Se utilizan las definiciones siguientes, a no ser
que se describa otra cosa: halo es fluoro, cloro, bromo, o yodo.
Alquilo, alcoxi, alquenilo, etc. denotan grupos tanto lineales
como ramificados; pero la referencia a un radical individual tal
como ``propilo'' abarca únicamente el radical de cadena lineal,
haciéndose referencia a un isómero de cadena ramificada tal como
``isopropilo'' específicamente. Arilo denota un radical fenilo o un
radical carbocíclico bicíclico orto-condensado que
tiene aproximadamente 9 a 10 átomos de anillo en el cual al menos
un anillo es aromático. Heteroarilo abarca un radical unido por la
vía de un carbono del anillo de un anillo aromático monocíclico que
contiene 5 ó 6 átomos de anillo constituidos por carbono y 1 a 4
sustituyentes oxígeno no peroxídico, azufre, o N(R_{y}),
en el cual R_{y} está ausente o es H, O,
(C_{1}-C_{4})alquilo, fenilo o bencilo,
así como un radical de un heterociclo bicíclico
orto-condensado de aproximadamente 8 a 10 átomos de
anillo derivado del mismo, particularmente un
benzo-derivado o uno derivado por condensación de un
dirradical propileno, trimetileno, o tetrametileno al mismo.
El término ``inhibir'' o ``inhibición'' significa
reducir la tasa de crecimiento de las células tumorales con
respecto a la tasa que existiría en ausencia de tratamiento, y/o
hacer que la masa del tumor disminuya. La inhibición puede incluir
también el logro de una regresión completa del tumor. Así, los
presentes análogos pueden ser citostáticos o citotóxicos para las
células tumorales.
El método de la invención puede practicarse en
cualquier mamífero que tenga un cáncer susceptible, es decir, una
población de células malignas o tumor. Los compuestos de la
invención son eficaces sobre tumores humanos in vivo así como
sobre líneas de células tumorales humanas in vitro. Los
presentes compuestos pueden ser particularmente útiles para el
tratamiento de tumores sólidos para los cuales se dispone de
relativamente pocos tratamientos. Tumores de este tipo incluyen
tumores epidermoides y mieloides, agudos (AML) o crónicos (CML).
Tales tumores incluyen también tumores de células no pequeñas,
escamosos, hepáticos, cervicales, renales, suprarrenales, de
estómago, de esófago, orales y mucosales, así como carcinoma de
pulmón, de ovario, de mama y de colon, y melanomas (con inclusión de
subtipos amelanóticos). Los presentes compuestos pueden utilizarse
también contra tumores del endometrio, cáncer de vejiga, cáncer
pancreático, linfoma, enfermedad de Hodgkin, cáncer de próstata,
sarcomas y cáncer testicular así como contra tumores del sistema
nervioso central, tales como tumores cerebrales, neuroblastomas y
cánceres de células hematopoyéticas tales como leucemia/linfomas
de las células B, mielomas, leucemia/linfomas de células T,
leucemia/linfomas de células pequeñas, así como leucemia de células
nulas, Sézary, monocítico, mielomonocítico y de Hairy. Estos
leucemia/linfomas pueden ser agudos (ALL) o crónicos (CLL).
El término ``sacárido'' incluye monosacáridos,
disacáridos, trisacáridos y polisacáridos. El término incluye
glucosa, sacarosa, fructosa y ribosa, así como desoxiazúcares tales
como desoxirribosa. Los derivados de sacáridos pueden prepararse
convenientemente como se describe en las Solicitudes de Patente
Internacional Números de Publicación WO 96/34005 y 97/03995. Un
sacárido puede estar enlazado convenientemente al resto de un
compuesto de fórmula I o II a través de un enlace éter.
El término ``aminoácido'' comprende los residuos
de los aminoácidos naturales (v.g. Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu,
Gln, Gly, His, Hyl, Hyp, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr,
Trp, Tyr, y Val) en forma D o L, así como aminoácidos no naturales
(v.g. fosfoserina, fosfotreonina, fosfotirosina, hidroxiprolina,
\gamma-carboxiglutamato; ácido hipúrico, ácido
octahidroindol-2-carboxílico,
estatina, ácido
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxílico,
penicilamina, ornitina, citrulina,
\alpha-metil-alanina,
para-benzoilfenilalanina, fenilglicina,
propargilglicina, sarcosina, y terc-butilglicina).
El término comprende también aminoácidos naturales y no naturales
que llevan un grupo protector de amino convencional (v.g. acetilo o
benciloxicarbonilo), así como aminoácidos naturales y no naturales
protegidos en el término carboxi (v.g. como éster de un
(C_{1}-C_{6})alquilo, fenilo o bencilo,
o amida; o como una
\alpha-metilbencil-amida). Otros
grupos protectores de amino y carboxi adecuados son conocidos por
los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, T.W. Greene,
Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley; Nueva York.
1981, y las referencias citadas en dicho lugar). Un aminoácido
puede estar enlazado al resto de un compuesto de fórmula I a
través del término carboxi, el término amino, o a través de
cualquier otro punto de unión conveniente, tal como, por ejemplo, a
través del azufre de la cisteína.
El término ``péptido'' describe una secuencia de
2 a 25 aminoácidos (v.g. como se define anteriormente en esta
memoria) o residuos peptidilo. La secuencia puede ser lineal o
cíclica. Por ejemplo, un péptido cíclico puede prepararse o puede
resultar de la formación de puentes disulfuro entre dos residuos
cisteína en una secuencia. Un péptido puede estar enlazado al
resto de un compuesto de fórmula I a través del término carboxi,
el término amino, o a través de cualquier otro punto de unión
conveniente, tal como, por ejemplo, a través del azufre de una
cisteína. Preferiblemente, un péptido comprende 3 a 25, o 5 a 21
aminoácidos. Los derivados peptídicos se pueden preparar como se
describe en las Patentes U.S. Números 4.612.302, 4.853.371; y
4.684.620, o como se describe en los ejemplos que se muestran más
adelante en esta memoria. Las secuencias de péptidos citadas
específicamente en esta memoria se describen con el término amino
a la izquierda y el término carboxi a la derecha.
Se ha demostrado que ciertos péptidos se fijan
específicamente a antígenos específicos asociados a un tumor de una
manera análoga a la fijación de los anticuerpos a dichos
antígenos. Véase Arap et al. Science, 1998,
279, 5349, 377-380. Así pues, agentes
farmacéuticos que comprenden un péptido que es capaz de fijarse a
receptores específicos en células tumorales, pueden suministrarse
preferentemente a dichas células tumorales. Como resultado, una
realización preferida de la invención proporciona una compuesto de
fórmula I o II que comprende un péptido capaz de fijarse
específicamente a un antígeno asociado a un tumor. Péptidos
preferidos incluyen
-Cys-Asp-Cys-Arg-Gly-Asp-Cys-Phe-Cys
(SEQ ID NO: 1),
-Cys-Asp-Gly-Arg-Cys
(SEQ ID NO: 2), y
-Cys-Asp-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys
(SEQ ID NO: 3).
Los expertos en la técnica apreciarán que los
compuestos de esta invención que tienen un centro quiral pueden
existir en y aislarse en formas ópticamente activas y racémicas.
Algunos compuestos pueden exhibir polimorfismo. Debe entenderse que
la presente invención abarca cualquier forma racémica, ópticamente
activa, polímera, o estereoisómera, o mezclas de las mismas, de un
compuesto de la invención, que posee las propiedades útiles
descritas en esta memoria, siendo bien conocido en la técnica el
modo de preparar formas ópticamente activas (por ejemplo, por
resolución de la forma racémica por técnicas de recristalización,
por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente
activos, por síntesis quiral, o por separación cromatográfica
utilizando una fase estacionaria quiral) y el modo de determinar la
actividad antitumoral utilizando el Ensayo A o el Ensayo B,
descritos en esta memoria, o utilizando otros ensayos que son bien
conocidos en la técnica. En compuestos preferidos de fórmula I, la
estereoquímica absoluta en el carbono que lleva R_{4} y R_{5} es
(R).
Los valores específicos enumerados a continuación
para radicales, sustituyentes, e intervalos, se dan únicamente
para ilustración; los mismos no excluyen otros valores definidos u
otros valores comprendidos dentro de intervalos definidos para los
radicales y sustituyentes.
Específicamente,
(C_{1}-C_{4})alquilo puede ser metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo, o
sec-butilo;
(C_{1}-C_{6})alquilo puede ser metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo, pentilo, 3-pentilo, o
hexilo; (C_{1}-C_{8})alquilo puede ser
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
iso-butilo, sec-butilo, pentilo,
3-pentilo, hexilo, heptilo u octilo;
(C_{3}-C_{6})cicloalquilo puede ser
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo;
(C_{1}-C_{4})alcoxi puede ser metoxi,
etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, iso-butoxi, o
sec-butoxi;
(C_{1}-C_{6})alcoxi puede ser metoxi,
etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi,
sec-butoxi, pentoxi, 3-pentoxi, o
hexiloxi; (C_{2}-C_{6})alquenilo puede
ser vinilo, alilo, 1-propenilo,
2-propenilo, 1-butenilo,
2-butenilo, 3-butenilo,
2-metil-2-propenilo,
1-pentenilo, 2-pentenilo,
3-pentenilo, 4-pentenilo,
3-metil-2-butenilo,
3-metil-3-butenilo,
1-hexenilo, 2-hexenilo,
3-hexenilo, 4-hexenilo,
5-hexenilo, o
4-metil-3-pentenilo;
(C_{1}-C_{6})alcanoílo puede ser acetilo,
propanoílo o butanoílo;
halo(C_{1}-C_{6})alquilo puede ser
yodometilo, bromometilo, clorometilo, fluorometilo,
triclorometilo, trifluorometilo,
2-cloro-etilo,
2-fluoroetilo, 2,2,2- trifluoroetilo, o
pentafluoroetilo;
hidroxi(C_{1}-C_{6})alquilo puede
ser hidroximetilo, 1-hidroxietilo,
2-hidroxietilo, 1-hidroxipropilo,
2-hidroxipropilo,
3-hidroxipropilo,1- hidroxibutilo,
4-hidroxibutilo, 1-hidroxipentilo,
5-hidroxipentilo, 1-hidroxihexilo,
o 6-hidroxihexilo;
(C_{1}-C_{6})alcoxicarbonilo puede ser
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo,
isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, o
hexiloxicarbonilo; (C_{1}-C_{6})alquiltio
puede ser metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio,
isobutiltio, pentiltio, o hexiltio;
(C_{1}-C_{6})alcanoiloxi puede ser
formiloxi, acetoxi, propanoiloxi, butanoiloxi, isobutanoiloxi,
pentanoiloxi, o hexanoiloxi; arilo puede ser fenilo, indenilo, o
naftilo; y heteroarilo puede ser furilo, imidazolilo, triazolilo,
triazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo,
pirazolilo, pirrolilo, pirazinilo, tetrazolilo, piridilo (o su
N-óxido), tienilo, pirimidinilo (o su N-óxido), indolilo,
isoquinolilo (o su N-óxido) o quinolilo (o su N-óxido).
Un valor específico para R_{1} es hidroxi,
halo, carboxi, arilo, heteroarilo, un sacárido, un aminoácido o un
péptido.
Otro valor específico para R_{1} es
-(CH_{2})_{n}-(X)-(Y); en el cual n es 0 a 4; X es oxi,
tio, -N(R_{a})-, o está ausente; e Y es un péptido, o
(C_{1}-C_{6})alquilo sustituido con un
péptido.
Otro valor específico para R_{1} es hidrógeno o
(C_{1}-C_{6})alquilo, sustituido
opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes hidroxi, halo, metoxi o
etoxi.
Otro valor específico para R_{1} es
-(CH_{2})_{n}-(X)-(Y); X es oxi, tio, o
-N(R_{a})-; e Y es
CH_{2}OC(O)(C_{1}-C_{4})alquilo,
CH_{2}C(O)-O-(CH_{2})_{2}-O-C(O)CH_{2}SH,
(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2}halo,
(C_{1}-C_{4})alquil-O-(C_{1}-C_{4})alquilo,
CH_{2}CO_{2}(C_{1}-C_{4})alquilo,
CH_{2}CO_{2}H,
aril(C_{1}-C_{4})alquilo, un
sacárido, un aminoácido, o
(C_{1}-C_{8})alquilo sustituido
opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes hidroxi o halo; en el cual
cualquier arilo o heteroarilo de Y puede estar sustituido
opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes hidroxi, halo,
(C_{1}-C_{4})alquilo o
(C_{1}-C_{4})alcoxi.
Otro valor específico para R_{1} es
-CH_{2}-(X)-(Y), en el cual X es oxi, tio, o -N(R_{a})-;
e Y es (C_{1}-C_{8})alquilo sustituido
opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes hidroxi, halo, carboxi, oxo,
mercapto, -N(R_{b})(R_{c}),
(C_{3}-C_{6})cicloalquilo, arilo,
heteroarilo, sacáridos, aminoácidos, o péptidos; en el cual
cualquier arilo o heteroarilo de Y puede estar sustituido
opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo,
(C_{1}-C_{6})alcanoiloxi,
(C_{1}-C_{6})alcoxicarbonilo,
hidroxi(C_{1}-C_{6})alquilo,
halo(C_{1}-C_{6})alquilo, hidroxi,
halo, carboxi, mercapto, nitro, o -N(R_{h})(R_{j}); en
el cual cada R_{h} y R_{j} es independientemente hidrógeno,
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo, fenilo o
bencilo; o R_{h} y R_{j}, junto con el nitrógeno al cual están
unidos, forman un radical pirrolidino, piperidino, o morfolino.
Otro valor específico para R_{1} es
-(CH_{2})_{n}-(X)-(Y); n es 1 ó 2; X es oxi, tio, o
-N(R_{a})-; e Y es
(C_{1}-C_{6})alquilo o
(C_{2}-C_{6})alquenilo, sustituido
opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes oxo, hidroxi, carboxi, halo,
mercapto, nitro, -N(R_{b})(R_{c}),
(C_{3}-C_{6})cicloalquilo, arilo,
heteroarilo, sacáridos, aminoácidos, o péptidos; en el cual
cualquier arilo o heteroarilo de Y puede estar sustituido
opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo,
(C_{1}-C_{6})alcanoiloxi,
(C_{1}-C_{6})alcoxicarbonilo,
hidroxi(C_{1}-C_{6})alquilo,
halo(C_{1}-C_{6})alquilo, hidroxi,
halo, carboxi, mercapto, nitro, y -N(R_{h}((R_{j}); en
el cual cada R_{h} y R_{j} es independientemente hidrógeno,
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo, fenilo y
bencilo; o R_{h} y R_{j}, junto con el nitrógeno al cual están
unidos, forman un radical pirrolidino, piperidino, o morfolino.
Otro valor específico para R_{1} es
-CH_{2}-[cisteína enlazada a azufre]-R_{x}, en
el cual R_{x} es un aminoácido o un péptido que comprende 2 a 24
aminoácidos.
Otro valor específico para R_{1} es
-CH_{2}-[N- enlazada a azufre]-R_{x}, donde
R_{x} es un aminoácido o un péptido que comprende 2 a 24
aminoácidos.
Otro valor específico para R_{1} es
-CH_{2}-[glutatión enlazado con azufre].
Otro valor específico para R_{1} es
2-[(R)-\alpha-metilbencil-aminocarbonil]-2-(acilamino)etiltiometilo.
Preferiblemente, la posición 2 del grupo etilo tiene la
configuración (S) de la cisteína.
Un valor más específico para R_{1} es
hidrógeno, metilo, hidroximetilo, metoximetilo, o
acetoximetilo.
Un valor específico para R_{2} es
hidroximetilo, metoximetilo, o acetoximetilo.
Otro valor específico para R_{2} es carboxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo,
(C_{1}-C_{6})alcoxicarbonilo, o
-C(=O)NR_{d}R_{e}.
Otro valor específico para R_{2} es
(C_{1}-C_{6})alquilo sustituido con 1 ó
2 sustituyentes hidroxi,
(C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoiloxi, carboxi,
aminoácidos, péptidos, sacáridos, o
-C(=O)NR_{d}R_{e}.
Otro valor específico para R_{2} es
-CH_{2}-[cisteína enlazada a azufre]-R_{x}, en
el cual R_{x} es un aminoácido o un péptido que comprende 2 a 24
aminoácidos.
Otro valor específico para R_{2} es
-CH_{2}-[N-acilcisteína enlazada a
azufre]-R_{x}, en el cual R_{x} es un aminoácido
o un péptido que comprende 2 a 24 aminoácidos.
Otro valor específico para R_{2} es
-CH_{2}-[glutatión enlazado con azufre].
Un valor específico para R_{3} es
hidrógeno.
Un valor específico para R_{4} es metilo.
Un valor específico para R_{5} es hidroxi.
Un valor específico para R_{6} es
hidrógeno.
Un valor específico para R_{6} es carboxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo,
(C_{1}-C_{6})alcoxicarbonilo, o
-C(=O)NR_{f}R_{g}.
Un valor específico para R_{6} es
(C_{1}-C_{6})alquilo sustituido
opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes hidroxi,
(C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoiloxi, carboxi,
aminoácidos, péptidos, sacáridos, o
-C(=O)NR_{f}R_{g}.
Otro valor específico para R_{6} es
-CH_{2}-[cisteína enlazada a azufre]-R_{x}, en
el cual R_{x} es un aminoácido o un péptido que comprende 2 a 24
aminoácidos.
Otro valor específico para R_{6} es
-CH_{2}-[N-acilcisteína enlazada a
azufre]-R_{x}, en el cual R_{x} es un aminoácido
o un péptido que comprende 2 a 24 aminoácidos.
Un valor más específico para R_{6} es metilo o
hidroximetilo.
Un valor específico para R_{7} es
(C_{1}-C_{6})alquilo sustituido con 1 ó
2 sustituyentes hidroxi,
(C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoiloxi, carboxi,
aminoácidos, péptidos, sacáridos, o
-C(=O)NR_{d}R_{e}.
Un valor específico para R_{7} es
hidroximetilo.
Específicamente, R_{x} puede ser un péptido que
comprende 4 a 20 aminoácidos.
Otro valor específico para R_{x} es
-Leu-Gly-Phe,
-Phe-Leu-Gly,
-Leu-Leu-Phe,
-Gly-Phe, o -Leu.
Otro valor específico para R_{x} es
-Asp-Cys-Arg-Gly-Asp-Cys-Phe-Cys
(SEQ ID NO: 4),
-Asp-Gly-Arg-Cys
(SEQ ID NO: 5), o
-Asp-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys
(SEQ ID NO: 5).
Un compuesto específico de la invención es un
compuesto de fórmula I, en el cual R_{2} es
(C_{1}-C_{6})alquilo, sustituido con
hidroxi, (C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoiloxi, o carboxi;
R_{3} es H, (C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1-}C_{6})alquiltio, arilo, heteroarilo, ariloxi, o
heteroariloxi; R_{4} es hidrógeno o
(C_{1}-C_{6})-alquilo; R_{5}
es hidroxi; y R_{6} es
(C_{1}-C_{6})alquilo sustituido
opcionalmente con hidroxi,
(C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1}-C_{6})-alcanoiloxi, o
carboxi; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Otro compuesto específico de la invención es un
compuesto de fórmula I, en el cual R_{1} es hidrógeno o
(C_{1}-C_{6})alquilo, sustituido
opcionalmente con hidroxi, halo, metoxi, etoxi, o acetoxi; R_{2}
es hidroximetilo, metoximetilo, o acetoximetilo; R_{3} es
hidrógeno; R_{4} es metilo; R_{5} es hidroxi; y R_{6} es
metilo o hidroximetilo; o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Otro compuesto específico de la invención es un
compuesto de fórmula I en la cual R_{1} es
-(CH_{2})_{n}-(X)-(Y); n es 0 ó 4; y X es oxi, tio,
-N(R_{a})-, o está ausente; Y es un aminoácido
monoprotegido o un aminoácido diprotegido; y R_{2} es hidrógeno
o (C_{1}-C_{6})-alquilo; o una
de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Otro compuesto específico de la invención es un
compuesto de fórmula I, en el cual R_{1} es
-(CH_{2})-[N-acilcisteína enlazada a azufre],
(S)-2-[(R)-\alpha-metilbencilaminocarbonil]-2-(acilamino)etiltiometilo,
o
(R)-2-[(R)-\alpha-metilbencilaminocarbonil]-2-(acilamino)etiltiometilo;
y R_{2} es hidrógeno o
(C_{1}-C_{6})alquilo; o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
Un compuesto específico de fórmula I es un
compuesto que es:
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Un compuesto específico de fórmula II es un
compuesto que es
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables;
Un compuesto preferido es un compuesto de fórmula
I, en el cual R_{4} es hidrógeno o
(C_{1}-C_{6})alquilo; y R_{5} es
hidroxi o acetoxi; en el cual la estereoquímica absoluta en el
carbono que lleva R_{4} y R_{5} es (R); o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables.
Procesos para preparar los compuestos de la
invención se proporcionan como realizaciones adicionales de la
invención y se ilustran por los procedimientos siguientes en los
cuales los significados de los radicales genéricos son como se ha
expuesto anteriormente a no ser que se especifique otra cosa.
Los compuestos de la presente invención
(compuestos de fórmula I y II y sales de los mismos) pueden
derivarse de iludina S, hidroximetilacilfulveno (HMAF, es decir,
un compuesto de fórmula I, en el cual R_{1} es CH_{2}OH, R_{2}
es CH_{3}, R_{3} es hidrógeno, R_{4} es CH_{3}, R_{5} es
OH, y R_{6} es CH_{3}), y fulveno, (es decir, un compuesto de
fórmula I, en el cual R_{1} es H, R_{2} es CH_{3}, R_{3} es
H, R_{4} es CH_{3}, R_{5} es OH, y R_{6} es CH_{3}) cuyas
síntesis se conocen en la técnica (véase v.g., el documento WO
91/04754; WO 94/18151).
Un compuesto de fórmula I, en el cual R_{2} es
hidroximetilo se puede preparar por oxidación de un compuesto
correspondiente de fórmula I, en el cual R_{2} es metilo. La
oxidación se puede llevar a cabo convenientemente utilizando dióxido
de selenio e hidroperóxido de terc-butilo en
condiciones similares a las descritas en el Ejemplo 1.
Un compuesto de fórmula I, en el cual R_{1} es
hidroximetilo se puede preparar a partir de un compuesto
correspondiente de fórmula I, en el cual R_{1} es hidrógeno por
tratamiento con paraformaldehído y ácido sulfúrico. La reacción se
puede llevar a cabo convenientemente en condiciones similares a las
descritas en el Ejemplo 2.
Un compuesto de fórmula I en la cual R_{2} es
acetoximetilo se puede preparar por acilación de un compuesto
correspondiente de fórmula I, en el cual R_{2} es hidroximetilo.
La acilación se puede llevar a cabo convenientemente utilizando
anhídrido acético, en condiciones similares a las descritas en el
Ejemplo 3.
Un compuesto de fórmula I en la cual R_{2} es
metoximetilo se puede preparar por reacción de un compuesto
correspondiente de fórmula I en la cual R_{2} es hidroximetilo
con yoduro de metilo y óxido de plata. La reacción se puede llevar
a cabo convenientemente en condiciones similares a las descritas
en el Ejemplo 7.
Un compuesto de fórmula I en la cual R_{1} es
metoximetilo se puede preparar por reacción de un compuesto
correspondiente de fórmula I en la cual R_{1} es hidroximetilo
con metanol y ácido sulfúrico. La reacción se puede llevar a cabo
convenientemente en condiciones similares a las descritas en el
Ejemplo 8, sub-parte a.
Un compuesto de fórmula I en la cual R_{1} es
-CH_{2}-[cisteína enlazada a azufre] se puede preparar por
reacción de un compuesto correspondiente de fórmula I en la cual
R_{1} es hidroximetilo por copulación con cisteína. La reacción se
puede llevar a cabo convenientemente en condiciones similares a
las descritas en el Ejemplo 10.
Un compuesto de fórmula I en la cual R_{1} es
-CH_{2}-[acilcisteína enlazada a azufre] se puede preparar por
reacción de un compuesto correspondiente de fórmula I en la cual
R_{1} es hidroximetilo por copulación con
N-acilcisteína. La reacción se puede llevar a cabo
convenientemente en condiciones similares a las descritas en el
Ejemplo 11.
Un compuesto de fórmula I en la cual R_{1} es
2-[(R)-\alpha-metilbencilaminocarbonil]-2-(acilamino)etiltiometilo
se puede preparar por reacción de un compuesto correspondiente de
fórmula I en la cual R_{1} es
-CH_{2}-[N-acilcisteína enlazada a azufre] con
\alpha-metilbencilamina. La reacción se puede
llevar a cabo convenientemente en condiciones similares a las
descritas en el Ejemplo 12.
Un compuesto de fórmula I en la cual R_{1} es
-CH_{2}-[glutatión enlazado con azufre] se puede preparar por
reacción de un compuesto correspondiente de fórmula I en la cual
R_{1} es hidroximetilo con glutatión. La reacción se puede llevar
a cabo convenientemente en condiciones similares a las descritas
en el Ejemplo 14.
Un compuesto de fórmula I en la cual R_{1} es
-CH_{2}-[cisteína enlazada a azufre]-R_{8} o
-CH_{2}-[N-acilcisteína enlazada a
azufre]-R_{x} se puede preparar por reacción de
un compuesto correspondiente de fórmula I en la cual R_{1} es
-CH_{2}-[cisteína enlazada a azufre] o
-CH_{2}-[N-acilcisteína enlazada a azufre] con el
aminoácido o péptido (R_{x}) requerido. La reacción se puede
llevar a cabo convenientemente en condiciones similares a las
descritas en el Ejemplo 15.
Los compuestos de fórmula II se pueden preparar
convenientemente a partir de iludina S utilizando procedimientos
similares a los descritos en el Ejemplo 17.
Los compuestos de la invención se pueden preparar
también utilizando técnicas y compuestos intermedios similares a
los descritos por T. McMorris et al. Tetrahedron,
1997, 53, 44, 14579-14590; T. McMorris
et al. J. Org. Chem. 1997, 62,
3015-3018; T. McMorris. Chem. Comm.
1997, 315-316; y T. McMorris et al.
Experentia 1996, 52, 75-80; y los
descritos en los documentos Patente U.S. 5.439.942; Patente U.S.
5.439.936; Patente U.S. 5.523.490; Patente U.S. 5.536.176; WO
91/04754; WO 94/18151 y WO 98/03458. Algunos compuestos de fórmula
I o II se pueden utilizar para preparar otros compuestos de
fórmula I o II.
En los casos en que los compuestos son
suficientemente básicos o ácidos para formar sales estables y no
tóxicas con ácidos o bases, la administración de los compuestos en
forma de sales puede ser apropiada. Ejemplos de sales
farmacéuticamente aceptables son sales de adición de ácidos
orgánicos formadas con ácidos que forman un anión fisiológicamente
aceptable, por ejemplo, tosilato, metanosulfonato, acetato,
citrato, malonato, tartrato, succinato, benzoato, ascorbato,
\alpha-cetoglutarato, y
\alpha-glicerofosfato. También pueden formarse
sales inorgánicas apropiadas, con inclusión de sales
hidrocloruro, sulfato, nitrato, bicarbonato, y carbonato.
Se pueden obtener sales farmacéuticamente
aceptables utilizando procedimientos estándar bien conocidos en la
técnica, por ejemplo por reacción de un compuesto suficientemente
básico tal como una amina con un ácido adecuado que proporciona un
anión fisiológicamente aceptable. También pueden prepararse sales de
metal alcalino (por ejemplo, sodio, potasio o litio) o metal
alcalinotérreo (por ejemplo calcio) de ácidos carboxílicos.
Los compuestos de la invención se pueden formular
como composiciones farmacéuticas y administrarse a un huésped
mamífero, tal como un paciente humano, en una diversidad de formas
de dosificación adaptadas a la vía de administración seleccionada,
es decir, por vías oral o parenteral, o por vías intravenosa,
intramuscular, tópica o subcutánea.
Así, los presentes compuestos pueden
administrarse sistémicamente, v.g., por vía oral, en combinación
con un vehículo farmacéuticamente aceptable tal como un diluyente
inerte o un vehículo comestible asimilable. Los mismos se pueden
incluir en cápsulas de gelatina con envoltura dura o blanda,
pueden comprimirse en tabletas, o se pueden incorporar
directamente con los alimentos de la dieta del paciente. Para
administración terapéutica oral, el compuesto activo se puede
combinar con uno o más excipientes y puede utilizarse en la forma
de tabletas ingeribles, tabletas bucales, trociscos, cápsulas,
elixires, suspensiones, jarabes y pastillas. Tales composiciones y
preparaciones deberían contener al menos 0,1% del compuesto
activo. El porcentaje de las composiciones y preparaciones puede,
por supuesto, modificarse y puede estar comprendido convenientemente
entre 2 y 60% del peso de una forma de dosificación unitaria dada.
La cantidad de compuesto activo en tales composiciones
terapéuticamente útiles es tal que se obtenga un nivel de
dosificación eficaz.
Las tabletas, trociscos, píldoras y cápsulas,
pueden contener también los siguientes componentes: ligantes tales
como goma tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina;
excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente desintegrante
tal como almidón de maíz, almidón de patata y ácido algínico; un
lubricante tal como estearato de magnesio; y se puede añadir un
agente edulcorante tal como sacarosa, fructosa, lactosa o aspartamo
o un agente aromatizante tal como menta común, aceite de gaulteria,
o aromatizante de cereza. Cuando la forma de dosificación es una
cápsula, la misma puede contener, además de materiales del tipo
indicado anteriormente, un vehículo líquido, tal como un aceite
vegetal o un polietilenglicol. Pueden estar presentes diversos otros
materiales como recubrimientos o para modificar de otro modo la
forma física de la forma de dosificación unitaria sólida. Por
ejemplo, las tabletas, píldoras o cápsulas pueden recubrirse con
gelatina, cera, goma laca o azúcar. Un jarabe o elixir puede
contener el compuesto activo, sacarosa o fructosa como agente
edulcorante, metil- y propil-parabenes como
conservantes, un colorante y aromatizante tal como esencia de
cereza o naranja. Por supuesto, cualquier material utilizado en la
preparación de cualquier forma de dosificación unitaria debería ser
farmacéuticamente aceptable y sustancialmente no tóxico en las
cantidades empleadas. Adicionalmente, el compuesto activo se puede
incorporar en preparaciones y dispositivos de liberación
prolongada.
El compuesto activo se puede administrar también
por vía intravenosa o intraperitoneal por infusión o inyección. Las
soluciones del compuesto activo o sus sales se pueden preparar en
agua, mezclada opcionalmente con un agente tensioactivo no tóxico.
También pueden preparase dispersiones en glicerol,
polietilenglicoles líquidos, triacetina, y mezclas de los mismos,
y en aceites. En condiciones ordinarias de almacenamiento y uso,
estas preparaciones contienen un conservante para prevenir el
crecimiento de microorganismos.
Las formas de dosificación farmacéutica adecuadas
para inyección o infusión pueden incluir soluciones o dispersiones
acuosas estériles o polvos estériles que comprenden el ingrediente
activo, que están adaptados para la preparación extemporánea de
soluciones o dispersiones estériles inyectables o infusibles,
encapsuladas opcionalmente en liposomas. En todos los casos, la
forma de dosificación final tiene que ser estéril, fluida y
estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento. El
soporte o vehículo líquido puede ser un disolvente o un medio de
dispersión líquido que comprenda, por ejemplo, agua, etanol, un
poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicoles
líquidos), aceites vegetales, ésteres de glicerilo no tóxicos, y
mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez apropiada puede
mantenerse, por ejemplo, por la formación de liposomas, por el
mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de las
dispersiones, o por el uso de agentes tensioactivos. La prevención
de la acción de microorganismos puede lograrse por medio de
diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo,
parabenes, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, y timerosal. En
muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por
ejemplo azúcares, tampones o cloruro de sodio. La absorción
prolongada de las composiciones inyectables se puede llevar a cabo
por el uso en las composiciones de agentes retardantes de la
absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Las soluciones inyectables estériles se preparan
por incorporación del compuesto activo en la cantidad requerida en
el disolvente apropiado con varios de los otros ingredientes
enumerados anteriormente, en caso requerido, seguido por
esterilización mediante filtración. En el caso de polvos estériles
para la preparación de soluciones inyectables estériles, los
métodos preferidos de preparación son las técnicas de secado a
vacío y liofilización, que producen un polvo del ingrediente activo
más cualquier ingrediente adicional deseado presente en las
soluciones previamente filtradas en condiciones estériles.
Para administración tópica, los presentes
compuestos se pueden aplicar en forma pura, a saber, cuando se
trata de líquidos. Sin embargo, generalmente será deseable
administrarlos a la piel como composiciones o formulaciones, en
combinación con un vehículo dermatológicamente aceptable, que
puede ser un sólido o un líquido.
Vehículos sólidos útiles incluyen sólidos
finamente divididos tales como talco, arcilla, celulosa
microcristalina, sílice, y alúmina. Vehículos líquidos útiles
incluyen, agua, alcoholes o glicoles o mezclas
agua-alcohol/glicol, en las cuales los presentes
compuestos pueden estar disueltos o dispersados a niveles eficaces,
opcionalmente con ayuda de agentes tensioactivos no tóxicos. Pueden
añadirse adyuvantes tales como perfumes y agentes antimicrobianos
adicionales para optimizar las propiedades para un uso dado. Las
composiciones líquidas resultantes se pueden aplicar a partir de
compresas absorbentes, utilizarse para impregnar vendajes y otros
apósitos, o pulverizarse sobre el área afectada utilizando
pulverizadores de tipo bomba o de aerosol.
Espesantes tales como polímeros sintéticos,
ácidos grasos, sales y ésteres de ácidos grasos, alcoholes grasos,
celulosas modificadas o materiales minerales modificados pueden
emplearse también con vehículos líquidos para formar pastas
extensibles, geles, ungüentos, jabones, y análogos, para
aplicación directa a la piel del usuario.
Ejemplos de composiciones dermatológicas útiles
que se pueden utilizar para suministrar los compuestos de la
invención a la piel se conocen en la técnica; por ejemplo, véase
Jacquet et al. (Pat. U.S. No. 4.608.392), Geria (Pat. U.S. No.
4.992.478), Smith et al. (Pat. U.S. No. 4.559.157) y Wortzman (Pat.
U.S. No. 4.820.508).
Las dosificaciones útiles de los compuestos de la
invención se pueden determinar por correlación de su actividad
in vitro y actividad in vivo en modelos animales,
tales como modelos de murino o perro como los expuestos para
análogos de iludina tales como los de las Patentes U.S. Núms.
5.439.936 y 5.523.490, para actividad en mamíferos superiores,
tales como humanos niños y adultos como se expone, v.g., en Borch et
al. (Patente U.S. No. 4.938.949).
La cantidad terapéuticamente eficaz del análogo
varía necesariamente con el individuo y el tumor a tratar. Se ha
encontrado que pueden administrarse dosis relativamente altas de
compuestos representativos de la invención debido a la toxicidad
reducida en comparación con la iludina S y M. Por ejemplo, la dosis
máxima tolerada de iludina S es aproximadamente 250 \mug/kg,
mientras que el compuesto 2 puede administrarse crónicamente a 35
mg/kg sin toxicidad. Una cantidad terapéutica comprendida entre 30
y 112.000 \mug por kg de peso corporal es especialmente eficaz
para administración intravenosa, mientras que 300 a 112.000 \mug
por kg de peso corporal es eficaz si se administra por vía
intraperitoneal. Como reconocería un experto en la técnica, la
cantidad puede modificarse dependiendo del método de
administración. La cantidad del compuesto, o una sal o derivado
activo del mismo, requerida para uso en el tratamiento variará no
sólo con la sal particular seleccionada, sino también con la vía
de administración, la naturaleza de la condición que se esté
tratando y la edad y condición del paciente, y estará finalmente a
discreción del médico o clínico que tenga a su cargo el
tratamiento.
El compuesto puede administrarse convenientemente
en forma de dosificación unitaria; por ejemplo, que contenga 5 a
1.000 mg, convenientemente 10 a 750 mg, muy convenientemente, 50 a
500 mg de ingrediente activo por forma de dosificación
unitaria.
Inicialmente, el ingrediente activo debería
administrarse para alcanzar concentraciones pico del compuesto
activo en plasma comprendidas entre aproximadamente 0,5 y
aproximadamente 75 \muM, con preferencia aproximadamente 1 a 50
\muM, y de modo muy preferible, aproximadamente 2 a
aproximadamente 30 \muM. Esto puede conseguirse, por ejemplo,
por inyección intravenosa de una solución al 0,05 a 5% del
ingrediente activo, opcionalmente en solución salina o administrarse
por vía oral como un bolus que contenga aproximadamente
1-100 mg del ingrediente activo. Pueden mantenerse
niveles deseables en sangre por infusión continua para proporcionar
0,01-5,0 mg/kg/h o por infusiones intermitentes que
contienen aproximadamente 0,4-15 mg/kg del o de los
ingredientes activos.
La dosis deseada se puede presentar eventualmente
en una dosis simple o como dosis divididas administradas a
intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más
sub-dosis por día.
Las propiedades citotóxicas y
anti-tumor de un compuesto de la invención pueden
determinarse utilizando modelos farmacológicos que son bien
conocidos en la técnica, utilizando el Ensayo A y el Ensayo B
descritos mas adelante.
Para evaluar los efectos citotóxicos, se
añadieron diversas concentraciones de compuestos de la invención a
cultivos de células MV522 (línea de células de carcinoma de pulmón
humano), HL60 (células de leucemia mieloide), y 8392
(leucemia/linfoma de células B) durante 48 horas y se determinó
luego el crecimiento/viabilidad celular por exclusión con azul
tripán. Como una alternativa a los estudios de exposición continua
durante 48 horas, las células se distribuyeron en cultivo líquido en
placas de 96 pocillos, se expusieron a diversas concentraciones de
los compuestos de la invención durante 2 horas, se pulsaron con
[^{3}H]-timidina durante una a dos horas y se
cosecharon sobre papeles de filtro. Los papeles de filtro se
añadieron a viales que contenían fluido de centelleo y se
determinó la radiactividad residual en un contador beta
(centelleo).
Los datos del Ensayo A para compuestos
representativos de la invención se muestran en la Tabla 1. Los
valores se consignan como valor medio \pm 1 desviación estándar;
las unidades son nanomoles por litro; y NT significa no
ensayado.
| CI50, 2 horas (nm/l) | |||
| Compuesto | MV522 | HL60 | 8392 |
| 1 | 2.640 \pm 360 | NT | 37,000 \pm 2.300 |
| 2 | 11,300 \pm 1.500 | NT | NT |
| 3 | 19,600 \pm 9,700 | 15,600 \pm 4,600 | 62,000 \pm 3,600 |
| 4 | 20.400 \pm 6300 | >40,000 | NT |
| 5 | 24,000 \pm 6.100 | 38.400 \pm 9.000 | NT |
| 6 | NT | NT | NT |
| 7 | 7,700 \pm 3.500 | 6,000 \pm 1,200 | NT |
| 8 | >80,000 | >80,000 | NT |
| 9 | >50,000 | 49,800 \pm 20,000 | NT |
| 13 | 10,000 \pm 1,800 | NT | NT |
| 14 | 3,050 \pm 550 | NT | NT |
| 15 | NT | NT | NT |
Se seleccionaron varios compuestos
representativos de la invención para estudios in vivo. Se
utilizó el agente anticáncer mitomicina C como un control
farmacéutico. La terapia con fármaco se inició 10 días después de
la inoculación sobre una base diaria por vía IP durante 5 días
consecutivos. Los animales se observaron durante 3 semanas después
del comienzo de la terapia. Se alcanzó la MTD para el agente de
control mitomicina C, pero no para los compuestos 1 ó 2.
Se obtuvieron ratones hembra BALB/c nu/nu de 4
semanas de edad que pesaban 18-22 g de Simonsen,
Inc. (Gilroy, CA) y se mantuvieron en la colonia de ratones
atímicos de la Universidad de California (San Diego, CA) en
condiciones exentas de patógenos utilizando campanas de filtración
HEPA. Se proporcionó a los animales alimento esterilizado y agua
ad libitum en grupos de 5 en jaulas de plástico ventiladas
con cubiertas filtrantes de fibra de poliéster. Todo el personal
que manipulaba los animales usaba batas, guantes, máscaras
faciales y calzado limpio y esterilizado, y protecciones de
campana. Todos los estudios se condujeron de acuerdo con las
directrices del NIH ``Guide for Care of Use of Animals'' y
aprobadas por el Comité Institucional Universitario de Cuidado y
Uso de Animales (Protocolo
3-006-2).
La línea de carcinoma de pulmón MV522 utilizada
para los estudios de aloinjertos se derivó como ha sido descrito
por Kelner et al. (Anticancer Res.,
15:867-872; 873-878 (1995)) y se
mantuvo en RPMI 1640 exento de antibióticos (Mediatech, Herndon,
VA) complementado con suero de bovino fetal al 10% y glutamina 2 mM
en una incubadora de dióxido de carbono humidificada a 37ºC.
Los ratones se distribuyeron aleatoriamente en
grupos de tratamiento de 5 animales cada uno para los estudios
iniciales y grupos de 16-20 animales para confirmar
la eficacia de los análogos. Cada animal se marcó en la oreja y se
siguió individualmente a lo largo de los experimentos. Los ratones
recibieron inyecciones s.c. de la línea de células MV522 paterna
utilizando 10 millones de células/inoculación en el lomo. Diez días
después de la implantación s.c. de las células MV522, cuando los
tumores s.c. tenían un tamaño aproximado de 3 x 3 mm, los animales
recibieron el fármaco y la dosificación deseados. Se calculó el
efecto del compuesto sobre la duración de vida a partir de la
supervivencia mediana.
Aunque las células MV522 matan a los ratones por
metástasis, se observó el crecimiento del tumor s.c. primario en el
lomo a partir del primer día de tratamiento y a intervalos
semanales después de ello. Se midió el tamaño del tumor en dos
diámetros perpendiculares. Se estimaron los pesos del tumor de
acuerdo con la fórmula w = ((anchura)^{2} x
longitud/2). Los pesos relativos (RW) se calcularon para
variabilidad estandarizada en el tamaño del tumor entre los grupos
de ensayo al comienzo del tratamiento utilizando la fórmula
RW = Wt/Wi, donde Wi es el peso de tumor para
un animal dado al comienzo del tratamiento con el fármaco y
Wt es el peso del tumor un momento subsiguiente. Se realizó
la necropsia de los animales, y se examinaron los órganos para
evidencia de metástasis.
La comparación de las curvas de supervivencia
entre grupos de animales se realizó por el método de Kaplan y
Meier. Para comparación de los pesos relativos de tumor entre
grupos múltiples de animales, se realizó un análisis ANOVA ordinario
seguido por la Comparación Múltiple de
Tukey-Kramer después del análisis ANOVA (Kelner et
al. (Anticancer Res., 15:867-872;
873-878 (1995))). Los valores de probabilidad (p)
menores que 0,05 se consideraron estadísticamente
significativos.
Los datos procedentes del Ensayo B, para
compuestos representativos de la invención, se muestran en la Tabla
2. Los datos se recogieron utilizando ocho animales en los
estudios de control y cuatro animales en el estudio de cada
compuesto. Los valores representan el peso relativo de tumor o
Wt/Wi (el día diez por definición es 1,0). El fármaco se
administró por vía i.p. los días 10, 11, 12, 13 y 14 (QD x 5
días).
| Compuesto | Día 17 | Día 24 | Día 31 |
| Control (solución salina) | 4,3 \pm 0,7 | 7,0 \pm 1,3 | 11,8 \pm 3,0 |
| 1 (14 mg/kg) | 1,4 \pm 0,7 | 7,0 \pm 1,3 | 11,8 \pm 3,0 |
| 2 (35 mg/kg) | 2,1 \pm 0,2 | 3,3 \pm 0,3 | 4,0 \pm 0,9 |
| 13 (32 mg/kg) | 2,3 \pm 0,5 | 4,1 \pm 0,8 | 4,7 \pm 1,5 |
| 14 (28 mg/kg) | 3,2 \pm 0,6 | 4,1 \pm 0,8 | 6,0 \pm 1,8 |
Los datos de las Tablas 1 y 2 muestran que los
compuestos representativos de la invención son agentes citotóxicos
potentes anti-tumor.
La invención se ilustrará a continuación por los
ejemplos no limitantes siguientes, en los cuales, a no ser que se
indique otra cosa: los puntos de fusión están sin corregir; los
espectros ^{1}H y ^{13}C NMR se midieron a 300 y 75 MHz; los
espectros de masas de alta resolución se determinaron en el
Laboratorio del Servicio de Espectrometría de Masas de la
Universidad de Minnesota; la cromatografía se realizó sobre gel de
sílice (Davisil de mallas 230-245, Fisher
Scientific), con acetato de etilo: hexanos como el eluyente; la
TLC analítica se llevó a cabo en placas de gel de sílice 222 Whatman
4420; y las reacciones se observaron rutinariamente por TLC. La
síntesis de iludina S, hidroximetilacilfulveno (HMAF) y fulveno se
prepararon como se ha descrito previamente (véanse, v.g., los
documentos WO 91/04754; WO 94/18151).
\newpage
A una solución agitada de acilfulveno (6,9 g, 32
mmol) en 7,0 ml de EtOAc se añadieron dióxido de selenio de 99%
(1,75 g, 15,8 mmol) e hidroperóxido de terc-butilo
al 90% (6 ml, d 0,901, 60 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 24 h y se repartió luego entre EtOAc y sulfito de
sodio saturado (3 x 3 ml), seguido por salmuera saturada. El
extracto orgánico se secó luego sobre MgSO_{4}. Después de
concentración, el producto bruto se cromatografió para dar 922,5 mg
del compuesto del título (12%) como una goma de color
amarillo-anaranjado, y 5,8 g de Acilfulveno (84%);
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,76 (ddd, 1 H) 1,14 (ddd, 1H)
1,27 (ddd, 1 H) 1,36 (s, 3 H) 1,54 (ddd, 1 H) 2,03 (s, 3 H) 4,02
(s, 1 H) 4,56 (s, 2 H) 6,67 (s, 1 H), 7,29 (s, 1 H); ^{13}C NMR
(CDCl_{3}) \delta 197,9, 161,5, 146,0, 140,2, 132,9, 127,0,
119,8, 76,6, 59,9, 37,5, 27,7, 17,0, 14,7, 9,9; MS m/e 232
(M^{+}); UV \lambda max (EtOH) 327,2 nm (\varepsilon
7631).
Se añadió paraformaldehído (36,3 g) a una
solución de H_{2}SO_{4} diluido (1,5 M, 275 ml) y Me_{2}CO
(300 ml). La mezcla se agitó y se calentó para disolver totalmente
el sólido. A la mezcla enfriada (0ºC) se añadió compuesto 1 (922,50
mg, 3,98 mmol), y la solución resultante se agitó y se dejó
calentar a la temperatura ambiente. Después de 24 h, la mezcla de
color anaranjado-amarillo se extrajo con EtOAc (2 x
300 ml) y los extractos combinados se lavaron con NaHCO_{3}
saturado (30 ml), seguido por salmuera saturada. El extracto
orgánico se secó luego sobre MgSO_{4}. La eliminación del
disolvente y la cromatografía del residuo sobre gel de Si con
EtOAc-hexanos proporcionó 357,3 mg (34%) del
compuesto del título como una goma de color amarillo
oscuro-anaranjado; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
0,79 (ddd, 1H), 1,16 (ddd, 1H), 1,26 (ddd, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,41
(ddd, 1H), 2,20 (s, 3H), 3,90 (s, 1H) 4,63 (s, 2H), 4,74 (s, 2H),
7,25 (s, 1H), MS m/e 262 (M^{+}); UV \lambda max (EtOH) 330,0
nm (\varepsilon 5011).
A una solución agitada de compuesto 1 (76,0 mg,
0,328 mmol) en 2 ml de anhídrido acético a la temperatura ambiente,
se añadió acetato de sodio anhidro (126,2 mg, 1,54 mmol). La
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 24 h, y se filtró
para separar el NaOAc. La solución se sometió a presión reducida
durante 4 h. El producto bruto se repartió luego entre EtOAc y
NaHCO_{3} saturado, seguido por salmuera saturada, y se secó
sobre MgSO_{4}. Después de concentración, el residuo se
cromatografió sobre gel de Si con EtOAc-hexanos
para dar el compuesto del título (50 mg, 56%) como una goma
amarilla; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,77 (ddd, 1H), 1,16
(ddd, 1H), 1,34 (ddd, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,58 (ddd, 1H), 2,06 (s,
3H), 2,11 (s, 3H), 4,99 (s, 2H), 6,69 (s, 1H), 7,27 (s, 1H),
^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 197,9, 170,8, 163,6, 140,5,
140,0, 132,8, 126,7, 121,9, 76,7, 61,3, 37,9, 27,8, 20,9, 17,3,
15,3, 10,3.
A una solución agitada de compuesto 10 (430 mg,
1,49 mmol) en 3 ml de EtOAc, se añadió dióxido de selenio de 99%
(186 mg, 1,67 mmol), seguido por hidroperóxido de
terc-butilo de 90% (0,40 ml, d 0,901, 4,0 mmol). La
mezcla se dejó en agitación a la temperatura ambiente durante 4
días, y se repartió luego entre EtOAc y sulfito de sodio saturado
(3 x 3 ml), seguido por salmuera saturada, y se secó sobre sulfato
de magnesio. Después de concentración, el producto bruto se
cromatografió para dar el compuesto del título (8,5 mg, 2%) como
una goma amarilla. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,79 (ddd,
1H), 1,17 (ddd, 1H), 1,39 (s, 3H), 1,43 (ddd, 1H), 1,52 (ddd, 1H),
2,09 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 3,93 (s, 1H), 4,65 (q, 2H), 5,21 (q,
2H), 7,32 (s, 1H), MS m/e 304 (M^{+}); UV \lambda max (EtOH)
330,6 nm (\varepsilon 5950).
El compuesto intermedio 10 se preparó como
sigue:
a. Compuesto 10. Se añadió acetato de sodio
anhidro a una solución agitada de HMAF (1,4 g, 5,7 mmol) y
anhídrido acético (6 ml) a la temperatura ambiente. Después de 18
horas, la mezcla se filtró y la solución resultante se sometió a
presión reducida durante 4 horas. El material resultante se
repartió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso
saturado, seguido por salmuera y la solución en acetato de etilo
resultante se secó sobre sulfato de magnesio. La solución se
concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con
acetato de etilo:hexanos como eluyente para dar el compuesto 10
(1,4 g, 85%) como una goma amarillo-anaranjada; ^{
1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,74 (ddd, 1H), 1,11 (ddd, 1H),
1,36 (s, 3H), 1,51 (ddd, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,17 (s,
3H), 3,90 (s, 1H), 5,10 (s, 2H), 7,11 (s, 1H).
A una solución agitada de compuesto 4 (2 mg,
0,0066 mmol) en 15 \mul de CH_{2}Cl_{2} y 135 \mul de
anhídrido acético, se añadió NaOAc anhidro (3,1 mg, 0,038 mmol).
La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 4 h, y se filtró
para separar el NaOAc. La mezcla se sometió a presión reducida
para separar el anhídrido acético. El producto bruto se repartió
luego entre EtOAc y NaHCO_{3} saturado, seguido por salmuera
saturada, y se secó sobre MgSO_{4}. Después de concentración, el
residuo se cromatografió sobre gel de Si con
EtOAc-hexanos, para dar el compuesto del título (0,9
mg, 40%) como una goma amarilla. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
0,79 (ddd, 1H), 1,15 (ddd, 1H), 1,39 (s, 3H), 1,40 (ddd, 1H), 1,58
(ddd, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,093 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 3,89 (s, 1H),
5,08 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 7,25 (s, 1H), MS m/e 346 (M^{+}); UV
\lambda max (EtOH) 332,1 nm (\varepsilon 8378).
A una solución agitada de compuesto 2 (76,0 mg,
0,290 mmol) en 1,5 ml de anhídrido acético, se añadió NaOAc anhidro
(45,3 mg, 0,552 mmol). La mezcla de reacción se agitó a la
temperatura ambiente durante 75 min, y se filtró luego para separar
el NaOAc. La mezcla se repartió entre EtOAc y NaHCO_{3} saturado,
seguido por salmuera saturada, y se secó sobre MgSO_{4}. El
extracto se concentró a presión reducida y el residuo se
cromatografió sobre gel de Si con EtOAc-hexanos,
para dar compuesto 4 (6,9 mg) como una goma amarilla, compuesto 2
(10,9 mg) como una goma de color amarillo anaranjado, 3 productos
menores con inclusión del compuesto 5, y el compuesto del título
(10,0 mg, 11,3%) como una goma amarilla; ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 0,81 (ddd, 1H), 1,17 (ddd, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,60 (ddd,
1H), 2,06 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,89 (s, 1H), 4,74 (m, 2H), 5,03
(m, 2H), 7,23 (s, 1H); MS m/e 304 (M^{+}); UV \lambda max
(EtOH) 331,3 nm (\varepsilon 5921).
A una solución agitada de compuesto 1 (300 mg,
1,29 mmol) en 10 ml de CH_{3}CN, se añadieron 1 ml de CH_{3}I,
y Ag_{2}O (110 mg, 0,475 mmol). La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 3 días, y a continuación se filtró y se
concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de Si con
EtOAc-hexanos dando el compuesto 1 (133 mg) y el
compuesto del título (53 mg, 17%) como una goma oscura de color
anaranjado; ^{1}NMR (CDCl_{3}) \delta 0,76 (ddd, 1H), 1,13
(ddd, 1H), 1,34 (ddd, 1H), 1,38 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 3,41 (s,
3H), 3,96 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 6,66 (s, 1H), 7,28 (s, 1H),
^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 197,8, 161,8, 143,3, 140,2,
133,1 126,7, 120,9, 76,6, 69,6, 58,3, 37,6, 27,8, 17,1, 14,9,
10,0.
A una solución agitada de compuesto 11 (830 mg,
3,19 mmol) en 10 ml de EtOAc, se añadió dióxido de selenio de 99%
(150 mg, 1,35 mmol), seguido por hidroperóxido de
terc-butilo de 90% (1 ml, d 0,901, 10,0 mmol). La
mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 5
días, se repartió entre dietil-éter y sulfito de sodio saturado,
seguido por salmuera saturada, y se secó sobre MgSO_{4}. Después
de concentración, el material bruto se cromatografió para dar el
compuesto del título (47,2 mg, 5%) como una goma anaranjada
oscura. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,74 (ddd, 1H), 1,08
(ddd, 1H), 1,32 (s, 3H), 1,33 (ddd, 1H), 1,47 (ddd, 1H), 2,08 (s,
3H), 3,14 (br s, 1H), 3,35 (s, 3H), 4,41 (q, 2H), 4,51 (br s, 2H),
7,28 (s, 1H).
a. Compuesto 11. El compuesto intermedio 11
(fórmula I en la cual R_{1} es metoximetilo; R_{2} es metilo;
R_{3} es hidrógeno; R_{4} es metilo; R_{5} es hidroxi; y
R_{6} es metilo) se preparó como sigue.
A una solución agitada de HMAF (320 mg, 1,3 mmol)
en 3 ml de Me_{2}CO, se añadieron MeOH (3 ml), y H_{2}SO_{4}
diluido (1 M, 3 ml). La mezcla de reacción se agitó a la
temperatura ambiente durante 24 horas y se extrajo con dietil-éter.
Los extractos combinados se lavaron (NaHCO_{3} saturado, seguido
por salmuera), y se secaron sobre MgSO_{4}. Después de
concentración, el residuo se cromatografió sobre gel de Si con
EtOAc-hexanos proporcionando el compuesto 50 (290
mg, 86%) como una goma anaranjada oscura; ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 0,62 (ddd, 1H), 0,98 (ddd, 1H), 1,24 (ddd, 1H), 1,27 (s,
3H), 1,37 (ddd, 1H), 2,00 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 3,91
(br s, 1H), 4,29 (q, 2H), 7,0 (s, 1H); ^{13}C NMR (CDCl_{3})
\delta 197,6, 159,7, 142,6, 138,8, 134,3, 129,7, 126,6, 75,9,
65,3, 57,3, 37,3, 27,3, 15,7, 13,9, 12,9, 9,1.
A una solución agitada de compuesto 8 (240 mg,
0,87 mmol) en 15 ml de CH_{3}CN, se añadieron 1,5 ml de
CH_{3}I, y Ag_{2}O (150 mg, 0,647 mmol). La mezcla de reacción
se agitó a la temperatura ambiente durante 48 h, se filtró y se
concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de Si con
EtOAc-hexanos para dar el compuesto del título (25
mg, 10%) como una goma amarillo-anaranjada; ^{1}H
NMR (CDCl_{3}) \delta 0,76 (ddd, 1H), 1,11 (ddd, 1H), 1,37
(s, 3H), 1,40 (ddd, 1H), 1,53 (ddd, 1H), 2,13 (s, 3H), 3,36 (s,
3H), 3,38 (s, 3H), 3,91 (s, 1H), 4,37 (q, 2H), 4,43 (q, 2H), 7,27
(s, 1H), ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 198,0, 163,4, 142,8,
139,1, 132,6, 132,0, 127,2, 76,6, 67,2, 65,5, 58,3, 57,8, 38,1,
27,5, 16,3, 14,8, 9,8.
A una solución de HMAF en acetona y
H_{2}SO_{4} 1 M (1:1) se añadió un equivalente de cisteína. La
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. Se
añadió una gran cantidad de EtOAc y se eliminó el agua por adición
de MgSO_{4}. Se añadió también NaHCO_{3} sólido a fin de
neutralizar el ácido sulfúrico. La solución se filtró, se
concentró y se cromatografió, para dar el compuesto 102 como una
goma amarilla: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,78 (m, 1H),
0,89 (m, 1H), 1,06 (m, 1H), 1,31 (s, 3H), 1,43 (m, 1H), 2,15 (s,
3H), 2,21 (s, 3H), 2,91-4,02 (m, 8H), 7,04 (s,
1H).
A una solución de HMAF (36 mg, 0,146 mmol) en
H_{2}SO_{4} 1 M/acetona 1:1 (3 ml) se añadió
N-acetil-cisteína (22,4 mg, 0,137
mmol) a la temperatura ambiente. Se agitó la mezcla durante 22
horas y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos
se lavaron con NaHCO_{3} saturado y solución salina,
respectivamente. La solución se secó sobre MgSO_{4}. Después de
concentración, el producto bruto se cromatografió (adición de
ácido acético al 2-5% a la mezcla disolvente normal,
acetato de etilo y hexanos) para dar 45,5 mg de compuesto 103
(rendimiento 85%) como una goma amarilla; ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 0,72 (m, 1H), 1,09 (m, 1H), 1,23 (m, 1H), 1,36 (s, 3H),
1,47 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,97 (m,
1H), 3,14 (m, 1H), 3,82 (dd, 3,82), 4,80 (m, 2H), 6,56 (d, J = 7,2
Hz), 7,10 (s, 1H); MS m/e 391 (M^{.}); 373, 229, 185; HRMS para
C_{20}H_{25}NO_{5}S, calculado 391,1455; encontrado
391,1452.
A una solución de compuesto 13 (40 mg, 0,102
mmol) en cloruro de metileno (1 ml) se añadieron
N-hidroxibenzotriazol (20 mg, 0,132 mmol),
N,N-diisopropilcarbodiimida (20 \mul, 0,12 mmol) y
(d)-(+)-\alpha-metil-bencilamina
(12 \mul, 0,093 mmol). La mezcla se agitó durante 1,5 horas a la
temperatura ambiente. Se repartió la mezcla entre EtOAc y agua. El
extracto orgánico se secó sobre MgSO_{4}. Después de
concentración, el producto bruto se cromatografió para dar 33,6 mg
de compuesto 14 (73%) como una goma amarilla; ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 0,70 (m, 1H), 1,07 (m, 1H), 1,29 (m, 1H),
1,35 (s, 3H), 1,48 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,51 (m, 1H), 1,93 (s,
3H), 2,09 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,91 (m, 2H), 3,84 (dd, 2H), 4,61
(m, 1H), 5,03 (m, 1H) 6,64 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,26
(m, 5H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 197,5, 170,4, 169,2,
159,7, 142,6, 142,0, 138,3, 134,9, 129,8, 128,7, 127,4, 126,4,
125,9, 77,4, 52,5, 49,3, 37,7, 34,4, 29,8, 27,6, 63,1, 22,1, 16,3,
14,3, 13,1, 9,5; HRMS para C_{28}H_{34}N_{2}O_{4}S,
calculado 494,2241; encontrado 494,2225.
La cromatografía del Ejemplo 12 proporcionó
también 5,3 mg de compuesto 15 (13%) como una goma amarilla;
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,70 (m, 1H), 1,07 (m, 1H), 1,32
(m, 1H), 1,34 (s, 3H), 1,45 (m, 1H), 1,48 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 2,03
(s, 3H), 2,05 (s, 6H), 2,76 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 3,73 (dd, 2H),
4,50 (m, 1H), 5,03 (m, 1H), 6,46 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,77 (d, J =
7,8 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,31 (m, 5H); HRMS para
C_{28}H_{34}N_{2}O_{4}S, calculado 494,2241; encontrado
494,2238.
Utilizando procedimiento similar al descrito en
el Ejemplo 10, excepto que se reemplazó la cisteína utilizada en el
mismo con glutatión, se preparó el compuesto 16.
Utilizando métodos de síntesis de péptidos en
fase sólida, que son bien conocidos en la técnica, se combinaron
los aminoácidos Leu, Phe y Gly para dar los tripéptidos y
dipéptidos unidos a resina siguientes:
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
-Leu-Leu-Leu \+
-Leu-Leu-Phe \+
-Leu-Leu-Gly\cr
-Leu-Phe-Leu \+
-Leu-Phe-Phe \+
-Leu-Phe-Gty\cr
-Leu-Gly-Leu \+
-Leu-Gly-Phe \+
-Leu-Gly-Gly\cr
-Phe-Leu-Leu \+
-Leu-Leu-Phe \+
-Phe-Leu-Gly\cr
-Phe-Phe-Leu \+
-Phe-Phe-Phe \+
-Phe-Phe-Gly\cr
-Phe-Gly-Leu \+
-Phe-Gly-Phe \+
-Phe-Gly-Gly\cr
-Gly-Leu-Leu \+
-Gty-Leu-Phe \+
-Gly-Leu-Gly\cr
-Gly-Phe-Leu \+
-Gly-Phe-Phe \+
-Gly-Phe-Gly\cr
-Gly-Gly-Leu \+
-Gly-Gly-Phe \+
-Gly-Gly-Gly\cr
-Leu-Leu \+ -Leu-Phe \+
-Leu-Gly\cr -Phe-Leu \+
-Phe-Phe \+
-Phe-Gly\cr}
En las reacciones en fase sólida se utilizó una
resina ácida de Rink que tenía la estructura siguiente, en el cual
``P'' representa una resina de
poliestireno-divinilbenceno:
El primer aminoácido protegido con
N-(9-fluorenilmetoxicarbonilo) se copuló a la
resina por la vía de una formación de enlace entre su término C y
el grupo hidroxilo de la resina utilizando DIPC
(diisopropilcarbodiimida)/DMAP
(4-dimetilaminopiridina). Se calculó el
rendimiento porcentual después de la copulación, y en caso de ser
inferior a 90%, se repitió la copulación hasta que el rendimiento
porcentual sobrepasó 90%. El grupo
N-(9-fluorenilmetoxicarbonilo) (grupo Fmoc) del
primer aminoácido se eliminó por tratamiento con piperidina al 20%
en
1-metil-2-pirrolidinona
(NMP). Se realizó un ensayo de Kaiser para comprobar el resultado
de la desprotección. Los tres reactivos de Kaiser (ninhidrina,
fenol y cianuro de potasio) se añadieron a una parte alícuota de
muestra de resina para dar una solución de color amarillento claro.
La mezcla se calentó a 100ºC durante 3 minutos, y en caso de que
la solución se volviera de color púrpura oscuro (resultado
positivo), se consideró que el grupo Fmoc se había eliminado. El
aminoácido siguiente se copuló por formación de enlace peptídico
utilizando DIPC/HOBT
(1-hidroxi-benzotriazol). Se utilizó
NMP como disolvente para desprotección, copulación y lavado, y se
utilizó diclorometano como reactivo de secado. Se llevó a cabo
luego otro ensayo de Kaiser, sin cambio de color alguno (resultado
negativo) lo que indicaba que la copulación había sido
satisfactoria. Se repitió la reacción de copulación para añadir
aminoácidos adicionales. El compuesto 13 se copuló al aminoácido o
péptido final unido a resina utilizando diclorometano como
disolvente. No se utilizó como disolvente NMP para la reacción de
copulación con el compuesto 13, debido a que se ha demostrado que
NMP causa la inversión del centro quiral en la cisteína, dando una
mezcla racémica. Adicionalmente, no se utilizó HOBT en la relación
de copulación con el compuesto 13, porque el mismo puede contribuir
también a la formación de una mezcla de productos. La escisión de
la resina del péptido se efectuó por tratamiento con ácido acético
al 10% en diclorometano. Los productos se ensayaron por UV y
Espectroscopia de Masas. HMAF da dos absorbancias máximas en UV a
aproximadamente 210 nm y 330 nm, por lo que la presencia de
producto se continuó por la presencia de estas dos absorbancias. Se
utilizó también Espectroscopia de Masas para confirmar la presencia
de los productos deseados.
Utilizando este procedimiento general, se copuló
el compuesto 13 con los 36 tri- y di-péptidos
mostrados anteriormente, y con los aminoácidos individuales Leu,
Phe y Gly, para dar un total de 39 compuestos de la invención. El
grupo N-acetilo de estos 39 compuestos puede
eliminarse también utilizando condiciones similares a las descritas
en el Ejemplo 11 para dar 39 compuestos de la invención
adicionales. De acuerdo con ello, en un compuesto de fórmula I,
R_{x} puede representar preferiblemente Leu, Phe, Gly o
cualquiera de los 36 tri- y di-péptidos mostrados
anteriormente.
Utilizando un procedimiento similar al descrito
en el Ejemplo 10, excepto que se reemplazó la cisteína utilizada
en el mismo con
1-(3-mercapto-2-metil-1-oxopropil)-L-prolina
(captopril), se preparó el compuesto 17.
Se disolvió iludina S (178,5 mg) en anhídrido
acético (2,0 ml) y se añadió acetato de sodio (96 mg). Después de
24 horas, se obtuvo una mezcla de mono- y diacetato. El
monoacetato (171 mg) se disolvió en diclorometano y se añadió
dicromato de piridinio (695 mg). La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 21 horas. El acabado produjo
monoacetato de deshidroiludina S (118 mg), que se disolvió en
acetona (5 ml) y ácido sulfúrico 1 M (3 ml) durante 12 horas para
dar el compuesto 18 (66 mg); ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
0,63 (1H), 1,13 (1H), 1,23 (4H), 1,38 (4H), 2,05 (3H), 3,62 (1H),
3,76 (1H), 6,82 (1H).
A continuación se ilustran formas farmacéuticas
de dosificación representativas, que contienen un compuesto de
fórmula I o II ("Compuesto X"), para uso terapéutico o
profiláctico en humanos.
| (i) Tableta 1 | mg/tableta |
| "Compuesto X" | 100,0 |
| Lactosa | \hskip5pt 77,5 |
| Povidona | \hskip5pt 15,0 |
| Croscarmelosa sódica | \hskip5pt 12,0 |
| Celulosa microcristalina | \hskip5pt 92,5 |
| Estearato de magnesio | \hskip10pt 3,0 |
| 300,0 |
| (ii) Tableta 2 | mg/tableta |
| "Compuesto X" | \hskip5pt 20,0 |
| Celulosa microcristalina | 410,0 |
| Almidón | \hskip5pt 50,0 |
| Almidón-glicolato de sodio | \hskip5pt 15,0 |
| Estearato de magnesio | \hskip10pt 5,0 |
| 500,0 |
| (iii) Cápsula | mg/cápsula |
| "Compuesto X" | \hskip5pt 10,0 |
| Dióxido de silicio coloidal | \hskip10pt 1,5 |
| Lactosa | 465,5 |
| Almidón pregelatinizado | 120,0 |
| Estearato de magnesio | \hskip10pt 3,0 |
| 600,0 |
| (iv) Inyección 1 (1 mg/ml) | mg/ml |
| "Compuesto X" (forma de ácido libre) | \hskip10pt 1,0 |
| Fosfato de sodio dibásico | \hskip5pt 12,0 |
| Fosfato de sodio monobásico | \hskip10pt 0,7 |
| Cloruro de sodio | \hskip10pt 4,5 |
| Solución de hidróxido de sodio \hskip10pt 1,0 N | c. s. |
| (ajuste del pH a 7,0-7,5) | |
| Agua para inyección | c. s. hasta 1 ml |
| (v) Inyección 2 (10 mg/ml) | mg/ml |
| "Compuesto X" (forma de ácido libre) | \hskip5pt 10,0 |
| Fosfato de sodio monobásico | \hskip10pt 0,3 |
| Fosfato de sodio dibásico | \hskip10pt 1,1 |
| Polietilenglicol 400 | 200,0 |
| Solución de hidróxido sodio 0,1 N | c. s. |
| (ajuste del pH a 7,0-7,5) | |
| Agua para inyección | c. s. hasta 1 ml |
| (vi) Aerosol | mg/bote |
| "Compuesto X" | \hskip15pt 20,0 |
| Ácido oleico | \hskip15pt 10,0 |
| Tricloromonofluorometano | \hskip5pt 5.000,0 |
| Diclorodifluorometano | 10.000,0 |
| Diclorotetrafluoroetano | \hskip5pt 5.000,0 |
Las formulaciones anteriores se pueden obtener
por procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica
farmacéutica.
Todas las publicaciones, patentes, y documentos
de patente se incorporan por referencia en esta memoria, como si se
incorporaran por referencia individualmente. La invención se ha
descrito con referencia a diversas realizaciones y técnicas
específicas y preferidas. No obstante, debe entenderse que pueden
hacerse muchas variaciones y modificaciones, manteniéndose sin
embargo dentro del alcance de la invención.
Claims (49)
1. Un compuesto de fórmula I:
en la
cual
R_{1} es hidrógeno, hidroxi, mercapto, amino,
halo, carboxi, nitro, o -(CH_{2})_{n}-(X)-(Y);
n es 0 a 4;
X es oxi, tio, -N(R_{a})-, o está
ausente;
Y es
(C_{3}-C_{6})cicloalquilo, arilo,
heteroarilo, un sacárido, un aminoácido, un péptido, o una cadena
de carbonos ramificada o no ramificada de 1 a 15 miembros que
comprende opcionalmente 1, 2, ó 3 sustituyentes oxi no peroxídico,
tio, o -N(R_{a})-; en el cual dicha cadena puede estar
sustituida opcionalmente en el carbono con 1, 2, ó 3 sustituyentes
oxo, hidroxi, carboxi, halo, mercapto, nitro,
-N(R_{b})-(R_{c}),
(C_{3}-C_{6})cicloalquilo, arilo,
heteroarilo, sacáridos, aminoácidos, o péptidos; y, en el cual
dicha cadena puede ser opcionalmente saturada o insaturada;
R_{2} es carboxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo,
(C_{1}-C_{6})alcoxi-carbonilo,
halo(C_{1-}C_{6})alquilo,
-C(=O)NR_{d}R_{e}, un sacárido, un aminoácido, un
péptido, o (C_{1}-C_{6})alquilo
sustituido con 1 ó 2 sustituyentes hidroxi,
(C_{1}-C_{6}) alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoiloxi, carboxi,
aminoácidos, péptidos, sacáridos, o
-C(=O)NR_{d}R_{e};
R_{3} es hidrógeno,
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alquiltio,
arilo,heteroarilo, ariloxi, o heteroariloxi;
R_{4} es hidrógeno o
(C_{1}-C_{6})alquilo; y R_{5} es
hidroxi, (C_{1}-C_{6})alcoxi, o
(C_{1}-C_{6})alcanoiloxi; o R_{4} y
R_{5} considerados juntos son etilenodioxi;
R_{6} es hidrógeno, carboxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo,
(C_{1}-C_{6})alcoxicarbonilo,
halo(C_{1}-C_{6})alquilo,
-C(=O)NR_{f}R_{g}, un sacárido, un aminoácido, un
péptido, o (C_{1}-C_{6})alquilo
sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes hidroxi,
(C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoiloxi, carboxi,
aminoácidos, péptidos, sacáridos, o
-C(=O)NR_{f}R_{g};
R_{a} es hidrógeno,
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo, fenilo o
bencilo; y
R_{b}, R_{c}, R_{d}, R_{e}, R_{f} y
R_{g} son cada uno independientemente hidrógeno,
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo, fenilo o bencilo;
o R_{b} y R_{c}, R_{d} y R_{e}, o R_{f} y R_{g}, junto
con el nitrógeno al cual están unidos, son pirrolidino, piperidino,
o morfolino;
en el cual cualquier resto arilo, heteroarilo,
ariloxi, o heteroariloxi de Y, o R_{3} puede estar sustituido
opcionalmente con 1, 2, ó 3 sustituyentes
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo,
(C_{1}-C_{6})alcanoiloxi,
(C_{1}-C_{6})-alcoxicarbonilo,
hidroxi(C_{1}-C_{6})alquilo,
halo(C_{1}-C_{6})alquilo, hidroxi,
halo, carboxi, mercapto, nitro, o -N(R_{h})(R_{j}); en
el cual cada R_{h} y R_{j} es independientemente hidrógeno,
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo, fenilo o bencilo;
o R_{h} y R_{j}, junto con el nitrógeno al cual están unidos,
son pirrolidino, piperidino, o morfolino;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\newpage
2. Un compuesto de fórmula I:
en la
cual
R_{1} es -(CH_{2})_{n}-(X)-(Y);
n es 0 a 4;
X es oxi, tio, -N(R_{a})-, o está
ausente;
Y es un aminoácido monoprotegido, un aminoácido
diprotegido, un péptido, o una cadena de carbonos ramificada o no
ramificada de 1 a 15 miembros que comprende opcionalmente 1, 2 ó 3
sustituyentes oxi no peroxídico, tio, o -N(R_{a})-; en el
cual dicha cadena está sustituida con 1, 2 ó 3 péptidos; y, en el
cual dicha cadena puede ser opcionalmente saturada o
insaturada;
R_{2} es hidrógeno o
(C_{1}-C_{6})alquilo;
R_{3} es hidrógeno,
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alquiltio, arilo,
heteroarilo, ariloxi, o heteroariloxi;
R_{4} es hidrógeno o
(C_{1}-C_{6})alquilo; y R_{5} es
hidroxi, (C_{1}-C_{6})alcoxi, o
(C_{1}-C_{6})alcanoiloxi; o R_{4} y
R_{5}, considerados juntos, son etilenodioxi;
R_{6} es hidrógeno, carboxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo,
(C_{1}-C_{6})alcoxicarbonilo,
halo(C_{1}-C_{6})alquilo,
-C(=O)NR_{f}R_{g}, un sacárido, un aminoácido, un
péptido, o (C_{1}-C_{6})alquilo
sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes hidroxi,
(C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoiloxi, carboxi,
aminoácidos, péptidos, sacáridos o
-C(=O)NR_{f}R_{g};
R_{a} es hidrógeno,
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo, fenilo o
bencilo; y
R_{b}, R_{c}, R_{d}, R_{e}, R_{f} y
R_{g} son cada uno independientemente hidrógeno,
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo, fenilo o bencilo;
o R_{b} y R_{c}, R_{d} y R_{e}, o R_{f} y R_{g},
considerados junto con el nitrógeno al cual están unidos, son
pirrolidino, piperidino, o morfolino;
en el cual cada arilo, heteroarilo, ariloxi, o
heteroariloxi de Y, o R_{3} puede estar sustituido opcionalmente
con 1, 2 ó 3 sustituyentes
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo,
(C_{1}-C_{6})alcanoiloxi,
(C_{1}-C_{6})alcoxicarbonilo,
hidroxi(C_{1}-C_{6})alquilo,
halo(C_{1}-C_{6})alquilo, hidroxi,
halo, carboxi, mercapto, nitro, o -N(R_{h})(R_{j}); en
el cual cada R_{h} y R_{j} es independientemente hidrógeno,
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo, fenilo o bencilo;
o R_{h} y R_{j}, junto con el nitrógeno al cual están unidos,
son pirrolidino, piperidino, o morfolino;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
3. Un compuesto de fórmula I:
en la cual:
R_{1} es hidrógeno, hidroxi, mercapto, amino,
halo, carboxi, nitro, o -(CH_{2})_{n}-(X)-(Y);
n es 0 a 4;
X es oxi, tio, -N(R_{a})-, o está
ausente;
Y es
(C_{3}-C_{6})cicloalquilo, arilo,
heteroarilo, un sacárido, un aminoácido, un péptido o una cadena de
carbonos ramificada o no ramificada de 1 a 15 miembros que
comprende opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes oxi no peroxídico,
tio, o -N(R_{a})-; en el cual dicha cadena puede estar
sustituida opcionalmente en el carbono con 1, 2 ó 3 sustituyentes
oxo, hidroxi, carboxi, halo, mercapto, nitro,
-N(R_{b})-(R_{c}),
(C_{3}-C_{6})cicloalquilo, arilo,
heteroarilo, sacáridos, aminoácidos, o péptidos; y, en el cual
dicha cadena puede ser opcionalmente saturada o insaturada;
R_{2} es hidrógeno o
(C_{1}-C_{6})alquilo;
R_{3} es hidrógeno,
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alquiltio, arilo,
heteroarilo, ariloxi, o heteroariloxi;
R_{4} es hidrógeno o
(C_{1}-C_{6})alquilo; y R_{5} es
hidroxi, (C_{1}-C_{6})alcoxi, o
(C_{1}-C_{6})alcanoiloxi; o R_{4} y
R_{5}, considerados juntos, son etilenodioxi;
R_{6} es carboxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo,
(C_{1}-C_{6})alcoxicarbonilo,
-C(=O)NR_{f}R_{g}, un sacárido, un aminoácido, un
péptido, o (C_{1}-C_{6})alquilo
sustituido con 1 ó 2
(C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoiloxi, carboxi,
aminoácidos, péptidos, sacáridos, o
-C(=O)NR_{f}R_{g};
R_{a} es hidrógeno,
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo, fenilo o
bencilo; y
R_{b}, R_{c}, R_{d}, R_{e}, R_{f} y
R_{g} son cada uno independientemente hidrógeno,
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo, fenilo o bencilo;
o R_{b} y R_{c}, R_{d} y R_{e}, o R_{f} y R_{g}, junto
con el nitrógeno al cual están unidos son pirrolidino, piperidino, o
morfolino;
en el cual cualquier arilo, heteroarilo, ariloxi
o heteroariloxi de Y, o R_{3} puede estar sustituido
opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo,
(C_{1}-C_{6})alcanoiloxi,
(C_{1}-C_{6})alcoxicarbonilo,
hidroxi(C_{1}-C_{6})alquilo,
halo(C_{1}-C_{6})alquilo, hidroxi,
halo, carboxi, mercapto, nitro, o -N(R_{h})(R_{j}); en
el cual cada R_{h} y R_{j} es independientemente hidrógeno,
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo, fenilo o bencilo;
o R_{h} y R_{j}, junto con el átomo de nitrógeno al cual están
unidos, son pirrolidino, piperidino, o morfolino;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
4. El compuesto de la reivindicación 1, 2, ó 3,
en el cual R_{1} es -(CH_{2})_{n}-(X)-(Y); n es 0 ó
4; X es oxi, tio, -N(R_{a})-, o está ausente; e Y es un
péptido, o (C_{1}-C_{6})alquilo
sustituido con un péptido.
5. El compuesto de la reivindicación 1 ó 3, en el
cual R_{1} es hidroxi, halo, carboxi, arilo, heteroarilo, un
sacárido, un aminoácido, o un péptido.
6. El compuesto de la reivindicación 1 ó 3, en el
cual R_{1} es hidrógeno o
(C_{1}-C_{6})alquilo, sustituido
opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes hidroxi, halo, metoxi o
etoxi.
7. El compuesto de la reivindicación 1 ó 3, en el
cual R_{1} es -(CH_{2})_{n}-(X)-(Y); n es 1 ó 2; X es
oxi, tio, o -N(R_{a})-; e Y es
(C_{1}-C_{6})alquilo o
(C_{2}-C_{6})alquenilo, sustituido
opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes oxo, hidroxi, carboxi, halo,
mercapto, nitro, -N(R_{b})(R_{c}),
(C_{3}-C_{6})cicloalquilo, arilo,
heteroarilo, sacáridos, aminoácidos, o péptidos; en el cual
cualquier arilo o heteroarilo de Y puede estar sustituido
opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo,
(C_{1}-C_{6})alcanoiloxi,
(C_{1}-C_{6})alcoxicarbonilo,
hidroxi(C_{1}-C_{6})alquilo,
halo(C_{1}-C_{6})alquilo, hidroxi,
halo, carboxi, mercapto, nitro, y -N(R_{h})(R_{j}); en
el cual cada R_{h} y R_{j} es independientemente hidrógeno,
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo, fenilo y bencilo;
o R_{h} y R_{j}, junto con el nitrógeno al cual están unidos,
forman un radical pirrolidino, piperidino, o morfolino.
8. El compuesto de la reivindicación 1, 2 ó 3, en
el cual R_{1} es -CH_{2}-[cisteína enlazada a
azufre]-R_{x} o
-CH_{2}-[N-acilcisteína enlazada a
azufre]-R_{x}, en el cual R_{x} es un aminoácido
o un péptido que comprende 2 a 24 aminoácidos.
9. El compuesto de la reivindicación 8, en el
cual Rx es
-Asp-Cys-Arg-Gly-Asp-Cys-Phe-Cys
(SEQ ID NO:4),
-Asp-Gly-Arg-Cys
(SEQ ID NO:5), o
-Asp-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys
(SEQ ID NO:6).
10. El compuesto de la reivindicación 8, en el
cual R_{x} es un péptido constituido por 4 a 20 aminoácidos.
11. El compuesto de la reivindicación 1 ó 3, en
el cual R_{1} es -CH_{2}-[cisteína enlazada a azufre] o
-CH_{2}-[N-acilcisteína enlazada a azufre].
12. El compuesto de la reivindicación 1, 2 ó 3,
en el cual R_{1} es
2-[(R)-\alpha-metilbencilaminocarbonil]-2-(acilamino)etiltiometilo.
13. El compuesto de la reivindicación 1, 2 ó 3,
en el cual R_{1} es -CH_{2}-[glutatión enlazado a azufre].
14. El compuesto de la reivindicación 1 ó 3, en
el cual R_{1} es hidrógeno, metilo, hidroximetilo, metoximetilo,
o acetoximetilo.
15. El compuesto de la reivindicación 1, en el
cual R_{1} es hidroximetilo, metoximetilo, o acetoximetilo.
16. El compuesto de la reivindicación 1, en el
cual R_{2} es carboxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo,
(C_{1}-C_{6})alcoxicarbonilo, o
-C(=O)NR_{d}R_{e}.
17. El compuesto de la reivindicación 1, en el
cual R_{2} es (C_{1}-C_{6})alquilo
sustituido con 1 ó 2 sustituyentes hidroxi,
(C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoiloxi, carboxi,
aminoácidos, péptidos, sacáridos, o
-C(=O)NR_{d}R_{e}.
18. El compuesto de la reivindicación 1, 2 ó 3,
en el cual R_{4} es metilo.
19. El compuesto de la reivindicación 1, 2 ó 3,
en el cual R_{5} es hidroxi.
20. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en
el cual R_{6} es hidrógeno.
21. El compuesto de la reivindicación 1, 2 ó 3,
en el cual R_{6} es carboxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo,
(C_{1}-C_{6})alcoxicarbonilo, o
-C(=O)NR_{f}R_{g}.
22. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en
el cual R_{6} es (C_{1}-C_{6})alquilo
sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes hidroxi,
(C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoiloxi, carboxi,
aminoácidos, péptidos, sacáridos, o
-C(=O)NR_{f}R_{g}.
23. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en
el cual R_{6} es metilo o hidroximetilo.
24. El compuesto de la reivindicación 1, en el
cual R_{2} es (C_{1}-C_{6})alquilo,
sustituido con hidroxi,
(C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoiloxi, o carboxi;
R_{3} es H, (C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alquiltio, arilo,
heteroarilo, ariloxi, o heteroariloxi; R_{4} es hidrógeno o
(C_{1}-C_{6})alquilo; R_{5} es
hidroxi; y R_{6} es
(C_{1}-C_{6})alquilo, sustituido
opcionalmente con hidroxi,
(C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoiloxi, o carboxi; o
una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
25. El compuesto de la reivindicación 1, en el
cual R_{1} es hidrógeno o
(C_{1}-C_{6})alquilo, sustituido
opcionalmente con hidroxi, halo, metoxi, etoxi, o acetoxi; R_{2}
es hidroximetilo, metoximetilo, o acetoximetilo; R_{3} es
hidrógeno; R_{4} es metilo; R_{5} es hidroxi; y R_{6} es
metilo o hidroximetilo, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
26. El compuesto de la reivindicación 2, en el
cual R_{1} es -(CH_{2})_{n}-(X)-(Y); n es 0 a 4; X
oxi, tio, -N(R_{a})-, o está ausente; e Y es un
aminoácido monoprotegido o un aminoácido diprotegido.
27. El compuesto de la reivindicación 2, en el
cual R_{1} es -CH_{2}-[N-acilcisteína enlazada
a azufre],
(S)-2-[(R)-\alpha-metilbencilaminocarbonil]-2(acilamino)etiltiometilo,
o
(R)-2-[(R)-\alpha-metilbencilaminocarbonil]-2(acilamino)etiltiometilo.
28. Un compuesto dímero que comprende dos
compuestos de la reivindicación 1 unidos por un enlazador.
29. Un compuesto de fórmula I:
en la
cual
R_{1} es -(CH_{2})_{n}-(X)(Y);
n es 1;
X es tio; Y es una cadena de carbonos de 2 a 6
miembros ramificada o no ramificada que está sustituida en el
carbono con 1, 2 ó 3 sustituyentes oxo, heteroarilo, aminoácidos, o
péptidos;
R_{2} es hidrógeno o
(C_{1}-C_{6})alquilo;
R_{3} es hidrógeno,
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alquiltio, arilo,
heteroarilo, ariloxi, o heteroariloxi;
R_{4} es hidrógeno o
(C_{1}-C_{6})alquilo; y R_{5} es
hidroxi, (C_{1}-C_{6})alcoxi, o
(C_{1}-C_{6})alcanoiloxi; o R_{4} y
R_{5}, considerados juntos, son etilenodioxi;
R_{6} es hidrógeno, carboxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo,
(C_{1}-C_{6})alcoxicarbonilo,
halo(C_{1}-C_{6})alquilo,
-C(=O)NR_{f}R_{g}, un sacárido, un aminoácido, un
péptido, o (C_{1}-C_{6})alquilo
sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes hidroxi,
(C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoiloxi, carboxi,
aminoácidos, péptidos, sacáridos, o
-C(=O)NR_{f}R_{g};
R_{a} es hidrógeno,
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo, fenilo o
bencilo; y
R_{b}, R_{c}, R_{f} y R_{g} son cada uno
independientemente hidrógeno,
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo, fenilo o bencilo;
o R_{b} y R_{c}, o R_{f} y R_{g}, junto con el nitrógeno al
cual están unidos, son pirrolidino, piperidino, o morfolino;
en el cual cualquier arilo, heteroarilo, ariloxi,
o heteroariloxi de Y, o R_{3} puede estar sustituido
opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo,
(C_{1}-C_{6})alcanoiloxi,
(C_{1}-C_{6})alcoxicarbonilo,
hidroxi(C_{1}-C_{6})alquilo,
halo(C_{1}-C_{6})alquilo, hidroxi,
halo, carboxi, mercapto, nitro, o -N(R_{h})(R_{j}); en
el cual cada R_{h} y R_{j} es independientemente hidrógeno,
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo, fenilo o bencilo;
o R_{h} y R_{j}, junto con el nitrógeno al cual están unidos,
son pirrolidino, piperidino, o morfolino;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
30. Un compuesto que es
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
31. Un compuesto de fórmula II:
en la
cual
R_{2} es
(C_{1}-C_{6})alquilo;
R_{3} es hidrógeno,
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alquiltio, arilo,
heteroarilo, ariloxi, o heteroariloxi;
R_{4} es hidrógeno o
(C_{1}-C_{6})alquilo; y R_{5} es
hidroxi, (C_{1}-C_{6})alcoxi, o
(C_{1}-C_{6})alcanoiloxi; o R_{4} y
R_{5}, considerados juntos, son etilenodioxi;
R_{6} es hidrógeno, carboxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo,
(C_{1}-C_{6})alcoxicarbonilo,
halo(C_{1}-C_{6})alquilo,
-C(=O)NR_{f}R_{g}, un sacárido, un aminoácido, un
péptido, o (C_{1}-C_{6})alquilo
sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes hidroxi,
(C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoiloxi, carboxi,
aminoácidos, péptidos, sacáridos, o
-C(=O)NR_{f}R_{g};
R_{7} es carboxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo,
(C_{1}-C_{6})alcoxicarbonilo,
halo(C_{1}-C_{6})alquilo,
-C(=O)NR_{d}R_{e}, un sacárido, un aminoácido, un
péptido, o (C_{1}-C_{6})alquilo
sustituido con 1 ó 2 sustituyentes hidroxi,
(C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoiloxi, carboxi,
aminoácidos, péptidos, sacáridos, o
-C(=O)NR_{d}R_{e};
R_{d}, R_{e}, R_{f} y R_{g} son cada uno
independientemente hidrógeno,
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo, fenilo o bencilo;
o R_{d} y R_{e}, o R_{f} y R_{g}, junto con el nitrógeno al
cual están unidos, son pirrolidino, piperidino, o morfolino;
en el cual cualquier arilo, heteroarilo, ariloxi,
o heteroariloxi de R_{3} puede estar sustituido opcionalmente
con 1, 2 ó 3 sustituyentes
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo,
(C_{1}-C_{6})alcanoiloxi,
(C_{1}-C_{6})alcoxicarbonilo,
hidroxi(C_{1}-C_{6})alquilo,
halo(C_{1}-C_{6})alquilo, hidroxi,
halo, carboxi, mercapto, nitro, o -N(R_{h})(R_{j}); en
el cual cada R_{h} y R_{j} es independientemente hidrógeno,
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo, fenilo o bencilo;
o R_{h} y R_{j}, junto con el nitrógeno al cual están unidos,
son pirrolidino, piperidino o morfolino;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
32. El compuesto de la reivindicación 31, en el
cual R_{7} es (C_{1}-C_{6})alquilo
sustituido con 1 ó 2 sustituyentes hidroxi,
(C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoiloxi, carboxi,
aminoácidos, péptidos, sacáridos, o
-C(=O)nR_{d}R_{e}.
33. El compuesto de la reivindicación 31, en el
cual R_{7} es hidroximetilo.
34. El compuesto de la reivindicación 31 que
es:
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
35. Un compuesto que comprende un compuesto de
la reivindicación 1, 2, 3, 29, ó 31 y un reactivo que es capaz de
fijarse a un antígeno asociado a un tumor.
36. Un compuesto de fórmula I:
en la
cual
R_{1} es -(CH_{2})_{n}-(X)-(Y);
n es 1 a 4;
X es oxi, tio, o -N(R_{a})-;
Y es un péptido, o
(C_{1}-C_{6})alquilo sustituido con un
péptido;
R_{2} es hidrógeno o
(C_{1}-C_{6})alquilo;
R_{3} es hidrógeno,
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alquiltio, arilo,
heteroarilo, ariloxi, o heteroariloxi;
R_{4} es hidrógeno o
(C_{1}-C_{6})alquilo; y R_{5} es
hidroxi, (C_{1}-C_{6})alcoxi, o
(C_{1}-C_{6})alcanoiloxi; o R_{4} y
R_{5} considerados juntos son etilenodioxi;
R_{6} es hidrógeno, carboxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo,
(C_{1}-C_{6})alcoxicarbonilo,
halo(C_{1}-C_{6})alquilo,
-C(=O)NR_{f}R_{g}, un sacárido, un aminoácido, un
péptido, o (C_{1}-C_{6})alquilo
sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes hidroxi,
(C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoiloxi, carboxi,
aminoácidos, péptidos, sacáridos, o
-C(=O)NR_{f}R_{g};
R_{f} y R_{g} son cada uno independientemente
hidrógeno, (C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo, fenilo o bencilo;
o R_{f} y R_{g}, junto con el nitrógeno al cual están unidos,
son pirrolidino, piperidino, o morfolino;
en el cual cualquier resto arilo, heteroarilo,
ariloxi, o heteroariloxi de Y, o R_{3} puede estar sustituido
opcionalmente con 1, 2, ó 3 sustituyentes
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo,
(C_{1}-C_{6})alcanoiloxi,
(C_{1}-C_{6})-alcoxicarbonilo,
hidroxi(C_{1}-C_{6})alquilo,
halo(C_{1}-C_{6})alquilo, hidroxi,
halo, carboxi, mercapto, nitro, o -N(R_{h})(R_{j}); en
el cual cada R_{h} y R_{j} es independientemente hidrógeno,
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo, fenilo o bencilo;
o R_{h} y R_{j}, junto con el nitrógeno al cual están unidos,
son pirrolidino, piperidino, o morfolino;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
37. Un compuesto de fórmula I:
en la
cual
R_{1} es -(CH_{2})_{n}-(X)-(Y);
n es 1 a 4;
X es oxi, tio, o -N(R_{a})-;
Y es
(C_{2}-C_{4})alquenilo, sustituido
opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes oxo, hidroxi, carboxi, halo,
mercapto, nitro, -N(R_{b})(R_{c}),
(C_{3}-C_{6})cicloalquilo, arilo,
heteroarilo, sacáridos, aminoácidos, o péptidos;
R_{2} es hidrógeno o
(C_{1}-C_{6})alquilo;
R_{3} es hidrógeno,
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alquiltio, arilo,
heteroarilo, ariloxi, o heteroariloxi;
R_{4} es hidrógeno o
(C_{1}-C_{6})alquilo; y R_{5} es
hidroxi, (C_{1}-C_{6})alcoxi, o
(C_{1}-C_{6})alcanoiloxi; o R_{4} y
R_{5} considerados juntos son etilenodioxi;
R_{6} es hidrógeno, carboxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo,
(C_{1}-C_{6})alcoxicarbonilo,
halo(C_{1}-C_{6})alquilo,
-C(=O)NR_{f}R_{g}, un sacárido, un aminoácido, un
péptido, o (C_{1}-C_{6})alquilo
sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes hidroxi,
(C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoiloxi, carboxi,
aminoácidos, péptidos, sacáridos, o
-C(=O)NR_{f}R_{g};
R_{b}, R_{c}, R_{f} y R_{g} son cada uno
independientemente hidrógeno,
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo, fenilo o bencilo;
o R_{b} y R_{c}, o R_{f} y R_{g}, junto con el nitrógeno al
cual están unidos, son pirrolidino, piperidino, o morfolino;
en el cual cualquier resto arilo, heteroarilo,
ariloxi, o heteroariloxi de Y, o R_{3} puede estar sustituido
opcionalmente con 1, 2, ó 3 sustituyentes
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo,
(C_{1}-C_{6})alcanoiloxi,
(C_{1}-C_{6})-alcoxicarbonilo,
hidroxi(C_{1}-C_{6})alquilo,
halo(C_{1}-C_{6})alquilo, hidroxi,
halo, carboxi, mercapto, nitro, o -N(R_{h})(R_{j}); en
el cual cada R_{h} y R_{j} es independientemente hidrógeno,
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo, fenilo o bencilo;
o R_{h} y R_{j}, junto con el nitrógeno al cual están unidos,
son pirrolidino, piperidino, o morfolino;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\newpage
38. Un compuesto de fórmula I:
en la
cual
R_{1} es -CH_{2}-[cisteína enlazada a
azufre]-R_{x}, en el cual R_{x} es un
aminoácido o un péptido que comprende 2 a 24 aminoácidos;
R_{2} es hidrógeno o
(C_{1}-C_{6})alquilo;
R_{3} es hidrógeno,
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alquiltio, arilo,
heteroarilo, ariloxi, o heteroariloxi;
R_{4} es hidrógeno o
(C_{1}-C_{6})alquilo; y R_{5} es
hidroxi, (C_{1}-C_{6})alcoxi, o
(C_{1}-C_{6})alcanoiloxi; o R_{4} y
R_{5} considerados juntos son etilenodioxi;
R_{6} es hidrógeno, carboxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo,
(C_{1}-C_{6})alcoxicarbonilo,
halo(C_{1}-C_{6})alquilo,
-C(=O)NR_{f}R_{g}, un sacárido, un aminoácido, un
péptido, o (C_{1}-C_{6})alquilo
sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes hidroxi,
(C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoiloxi, carboxi,
aminoácidos, péptidos, sacáridos, o
-C(=O)NR_{f}R_{g};
R_{f} y R_{g} son cada uno independientemente
hidrógeno, (C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo, fenilo o bencilo;
o R_{f} y R_{g}, junto con el nitrógeno al cual están unidos,
son pirrolidino, piperidino, o morfolino;
en el cual cualquier resto arilo, heteroarilo,
ariloxi, o heteroariloxi de R_{3} puede estar sustituido
opcionalmente con 1, 2, ó 3 sustituyentes
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo,
(C_{1}-C_{6})alcanoiloxi,
(C_{1}-C_{6})-alcoxicarbonilo,
hidroxi(C_{1}-C_{6})alquilo,
halo(C_{1}-C_{6})alquilo, hidroxi,
halo, carboxi, mercapto, nitro, o -N(R_{h})(R_{j}); en
el cual cada R_{h} y R_{j} es independientemente hidrógeno,
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo, fenilo o bencilo;
o R_{h} y R_{j}, junto con el nitrógeno al cual están unidos,
son pirrolidino, piperidino, o morfolino;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
39. Un compuesto de fórmula I:
en la
cual
R_{1} es
-CH_{2}-[N-acilcisteína enlazada a
azufre]-R_{x}, en el cual R_{x} es un aminoácido
o un péptido que comprende 2 a 24 aminoácidos;
R_{2} es hidrógeno o
(C_{1}-C_{6})alquilo;
R_{3} es hidrógeno,
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alquiltio, arilo,
heteroarilo, ariloxi, o heteroariloxi;
R_{4} es hidrógeno o
(C_{1}-C_{6})alquilo; y R_{5} es
hidroxi, (C_{1}-C_{6})alcoxi, o
(C_{1}-C_{6})alcanoiloxi; o R_{4} y
R_{5} considerados juntos son etilenodioxi;
R_{6} es hidrógeno, carboxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo,
(C_{1}-C_{6})alcoxicarbonilo,
halo(C_{1}-C_{6})alquilo,
-C(=O)NR_{f}R_{g}, un sacárido, un aminoácido, un
péptido, o (C_{1}-C_{6})alquilo
sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes hidroxi,
(C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoiloxi, carboxi,
aminoácidos, péptidos, sacáridos, o
-C(=O)NR_{f}R_{g};
R_{f} y R_{g} son cada uno independientemente
hidrógeno, (C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo, fenilo o bencilo;
o R_{f} y R_{g}, junto con el nitrógeno al cual están unidos,
son pirrolidino, piperidino, o morfolino;
en el cual cualquier resto arilo, heteroarilo,
ariloxi, o heteroariloxi de R_{3} puede estar sustituido
opcionalmente con 1, 2, ó 3 sustituyentes
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo,
(C_{1}-C_{6})alcanoiloxi,
(C_{1}-C_{6})-alcoxicarbonilo,
hidroxi(C_{1}-C_{6})alquilo,
halo(C_{1}-C_{6})alquilo, hidroxi,
halo, carboxi, mercapto, nitro, o -N(R_{h})(R_{j}); en
el cual cada R_{h} y R_{j} es independientemente hidrógeno,
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo, fenilo o bencilo;
o R_{h} y R_{j}, junto con el nitrógeno al cual están unidos,
son pirrolidino, piperidino, o morfolino;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
40. Un compuesto de fórmula I:
en la
cual
R_{1} es -CH_{2}-[glutatión enlazado a
azufre];
R_{2} es hidrógeno o
(C_{1}-C_{6})alquilo;
R_{3} es hidrógeno,
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alquiltio, arilo,
heteroarilo, ariloxi, o heteroariloxi;
R_{4} es hidrógeno o
(C_{1}-C_{6})alquilo; y R_{5} es
hidroxi, (C_{1}-C_{6})alcoxi, o
(C_{1}-C_{6})alcanoiloxi; o R_{4} y
R_{5} considerados juntos son etilenodioxi;
R_{6} es hidrógeno, carboxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo,
(C_{1}-C_{6})alcoxicarbonilo,
halo(C_{1}-C_{6})alquilo,
-C(=O)NR_{f}R_{g}, un sacárido, un aminoácido, un
péptido, o (C_{1}-C_{6})alquilo
sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes hidroxi,
(C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoiloxi, carboxi,
aminoácidos, péptidos, sacáridos, o
-C(=O)NR_{f}R_{g};
R_{f} y R_{g} son cada uno independientemente
hidrógeno, (C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo, fenilo o bencilo;
o R_{f} y R_{g}, junto con el nitrógeno al cual están unidos,
son pirrolidino, piperidino, o morfolino;
en el cual cualquier resto arilo, heteroarilo,
ariloxi, o heteroariloxi de R_{3} puede estar sustituido
opcionalmente con 1, 2, ó 3 sustituyentes
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo,
(C_{1}-C_{6})alcanoiloxi,
(C_{1}-C_{6})-alcoxicarbonilo,
hidroxi(C_{1}-C_{6})alquilo,
halo(C_{1}-C_{6})alquilo, hidroxi,
halo, carboxi, mercapto, nitro, o -N(R_{h})(R_{j}); en
el cual cada R_{h} y R_{j} es independientemente hidrógeno,
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo, fenilo o bencilo;
o R_{h} y R_{j}, junto con el nitrógeno al cual están unidos,
son pirrolidino, piperidino, o morfolino;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
41. Un compuesto de fórmula I:
en la
cual
R_{1} es
2-[(R)-\alpha-metilbencil-aminocarbonil]-2-(acilamino)etiltiometilo;
R_{2} es hidrógeno o
(C_{1}-C_{6})alquilo;
R_{3} es hidrógeno,
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alquiltio, arilo,
heteroarilo, ariloxi, o heteroariloxi;
R_{4} es hidrógeno o
(C_{1}-C_{6})alquilo; y R_{5} es
hidroxi, (C_{1}-C_{6})alcoxi, o
(C_{1}-C_{6})alcanoiloxi; o R_{4} y
R_{5} considerados juntos son etilenodioxi;
R_{6} es hidrógeno, carboxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo,
(C_{1}-C_{6})alcoxicarbonilo,
halo(C_{1}-C_{6})alquilo,
-C(=O)NR_{f}R_{g}, un sacárido, un aminoácido, un
péptido, o (C_{1}-C_{6})alquilo
sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes hidroxi,
(C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoiloxi, carboxi,
aminoácidos, péptidos, sacáridos, o
-C(=O)NR_{f}R_{g};
R_{f} y R_{g} son cada uno independientemente
hidrógeno, (C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo, fenilo o bencilo;
o R_{f} y R_{g}, junto con el nitrógeno al cual están unidos,
son pirrolidino, piperidino, o morfolino;
en el cual cualquier resto arilo, heteroarilo,
ariloxi, o heteroariloxi de R_{3} puede estar sustituido
opcionalmente con 1, 2, ó 3 sustituyentes
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo,
(C_{1}-C_{6})alcanoiloxi,
(C_{1}-C_{6})-alcoxicarbonilo,
hidroxi(C_{1}-C_{6})alquilo,
halo(C_{1}-C_{6})alquilo, hidroxi,
halo, carboxi, mercapto, nitro, o -N(R_{h})(R_{j}); en
el cual cada R_{h} y R_{j} es independientemente hidrógeno,
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo, fenilo o bencilo;
o R_{h} y R_{j}, junto con el nitrógeno al cual están unidos,
son pirrolidino, piperidino, o morfolino;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
42. Un compuesto de fórmula I:
en la
cual
R_{1} es -(CH_{2})_{n}-(X)-(Y);
n es 1 a 4;
X es oxi, tio, o -N(R_{a})-;
Y es una cadena de carbonos de 2 a 15 miembros,
ramificada o no ramificada, estando dicha cadena sustituida en el
carbono con 1 ó 2 sustituyentes carboxi,
(C_{3}-C_{6})cicloalquilo, heteroarilo,
sacáridos, aminoácidos, o péptidos; y en el cual dicha cadena
puede ser saturada o insaturada;
R_{2} es hidrógeno o
(C_{1}-C_{6})alquilo;
R_{3} es hidrógeno,
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alquiltio, arilo,
heteroarilo, ariloxi, o heteroariloxi;
R_{4} es hidrógeno o
(C_{1}-C_{6})alquilo; y R_{5} es
hidroxi, (C_{1}-C_{6})alcoxi, o
(C_{1}-C_{6})alcanoiloxi; o R_{4} y
R_{5} considerados juntos son etilenodioxi;
R_{6} es hidrógeno, carboxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo,
(C_{1}-C_{6})alcoxicarbonilo,
halo(C_{1}-C_{6})alquilo,
-C(=O)NR_{f}R_{g}, un sacárido, un aminoácido, un
péptido, o (C_{1}-C_{6})alquilo
sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes hidroxi,
(C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoiloxi, carboxi,
aminoácidos, péptidos, sacáridos, o
-C(=O)NR_{f}R_{g};
R_{f} y R_{g} son cada uno independientemente
hidrógeno, (C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo, fenilo o bencilo;
o R_{f} y R_{g}, junto con el nitrógeno al cual están unidos,
son pirrolidino, piperidino, o morfolino;
en el cual cualquier resto arilo, heteroarilo,
ariloxi, o heteroariloxi de Y, o R_{3} puede estar sustituido
opcionalmente con 1, 2, ó 3 sustituyentes
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo,
(C_{1}-C_{6})alcanoiloxi,
(C_{1}-C_{6})-alcoxicarbonilo,
hidroxi(C_{1}-C_{6})alquilo,
halo(C_{1}-C_{6})alquilo, hidroxi,
halo, carboxi, mercapto, nitro, o -N(R_{h})(R_{j}); en
el cual cada R_{h} y R_{j} es independientemente hidrógeno,
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo, fenilo o bencilo;
o R_{h} y R_{j}, junto con el nitrógeno al cual están unidos,
son pirrolidino, piperidino, o morfolino;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
43. Un compuesto de fórmula I:
en la
cual
R_{1} es -(CH_{2})_{n}-(X)-(Y);
n es 1;
X es tio;
Y es una cadena de carbonos de 2 a 6 miembros,
ramificada o no ramificada que está sustituida en el carbono con 1,
2 ó 3 sustituyentes oxo, heteroarilo, o péptidos;
R_{2} es hidrógeno o
(C_{1}-C_{6})alquilo;
R_{3} es hidrógeno,
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alquiltio, arilo,
heteroarilo, ariloxi, o heteroariloxi;
R_{4} es hidrógeno o
(C_{1}-C_{6})alquilo; y R_{5} es
hidroxi, (C_{1}-C_{6})alcoxi, o
(C_{1}-C_{6})alcanoiloxi; o R_{4} y
R_{5} considerados juntos son etilenodioxi;
R_{6} es hidrógeno, carboxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo,
(C_{1}-C_{6})alcoxicarbonilo,
halo(C_{1}-C_{6})alquilo,
-C(=O)NR_{f}R_{g}, un sacárido, un aminoácido, un
péptido, o (C_{1}-C_{6})alquilo
sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes hidroxi,
(C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoiloxi, carboxi,
aminoácidos, péptidos, sacáridos, o
-C(=O)NR_{f}R_{g};
R_{f} y R_{g} son cada uno independientemente
hidrógeno, (C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo, fenilo o bencilo;
o R_{f} y R_{g}, junto con el nitrógeno al cual están unidos,
son pirrolidino, piperidino, o morfolino;
en el cual cualquier resto arilo, heteroarilo,
ariloxi, o heteroariloxi de Y, o R_{3} puede estar sustituido
opcionalmente con 1, 2, ó 3 sustituyentes
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo,
(C_{1}-C_{6})alcanoiloxi,
(C_{1}-C_{6})-alcoxicarbonilo,
hidroxi(C_{1}-C_{6})alquilo,
halo(C_{1}-C_{6})alquilo, hidroxi,
halo, carboxi, mercapto, nitro, o -N(R_{h})(R_{j}); en
el cual cada R_{h} y R_{j} es independientemente hidrógeno,
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo, fenilo o bencilo;
o R_{h} y R_{j}, junto con el nitrógeno al cual están unidos,
son pirrolidino, piperidino, o morfolino;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
44. Un compuesto de fórmula I:
en la
cual
R_{1} es hidroxi, carboxi, arilo, heteroarilo,
un sacárido, un aminoácido, o un péptido;
R_{2} es hidrógeno o
(C_{1}-C_{6})alquilo;
R_{3} es hidrógeno,
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alquiltio, arilo,
heteroarilo, ariloxi, o heteroariloxi;
R_{4} es hidrógeno o
(C_{1}-C_{6})alquilo; y R_{5} es
hidroxi, (C_{1}-C_{6})alcoxi, o
(C_{1}-C_{6})alcanoiloxi; o R_{4} y
R_{5} considerados juntos son etilenodioxi;
R_{6} es hidrógeno, carboxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo,
(C_{1}-C_{6})alcoxicarbonilo,
halo(C_{1}-C_{6})alquilo,
-C(=O)NR_{f}R_{g}, un sacárido, un aminoácido, un
péptido, o (C_{1}-C_{6})alquilo
sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes hidroxi,
(C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoiloxi, carboxi,
aminoácidos, péptidos, sacáridos, o
-C(=O)NR_{f}R_{g};
R_{f} y R_{g} son cada uno independientemente
hidrógeno, (C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo, fenilo o bencilo;
o R_{f} y R_{g}, junto con el nitrógeno al cual están unidos,
son pirrolidino, piperidino, o morfolino;
en el cual cualquier resto arilo, heteroarilo,
ariloxi, o heteroariloxi de R_{3} puede estar sustituido
opcionalmente con 1, 2, ó 3 sustituyentes
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo,
(C_{1}-C_{6})alcanoiloxi,
(C_{1}-C_{6})-alcoxicarbonilo,
hidroxi(C_{1}-C_{6})alquilo,
halo(C_{1}-C_{6})alquilo, hidroxi,
halo, carboxi, mercapto, nitro, o -N(R_{h})(R_{j}); en
el cual cada R_{h} y R_{j} es independientemente hidrógeno,
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcanoílo, fenilo o bencilo;
o R_{h} y R_{j}, junto con el nitrógeno al cual están unidos,
son pirrolidino, piperidino, o morfolino;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
45. Una composición farmacéutica que comprende
uno o más compuestos de la reivindicación 1, 2, 3, 29, 30, 31, 34,
36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43 ó 44 en combinación con un
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
46. Un compuesto de la reivindicación 1, 2, 3,
29, 30, 31, 34, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43 ó 44 para uso en
terapia médica.
47. El compuesto de la reivindicación 46, en el
cual la terapia médica es el acabado del cáncer.
48. El uso del compuesto de la reivindicación 1,
2, 3, 29, 30, 31, 34, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43 ó 44 para la
fabricación de un medicamento para el acabado del cáncer.
49. El uso de la reivindicación 48, en el cual el
cáncer es un tumor sólido.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US26633 | 1998-02-20 | ||
| US09/026,633 US6025328A (en) | 1998-02-20 | 1998-02-20 | Antitumor agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2199551T3 true ES2199551T3 (es) | 2004-02-16 |
Family
ID=21832953
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES99907161T Expired - Lifetime ES2199551T3 (es) | 1998-02-20 | 1999-02-19 | Agentes antitumorales. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US6025328A (es) |
| EP (1) | EP1056704B1 (es) |
| JP (1) | JP2002503714A (es) |
| KR (1) | KR100712589B1 (es) |
| AT (1) | ATE238981T1 (es) |
| AU (1) | AU764375B2 (es) |
| BR (1) | BR9908125A (es) |
| CA (1) | CA2321149C (es) |
| DE (1) | DE69907419T2 (es) |
| DK (1) | DK1056704T3 (es) |
| EA (1) | EA200000847A1 (es) |
| EE (1) | EE04777B1 (es) |
| ES (1) | ES2199551T3 (es) |
| GE (1) | GEP20032953B (es) |
| HU (1) | HUP0100927A3 (es) |
| IL (2) | IL137964A0 (es) |
| IS (1) | IS2387B (es) |
| NO (1) | NO20004162L (es) |
| NZ (1) | NZ506592A (es) |
| PL (1) | PL193958B1 (es) |
| PT (1) | PT1056704E (es) |
| SK (1) | SK286240B6 (es) |
| TR (1) | TR200002418T2 (es) |
| WO (1) | WO1999042429A1 (es) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5932553A (en) * | 1996-07-18 | 1999-08-03 | The Regents Of The University Of California | Illudin analogs useful as antitumor agents |
| US5723632A (en) | 1996-08-08 | 1998-03-03 | Mgi Pharma, Inc. | Total synthesis of antitumor acylfulvenes |
| US7141603B2 (en) | 1999-02-19 | 2006-11-28 | The Regents Of The University California | Antitumor agents |
| US6025328A (en) | 1998-02-20 | 2000-02-15 | The Regents Of The University Of California | Antitumor agents |
| US7015247B2 (en) * | 2000-10-12 | 2006-03-21 | Alvin Guttag | Ibuprofen-aspirin, hydroxymethylacylfulvene analogs and L-sugar illudin analogs |
| US6436916B1 (en) | 2000-10-12 | 2002-08-20 | Alvin Guttag | Ibuprofen-aspirin and hydroxymethylacylfulvene analogs |
| EP1374907A3 (en) * | 2002-06-24 | 2004-01-07 | Ghanem Elias c/o Institut Jules Bordet Ghanem | Drug transport and delivery system |
| WO2004073601A2 (en) * | 2003-02-21 | 2004-09-02 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Process for the preparation of hexacyclic camptothecin derivatives |
| US8697679B2 (en) * | 2003-03-07 | 2014-04-15 | N.V. Nutricia | Method and composition for treating or preventing catabolism or stimulating anabolism in a mammal undergoing metabolic stress |
| US7126303B2 (en) * | 2003-07-08 | 2006-10-24 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Robot for surgical applications |
| US7718385B2 (en) * | 2003-10-17 | 2010-05-18 | The Johns Hopkins University | Bioactivation of alkylating agents for cancer treatment |
| WO2007019308A2 (en) * | 2005-08-03 | 2007-02-15 | The Regents Of The University Of California | Illudin analogs useful as anticancer agents |
| TW200744603A (en) * | 2005-08-22 | 2007-12-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Novel anticancer concomitant drug |
| US20090118271A1 (en) * | 2005-10-19 | 2009-05-07 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Preventive or Therapeutic Agents for Pancreatic Cancer, Ovarian Cancer, or Liver Cancer Comprising a Novel Water-Soluble Prodrug |
| US10285955B2 (en) | 2014-04-10 | 2019-05-14 | Af Chemicals, Llc | Affinity medicant conjugate |
| US11135182B2 (en) | 2014-04-10 | 2021-10-05 | Af Chemicals, Llc | Affinity medicant conjugates |
| KR20160142885A (ko) | 2014-04-10 | 2016-12-13 | 에이에프 케미칼스, 엘엘씨 | 친화성 약제 컨쥬게이트 |
| EP3667323B1 (en) | 2018-12-11 | 2024-11-13 | AF Chemical LLC | Methods, compositions and devices for treating cancer with illudofulvenes |
| US11591295B2 (en) | 2019-11-25 | 2023-02-28 | Af Chemicals Llc | Affinity illudofulvene conjugates |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4559157A (en) | 1983-04-21 | 1985-12-17 | Creative Products Resource Associates, Ltd. | Cosmetic applicator useful for skin moisturizing |
| LU84979A1 (fr) | 1983-08-30 | 1985-04-24 | Oreal | Composition cosmetique ou pharmaceutique sous forme aqueuse ou anhydre dont la phase grasse contient un polyether oligomere et polyethers oligomeres nouveaux |
| US4612302A (en) | 1983-11-14 | 1986-09-16 | Brigham And Women's Hospital | Clinical use of somatostatin analogues |
| US4684620A (en) | 1984-09-04 | 1987-08-04 | Gibson-Stephens Neuropharmaceuticals, Inc. | Cyclic polypeptides having mu-receptor specificity |
| JPS62234040A (ja) * | 1986-04-02 | 1987-10-14 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Ｄｃ１０４３物質 |
| US4853371A (en) | 1986-06-17 | 1989-08-01 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Therapeutic somatostatin analogs |
| US4820508A (en) | 1987-06-23 | 1989-04-11 | Neutrogena Corporation | Skin protective composition |
| US4992478A (en) | 1988-04-04 | 1991-02-12 | Warner-Lambert Company | Antiinflammatory skin moisturizing composition and method of preparing same |
| US4938949A (en) | 1988-09-12 | 1990-07-03 | University Of New York | Treatment of damaged bone marrow and dosage units therefor |
| ES2091249T3 (es) * | 1989-10-03 | 1996-11-01 | Univ California | Analogos de iludina utilizables como agentes antitumorales. |
| US5439936A (en) * | 1989-10-03 | 1995-08-08 | The Regents Of The University Of California | Method of treating certain tumors using illudin analogs |
| GB9017024D0 (en) * | 1990-08-03 | 1990-09-19 | Erba Carlo Spa | New linker for bioactive agents |
| DK0699069T3 (da) | 1993-04-27 | 2002-05-27 | Smithkline Beecham Corp | Endothelinreceptorantagonister |
| US5708163A (en) | 1994-03-15 | 1998-01-13 | Sloan-Kettering Institute Of Cancer Research | Synthesis of the breast tumor-associated antigen defined by monoclonalantibody MBRL and uses thereof |
| US6303120B1 (en) | 1994-03-15 | 2001-10-16 | Memorial Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of glycoconjugates of the lewis y epitope and uses thereof |
| US5932553A (en) * | 1996-07-18 | 1999-08-03 | The Regents Of The University Of California | Illudin analogs useful as antitumor agents |
| US5723632A (en) * | 1996-08-08 | 1998-03-03 | Mgi Pharma, Inc. | Total synthesis of antitumor acylfulvenes |
| US6025328A (en) * | 1998-02-20 | 2000-02-15 | The Regents Of The University Of California | Antitumor agents |
-
1998
- 1998-02-20 US US09/026,633 patent/US6025328A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-02-19 ES ES99907161T patent/ES2199551T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-19 AT AT99907161T patent/ATE238981T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-02-19 SK SK1251-2000A patent/SK286240B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-02-19 EE EEP200000472A patent/EE04777B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-02-19 TR TR2000/02418T patent/TR200002418T2/xx unknown
- 1999-02-19 GE GEAP19995551A patent/GEP20032953B/en unknown
- 1999-02-19 IL IL13796499A patent/IL137964A0/xx active IP Right Grant
- 1999-02-19 DK DK99907161T patent/DK1056704T3/da active
- 1999-02-19 CA CA2321149A patent/CA2321149C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-19 BR BR9908125-3A patent/BR9908125A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-02-19 WO PCT/US1999/003660 patent/WO1999042429A1/en not_active Ceased
- 1999-02-19 EP EP99907161A patent/EP1056704B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-19 KR KR1020007009146A patent/KR100712589B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-19 HU HU0100927A patent/HUP0100927A3/hu unknown
- 1999-02-19 AU AU26886/99A patent/AU764375B2/en not_active Ceased
- 1999-02-19 PT PT99907161T patent/PT1056704E/pt unknown
- 1999-02-19 EA EA200000847A patent/EA200000847A1/ru unknown
- 1999-02-19 JP JP2000532383A patent/JP2002503714A/ja active Pending
- 1999-02-19 DE DE69907419T patent/DE69907419T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-31 US US09/386,555 patent/US6323181B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-08-16 PL PL99342614A patent/PL193958B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-08-16 NZ NZ506592A patent/NZ506592A/en unknown
- 2000-08-17 US US09/641,191 patent/US6548679B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-18 NO NO20004162A patent/NO20004162L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-08-18 IS IS5588A patent/IS2387B/is unknown
- 2000-08-20 IL IL137964A patent/IL137964A/en not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-11-05 US US10/013,009 patent/US6855696B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-04-14 US US10/413,449 patent/US6908918B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1056704B1 (en) | Antitumor agents | |
| US7629380B2 (en) | Antitumor agents | |
| US6870028B1 (en) | Biologically active peptides and compositions, their use | |
| JP5357022B2 (ja) | 多機能生物活性化合物 | |
| ES2293122T3 (es) | Analogos de iludina como agentes antitumorales. | |
| US20090264487A1 (en) | Hemiasterlin analogs | |
| US20120108499A1 (en) | Peptoid compounds | |
| JP2018123122A (ja) | カリケアマイシン誘導体およびその抗体薬物コンジュゲート | |
| PT1043332E (pt) | Dipeptídeos contendo ciclopentano-beta-aminoácidos | |
| HK1033574B (en) | Antitumor agents | |
| MXPA00008090A (es) | Agentes antitumorales | |
| CZ20003037A3 (cs) | Protinádorové látky | |
| WO2026096563A1 (en) | Compounds and methods for treating cancer | |
| HK1019873B (en) | Illudin analogs useful as antitumor agents | |
| HK1068210B (en) | Illudin analogs useful as antitumor agents |