PL193958B1 - Nowe związki przeciwnowotworowe, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie - Google Patents

Nowe związki przeciwnowotworowe, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie

Info

Publication number
PL193958B1
PL193958B1 PL99342614A PL34261499A PL193958B1 PL 193958 B1 PL193958 B1 PL 193958B1 PL 99342614 A PL99342614 A PL 99342614A PL 34261499 A PL34261499 A PL 34261499A PL 193958 B1 PL193958 B1 PL 193958B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
hydroxy
hydrogen
alkanoyl
alkoxy
Prior art date
Application number
PL99342614A
Other languages
English (en)
Other versions
PL342614A1 (en
Inventor
Trevor C. Mcmorris
Michael J. Kelner
Original Assignee
Univ California
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ California filed Critical Univ California
Publication of PL342614A1 publication Critical patent/PL342614A1/xx
Publication of PL193958B1 publication Critical patent/PL193958B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/013—Esters of alcohols having the esterified hydroxy group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
    • C07C49/487—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/497—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring containing hydroxy groups a keto group being part of a six-membered ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/723—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups polycyclic
    • C07C49/727—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups polycyclic a keto group being part of a condensed ring system
    • C07C49/737—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups polycyclic a keto group being part of a condensed ring system having three rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0215—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing natural amino acids, forming a peptide bond via their side chain functional group, e.g. epsilon-Lys, gamma-Glu
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/081—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing O or S as heteroatoms, e.g. Cys, Ser
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/1013—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing O or S as heteroatoms, e.g. Cys, Ser
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

1. Zwiazek o wzorze I: w którym R 1 oznacza atom wodoru, hydroksy, merkapto, amino, atom fluorowca, karboksy, nitro lub -(CH 2) n-(X)-(Y), n oznacza 0 do 4, X oznacza oksy, tio, -N(R a)- lub nie wystepuje, Y oznacza (C 3-C 6)cykloalkil, aryl, heteroaryl, przy czym heteroaryl obejmuje rodnik przylaczony poprzez atom wegla monocyklicznego pierscienia aromatycznego zawierajacego 5 do 6 atomów w pierscieniu obejmujacych wegiel i 1 do 4 atomów O, S lub N (R y), gdzie R y nie wystepuje lub oznacza H, O, (C 1-C 4)alkil, fenyl lub benzyl, jak równiez rodnik bedacy pochodna monocyklicznego pierscienia aromatycznego stanowiacy skondensowany w pozycji orto bicykliczny heterocykl zawierajacy 0 do 10 atomów pierscieni, w szczególnosci z benzenem, lub rodnik bedacy pochodna monocyklicznego pierscienia aromatycznego powstaly na skutek kondensacji do niego dwurodnika propylenu, trimetylenu lub tetrametylenu, aminokwas, peptyd lub 1 do 15 czlonowy, rozgaleziony lub nierozgaleziony, lancuch weglowy ewentualnie zawierajacy 1, 2 lub 3 nienadtlenkowe grupy oksy, tio lub -N(R a)-, przy czym wymieniony lancuch moze ewentualnie byc podstawiony na weglu przez 1, 2 lub 3 grupy takie jak okso, hydroksy, karboksy, atom fluorowca, merkapto, nitro, -N(R b)(R c), (C 3-C 6)cykloalkil, aryl, heteroaryl, aminokwasy lub peptydy i przy czym wymieniony lancuch moze byc ewentualnie nasycony lub nienasycony, R 2 oznacza karboksy, (C 1-C 6)alkanoil, (C 1-C 6)alkoksykarbonyl, fluorowco(C 1-C 6)alkil, -C(=O)NR dR e, aminokwas, peptyd lub (C 1-C 6)alkil podstawiony przez 1 lub 2 hydroksy, (C 1-C 6)alkoksy, (C 1-C 6)alkanoiloksy, karboksy, aminokwasy, peptydy lub -C(=O)Nr dR e, ………….. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe związki przeciwnowotworowe, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie.
Lista nowotworów występujących u ludzi, w których chemioterapia wywarła dominującą rolę w wydłużeniu czasu przeżycia, zbliżając się do normalnej przewidywanej długości życia, obejmuje chłoniaka Burkitta, ostrą białaczkę limfocytową i chorobę Hodgkina, wraz z około 10-15 innymi typami guzów. Na przykład patrz A. Golden i in., Eur.J. Cancer, 17, 129 (1981) (Tabela 1). Podczas gdy wyleczalność tych raków ilustruje poziom powodzenia systemów przesiewowych w wybieraniu leków przeciwnowotworowych, które są skuteczne u człowieka, te wrażliwe guzy reprezentują tylko mały ułamek różnych typów raka, a zwłaszcza, jest względnie mało leków wysoce aktywnych wobec guzów litych takich jak rak jajnika, rak sutka, rak płuca itp. Takie leki obejmują cyklofosfamid, adriamycynę, 5-FU, heksametylomelaminę itp. Tak więc, pacjenci z wieloma typami guzów złośliwych nadal ponoszą znaczące ryzyko nawrotu i śmiertelności.
Po nawrocie, u pewnych pacjentów można powtórnie wywołać remisję przy pomocy początkowego sposobu ich leczenia. Jednakże, często są wymagane większe dawki początkowego leku chemioterapeutycznego lub zastosowanie dodatkowych środków, wskazując na rozwój co najmniej częściowej lekooporności. Ostatnie dane wskazują, że lekooporność może rozwinąć się jednocześnie na kilka środków, wtym na te leki, których działaniu pacjent nie był poddany. Rozwój guzów odpornych na wiele leków (mdr) może być funkcją masy guza i powoduje większość przyczyn niepowodzenia leczenia. Aby przezwyciężyć tę lekooporność, można zastosować chemioterapię wysokimi dawkami zlub bez napromieniania i allogeniczny lub autologiczny przeszczep szpiku kostnego. W chemioterapii wysokimi dawkami można stosować oryginalne leki lub zmienić ją tak, aby obejmowała dodatkowe środki. Aby zwiększyć potencjał leczniczy obecnie stosowanych sposobów leczenia i ułatwić interwencje lecznicze u uprzednio leczonych pacjentów, wymagany jest rozwój nowych leków, nie powodujących krzyżowej odporności w fenotypach mdr.
Aktywność przeciwnowotworowa in vitro nowej klasy naturalnych produktów nazwanych illudynami została zbadana przez M.Kelnera iin., Cancer Res., 47, 3186 (1987). Illudynę oczyszczono i poddano ocenie w programie przesiewowego badania leku in vivo w Narodowym Instytucie Raka Oddział Leczenia Raka (NCI DCT). Illudyna M znacznie zwiększyła długość życia szczurów zbiałaczką Dunninga, ale miała niski indeks terapeutyczny w systemach guzów litych. Skrajna toksyczność illudyn uniemożliwiła dowolne zastosowania w leczeniu guzów u człowieka. Ostatnio, uzyskano syntetyczne analogi illudyn, które wykazują obiecującą aktywność przeciwnowotworową, wtym analogi ujawnione w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5439936 i 5523490.
Jednakże, pomimo tych postępów, istnieje ciągłe zapotrzebowanie na leki chemoterapeutyczne, które hamują rozrost guza, szczególnie rozrost guza litego, i które mają odpowiedni indeks terapeutyczny, aby być skutecznymi w leczeniu in vivo.
Istotą wynalazku jest związek o wzorze I:
w którym
R1 oznacza atom wodoru, hydroksy, merkapto, amino, atom fluorowca, karboksy, nitro lub -(CH2)n-(X)-(Y), n oznacza 0 do 4,
X oznacza oksy, tio, -N(Ra)- lub nie występuje,
Y oznacza (C3-C6)cykloalkil, aryl, heteroaryl, przy czym heteroaryl obejmuje rodnik przyłączony poprzez atom węgla monocyklicznego pierścienia aromatycznego zawierającego 5 do 6 atomów w pierścieniu obejmujących węgiel i 1 do 4 atomów O, S lub N(Ry), gdzie Ry nie występuje lub oznacza H, O, (C1-C4)alkil, fenyl lub benzyl, jak również rodnik będący pochodną monocyklicznego pierścienia aromatycznego stanowiący skondenPL 193 958 B1 sowany w pozycji orto bicykliczny heterocykl zawierający 8 do 10 atomów pierścieni, w szczególności z benzenem, lub rodnik będący pochodną monocyklicznego pierścienia aromatycznego powstały na skutek kondensacji do niego dwurodnika propylenu, trimetylenu lub tetrametylenu, aminokwas, peptyd lub 1 do 15 członowy, rozgałęziony lub nierozgałęziony, łańcuch węglowy ewentualnie zawierający 1, 2 lub 3 nienadtlenkowe grupy oksy, tio lub -N(Ra)-, przy czym wymieniony łańcuch może ewentualnie być podstawiony na węglu przez 1, 2 lub 3 grupy takie jak okso, hydroksy, karboksy, atom fluorowca, merkapto, nitro, -N(Rb)(Rc), (C3-C6)cykloalkil, aryl, heteroaryl, aminokwasy lub peptydy i przy czym wymieniony łańcuch może być ewentualnie nasycony lub nienasycony,
R2 oznacza karboksy, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkoksykarbonyl, fluorowco(C1-C6)alkil, -C(=O)NRdRe, aminokwas, peptyd lub (C1-C6)alkil podstawiony przez 1 lub 2 hydroksy, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkanoiloksy, karboksy, aminokwasy, peptydy lub -C(=O)NrdRe,
R3 oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkilotio, aryl, heteroaryl, aryloksy lub heteroaryloksy,
R4 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil iR5 oznacza hydroksy, (C1-C6)alkoksy lub (C1-C6)alkanoiloksy lub R4 iR5 razem oznaczają etylenodioksy,
R6 oznacza atom wodoru, karboksy, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkoksykarbonyl, fluorowco(C1-C6)alkil, -C(=O)NRfRg, aminokwas, peptyd lub (C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony przez 1 lub 2 grupy jak hydroksy, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkanoiloksy, karboksy, aminokwasy, peptydy lub -C(=O)NRfRg,
Ra oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, fenyl lub benzyl i
Rb, Rc, Rd, Re, Rf iRg niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, fenyl lub benzyl lubRb iRc,Rd iRe lubRf iRg razem z atomem azotu do którego są przyłączone oznaczają grupę pirolidynową, piperydynową lub morfolinową, przy czym dowolny aryl, heteroaryl, aryloksy lub heteroaryloksy w grupie Y lubR3 może ewentualnie być podstawiony przez 1, 2 lub 3 grupy takie jak (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkanoiloksy, (C1-C6)alkoksykarbonyl, hydroksy(C1-C6)alkil, fluorowco(C1-C6)alkil, hydroksy, atom fluorowca, karboksy, merkapto, nitro lub -N(Rh)(Rj), w którym każdy Rh iRj niezależnie oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, fenyl lub benzyl lub Rh iRj razem z atomem azotu do którego są przyłączone oznaczają grupę pirolidynową, piperydynową lub morfolinową, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Drugim wariantem wynalazku jest związek o wzorze I:
w którym
R1 oznacza -(CH2)n-(X)-(Y), noznacza0do4,
X oznacza oksy, tio, -N(Ra)- lub nie występuje,
Y oznacza jednozabezpieczony aminokwas, dwuzabezpieczony aminokwas, peptyd lub 1 do 15 członowy, rozgałęziony lub nierozgałęziony łańcuch węglowy ewentualnie zawierający 1, 2 lub 3 nienadtlenkowe grupy oksy, tio lub -N(Ra)-, przy czym wymieniony łańcuch jest podstawiony przez 1, 2 lub 3 peptydy i przy czym wymieniony łańcuch może być ewentualnie nasycony lub nienasycony,
R2 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil,
R3 oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkilotio, aryl, heteroaryl, aryloksy lub heteroaryloksy, przy czym heteroaryl obejmuje rodnik przyłączony poprzez atom węgla monocyklicznego pierścienia aromatycznego zawierającego 5 do 6 atomów w pierścieniu obejmujących węgiel i1 do 4 atomów O, S lub N(Ry), gdzie Ry nie występuje lub oznacza H, O, (C1-C4)alkil, fenyl lub benzyl, jak również rodnik będący pochodną monocyklicznego pierścienia aromatycznego stanowiący skonden4
PL 193 958 B1 sowany w pozycji orto bicykliczny heterocykl zawierający 8 do 10 atomów pierścieni, w szczególności z benzenem, lub rodnik będący pochodną monocyklicznego pierścienia aromatycznego powstały na skutek kondensacji do niego dwurodnika propylenu, trimetylenu lub tetrametylenu,
R4 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil iR5 oznacza hydroksy, (C1-C6)alkoksy lub (C1-C6)alkanoiloksy lub R4 iR5 razem oznaczają etylenodioksy,
R6 oznacza atom wodoru, karboksy, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkoksykarbonyl, fluorowco(C1-C6)alkil, -C(=O)NRfRg, aminokwas, peptyd lub (C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony przez 1 lub 2 grupy jak hydroksy, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkanoiloksy, karboksy, aminokwasy, peptydy lub -C(=O)NRfRg,
Ra oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, fenyl lub benzyl i
Rb, Rc, Rd, Re, Rf iRg niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, fenyl lub benzyl, lub Rb iRc, Rd iRe lub Rf iRg razem z atomem azotu do którego są przyłączone, oznaczają grupę pirolidynową, piperydynową lub morfolinową, przy czym dowolny aryl, heteroaryl, aryloksy lub heteroaryloksy w grupie Y lubR3 może ewentualnie być podstawiony przez 1, 2 lub 3 grupy takie jak (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkanoiloksy, (C1-C6)alkoksykarbonyl, hydroksy(C1-C6)alkil, fluorowco(C1-C6)alkil, hydroksy, atom fluorowca, karboksy, merkapto, nitro lub -N(Rh)(Rj), w którym każdy Rh iRj niezależnie oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, fenyl lub benzyl, lub Rh iRj razem z atomem azotu do którego są przyłączone oznaczają grupę pirolidynową, piperydynową lub morfolinową, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Trzecim wariantem wynalazku jest związek o wzorze I:
w którym
R1 oznacza atom wodoru, hydroksy, merkapto, amino, atom fluorowca, karboksy, nitro lub -(CH2)n-(X)-(Y), noznacza1do4,
X oznacza oksy, tio, -N(Ra)- lub nie występuje,
Y oznacza (C3-C6)cykloalkil, aryl, heteroaryl, przy czym heteroaryl obejmuje rodnik przyłączony poprzez atom węgla monocyklicznego pierścienia aromatycznego zawierającego 5 do 6 atomów w pierścieniu obejmujących węgieli1do 4 atomów O, S lub N(Ry), gdzie Ry nie występuje lub oznacza H, O, (C1-C4)alkil, fenyl lub benzyl, jak również rodnik będący pochodną monocyklicznego pierścienia aromatycznego stanowiący skondensowany w pozycji orto bicykliczny heterocykl zawierający 8 do 10 atomów pierścieni, w szczególności z benzenem, lub rodnik będący pochodną monocyklicznego pierścienia aromatycznego powstały na skutek kondensacji do niego dwurodnika propylenu, trimetylenu lub tetrametylenu, aminokwas, peptyd lub 1 do 15 członowy, rozgałęziony lub nierozgałęziony łańcuch węglowy ewentualnie zawierający 1, 2 lub 3 nienadtlenkowe grupy oksy, tio, lub -N(Ra)-, przy czym wymieniony łańcuch może ewentualnie być podstawiony na węglu przez 1, 2 lub 3 grupy takie jak okso, hydroksy, karboksy, atom fluorowca, merkapto, nitro, -N(Rb)(Rc), (C3-C6)cykloalkil, aryl, heteroaryl, aminokwasy lub peptydy i przy czym wymieniony łańcuch może ewentualnie być nasycony lub nienasycony,
R2 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil,
R3 oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkilotio, aryl, heteroaryl, aryloksy lub heteroaryloksy,
R4 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil iR5 oznacza hydroksy, (C1-C6)alkoksy lub (C1-C6)alkanoiloksy lub R4 iR5 razem oznaczają etylenodioksy,
R6 oznacza karboksy, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkoksykarbonyl, -C(=O)NRfRg, aminokwas, peptyd lub (C1-C6)alkil podstawiony przez 1 lub 2 grupy takie jak (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkanoiloksy, karboksy, aminokwasy, peptydy lub -C(=O)NRfRg,
PL 193 958 B1
Ra oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, fenyl lub benzyl i
Rb, Rc, Rd, Re, Rf iRg niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, fenyl lub benzyl lub Rb i Rc, Rd iRe lubRf iRg razem z atomem azotu do którego są przyłączone, oznaczają grupę pirolidynową, piperydynową lub morfolinową, przy czym dowolny aryl, heteroaryl, aryloksy lub heteroaryloksy w grupie Y lub R3 może ewentualnie być podstawiony przez 1, 2 lub 3 grupy takie jak (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkanoiloksy, (C1-C6)alkoksykarbonyl, hydroksy(C1-C6)alkil, fluorowco(C1-C6)alkil, hydroksy, atom fluorowca, karboksy, merkapto, nitro lub -N(Rh)(Rj), w którym każdy Rh iRj niezależnie oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, fenyl lub benzyl lub Rn i Rj razem z atomem azotu do którego są przyłączone oznaczają grupę pirolidynową, piperydynową lub morfolinową, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Korzystnie, w powyżej przedstawionych wariantach wynalazku R1 oznacza -(CH2)n-(X)-(Y), n oznacza 0do 4, X oznacza oksy, tio, -N(Ra)- lub nie występuje i Y oznacza peptyd lub (C1-C6)alkil podstawiony przez peptyd.
Korzystnie, w wariancie pierwszym albo trzecim wynalazku R1 oznacza hydroksy, atom fluorowca, karboksy, aryl, heteroaryl, aminokwas lub peptyd, albo też R1 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil, ewentualnie podstawiony 1lub 2 grupami jak hydroksy, atom fluorowca, metoksy lub etoksy.
Korzystnie, w wariancie pierwszym albo trzecim wynalazku R1 oznacza -(CH2)n-(X)-(Y), n oznacza 1lub 2, X oznacza oksy, tio, lub -N(Ra)- i Y oznacza (C1-C6)alkil lub (C2-C6)alkenyl, ewentualnie podstawiony 1 lub 2 grupami jak okso, hydroksy, karboksy, atom fluorowca, merkapto, nitro, N(Rb)(Rc), (C3-C6)cykloalkil, aryl, heteroaryl, aminokwasy lub peptydy, przy czym dowolny aryl lub heteroaryl w grupie Y może ewentualnie być podstawiony przez 1, 2 lub 3 grupy takie jak (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkanoiloksy, (C1-C6)alkoksykarbonyl, hydroksy(C1-C6)alkil, fluorowco(C1-C6)alkil, hydroksy, atom fluorowca, karboksy, merkapto, nitro i -N(Rh)(Rj), w której każdy Rh i Rj niezależnie oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, fenyl i benzyl, lub Rh i Rj razem z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą rodnik pirolidynowy, piperydynowy lub morfolinowy.
Korzystnie, w powyżej przedstawionych trzech wariantach wynalazku R1 oznacza -CH2-[cysteina przyłączona poprzez atom siarki]-Rx lub -CH2-[N-acylocysteina przyłączona poprzez atom siarki]-Rx, w którym Rx oznacza aminokwas lub peptyd zawierający 2 do 24 aminokwasy.
Korzystnie, Rx oznacza -Asp-Cys-Arg-Gly-Asp-Cys-Phe-Cys (Sekwencja ID nr 4), -Asp-Gly-Arg-Cys (Sekwencja ID nr 5) lub -Asp-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys (Sekwencja ID nr 6), a zwłaszcza peptyd składający sięz4 do 20 aminokwasów.
Korzystnie, w wariancie pierwszym albo trzecim wynalazku R1 oznacza -CH2-[cysteina przyłączona poprzez atom siarki] lub -CH2-[N-acylocysteina przyłączona poprzez atom siarki].
Korzystnie, w powyżej przedstawionych trzech wariantach wynalazku R1 oznacza 2-[(R)-a-metylobenzyloaminokarbonylo]-2-(acylamino)etylotiometyl, albo też R1 oznacza -CH2-[glutation przyłączony poprzez atom siarki].
Korzystnie, w wariancie pierwszym albo trzecim wynalazku R1 oznacza atom wodoru, metyl, hydroksymetyl, metoksymetyl lub acetoksymetyl.
Korzystnie, w pierwszym wariancie wynalazku R2 oznacza hydroksymetyl, metoksymetyl lub acetoksymetyl, albo też R2 oznacza karboksy, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkoksykarbonyl lub -C(=O)NrdRe, albo też R2 oznacza (C1-C6)alkil podstawiony przez 1lub 2 grupy jak hydroksy, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkanoiloksy, karboksy, aminokwasy, peptydy lub -C(=O)NRdRe.
Korzystnie, w powyżej przedstawionych trzech wariantach wynalazku R4 oznacza metyl, a R5 oznacza hydroksy.
Korzystnie, w wariancie pierwszym albo drugim wynalazku R6 oznacza atom wodoru.
Korzystnie, wpowyżej przedstawionych trzech wariantach wynalazku R6 oznacza karboksy, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkoksykarbonyl, lub -C(=O)NRfRg.
Korzystnie, w wariancie pierwszym albo drugim wynalazku R6 oznacza (C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony przez 1 lub 2 grupy jak hydroksy, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkanoiloksy, karboksy, aminokwasy, peptydy lub -C(=O)NRfRg, albo też Rg oznacza metyl lub hydroksymetyl.
Korzystnie, w pierwszym wariancie wynalazku R2 oznacza (C1-C6)alkil, podstawiony przez grupę jak hydroksy, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkanoiloksy lub karboksy, R3 oznacza H, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkilotio, aryl, heteroaryl, aryloksy lub heteroaryloksy, R4 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil, R5 oznacza hydroksy i R6 oznacza (C1-C6)alkil, ewentualnie podstawiony przez grupę jak hydroksy, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkanoiloksy lub karboksy, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
PL 193 958 B1
Korzystnie, w pierwszym wariancie wynalazku R1 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil, ewentualnie podstawiony przez hydroksy, atom fluorowca, metoksy, etoksy lub acetoksy, R2 oznacza hydroksymetyl, metoksymetyl lub acetoksymetyl, R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza metyl, R5 oznacza hydroksyl i R6 oznacza metyl lub hydroksymetyl, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Korzystnie, w drugim wariancie wynalazku R1 oznacza -(CH2)n-(X)-(Y), n oznacza 0 do 4, X oznacza oksy, tio, -N(Ra)- lub nie występuje iY oznacza jednozabezpieczony aminokwas lub dwuzabezpieczony aminokwas, albo też R1 oznacza -CH2-[N-acylocysteina przyłączona poprzez atom siarki], (S)-2-[(R)-a-metylobenzyloaminokarbonylo]-2-(acylamino)etylotiometyl lub (R)-2-[(R)-a-metylobenzyloaminokarbonylo]-2-(acylamino)etylotiometyl.
Innym przedmiotem wynalazku jest dimeryczny związek zawierający dwa związki określone w wariancie pierwszym wynalazku i połączone poprzez grupę łączącą.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze I:
w którym
R1 oznacza -(CH2)n-(X)-(Y), n oznacza 1,
X oznacza tio,
Y oznacza 2 do 6 członowy, rozgałęziony lub nierozgałęziony łańcuch węglowy podstawiony na atomie węgla przez 1, 2 lub 3 grupy takie jak okso, heteroaryl, aminokwasy lub peptydy, przy czym heteroaryl obejmuje rodnik przyłączony poprzez atom węgla monocyklicznego pierścienia aromatycznego zawierającego 5 do 6 atomów w pierścieniu obejmujących węgieli1do 4 atomów O, S lub N(Ry), gdzie Ry nie występuje lub oznacza H, O, (C1-C4)alkil, fenyl lub benzyl, jak również rodnik będący pochodną monocyklicznego pierścienia aromatycznego stanowiący skondensowany w pozycji orto bicykliczny heterocykl zawierający 8 do 10 atomów pierścieni, w szczególności z benzenem, lub rodnik będący pochodną monocyklicznego pierścienia aromatycznego powstały na skutek kondensacji do niego dwurodnika propylenu, trimetylenu lub tetrametylenu,
R2 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil,
R3 oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkilotio, aryl, heteroaryl, aryloksy lub heteroaryloksy,
R4 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil iR5 oznacza hydroksy, (C1-C6)alkoksy lub (C1-C6)alkanoiloksy lub R4 iR5 razem oznaczają etylenodioksy,
R6 oznacza atom wodoru, karboksy, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkoksykarbonyl, fluorowco(C1-C6)alkil, -C(=O)NRfRg, aminokwas, peptyd lub (C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony przez 1 lub 2 grupy jak hydroksy, (C1-C6)alkoksy,(C1-C6)alkanoiloksy, karboksy, aminokwasy, peptydy lub -C(=O)NRfRg,
Ra oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, fenyl lub benzyl i
Rb, Rc, Rf iRg niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, fenyl lub benzyl, lub Rb iRc lubRf iRg razem z atomem azotu do którego są przyłączone oznaczają grupę pirolidynową, piperydynową lub morfolinową, przy czym dowolny aryl, heteroaryl, aryloksy lub heteroaryloksy w grupie Y lub R3 może być ewentualnie podstawiony przez 1, 2 lub3 grupy takie jak (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkanoiloksy, (C1-C6)alkoksykarbonyl, hydroksy(C1-C6)alkil, fluorowco(C1-C6)alkil, hydroksy, atom fluorowca, karboksy, merkapto, nitro lub -N(Rh)(Rj), w której każdy Rh iRj niezależnie oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, fenyl lub benzyl, lub Rh iRj razem z atomem azotu, do którego są przyłączone oznaczają grupę pirolidynową, piperydynową lub morfolinową, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
PL 193 958 B1
Innym przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze
COOH
H<
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze II:
—R2 'R7 (II) w którym
R2 oznacza (C1-C6)alkil,
R3 oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkilotio, aryl, heteroaryl, aryloksy lub heteroaryloksy, przy czym heteroaryl obejmuje rodnik przyłączony poprzez atom węgla monocyklicznego pierścienia aromatycznego zawierającego 5 do 6 atomów w pierścieniu obejmujących węgiel i 1 do 4 atomów O, S lub N(Ry), gdzie Ry nie występuje lub oznacza H, O, (C1-C4)alkil, fenyl lub benzyl, jak również rodnik będący pochodną monocyklicznego pierścienia aromatycznego stanowiący skondensowany w pozycji orto bicykliczny heterocykl zawierający 0 do 10 atomów pierścieni, w szczególności z benzenem, lub rodnik będący pochodną monocyklicznego pierścienia aromatycznego powstały na skutek kondensacji do niego dwurodnika propylenu, trimetylenu lub tetrametylenu,
R4 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil i R5 oznacza hydroksy, (C1-C6)alkoksy lub (C1-C6)alkanoiloksy lub R4 i R5 razem oznaczają etylenodioksy,
R6 oznacza atom wodoru, karboksy, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkoksykarbonyl, fluorowco(C1-C6)alkil, -C(=O)NRfRg, aminokwas, peptyd lub (C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony przez 1 lub 2 grupy jak hydroksy, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkanoiloksy, karboksy, aminokwasy, peptydy lub -C(=O)NRfRg,
R7 oznacza karboksy, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkoksykarbonyl, fluorowco(C1-C6)alkil, -C(=O)NRdRe, aminokwas, peptyd lub (C1-C6)alkil podstawiony przez 1 lub 2 grupy jak hydroksy, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkanoiloksy, karboksy, aminokwasy, peptydy lub -C(=O)NrdRe,
Rd, Re, Rf iRg niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, fenyl lub benzyl, lub Rd i Re lub Rf i Rg razem z atomem azotu do którego są przyłączone oznaczają grupę pirolidynową, piperydynową lub morfolinową, przy czym dowolny aryl, heteroaryl, aryloksy lub heteroaryloksy w grupie R3 może ewentualnie być podstawiony przez 1, 2 lub 3 grupy takie jak (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkanoiloksy, (C1-C6)alkoksykarbonyl, hydroksy(C1-C6)alkil, fluorowco(C1-C6)alkil, hydroksy, atom fluorowca, karboksy, merkapto, nitro lub -N(Rh)(Rj), w której każdy Rh i Rj niezależnie oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, fenyl lub benzyl, lub Rh iRj razem z atomem azotu do którego są przyłączone oznaczają grupę pirolidynową, piperydynową lub morfolinową, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Korzystnie, R7 oznacza (C1-C6)alkil podstawiony przez 1 lub 2 grupy jak hydroksy, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkanoiloksy, karboksy, aminokwasy, peptydy lub -C(=O)NrdRe, albo też R7 oznacza hydroksymetyl.
PL 193 958 B1
Korzystnie jest to związek o wzorze:
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Innym przedmiotem wynalazku jest związek obejmujący związki określone powyżej i reagent zdolny do wiązania antygenu związanego z guzem.
Kolejnym wariantem wynalazku jest związek o wzorze I:
w którym
R1 oznacza -(CH2)n-(X)-(Y), noznacza1do4,
X oznacza oksy, tio lub -N(Ra)-,
Y oznacza peptyd lub (C1-C6)alkil podstawiony peptydem,
R2 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil,
R3 oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkilotio, aryl, heteroaryl, aryloksy lub heteroaryloksy, przy czym heteroaryl obejmuje rodnik przyłączony poprzez atom węgla monocyklicznego pierścienia aromatycznego zawierającego 5 do 6 atomów w pierścieniu obejmujących węgiel i1 do 4 atomów O, S lub N(Ry), gdzie Ry nie występuje lub oznacza H, O, (C1-C4)alkil, fenyl lub benzyl, jak również rodnik będący pochodną monocyklicznego pierścienia aromatycznego stanowiący skondensowany w pozycji orto bicykliczny heterocykl zawierający 8 do 10 atomów pierścieni, w szczególności z benzenem, lub rodnik będący pochodną monocyklicznego pierścienia aromatycznego powstały na skutek kondensacji do niego dwurodnika propylenu, trimetylenu lub tetrametylenu,
R4 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil i R5 oznacza hydroksy, (C1-C6)alkoksy lub (C1-C6)alkanoiloksy, lub R4 i R5 razem oznaczają etylenodioksy,
R6 oznacza atom wodoru, karboksy, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkoksykarbonyl, fluorowco(C1-C6)alkil, -C(=O)NRfRg, aminokwas, peptyd lub (C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony przez 1lub 2 grupy jak hydroksy, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkanoiloksy, karboksy, aminokwasy, peptydy lub -C(=O)NRfRg,
RfiRg niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, fenyl lub benzyl, lub Rf iRg razem z atomem azotu do którego są przyłączone oznaczają grupę pirolidynową, piperydynową lub morfolinową, przy czym dowolny aryl, heteroaryl, aryloksy lub heteroaryloksy w grupie Y lub R3 może ewentualnie być podstawiony przez 1, 2 lub 3 grupy takie jak (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkanoiloksy, (C1-C6)alkoksykarbonyl, hydroksy(C1-C6)alkil, fluorowco(C1-C6)alkil, hydroksy, atom fluorowca, karboksy, merkapto, nitro lub -N(Rh)(Rj), w której każdy Rh iRj niezależnie oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, fenyl lub benzyl, lub Rh iRj razem z atomem azotu do którego są przyłączone oznaczają grupę pirolidynową, piperydynową lub morfolinową, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
PL 193 958 B1
Innym wariantem wynalazku jest związek o wzorze I:
w którym
R1 oznacza -(CH2)n-(X)-(Y), n oznacza 1 do 4,
X oznacza oksy, tio lub -N(Ra)-,
Y oznacza (C2-C6)alkenyl, ewentualnie podstawiony 1 lub 2 grupami jak okso, hydroksy, karboksy, atom fluorowca, merkapto, nitro, -N(Rb)(Rc), (C3-C6)cykloalkil, aryl, heteroaryl, aminokwasy lub peptydy, przy czym heteroaryl obejmuje rodnik przyłączony poprzez atom węgla monocyklicznego pierścienia aromatycznego zawierającego 5 do 6 atomów w pierścieniu obejmujących węgiel i 1 do 4 atomów O, S lub N(Ry), gdzie Ry nie występuje lub oznacza H, O, (C1-C4)alkil, fenyl lub benzyl, jak również rodnik będący pochodną monocyklicznego pierścienia aromatycznego stanowiący skondensowany w pozycji orto bicykliczny heterocykl zawierający 8 do 10 atomów pierścieni, w szczególności z benzenem, lub rodnik będący pochodną monocyklicznego pierścienia aromatycznego powstały na skutek kondensacji do niego dwurodnika propylenu, trimetylenu lub tetrametylenu,
R2 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil,
R3 oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkilotio, aryl, heteroaryl, aryloksy lub heteroaryloksy,
R4 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil i R5 oznacza hydroksy, (C1-C6)alkoksy lub (C1-C6)alkanoiloksy, lub R4 i R5 razem oznaczają etylenodioksy,
R6 oznacza atom wodoru, karboksy, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkoksykarbonyl, fluorowco(C1-C6)alkil, -C(=O)NRfRg, aminokwas, peptyd lub (C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony przez 1 lub 2 grupy jak hydroksy, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkanoiloksy, karboksy, aminokwasy, peptydy lub -C(=O)NRfRg,
Rd, Re, Rf i Rg niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, fenyl lub benzyl, lub Rd i Re lub Rf i Rg razem z atomem azotu do którego są przyłączone oznaczają grupę pirolidynową, piperydynową lub morfolinową, przy czym dowolny aryl, heteroaryl, aryloksy lub heteroaryloksy w grupie Y lub R3 może ewentualnie być podstawiony przez 1, 2 lub 3 grupy takie jak (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkanoiloksy, (C1-C6)alkoksykarbonyl, hydroksy(C1-C6)alkil, fluorowco(C1-C6)alkil, hydroksy, atom fluorowca, karboksy, merkapto, nitro lub -N(Rh)(Rj), w której każdy Rh i Rj niezależnie oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, fenyl lub benzyl, lub Rh i Rj razem z atomem azotu do którego są przyłączone oznaczają grupę pirolidynową, piperydynową lub morfolinową, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Kolejnym wariantem wynalazku jest związek o wzorze I:
w którym
R1 oznacza -CH2-[cysteina przyłączona poprzez atom siarki]-Rx, gdzie Rx oznacza aminokwas lub peptyd zawierający 2 do 24 aminokwasów,
R2 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil,
PL 193 958 B1
R3 oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkilotio, aryl, heteroaryl, aryloksy lub heteroaryloksy, przy czym heteroaryl obejmuje rodnik przyłączony poprzez atom węgla monocyklicznego pierścienia aromatycznego zawierającego 5 do 6 atomów w pierścieniu obejmujących węgiel i1 do 4 atomów O, S lub N(Ry), gdzie Ry nie występuje lub oznacza H, O, (C1-C4)alkil, fenyl lub benzyl, jak również rodnik będący pochodną monocyklicznego pierścienia aromatycznego stanowiący skondensowany w pozycji orto bicykliczny heterocykl zawierający 8 do 10 atomów pierścieni, w szczególności z benzenem, lub rodnik będący pochodną monocyklicznego pierścienia aromatycznego powstały na skutek kondensacji do niego dwurodnika propylenu, trimetylenu lub tetrametylenu,
R4 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil iR5 oznacza hydroksy, (C1-C6)alkoksy lub (C1-C6)alkanoiloksy, lub R4 iR5 razem oznaczają etylenodioksy,
R6 oznacza atom wodoru, karboksy, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkoksykarbonyl, fluorowco(C1-C6)alkil, -C(=O)NRfRg, aminokwas, peptyd lub (C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony przez 1 lub 2 grupy jak hydroksy, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkanoiloksy, karboksy, aminokwasy, peptydy lub -C(=O)NRfRg,
Rf iRg niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, fenyl lub benzyl, lub Rf iRg razem z atomem azotu do którego są przyłączone oznaczają grupę pirolidynową, piperydynową lub morfolinową, przy czym dowolny aryl, heteroaryl, aryloksy lub heteroaryloksy w grupie R3 może ewentualnie być podstawiony przez 1, 2 lub 3 grupy takie jak (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkanoil, (C1C6)alkanoiloksy, (C1-C6)alkoksykarbonyl, hydroksy(C1-C6)alkil, fluorowco(C1-C6) alkil, hydroksy, atom fluorowca, karboksy, merkapto, nitro lub -N(Rh)(Rj), w której każdy Rh iRj niezależnie oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, fenyl lub benzyl, lub Rh iRj razem z atomem azotu do którego są przyłączone oznaczają grupę pirolidynową, piperydynową lub morfolinową, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Innym wariantem wynalazku jest związek o wzorze 1:
w którym
R1 oznacza -CH2-[N-acylocysteina przyłączona poprzez atom siarki]-Rx, gdzie Rx oznacza aminokwas lub peptyd zawierający 2 do 24 aminokwasów,
R2 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil,
R3 oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkilotio, aryl, heteroaryl, aryloksy lub heteroaryloksy, przy czym heteroaryl obejmuje rodnik przyłączony poprzez atom węgla monocyklicznego pierścienia aromatycznego zawierającego 5 do 6 atomów w pierścieniu obejmujących węgiel i1 do 4 atomów O, S lub N(Ry), gdzie Ry nie występuje lub oznacza H, O, (C1-C4)alkil, fenyl lub benzyl, jak również rodnik będący pochodną monocyklicznego pierścienia aromatycznego stanowiący skondensowany w pozycji orto bicykliczny heterocykl zawierający 0do 10 atomów pierścieni, w szczególności z benzenem, lub rodnik będący pochodną monocyklicznego pierścienia aromatycznego powstały na skutek kondensacji do niego dwurodnika propylenu, trimetylenu lub tetrametylenu,
R4 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil iR5 oznacza hydroksy, (C1-C6)alkoksy lub (C1-C6)alkanoiloksy, lub R4 iR5 razem oznaczają etylenodioksy,
R6 oznacza atom wodoru, karboksy, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkoksykarbonyl, fluorowco(C1-C6)alkil, -C(=O)NRfRg, aminokwas, peptyd lub (C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony przez 1 lub 2 grupy jak hydroksy, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkanoiloksy, karboksy, aminokwasy, peptydy lub -C(=O)NRfRg,
Rf iRg niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, fenyl lub benzyl, lub Rf iRg razem z atomem azotu do którego są przyłączone oznaczają grupę pirolidynową, piperydynową lub morfolinową,
PL 193 958 B1 przy czym dowolny aryl, heteroaryl, aryloksy lub heteroaryloksy w grupie R3 może ewentualnie być podstawiony przez 1, 2 lub3 grupy takie jak (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkanoiloksy, (C1-C6)alkoksykarbonyl, hydroksy(C1-C6)alkil, fluorowco(C1-C6)alkil, hydroksy, atom fluorowca, karboksy, merkapto, nitro lub -N(Rh)(Rj), w której każdy Rh iRj niezależnie oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, fenyl lub benzyl, lub Rh iRj razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, oznaczają grupę pirolidynową, piperydynową lub morfolinową, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Kolejnym wariantem wynalazku jest związek o wzorze I:
r2 (I) w którym
R1 oznacza -CH2-[glutation przyłączony poprzez atom siarki],
R2 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil,
R3 oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkilotio, aryl, heteroaryl, aryloksy lub heteroaryloksy, przy czym heteroaryl obejmuje rodnik przyłączony poprzez atom węgla monocyklicznego pierścienia aromatycznego zawierającego 5 do 6 atomów w pierścieniu obejmujących węgieli1do 4 atomów O, S lub N(Ry), gdzie Ry nie występuje lub oznacza H, O, (C1-C4)alkil, fenyl lub benzyl, jak również rodnik będący pochodną monocyklicznego pierścienia aromatycznego stanowiący skondensowany w pozycji orto bicykliczny heterocykl zawierający 8 do 10 atomów pierścieni, w szczególności z benzenem, lub rodnik będący pochodną monocyklicznego pierścienia aromatycznego powstały na skutek kondensacji do niego dwurodnika propylenu, trimetylenu lub tetrametylenu,
R4 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil iR5 oznacza hydroksy, (C1-C6)alkoksy lub (C1-C6)alkanoiloksy lub R4 iR5 razem oznaczają etylenodioksy,
R6 oznacza atom wodoru, karboksy, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkoksykarbonyl, fluorowco(C1-C6)alkil, -C(=O)NRfRg, aminokwas, peptyd lub (C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony przez 1 lub 2 grupy jak hydroksy, (C1-C6)alkoksy,(C1-C6)alkanoiloksy, karboksy, aminokwasy, peptydy lub -C(=O)NRfRg,
Rf iRg niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, fenyl lub benzyl, lub Rf iRg razem z atomem azotu do którego są przyłączone oznaczają grupę pirolidynową, piperydynową lub morfolinową, przy czym dowolny aryl, heteroaryl, aryloksy lub heteroaryloksy w grupie R3 może ewentualnie być podstawiony przez 1, 2 lub 3 grupy takie jak (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkanoiloksy, (C1-C6)alkoksykarbonyl, hydroksy (C1-C6)alkil, fluorowco(C1-C6)alkil, hydroksy, atom fluorowca, karboksy, merkapto, nitro lub -N(Rh)(Rj), w której każdy Rh iRj niezależnie oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, fenyl lub benzyl, lub Rh iRj razem z atomem azotu do którego są przyłączone oznaczają grupę pirolidynową, piperydynową lub morfolinową, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Innym wariantem wynalazku jest związek o wzorze I:
r2 (I) w którym
R1 oznacza 2-[(R)-a-metylobenzyloaminokarbonylo]-2-(acyloamino)etylotiometyl,
PL 193 958 B1
R2 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil,
R3 oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkilotio, aryl, heteroaryl, aryloksy lub heteroaryloksy, przy czym heteroaryl obejmuje rodnik przyłączony poprzez atom węgla monocyklicznego pierścienia aromatycznego zawierającego 5 do 6 atomów w pierścieniu obejmujących węgiel i1 do 4 atomów O, S lub N(Ry), gdzie Ry nie występuje lub oznacza H, O, (C1-C4)alkil, fenyl lub benzyl, jak również rodnik będący pochodną monocyklicznego pierścienia aromatycznego stanowiący skondensowany w pozycji orto bicykliczny heterocykl zawierający 8 do 10 atomów pierścieni, w szczególności z benzenem, lub rodnik będący pochodną monocyklicznego pierścienia aromatycznego powstały na skutek kondensacji do niego dwurodnika propylenu, trimetylenu lub tetrametylenu,
R4 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil iR5 oznacza hydroksy, (C1-C6)alkoksy lub (C1-C6)alkanoiloksy, lub R4 iR5 razem oznaczają etylenodioksy,
R6 oznacza atom wodoru, karboksy, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkoksykarbonyl, fluorowco(C1-C6)alkil, -C(=O)NRfRg, aminokwas, peptyd lub (C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony przez 1 lub 2 grupy jak hydroksy, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkanoiloksy, karboksy, aminokwasy, peptydy lub -C(=O)NRfRg,
Rf iRg niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, fenyl lub benzyl, lub Rf iRg razem z atomem azotu do którego są przyłączone oznaczają grupę pirolidynową, piperydynową lub morfolinową, przy czym dowolny aryl, heteroaryl, aryloksy lub heteroaryloksy w grupie R3 może ewentualnie być podstawiony przez 1, 2 lub3 grupy takie jak (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkanoiloksy, (C1-C6)alkoksykarbonyl, hydroksy (C1-C6)alkil, fluorowco(C1-C6)alkil, hydroksy, atom fluorowca, karboksy, merkapto, nitro lub -N(Rh)(Rj), w której każdy Rh iRj niezależnie oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, fenyl lub benzyl, lub Rh iRj razem z atomem azotu do którego są przyłączone oznaczają grupę pirolidynową, piperydynową lub morfolinową, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Kolejnym wariantem wynalazku jest związek o wzorze I:
w którym
R1 oznacza - (CH2)n-(X)-(Y), noznacza1do4,
X oznacza oksy, tio lub -N(Ra)-,
Y oznacza 2 do 15 członowy, rozgałęziony lub nierozgałęziony łańcuch węglowy, który jest podstawiony na atomie węgla 1 lub 2 grupami jak (C3-C6)cykloalkil, heteroaryl, aminokwasy lub peptydy i przy czym wymieniony łańcuch może być opcjonalnie nasycony lub nienasycony,
R2 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil,
R3 oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkilotio, aryl, heteroaryl, aryloksy lub heteroaryloksy, przy czym heteroaryl obejmuje rodnik przyłączony poprzez atom węgla monocyklicznego pierścienia aromatycznego zawierającego 5 do 6 atomów w pierścieniu obejmujących węgieli1do 4 atomów O, S lub N(Ry), gdzie Ry nie występuje lub oznacza H, O, (C1-C4)alkil, fenyl lub benzyl, jak również rodnik będący pochodną monocyklicznego pierścienia aromatycznego stanowiący skondensowany w pozycji orto bicykliczny heterocykl zawierający 8 do 10 atomów pierścieni, w szczególności z benzenem, lub rodnik będący pochodną monocyklicznego pierścienia aromatycznego powstały na skutek kondensacji do niego dwurodnika propylenu, trimetylenu lub tetrametylenu,
R4 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil iR5 oznacza hydroksy, (C1-C6)alkoksy lub (C1-C6)alkanoiloksy, lub R4 iR5 razem oznaczają etylenodioksy,
PL 193 958 B1
R6 oznacza atom wodoru, karboksy, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkoksykarbonyl, fluorowco(C1-C6)alkil, -C(=O)NRfRg, aminokwas, peptyd lub (C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony przez 1 lub 2 grupy jak hydroksy, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkanoiloksy, karboksy, aminokwasy, peptydy lub -C(=O)NRfRg,
Rf i Rg niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, fenyl lub benzyl, lub Rf i Rg razem z atomem azotu do którego są przyłączone oznaczają grupę pirolidynową, piperydynową lub morfolinową, przy czym dowolny aryl, heteroaryl, aryloksy lub heteroaryloksy w grupie Y lub R3 może ewentualnie być podstawiony przez 1, 2 lub 3 grupy takie jak (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkanoiloksy, (C1-C6)alkoksykarbonyl, hydroksy (C1-C6)alkil, fluorowco(C1-C6)alkil, hydroksy, atom fluorowca, karboksy, merkapto, nitro lub -N(Rh)(Rj), w której każdy Rh i Rj niezależnie oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, fenyl lub benzyl, lub Rh i Rj razem z atomem azotu do którego są przyłączone oznaczają grupę pirolidynową, piperydynową lub morfolinową, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Innym wariantem wynalazku jest związek o wzorze I:
w którym
R1 oznacza -(CH2)n-(X)-(Y), n oznacza 1,
X oznacza tio,
Y oznacza 2 do 6 członowy, rozgałęziony lub nierozgałęziony łańcuch węglowy, który jest podstawiony na atomie węgla 1, 2 lub 3 grupami jak okso, heteroaryl, aminokwasy lub peptydy, przy czym heteroaryl obejmuje rodnik przyłączony poprzez atom węgla monocyklicznego pierścienia aromatycznego zawierającego 5 do 6 atomów w pierścieniu obejmujących węgiel i 1 do 4 atomów O, S lub N(Ry), gdzie Ry nie występuje lub oznacza H, O, (C1-C4)alkil, fenyl lub benzyl, jak również rodnik będący pochodną monocyklicznego pierścienia aromatycznego stanowiący skondensowany w pozycji orto bicykliczny heterocykl zawierający 8 do 10 atomów pierścieni, w szczególności z benzenem, lub rodnik będący pochodną monocyklicznego pierścienia aromatycznego powstały na skutek kondensacji do niego dwurodnika propylenu, trimetylenu lub tetrametylenu,
R2 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil,
R3 oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkilotio, aryl, heteroaryl, aryloksy lub heteroaryloksy,
R4 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil i R5 oznacza hydroksy, (C1-C6)alkoksy lub (C1-C6)alkanoiloksy lub R4 i R5 razem oznaczają etylenodioksy,
R6 oznacza atom wodoru, karboksy, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkoksykarbonyl, fluorowco(C1-C6)alkil, -C(=O)NRfRg, aminokwas, peptyd lub (C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony przez 1 lub 2 grupy jak hydroksy, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkanoiloksy, karboksy, aminokwasy, peptydy lub -C(=O)NRfRg,
Rf i Rg niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, fenyl lub benzyl, lub Rf i Rg razem z atomem azotu do którego są przyłączone oznaczają grupę pirolidynową, piperydynową lub morfolinową, przy czym dowolny aryl, heteroaryl, aryloksy lub heteroaryloksy w grupie Y lub R3 może ewentualnie być podstawiony przez 1, 2 lub 3 grupy takie jak (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkanoiloksy, (C1-C6)alkoksykarbonyl, hydroksy(C1-C6)alkil, fluorowco(C1-C6)alkil, hydroksy, atom fluorowca, karboksy, merkapto, nitro lub -N(Rh)(Rj), w której każdy Rh i Rj niezależnie oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, fenyl lub benzyl, lub Rh i Rj razem z atomem azotu do którego są przyłączone oznaczają grupę pirolidynową, piperydynową lub morfolinową, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
PL 193 958 B1
Jeszcze innym wariantem wynalazku jest związek o wzorze I:
w którym
R1 oznacza hydroksy, atom fluorowca, karboksy, aryl, heteroaryl, aminokwas lub peptyd, przy czym heteroaryl obejmuje rodnik przyłączony poprzez atom węgla monocyklicznego pierścienia aromatycznego zawierającego 5 do 6 atomów w pierścieniu obejmujących węgieli1do 4 atomów O, S lub N(Ry), gdzie Ry nie występuje lub oznacza H, O, (C1-C4)alkil, fenyl lub benzyl, jak również rodnik będący pochodną monocyklicznego pierścienia aromatycznego stanowiący skondensowany w pozycji orto bicykliczny heterocykl zawierający 8 do 10 atomów pierścieni, w szczególności z benzenem, lub rodnik będący pochodną monocyklicznego pierścienia aromatycznego powstały na skutek kondensacji do niego dwurodnika propylenu, trimetylenu lub tetrametylenu,
R2 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil,
R3 oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkilotio, aryl, heteroaryl, aryloksy lub heteroaryloksy,
R4 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil iR5 oznacza hydroksy, (C1-C6)alkoksy lub (C1-C6)alkanoiloksy, lub R4 iR5 razem oznaczają etylenodioksy,
R6 oznacza atom wodoru, karboksy, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkoksykarbonyl, fluorowco(C1-C6)alkil, -C(=O)NRfRg, aminokwas, peptyd lub (C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony przez 1lub 2 grupy jak hydroksy, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkanoiloksy, karboksy, aminokwasy, peptydy lub -C(=O)NRfRg,
Rf iRg niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, fenyl lub benzyl, lub Rf iRg razem z atomem azotu do którego są przyłączone oznaczają grupę pirolidynową, piperydynową lub morfolinową, przy czym dowolny aryl, heteroaryl, aryloksy lub heteroaryloksy w grupie R3 może ewentualnie być podstawiony przez 1, 2lub 3 grupy takie jak (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkanoiloksy, (C1-C6)alkoksykarbonyl, hydroksy(C1-C6)alkil, fluorowco(C1-C6)alkil, hydroksy, atom fluorowca, karboksy, merkapto, nitro lub -N(Rh)(Rj), w której każdy Rh iRj niezależnie oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, fenyl lub benzyl, lub Rh iRj razem z atomem azotu do którego są przyłączone oznaczają grupę pirolidynową, piperydynową lub morfolinową, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca jeden lub więcej związków określonych powyżej, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
Innym przedmiotem wynalazku jest związek określony powyżej do zastosowania jako lek, zwłaszcza w leczeniu raka.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie związku określonego powyżej do wytwarzania leku do leczenia raka, zwłaszcza raka będącego guzem litym.
Związki według wynalazku okazały się być przydatne jako środki przeciwnowotworowe, tj. o właściwościach hamujących wzrost komórek guza in vitro lub in vivo, u ssaków, takich jak ludzi lub zwierząt domowych. Okazały się one szczególnie skuteczne wobec guzów litych i guzów opornych na wiele leków.
Przedmiot wynalazku w przykładach wykonania jest uwidoczniony na rysunku, na którym fig. 1 przedstawia reprezentatywne związki według wynalazku (związki 1 do 9) i związki pośrednie dla związków 10 lub 11, fig. 2 przedstawia reprezentatywne związki według wynalazku (związki 13 do 16), zaś fig. 3 przedstawia reprezentatywne związki według wynalazku (związki 17 i 18).
Związki według wynalazku można ukierunkować na poszczególne guzy przez przyłączenie związku do reagenta, który jest zdolny do wiązania antygenu związanego z guzem. Antygen może być zlokalizowany na guzie lub na powierzchni komórek guza. Odpowiednie reagenty obejmują przeciwciała poliklonalne i monoklonalne.
PL 193 958 B1
Kompleks związek-reagent lub produkt sprzężenia może także zawierać grupę łączącą w celu przyłączenia związku do reagenta. Itak, dimeryczne związki według wynalazku obejmują dwa związki o wzorze (I), połączone przez grupę łączącą. Grupą łączącą może być np. grupa łącząca na bazie alkilu lub estru. Przykłady odpowiednich grup łączących obejmują -(CH2)p.-O-(CH2)q, -(CH2)r- i -CH2-S-CH2C(O)-O-(CH2)2-O-C(O)CH2-SCH2; w których p i q niezależnie od siebie oznaczają liczbę całkowitą od 1 do 8 włącznie; ir oznacza liczbę całkowitą od 1 do 16 włącznie. Korzystnie, r oznacza liczbę całkowitą od 1 do 8 włącznie. Dla fachowców w dziedzinie oczywiste jest, że można stosować inne grupy łączące o takiej samej w przybliżeniu długości. Dwa związki o wzorze I można dogodnie łączyć np. przez zastąpienie R1, R3, R4 lub R5, niezależnie w każdym związku o wzorze I, bifunkcyjną grupą łączącą. Gdy połączenie jest poprzez R1 to grupą łączącą jest korzystnie -CH2-S-CH2C(O)-O-(CH2)2-O-C(O)CH2-SCH2.
W niniejszym opisie stosuje się następujące definicje (jeśli nie wskazano tego inaczej): fluorowco oznacza atom fluoru, chloro, bromo, lub jodo. Alkil, alkoksy, alkenyl, itp. oznacza zarówno prostołańcuchowe jak i rozgałęzione grupy; lecz odsyłacz do poszczególnego rodnika takiego jak „propyl” obejmuje tylko rodnik prostołańcuchowy, a rozgałęziony izomer taki jak „izopropyl” jest specyficznie określony. Aryl oznacza fenyl lub orto-skondensowany bicykliczny rodnik karbocykliczny posiadający około dziewięć do dziesięciu atomów w pierścieniu, przy czym co najmniej jeden pierścień jest aromatyczny. Heteroaryl obejmuje rodnik przyłączony poprzez atom węgla monocyklicznego pierścienia aromatycznego zawierającego 5 do 6 atomów w pierścieniu obejmujących węgiel i 1 do 4 atomów O, S lub N(Ry), gdzie Ry nie występuje lub oznacza H, O, (C1-C4)alkil, fenyl lub benzyl, jak również rodnik będący pochodną monocyklicznego pierścienia aromatycznego stanowiący skondensowany w pozycji orto bicykliczny heterocykl zawierający 8 do 10 atomów pierścieni, w szczególności z benzenem, lub rodnik będący pochodną monocyklicznego pierścienia aromatycznego powstały na skutek kondensacji do niego dwurodnika propylenu, trimetylenu lub tetrametylenu.
Termin „hamują” lub „hamowanie” oznacza zmniejszanie szybkości wzrostu komórek guza począwszy od szybkości, która występuje bez leczenia, i/lub powodowanie zmniejszanie się masy guza. Hamowanie obejmuje także wywoływanie całkowitej regresji guza. Tak więc, niniejsze analogi mogą być albo cytostatyczne albo cytotoksyczne dla komórek guza.
Metodę według wynalazku można stosować u dowolnego ssaka mającego wrażliwego raka, tj. populację złośliwych komórek lub guza. Związki według wynalazku są skuteczne w stosunku do ludzkich guzów in vivo jak również w stosunku do ludzkich linii komórek guza in vitro. Niniejsze związki mogą być szczególnie przydatne do leczenia guzów litych, dla których dostępnych jest względnie mało sposobów leczenia. Takie guzy obejmują guzy naskórkowe i szpikowe, ostre (AML) lub przewlekłe (CML). Takie guzy obejmują także guzy niedrobnokomórkowe, płaskokomórkowe, wątroby, szyjki macicy, nerek, nadnerczy, żołądka, przełyku, guzy jamy ustnej ibłon śluzowych, jak również raka płuca, jajnika, sutka i okrężnicy, i czerniaki (w tym podtypy bezbarwnikowe). Niniejsze związki można także stosować wobec guzów endometrialnych, raka pęcherza, raka trzustki, chłoniaka, choroby Hodgkina, raka prostaty, mięsaków i raka jąder jak również wobec guzów ośrodkowego układu nerwowego, takich jak guzy mózgu, nerwiaki niedojrzałe iraki z komórek krwiotwórczych takie jak białaczka/chłoniaki z komórek B, szpiczaki, białaczka/chłoniaki z komórek T, drobnokomórkowe białaczki/chłoniaki, jak również białaczka z komórek null, Sezary'ego, monocytowa, mielomonocytowa ikosmatokomórkowa. Te białaczki/chłoniaki mogą być albo ostre (wszystkie) albo przewlekłe (CLL).
Termin „sacharyd” obejmuje monosacharydy, disacharydy, trisacharydy i polisacharydy. Termin ten obejmuje takie jak glukoza, sacharoza fruktoza i ryboza, jak również deoksycukry takie jak deoksyryboza itp. Pochodne sacharydowe można dogodnie wytwarzać jak opisano w międzynarodowych zgłoszeniach patentowych, publikacje nr WO 96/34005 i 97/03995. Sacharyd można dogodnie przyłączyć do reszty związku o wzorze Ilub II poprzez wiązanie eterowe.
Termin „aminokwas,” obejmuje reszty naturalnych aminokwasów (np. Ala, ARg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Hyl, Hyp, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, SeR1 ThR1 Trp, TyR1 i Val) w postaci D lub L, jak również nienaturalnych aminokwasów (np. fosfoseryna, fosfotreonina, fosfotyrozyna, hydroksyprolina, gamma-karboksyglutaminian; kwas hipurowy, kwas oktahydroindolo-2-karboksylowy, statine, kwas 1,2,3,4,-tetrahydroizochinolino-3-karboksylowy, penicylamina, omityna, cytrulina, a-metyloalanina, para-benzoilfenyloalanina, fenyloglicyna, propargiloglicyna, sarkozyna i tert-butyloglicyna). Termin ten obejmuje także naturalne i nienaturalne aminokwasy posiadające typową grupę zabezpieczającą grupę aminową (np. acetyl lub benzyloksykarbonyl), jak również naturalne i nienaturalne aminokwasy zabezpieczone przy krańcowej grupie karboksylowej (np. jako (C1-C6)alkil, fenyl lub ester lub
PL 193 958 B1 amid benzylowy; lub jako a-metylobenzyloamid). Inne odpowiednie grupy zabezpieczające grupę aminową i karboksylową są znane fachowcom w dziedzinie (patrz np. T.W. Greene, Protecting Groups In Organic Synthesis; Wiley: New York, 1981, i cytowane tam odsyłacze literaturowe). Aminokwas może być przyłączony do reszty związku o wzorze I poprzez krańcową grupę karboksylową, krańcową grupę aminową lub poprzez dowolny inny dogodny punkt przyłączenia, jak np. poprzez atom siarki cysteiny.
Termin „peptyd” opisuje sekwencję 2 do 25 aminokwasów (np. zdefiniowanych tu powyżej) lub reszty peptydylowe. Sekwencja może być liniowa lub cykliczna. Np. cykliczny peptyd można wytworzyć lub może pochodzić z mostków disiarczkowych pomiędzy dwoma resztami cysteiny w sekwencji. Peptyd może być związany z resztą związku o wzorze I poprzez krańcową grupę karboksylową, krańcową grupę aminową lub poprzez dowolny inny dogodny punkt przyłączenia, jak np. poprzez atom siarki cysteiny. Korzystnie peptyd zawiera 3 do 25 lub 5 do 21 aminokwasów. Peptydowe pochodne można wytworzyć jak ujawniono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki Płn. nr 4612302; 4853371; i 4684620, lub jak opisano w przykładach w dalszej części opisu. Specyficznie cytowane tu peptydowe sekwencje są zapisane z krańcową grupę aminową po lewej stronie i krańcową grupę karboksylową po prawej stronie.
Wykazano, że pewne peptydy specyficznie wiążą się ze specyficznymi antygenami związanymi z guzem w sposób analogiczny do wiązania przeciwciała do takich antygenów. Patrz Arap i in. Science, 1998, 279, 5349, 377-380. Tak więc, środki farmaceutyczne, które zawierają peptyd zdolny do wiązania do specyficznych receptorów na komórkach guza, można dostarczać preferencyjnie do takich komórek guza. W efekcie, jednym korzystnym rozwiązaniem według wynalazku jest związek o wzorze I lub II zawierający peptyd zdolny do specyficznego wiązania do antygenu związanego z guzem. Korzystne peptydy obejmują -Cys-Asp-Cys-ARg-Gly-Asp-Cys-Phe-Cys (Sekwencja ID nr 1), -Cys-Asp-Gly-ARg-Cys (Sekwencja ID nr 2), i -Cys-Asp-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys (Sekwencja ID nr 3).
Dla fachowców w dziedzinie zrozumiałe jest, że związki według wynalazku posiadające chiralne centrum mogą występować i być wydzielane w postaci optycznie aktywnych izomerów i racemicznych postaciach. Pewne związki mogą wykazywać polimorfizm. Należy rozumieć, że niniejszy wynalazek obejmuje dowolną racemiczną, optycznie aktywną, polimorficzną lub stereoizomeryczną postać, lub ich mieszaniny, związku według wynalazku, który ma przydatne, opisane tu właściwości. Otrzymywania optycznie aktywnych postaci jest dobrze znane w dziedzinie (np. przez rozdzielanie racemicznej mieszaniny metodą rekrystalizacji, przez syntezę z optycznie aktywnych substancji wyjściowych, metodą chiralnej syntezy lub chromatograficznego rozdzielania z zastosowaniem chiralnej fazy stacjonarnej), jak również określanie aktywności przeciw guzom stosując opisany tu poniżej Test A lub Test B, lub stosując inne dobrze znane w dziedzinie testy. W korzystnych związkach o wzorze I, bezwzględna konfiguracja stereochemiczna przy atomie węgla niosącym R4 i R5 jest (R).
Szczegółowe znaczenia wyszczególnione poniżej dla rodników, podstawników i zakresów wartości, podano jedynie ilustracji. Nie wykluczają one innych określonych znaczeń lub innych wartości w zdefiniowanych zakresach.
Dokładniej, (C1-C4)alkil może oznaczać metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izo-butyl, lub secbutyl; (C1-C6)alkil może oznaczać metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izo-butyl, sec-butyl, pentyl, 3pentyl, lub heksyl; (C1-C8)alkil może oznaczać metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izo-butyl, sec-butyl, pentyl, 3-pentyl, heksyl, septyl, lub oktyl; (C3-C6)cykloalkil może oznaczać cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl lub cykloheksyl; (C1-C4)alkoksyl może oznaczać metoksy, etoksy, propoksy, izopropoksy, butoksy, izo-butoksy, lub sec-butoksy; (C1-C6)alkoksyl może oznaczać metoksy, etoksy, propoksy, izopropoksy, butoksy, izo-butoksy, sec-butoksy, pentoksy, 3-pentoksy, lub heksylooksy; (C2-C6)alkenyl może oznaczać winyl, allil, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-metylo-2-propenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 3-metylo-2-butenyl, 3-metylo-3-butenyl, 1-heksenyl, 2-heksenyl, 3-heksenyl, 4-heksenyl, 5-heksenyl lub 4-metylo-3-pentenyl; (C1-C6)alkanoil może oznaczać acetyl, propanoil lub butanoli; fluorowco (C1-C6)alkil może oznaczać jodometyl, bromometyl, chlorometyl, fluorometyl, trichlorometyl, trifluorometyl, 2-chloroetyl, 2-fluoroetyl, 2,2,2-trifluoroetyl, lub pentafluoroetyl; hydroksy(C1-C6)alkil może oznaczać hydroksymetyl, 1-hydroksyetyl, 2-hydroksyetyl, 1-hydroksypropyl, 2-hydroksypropyl, 3-hydroksypropyl, 1-hydroksybutyl, 4-hydroksybutyl, 1-hydroksypentyl, 5-hydroksypentyl, 1-hydroksyheksyl lub 6-hydroksyheksyl; (C1-C6)alkoksykarbonylo może oznaczać metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, izopropoksykarbonyl, butoksykarbonyl, pentoksykarbonyl lub heksylooksykarbonyl; (C1-C6)alkilotio może oznaczać
PL 193 958 B1 metylotio, etylotio, propylotio, izopropylotio, butylotio, izobutylotio, pentylotio lub heksylotio; (C1-C6)alkanoiloksy może oznaczać formyloksy, acetoksy, propanoiloksy, butanoiloksy, izobutanoiloksy, pentanoiloksy lub heksanoiloksy; aryl może oznaczać fenyl, indenyl lub naftyl; i heteroaryl może oznaczać furyl, imidazolil, triazolil, triazynyl, oksazoil, izoksazoil, tiazolil, izotiazoil, pirazolil, pirolil, pirazynyl, tetrazolil, pirydyl, (lub jego N-tlenek), tienyl, pirymidynyl (lub jego N-tlenek), indolil, izochinolil (lub jego N-tlenek) lub chinolil (lub jego N-tlenek).
Sposoby wytwarzania związków według wynalazku zilustrowano następującymi procedurami, w których znaczenia ogólne rodników podano powyżej, jeśli nie wskazano tego inaczej.
Związki według niniejszego wynalazku (związki o wzorze I i II i ich sole) mogą pochodzić od illudinu S, hydroksymetyloacylofulwenu (HMAF, tj. związku o wzorze (I), w którym R1 oznacza CH2OH, R2 oznacza CH3, R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza CH3, R5 oznacza OH i R6 oznacza CH3) i fulwenu (tj. związku o wzorze (I), w którym R1 oznacza H, R2 oznacza CH3, R3 oznacza H, R4 oznacza CH3, R5 oznacza OH i R6 oznacza CH3) a ich syntezy są znane w dziedzinie (patrz np. WO 91/04754; WO 94/18151).
Związek o wzorze I, w którym R2 oznacza hydroksymetyl można wytworzyć przez utlenianie odpowiedniego związku o wzorze I, w którym R2 oznacza metyl. Utlenianie można dogodnie przeprowadzić stosując ditlenek selenu i hydronadtlenek tert-butylu w warunkach podobnych do opisanych w przykładzie 1.
Związek o wzorze I, w którym R1 oznacza hydroksymetyl można wytworzyć z odpowiedniego związku o wzorze I, w którym R1 oznacza atom wodoru, działając paraformaldehydem i kwasem siarkowym. Reakcję można dogodnie prowadzić w warunkach podobnych do opisanych w Przykładzie 2.
Związek o wzorze I, w którym R2 oznacza acetoksymetyl można wytworzyć przez acylowanie odpowiedniego związku o wzorze I, w którym R2 oznacza hydroksymetyl. Acylowanie można dogodnie przeprowadzać stosując bezwodnik octowy, w warunkach podobnych do opisanych w Przykładzie 3.
Związek o wzorze I, w którym R2 oznacza metoksymetyl, można wytworzyć przez poddanie reakcji odpowiedniego związku o wzorze I, w którym R2 oznacza hydroksymetyl, z jodkiem metylu i tlenkiem srebra. Reakcję można dogodnie przeprowadzać w warunkach podobnych do opisanych w Przykładzie 7.
Związek o wzorze I, w którym R1 oznacza metoksymetyl można wytworzyć przez poddanie reakcji odpowiedniego związku o wzorze I, w którym R1 oznacza hydroksymetyl, z metanolem i kwasem siarkowym. Reakcję można dogodnie przeprowadzać w warunkach podobnych do opisanych w Przykładzie 8, podczęść a.
Związek o wzorze I, w którym R1 oznacza -CH2-[atom siarki - cysteina) można wytworzyć przez poddanie reakcji odpowiedniego związku o wzorze I, w którym R1 oznacza hydroksymetylo, metodą sprzęgania z cysteiną. Reakcję można dogodnie przeprowadzać w warunkach podobnych do opisanych w Przykładzie 10.
Związek o wzorze I, w którym R1 oznacza -CH2-[atom siarki -N-acylocysteina) można wytworzyć przez poddanie reakcji odpowiedniego związku o wzorze I, w którym R1 oznacza hydroksymetyl, przez sprzęganie z N-acylocysteiną. Reakcję można dogodnie przeprowadzać w warunkach podobnych do opisanych w Przykładzie 11.
Związek o wzorze I, w którym R1 oznacza 2-[(R)-a-metylobenzyloaminokarbonylo]-2acylamino)etylotiometyl, można wytworzyć przez poddanie reakcji odpowiedniego związku o wzorze I, w którym R1 oznacza -CH2-[atom siarki -N-acylocysteina], z a-metylobenzyloaminą. Reakcję można dogodnie przeprowadzać w warunkach podobnych do opisanych w Przykładzie 12.
Związek o wzorze I, w którym R1 oznacza -CH2-[atom siarki - glutation] można wytworzyć przez poddanie reakcji odpowiedniego związku o wzorze I, w którym R1 oznacza hydroksymetyl, z glutationem. Reakcję można dogodnie przeprowadzać w warunkach podobnych do opisanych w Przykładzie 14.
Związek o wzorze I, w którym R1 oznacza -CH2-[atom siarki - cysteina]-Rx, lub -CH2-[atom siarki -N-acylocysteina]Rx, można wytworzyć przez poddanie reakcji odpowiedniego związku o wzorze I, w którym R1 oznacza -CH2-[atom siarki - cysteina] lub -CH2-[atom siarki -N-acylocysteina) z wymaganym aminokwasem lub peptydem (Rx). Reakcję można dogodnie przeprowadzać w warunkach podobnych do opisanych w Przykładzie 15.
Związki o wzorze II można dogodnie wytwarzać z illudiny S stosując metody podobne do opisanych w Przykładzie 17. Związki według wynalazku można także wytwarzać stosując techniki i związki pośrednie podobne do opisanych metodą T. McMorrisa i in. Tetrahedron, 1997, 53, 44, 14579-14590; T. McMorrisa i in. J. ORg. Chem. 1997, 62, 3015-3018; T. McMorrisa i in. Chem. Comm. 1997,
PL 193 958 B1
315-316; iT. McMorrisa iin. Experentia 1996, 52, 75-80; i ujawnione w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki Płn. nr 5439942; opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki Płn. nr 5439936; opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki Płn. nr 5523490; opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki Płn. nr 5536176; WO 91/04754; WO 94/18151 i WO 98/03458. Pewne związki o wzorze l lub II można stosować do otrzymania innych związków o wzorze I lub II.
W przypadkach gdy związki są wystarczająco zasadowe lub kwasowe tworząc trwałą nietoksyczną sól z kwasem lub zasadą, to właściwe może być podawanie związków w postaci soli. Przykładami farmaceutycznie dopuszczalnych soli są organiczne sole addycyjne z kwasami utworzone z kwasami tworzącymi fizjologicznie dopuszczalny anion, jak np. tosylan, metanosulfonian, octan, cytrynian, malonian, winian, bursztynian, benzoesan, askorbinian, a-ketoglutaran i a-glicerofosforan. Można też tworzyć odpowiednie sole nieorganiczne, w tym chlorowodorek, siarczan, azotan, wodorowęglan i węglan.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole można otrzymywać stosując standardowe procedury, dobrze znane w dziedzinie, np. przez poddanie reakcji wystarczająco zasadowego związku, takiego jak amina, z odpowiednim kwasem, uzyskując fizjologicznie dopuszczalny anion. Można także wytwarzać sole kwasu karboksylowego z metalem alkalicznym (np. sód, potas lub lit) lub ziem alkalicznych (np. wapń).
Związki według wynalazku można przygotowywać jako kompozycje farmaceutyczne i podawać ssakom, takim jak ludzie, w rozmaitych postaciach dawkowania przystosowanych do wybranego sposobu podawania, tj. doustnego lub pozajelitowego, dożylnego, domięśniowego, miejscowego lub podskórnego.
Tak więc, niniejsze związki można podawać systemowo, np. doustnie, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym rozczynnikiem takim jak obojętny rozcieńczalnik lub przyswajalny jadalny nośnik. Można je umieszczać w twardych lub miękkich powlekanych kapsułkach żelatynowych, można je prasować na tabletki lub można je wprowadzać bezpośrednio z pożywieniem pacjenta. W celu doustnego terapeutycznego podawania, aktywny związek można łączyć z jednym lub więcej rozczynnikami i stosować w postaci spożywanej tabletki, podpoliczkowej tabletki, kołaczyków, kapsułek, eliksirów, zawiesin, syropów, opłatków, itp. Takie kompozycje i preparaty powinny zawierać co najmniej 0,1% aktywnego związku. Zawartość procentowa w kompozycjach i preparatach może się oczywiście zmieniać i może dogodnie wynosić pomiędzy około 2 do około 60% wagowych danej postaci dawkowania jednostkowego. Ilość aktywnego związku w takich terapeutycznie przydatnych kompozycjach jest taka aby uzyskać skuteczny poziom dawkowania.
Tabletki, kołaczyki, pigułki, kapsułki itp. mogą także zawierać następujące składniki: spoiwa takie jak guma tragakantowa, guma arabska, skrobia kukurydziana lub żelatyna; rozczynniki takie jak difosforan wapnia; środek rozdrabniający taki jak skrobia kukurydziana, skrobia ziemniaczana, kwas alginowy itp.; lubrikant taki jak stearynian magnezu; i środek słodzący taki jak sacharoza, fruktoza, laktoza lub aspartam lub środek smakowy taki jak mięta pieprzowa, olejek wintergrinowy lub smak wiśniowy. Gdy postać dawkowania jednostkowego stanowi kapsułka, to oprócz substancji powyższego typu może zawierać ciekły nośnik taki jak olej roślinny lub poliglikol etylenowy. Mogą występować różne inne substancje jak powleczenia lub inne modyfikatory fizycznej postaci stałej formy dawkowania jednostkowego. Na przykład, tabletki, pigułki lub kapsułki mogą być pokryte żelatyną, woskiem, szelakiem lub cukrem itp. Syrop lub eliksir może zawierać aktywny związek, sacharozę lub fruktozę jako środek słodzący, metylo- i propyloparabeny jako środki konserwujące, barwnik i środek smakowy taki jak smak wiśniowy lub pomarańczowy. Oczywiście, każda substancja stosowana do przygotowania dowolnej postaci dawkowania jednostkowego powinna być farmaceutycznie dopuszczalna i w zasadzie nietoksyczna w stosowanych ilościach. Ponadto, aktywny związek można wprowadzać w preparatach i urządzeniach do przedłużonego uwalniania.
Aktywny związek można też podawać dożylnie lub dootrzewnowo przez wlew lub iniekcję. Roztwory aktywnego związku lub jego sole można wytworzyć w wodzie, ewentualnie mieszając z nietoksycznym surfaktantem. Można także wytwarzać dyspersje w glicerolu, ciekłych poliglikolach etylenowych, triacetynie i ich mieszaninach oraz w olejach. W zwykłych warunkach przechowywania i stosowania; preparaty te zawierają środek konserwujący w celu zapobiegania rozwoju mikroorganizmów.
Farmaceutyczne postaci dawkowania odpowiednie do iniekcji lub wlewu mogą obejmować sterylne roztwory wodne lub dyspersje lub sterylne proszki zawierające aktywny składnik, który jest przystosowany do przygotowania na poczekaniu sterylnych roztworów lub dyspersji do wstrzykiwania lub infuzji, ewentualnie umieszczenia w liposomach. We wszystkich przypadkach, ostateczną postać
PL 193 958 B1 dawkowania musi być sterylna, płynna i trwała w warunkach wytwarzania i przechowywania. Ciekły nośnik lub rozczynnik może stanowić rozpuszczalnik lub ciekła dyspersja zawierająca np. wodę, etanol, poliol (np. glicerol, glikol propylenowy, ciekłe poliglikole etylenowe, itp.), roślinne oleje, nietoksycze estry glicerylowe i ich odpowiednie mieszaniny. Właściwą płynność można utrzymywać np. przez tworzenie liposomów, utrzymywanie wymaganego wymiaru cząstek w przypadku dyspersji lub przez zastosowanie surfaktantów. Zapobieganie działaniu mikroorganizmów można osiągnąć stosując różne środki przeciwbakteryjne i przeciwgrzybicze, np. parabeny, chlorobutanol, fenol, kwas sorbinowy, timerosal, itp. W wielu przypadkach, bardziej pożądane będzie wprowadzenie środków izotonicznych, jak np. cukry, bufory lub chlorek sodu. Przedłużoną absorpcję kompozycji do wstrzykiwania można osiągnąć przez zastosowanie wnich środków opóźniających absorpcję, np. monostearynianu glinu i żelatyny.
Sterylne roztwory do wstrzykiwania wytwarza się przez wprowadzenie wymaganej ilości aktywnego związku do odpowiedniego rozpuszczalnika z różnymi innymi, wyliczonymi powyżej składnikami, zgodnie z wymaganiami, a następnie przez filtrującą sterylizację. W przypadku sterylnych proszków do otrzymywania sterylnych roztworów do wstrzykiwania, korzystne metody wytwarzania to suszenie próżniowe i liofilizacja, które dają proszek aktywnego składnika plus dowolny dodatkowy, pożądany składnik występujący w uprzednio sterylnie przesączonych roztworach.
Do podawania miejscowego, niniejsze związki można podawać w czystej postaci, tj. gdy są one ciekłe. Jednakże, na ogół będzie pożądane podawanie ich na skórę jako kompozycje lub preparaty, w połączeniu z dermatologicznie dopuszczalnym nośnikiem, który może być stały lub a ciekły.
Przydatne stałe nośniki obejmują silnie rozdrobnione ciała stałe takie jak talk, glinka, mikrokrystaliczna celuloza, krzemionka, tlenek glinu itp. Przydatne ciekłe nośniki obejmują wodę, alkohole lub glikole albo mieszanki woda-alkohol/glikol, w których niniejsze związki można rozpuszczać lub dyspergować w skutecznych stężeniach, ewentualnie z pomocą nietoksycznych surfaktantów. Można dodawać środki wspomagające takie jak środki aromatyczne i dodatkowe środki przeciwbakteryjne, wcelu optymalizacji właściwości dla danego zastosowania. Uzyskane ciekłe kompozycje można stosować z absorbcyjnych opatrunków, stosować do impregnacji bandaży i innych materiałów opatrunkowych lub natryskiwać na dotkniętą powierzchnią z zastosowaniem opryskiwacza pompkowego lub aerozolu.
Zagęszczacze takie jak syntetyczne polimery, kwas tłuszczowy, sole i estry kwasu tłuszczowego, alkohole tłuszczowe, zmodyfikowane celulozy lub zmodyfikowane substancje mineralne można także stosować wraz z ciekłymi nośnikami, z wytworzeniem past, żeli, maści, mydeł do smarowania itp., do bezpośredniego nakładania na skórę użytkownika.
Przykłady przydatnych dermatologicznych kompozycji, które można stosować do dostarczenia związków według wynalazku do skóry, są znane w dziedzinie; np. patrz Jacquet i in. (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4608392), Geria (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4992478), Smith i in. (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4559157) i Wortzman (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4820508).
Przydatne dawki związków według wynalazku można określić na podstawie korelacji ich aktywności in vitro i aktywności in vivo na modelach zwierzęcych, takich jak myszy lub psy jak przyjmuje się dla analogów illudyny takich jak w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5439936 i 5523490, z aktywnością u wyższych ssaków, takich jak dzieci i dorośli ludzie, np. według Borcha i in. (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4938949).
Terapeutycznie skuteczna ilość analogu zmienia się oczywiście w zależności od chorego i leczonego guza. Stwierdzono, że względnie duże dawki reprezentatywnych związków według wynalazku można podawać z uwagi na ich zmniejszoną toksyczność w porównaniu z illudyną SiM. Np. maksymalna tolerowana dawka illudyny S wynosi około 250 mg/kg, podczas gdy związek 2 można w dłuższym czasie podawać w ilości 35 mg/kg bez toksyczności. Terapeutyczna ilość pomiędzy 30 do 112000 mg na kg masy ciała jest szczególnie skuteczna przy podawaniu dożylnym, podczas gdy 300 do 112000 mg na kg masy ciała jest skuteczna przy podawaniu dootrzewnowym. Fachowcy w dziedzinie wiedzą, że tę ilość można zmieniać zależnie od sposobu podawania. Ilość związku lub jego aktywnej soli lub pochodnej, niezbędna do zastosowania w leczeniu będzie zmieniać się nie tylko w zależności od poszczególnej wybranej soli lecz także od sposobu podawania, cech leczonego stanu oraz wieku i stanu pacjenta i będzie ostatecznie określana przez nadzorującego lekarza lub klinicistę.
PL 193 958 B1
Związek można dogodnie podawać w postaci dawkowania jednostkowego; np. zawierającej 5 do 1000 mg, dogodnie 10 do 750 mg, najdogodniej, 50 do 500 mg aktywnego składnika na daną postać dawkowania jednostkowego.
Idealnie, aktywny składnik powinno się podawać tak aby osiągnąć maksimum stężenia aktywnego związku w osoczu od około 0,5 do około 75 mM, korzystnie około 1do 50 mM, najkorzystniej około 2 do około 30 mM. Można to osiągnąć np. metodą dożylnej iniekcji 0,05 do 5% roztworu aktywnego składnika, ewentualnie w solance lub doustne podawanie w postaci dużej pigułki zawierającej około 1-100 mg aktywnego składnika. Pożądane zawartości we krwi można utrzymywać przez ciągły wlew uzyskując około 0,01-5,0 mg/kg/hr lub metodą przerywanych infuzji zawierających około 0,4-15 mg/kg aktywnego składnika (składników).
Pożądana dawka może dogodnie występować jako dawka pojedyncza lub jako dawki podzielone podawane w odpowiednich przedziałach czasu, np. jako dwie, trzy, cztery lub więcej poddawek dziennie.
Cytotoksyczne i przeciwguzowe właściwości związku według wynalazku można określić stosując modele farmakologiczne, które są dobrze znane w dziedzinie lub stosując opisany poniżej Test A i Test B.
Test A. Badania in vitro
Aby ocenić efekty cytotoksyczne, związków według wynalazku dodano w różnych stężeniach do hodowli komórki MV522 (linia komórkowa ludzkiego raka płuca), HL60 (komórki białaczki szpikowej), i8392 (białaczka/chłoniak z komórek B) na 48 godzin, następnie określono wzrost/żywotność komórek metodą eliminacji błękitem trypanowym. Jako alternatywę do badań przy 48-godzinnej ciągłej ekspozycji, komórki umieszczono w ciekłej hodowli na 96-studzienkowych płytkach, wystawiono na różne stężenia związków według wynalazku przez 2 godziny, poddano pulsacyjnemu działaniu [3H]-tymidyny przez jedną do dwóch godzin i zebrano na papierowe filtry. Papierowe filtry dodano do fiolek zawierających płyn scyntylacyjny i resztkową radioaktywność określono w liczniku beta (scyntylacyjnym).
Dane z Testu A, dla reprezentatywnych związków według wynalazku, pokazano w Tabeli 1. Wartości podano jako średnia ± 1 odchylenie standardowe; jednostki to nanomole na litr; a NT oznacza nie testowane.
Tabe la 1
Związek 2 godzinne IC50 (nm/l)
MV522 HL60 8392
1 2640 ± 360 NT 37000 ± 2300
2 11300 ±1500 NT NT
3 19600±9700 15600± 4600 62000 ± 3600
4 20400 ± 6300 >40000 NT
5 24000 ± 6,100 38400 ± 9000 NT
6 NT NT NT
7 7700 ± 3,500 6000±1200 NT
8 >80000 ± >80000 NT
9 >50000 49800 ± 20000 NT
13 10000± 1800 NT NT
14 3050 ± 550 NT NT
15 NT NT NT
Test B. Badania in vivo
Do badania in vivo wybrano kilka reprezentatywnych związków według wynalazku. Środek przeciwnowotworowy mitomycynę C użyto jako kontrolę farmaceutyczną. Leczenie rozpoczęto 10 dni po
PL 193 958 B1 codziennej inokulacji drogą IP przez 5 kolejnych dni. Zwierzęta monitorowano przez 3 tygodnie po rozpoczęciu leczenia. MTD osiągnięto dla środka kontrolnego mitomycyny C ale nie dla związków 1lub 2.
4-tygodniowe samice myszy BALB/c nu/nu o wadze 18-22 g otrzymano z Simonsen, Inc. (Gilroy, CA) i utrzymywano w kolonii myszy pozbawionych grasicy z University of California (San Diego, CA) w warunkach wolnych od patogenów z zastosowaniem kapturów filtrowych HEPA. Zwierzęta zaopatrzono w sterylne pożywienie i wodę dowoli w grupach po 5 w plastykowych klatkach wentylowanych przy pomocy pokryw z filtrem z włókien poliestrowych. Cały personel zajmujący się zwierzętami nosił czyste, sterylne okrycia, rękawice, maski, obuwie i kaptury. Wszystkie badania przeprowadzono zgodnie z wytycznymi NIH „Guide for Care and Use of Animals” i zatwierdzone przez University Institutional Animal Care and Use Committee (Protocol 3-006-2).
Linia raka płuca MV522 użyta do badań heteroprzeszczepu pochodziła jak opisano przez Kelnera i in. (Anticancer Res., 15: 867-672; 873-878 (1995)) i utrzymywano ją w pozbawionym antybiotyku RPMI 1640 (Mcdiatech, Herndon, VA) uzupełnionym 10% płodową surowicą bydlęcą i 2 mM glutaminy w nawilżonym inkubatorze z zawartością dwutlenku węgla w temperaturze 37°C.
Myszy dobrano losowo w grupy leczenia złożone z pięciu zwierząt każda do początkowych badań i grupy złożone z 16-20 zwierząt dla potwierdzenia efektywności analogu. Każde zwierzę zakolczykowano i śledzono indywidualnie w przebiegu doświadczeń. Myszy otrzymywały iniekcje s.c. w ramię z macierzystej linii komórkowej MV522 z zastosowaniem 10 milionów komórek na inokulację. Dziesięć dni po implantacji s.c. komórek MV522, gdy guzy s.c. miały wymiar w przybliżeniu 3 x 3 mm, zwierzęta otrzymały pożądany lek i dawkowanie. Wpływ związku na długość życia obliczono z połowiczego przeżycia.
Chociaż komórki MV522 zabijają myszy dając przerzuty, pierwszorzędowy s.c. rozrost guza na ramieniu monitorowano począwszy od pierwszego dnia leczenia a potem w tygodniowych przerwach. Wymiar guza mierzono w dwóch prostopadłych wymiarach. Masę guza oceniano według wzoru w= (szerokość)2 x długość/2). Względne masy (RW) obliczono do standaryzowanej zmienności wymiarów guza pośród grup testowych przy zainicjowaniu leczenia stosując wzór RW = Wt/wi, gdzie Wi oznacza wagę guza dla danego zwierzęcia na początku leczenia lekiem, a Wt oznacza wagę guza w późniejszym czasie. Zwierzęta poddano sekcji, a organy zbadano na oznaki przerzutów.
Porównania krzywych przeżycia pomiędzy grupami zwierząt dokonano sposobem Kaplana i Meiera. Dla porównania względnych mas guza pomiędzy licznymi grupami zwierząt, przeprowadzono zwykły ANOVA a następnie analizę wielokrotnego porównania Tukey-Kramer post ANOVA (Kelner iin. (Anticancer Res., 15: 867-872; 873-878 (1995)). Wartości prawdopodobieństwa (p) poniżej 0,05 uważano za statystycznie istotne.
Dane z Testu B, dla reprezentatywnych związków według wynalazku, pokazano w Tabeli 2. Dane zebrano z zastosowaniem ośmiu zwierząt w badaniach kontrolnych i czterech zwierząt w badaniu każdego związku. Wartości oznaczają względną wagę guza lub Wt/Wi (dziesiąty dzień z definicji oznacza 1,0). Lek podawano i.p. w dniach 10, 11, 12, 13i14 (QD x 5 dni).
Tab e la 2
Związek 17 dzień 24 dzień 31 dzień
kontrola (sól) 4,3 ± 0,7 7,0 ± 1,3 11,8 ± 3,0
1 (14 mg/kg) 1,4 ±0,7 7,0 ± 1,3 11,8 ± 3,0
2 (35 mg/kg) 2,1 ± 0,2 3,3 ± 0,3 4,0 ± 0,9
13 (32 mg/kg) 2,3 ± 0,5 4,1 ± 0,8 4,7 ± 1,5
14 (28 mg/kg) 3,2 ± 0,6 4,1 ± 0,8 6,0 ± 1,8
Dane w tabelach 1 i2 wskazują, że reprezentatywne związki według wynalazku są silnymi środkami cytotoksycznymi i przeciwnowotworowymi. Wynalazek zostanie teraz zilustrowany następującymi nie ograniczającymi przykładami, w których, jeśli nie stwierdzono inaczej: temperatury topnienia są niekorygowane; widmo NMR 1Hi 13C zmierzono przy 300 i 75 MHz; widmo masowe wysokorozdzielcze określono w University of Minnesota -Mass Spectrometry Service Laboratory; chromatografię przeprowadzono na żelu krzemionkowym (siatka Davisil 230-425, Fisher Scientific) stosując octan etylu: heksany jako eluent; analityczne TLC prowadzono na płytkach Whatman 4420222 z za22
PL 193 958 B1 stosowaniem żelu krzemionkowego; i reakcje rutynowo monitorowano metoda TLC. Synteza illudyny S, hydroksymetyloacylofulwenu (HMAF) i fulwenę prowadzono jak poprzednio opisano (patrz np. WO 91/04754; WO 94/18151).
Przykłady
Przykład 1
Związek 1 (wzór I, w którym R1 oznacza atom wodoru; R2 oznacza hydroksymetył; R3 oznacza atom wodoru; R4 oznacza metyl; R5 oznacza hydroksy; i R6 oznacza metyl)
Do roztworu acyfulwenu (6,9 g, 32 mmoli) w 7,0 ml EtOAc, mieszając dodano 99% ditlenku selenu (1,75 g, 15,8 mmoli), i 90% hydronadtlenku t-butylu (6 ml, d 0,901, 60 mmoli). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny i następnie podzielono pomiędzy EtOAc i nasycony siarczyn sodu (3x3 ml), a następnie dodano nasyconej solanki. Ekstrakt organiczny osuszono następnie nad MgSO4. Po zatężeniu, surowy produkt poddano chromatografii z wytworzeniem 922,5 mg tytułowego związku (12%) w postaci żółtopomarańczowej gumy, i5,8 g acyfulwenu (84%); 1H NMR (CDCl3) d 0,76 (ddd, 1H), 1,14 (ddd, 1H), 1,27 (ddd, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,54 (ddd, 1H), 2,03 (s, 3H), 4,02 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 6,67 (s, 1H), 7,29 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) d 197,9, 161,5, 146,0, 140,2, 132,9, 127,0, 119,8, 76,6, 59,9, 37,5, 27,7, 17,0, 14,7, 9,9; MS m/e 232 (M+); UV l max (EtOH) 327,2 nm(e 7631).
Przykład 2
Związek 2 (wzór I, w którym R1 oznacza hydroksymetyl; R2 oznacza hydroksymetyl; R3 oznacza atom wodoru; R4 oznacza metyl; R5 oznacza hydroksy; i R6 oznacza metyl)
Paraformaldehyd (36,3 g) i Me2CO (300 ml) dodano do rozcieńczonego roztworu H2SO4 (1,5 M, 275 ml). Mieszaninę mieszano i ogrzewano w celu całkowitego rozpuszczenia stałych substancji. Do ochłodzonego (0°C) roztworu związku, dodano związek 1 (922,50 mg, 3,98 mmoli), uzyskany roztwór mieszając doprowadzono do ogrzania do temperatury pokojowej. Po 24 godzinach żółtopomarańczową mieszaninę ekstrahowano EtOAc (2 x 300 ml) i połączone ekstrakty przemyto nasyconym NaHCO3 (30 ml), a następnie dodano nasyconej solanki. Ekstrakt organiczny osuszono następnie nad MgSO4. Po usunięciu rozpuszczalnika i poddaniu chromatografii pozostałości na żelu krzemionkowym zużyciem jako fazy mieszaniny EtOAc-heksany uzyskano 357,3 mg (34%) tytułowego związku w postaci ciemnożółtej pomarańczowej gumy; 1H NMR (CDCl3) d 0,79 (ddd, 1H), 1,16 (ddd, 1H),1,26 (ddd, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,41 (ddd, 1H), 2,20 (s, 3H), 3,90 (s, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 7,25 (s, 1H), MS m/e 262 (M+); UV l max (EtOH) 330,0 nm (e 5011)
Przykład 3.
Związek 3 (wzór I, w którym R1 oznacza atom wodoru; R2 oznacza acetoksymetyl; R3 oznacza atom wodoru; R4 oznacza metyl; R5 oznacza hydroksy; i R6 oznacza metyl)
Do roztworu związku 1 (76,0 mg, 0,328 mmoli) mieszając w 2 ml bezwodnika octowego w temperaturze pokojowej, dodano bezwodny octan sodu (126,2 mg, 1,54 mmoli). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny i przesączono w celu usunięcia NaOAc. Roztwór umieszczono pod zmniejszonym ciśnieniem przez 4 godziny. Surowy produkt następnie podzielono pomiędzy EtOAc i nasycony NaHCO3, a następnie dodano nasyconej solanki i osuszono nad MgSO4. Po zatężeniu resztę poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem jako fazy mieszaniny EtOAcheksany z otrzymaniem tytułowego związku (50 mg, 56%) w postaci żółtej gumy; 1H NMR (CDCl3) d 0,77 (ddd, 1H), 1,16 (ddd, 1H), 1,34 (ddd, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,58 (ddd, 1H), 2,06 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 4,99 (s, 2H), 6,69 (s, 1H), 7,27 (s, 1H);13C NMR (CDCl3) d 197,9, 170,8, 163,6, 140,5, 140,0, 132,8, 126,7, 121,9, 76,7, 61,3, 37,9, 27,8, 20,9, 17,3, 15,3, 10,3.
Przykład 4.
Związek 4 (wzór I, w którym R1 oznacza acetoksymetyl; R2 oznacza hydroksymetyl; R3 oznacza atom wodoru; R4 oznacza metyl; R5 oznacza hydroksy; i R6 oznacza metyl)
Do roztworu związku 10 (430 mg, 1,49 mmoli) w 3 ml EtOAc mieszając dodano 99% ditlenku selenu (186 mg, 1,67 mmoli) a następnie 90% hydronadtlenku tert-butylu (0,40 ml, d 0,901, 4,0 mmoli). Mieszaninę pozostawiono mieszając w temperaturze pokojowej przez 4 dni i następnie podzielono pomiędzy EtOAc i nasycony siarczyn sodu (3x3 ml), a następnie dodano nasyconej solanki i osuszono nad siarczanem magnezu. Po zatężeniu surowy produkt poddano chromatografii z wytworzeniem tytułowego związku (8,5 mg, 2%) w postaci żółtej gumy; 1HNMR (CDCl3) d 0,79 (ddd, 1H), 1,17 (ddd, 1H), 1,39 (s, 3H), 1,43 (ddd, 1H), 1,52 (ddd, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 3,93 (s, 1H), 4,65 (q, 2H), 5,21 (q, 2H), 7,32 (s, 1H); MS m/e 304 (M+); UV l max (EtOH) 330,6 nm (e 5950).
PL 193 958 B1
Pośredni związek 10 wytworzono w następujący sposób.
a. Związek 10. Do roztworu HMAF (1,4 g, 5,7 mmoli) w bezwodniku octowym (6 mL) dodano bezwodny octan sodu w temperaturze pokojowej. Po 18 godzinach mieszaninę przesączono i uzyskany roztwór umieszczono pod zmniejszonym ciśnieniem przez 4 godziny. Uzyskaną substancję podzielono pomiędzy octan etylu i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu, a następnie solankę i uzyskany roztwór octanu etylu osuszono nad siarczanem magnezu. Roztwór zatężono i oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem fazy octan etylu:heksany z wytworzeniem związku 10 (1,4 g, 85%) w postaci żółtopomarańczowej gumy; 1HNMR (CDCl3) d 0,74 (ddd, 1H), 1,11 (ddd, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,51 (ddd, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 3,90 (s, 1H), 5,10 (s, 2H), 7,11 (s, 1H).
Przykład 5.
Związek 5 (wzór I, w którym R1 oznacza acetoksymetyl; R2 oznacza acetoksymetyl; R3 oznacza atom wodoru; R4 oznacza metyl; R5, oznacza hydroksy; i R6 oznacza metyl)
Do roztworu związku 4 (2 mg, 0,0066 mmoli) mieszając w15 ml CH2Cl2 i135 ml bezwodnika octowego, dodano bezwodny NaOAc (3,1 mg, 0,038 mmoli). Reakcję mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny i przesączono w celu usunięcia NaOAc. Mieszaninę umieszczono pod zmniejszonym ciśnieniem wcelu usunięcia bezwodnika octowego. Surowy produkt następnie podzielono pomiędzy EtOAc i nasycony NaHCO3, a następnie dodano nasyconej solanki i osuszono nad MgSO4. Po zatężeniu resztę poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z EtOAc-heksanami z wytworzeniem tytułowego związku (0,9 mg, 40%) w postaci żółtej gumy. 1H NMR (CDCl3) d 0,79 (ddd, 1H), 1,15 (ddd, 1H), 1,39 (s, 3H), 1,40 (ddd, 1H), 1,58 (ddd, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,093 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 3,89 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 7,25 (s, 1H) ; MS m/e 346 (M+); UV l, max (EtOH) 332,1 nm (e 8378).
Związek 6 (wzór I, w którym R1 oznacza hydroksymetyl; R2 oznacza acetoksymetyl; R3 oznacza atom wodoru; R4 oznacza metyl; R5 oznacza hydroksy; i R6 oznacza metyl)
Do roztworu związku 2 (76,0 mg, 0,290 mmoli) mieszając w 1,5 ml bezwodnika octowego, dodano bezwodny NaOAc (45,3 mg, 0,552 mmoli).
Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 75 min a następnie przesączono wcelu usunięcia NaOAc. Mieszaninę podzielono pomiędzy EtOAc i nasycony NaHCO3, anastępnie dodano nasyconej solanki, i osuszono nad MgSO4. Ekstrakt zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i resztę poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem jako fazy mieszaniny EtOAc-heksany z wytworzeniem związku 4 (6,9 mg) w postaci żółtej gumy, związek 2 (10,0 mg) żółtopomarańczowej gumy, 3 mniejsze produkty zawierające związek 5 i tytułowy związek (10,0 mg, 11,3%) w postaci żółtej gumy; 1HNMR (CDCl3) d 0,81 (ddd, 1H), 1,17 (ddd, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,60 (ddd, 1H), 2,06 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,89 (s, 1H), 4,74 (m, 2H), 5,03 (m, 2H), 7,23 (1H); MS m/e 304 (M+); UV l, max (EtOH) 331,3 nm (e 5921).
Przykład 7.
Związek 7 (wzór I, w którym R1 oznacza atom wodoru; R2 oznacza metoksymetyl; R3 oznacza atom wodoru; R4 oznacza metyl; R5 oznacza hydroksy; i R6 oznacza metyl)
Do roztworu związku 1 (300 mg, 1,29 mmoli) mieszając w10 ml CH3CN, dodano 1 ml CH3I, iAg2O (110 mg, 0,475 mmoli). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 dni, następnie przesączono i zatężono. Resztę poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem jako fazy mieszaniny EtOAc-heksany z uzyskaniem związku 1 (133 mg) i tytułowego związku (53 mg, 17%) w postaci ciemnopomarańczowej gumy; 1NMR (CDCl3) d 0,76 (ddd, 1H), 1,13 (ddd, 1H), 1,34 (ddd, 1H), 1,38 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,96 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 6,66 (s, 1H), 7,28 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) d 197,8, 161,8, 143,3, 140,2, 133,1, 126,7, 120,9, 76,6, 69,6, 58,3, 37,6, 27,8, 17,1, 14,9, 10,0.
Przykład 8.
Związek 8 (wzór l w którym R1 oznacza metoksymetyl; R2 oznacza hydroksymetyl; R3 oznacza atom wodoru; R4 oznacza metyl; R5 oznacza hydroksy; i R6 oznacza metyl)
Do roztworu związku 11 (830 mg, 3,19 mmoli) w 101 ml EtOAc mieszając dodano 99% ditlenku selenu (150 mg, 1,35 mmoli) a następnie 90% wodoronadtlenku tert-butylu (1ml, d 0,901, 10,0 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 dni, podzielono pomiędzy eter dietylowy i nasycony siarczyn sodu, a następnie dodano nasyconej solanki i osuszono nad MgSO4. Po zatężeniu surowy produkt poddano chromatografii z wytworzeniem tytułowego związku (47,2 mg, 5%) w postaci ciemnopomarańczowej gumy. 1H NMR (CDCl3) d 0,74 (ddd, 1H), 1,08 (ddd, 1H), 1,32
PL 193 958 B1 (s, 3H), 1,33 (ddd, 1H), 1,47 (ddd, 1H), 2,08 (s, 3H), 3,14 (br s, 1H), 3,35 (s, 3H), 4,41 (q, 2H), 4,8 (br s, 2H), 7,28 (s, 1H).
a. Związek 11. Związek pośredni 11 (wzór I) w którym R1 oznacza metoksymetyl; R2 oznacza metyl; R3 oznacza atom wodoru; R4 oznacza metyl; R5, oznacza hydroksy; i R6 oznacza metyl) wytworzono w następujący sposób.
Do roztworu HMAF (320 mg, 1,3 mmoli) w3 ml Me2CO mieszając dodano MeOH (3 ml) i rozcieńczony H2SO4 (1M, 3 m). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny i ekstrahowano z użyciem eteru dietylowego. Połączone ekstrakty przemyto (nasycony NaHCO3, a następnie solanką) i osuszono nad MgSO4. Po zatężeniu resztę poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem jako fazy mieszaniny EtOAc-heksany uzyskując związek 50 (290 mg, 86%) w postaci ciemnopomarańczowej gumy; 1H NMR (CDCl3) d 0,62 (ddd, 1H), 0,98 (ddd, 1H), 1,24 (ddd, 1H), 1,27 (s, 3H), 1,37 (ddd, 1H), 2,00 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 3,91 (br s, 1H), 4,29 (q, 2H), 7,0 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) d 197,6, 159,7, 142,6, 138,8, 134,3, 129,7, 126,6, 75,9, 65,3, 57,3, 37,3, 27,3, 15,7, 13,9, 12,9, 9,1.
P r zyk ł a d 9.
Związek 9 (wzór I, w którym R1 oznacza metoksymetyl; R2 oznacza metoksymetyl; R3 oznacza atom wodoru; R4 oznacza metyl; R5 oznacza hydroksy; i R6 oznacza metyl)
Do roztworu związku 8 (240 mg, 0,87 mmoli) w15 ml CH3CN mieszając dodano 1,5 ml CH3J i Ag2O (150 mg, 0,647 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin, przesączono i zatężono. Resztę poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem jako fazy mieszaniny EtOAc-heksany z wytworzeniem tytułowego związku (25 mg, 10%) w postaci żółtopomarańczowej gumy; 1H NMR (CDCl3) d 0,76 (ddd, 1H), 1,11 (ddd, 1H), 1,37 (s, 3H), 1,40 (ddd, 1H), 1,53 (ddd, 1H), 2,13 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,91 (s, 1H), 4,37 (q, 2H), 4,43 (q, 2H), 7,27 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) d 198,0, 163,4, 142,8, 139,1, 132,6, 132,0, 127,2, 76,6, 67,2, 65,5, 58,3, 57,8, 38,1, 27,5, 16,3, 14,8, 9,8.
P r zyk ł a d 10.
Związek 12 (wzór I, w którym R1 oznacza -CH2-[atom siarki - cysteina]; R2 oznacza metyl; R3 oznacza atom wodoru; R4 oznacza metyl; R5 oznacza hydroksy; i R6 oznacza metyl)
Do roztworu HMAF w acetonie i 1 M H2SO4 (1:1) dodano jeden równoważnik cysteiny. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Dodano dużą ilość EtOAc i usunięto wodę przez dodanie MgSO4. Dodano również stały NaHCO3 wcelu neutralizacji kwasu siarkowego. Roztwór przesączono, zatężono i poddano chromatografii, z wytworzeniem związku 102 w postaci żółtej gumy: 1H NMR (CDCl3) d 0,78 (m, 1H), 0,89 (m, 1H), 1,06 (m, 1H), 1,31 (s, 3H), 1,43 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,91-4,02 (m, 8H), 7,04 (s, 1H).
P r zyk ł a d 11.
Związek 13 (wzór I, w którym R1 oznacza -CH2-[atom siarki - N-acylocysteina]; R2 oznacza metyl; R3 oznacza atom wodoru; R4 oznacza metyl; R5 oznacza hydroksy; i R6 oznacza, metyl).
Do roztworu HMAF (36 mg, 0,146 mmoli) w1:1 1 M H2SO4/aceton (3 mL) dodano N-acetylocysteinę (22,4 mg, 0,137 mmoli) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę mieszano przez 22 godzin i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty organiczne przemyto odpowiednio nasyconym NaHCO3 i solanką. Roztwór osuszono nad MgSO4. Po zatężeniu, surowy produkt poddano chromatografii (dodając 2-5% kwasu octowego do normalnej mieszaniny rozpuszczalników, octan etylu i heksany) z wytworzeniem 45,5 mg związku 103 (85% yield) w postaci żółtej gumy; 1H NMR (CDCl3) d 0,72 (m, 1H), 1,09 (m, 1H), 1,23 (m, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,47 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,97 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,82 (dd, 3,82), 4,80 (m, 2H), 6,56 (d, J = 7,2 Hz), 7,10 (s, 1H); MS m/e 391 (M+), 373, 229, 185; HRMS dla C22H25NO5S obliczone 391,1455, znalezione 391,1452.
P r zyk ł a d 12.
Związek 14 (wzór I, w którym R1 oznacza (S)-2-[(R)-a-metylobenzyl-aminokarbonylo]-2-(acylamino)etylotiometyl; R2 oznacza metyl; R3 oznacza atom wodoru; R4 oznacza metyl; R5 oznacza hydroksy; i R6 oznacza metyl).
Do roztworu związku 13 (40 mg, 0,102 mmoli) w chlorku metylenu (1 mL) dodano N-hydroksybenzotriazol (20 mg, 0,132 mmoli), N,N-diizopropylkarbodiimid (20 mL, 0,12 mmoli) i (d)-(+)-a-metylobenzyloaminy (12 mL, 0,093 mmoli). Mieszaninę mieszano przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę podzielono pomiędzy EtOAc i wodę. Ekstrakt organiczny osuszono nad MgSO4. Po zatężeniu surowy produkt poddano chromatografii z wytworzeniem 33,6 mg związku 14 (73%) w postaci żółtej gumy; 1H NMR (CDCl3) d 0,70 (m, 1H), 1,07 (m, 1H), 1,29 (m, 1H), 1,35 (s, 3H),
PL 193 958 B1
1,48 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,51 (m, 1H), 1,93 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,91 (m, 2H), 3,84 (dd, 2H), 4,61 (m, 1H), 5,03 (m, 1H), 6,64 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,26 (m, 5H); 13C NMR (CDCl3) d 197,5, 170,4, 169,2, 159,7, 142,6, 142,0, 138,3, 134,9, 129,8, 128,7, 127,4, 126,4, 125,9, 77,4, 52,5, 49,3, 37,7, 34,4, 29,8, 27,6, 23,1, 22,1, 16,3, 14,3, 13,1, 9,5; HRMS dla C29H34N2O4S obliczone 494,2241, znalezione 494,2225.
P r zyk ł a d 13.
1
Związek 15 (wzór I, w którym R1 oznacza (R)-2-[(R)-a-metylobenzyl-aminokarbonylo]-2-(acylamino)etylotiometylo; R2 oznacza metyl; R3 oznacza wodór; R4 oznacza metyl; R5 oznacza hydroksy; i R6 oznacza metyl).
Chromatografia związku z Przykładu 12 także daje 5,3 mg związku 15 (13%) w postaci żółtej gumy; 1H NMR (CDCl3) d 0,70 (m, 1H), 1,07 (m, 1H), 1,32 (m, 1H), 1,34 (s, 3H), 1,45 (m, 1H), 1,48 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), 2,76 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 3,73 (dd, 2H), 4,50 (m, 1H), 5,03 (m, 1H), 6,46 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,31 (m, SH); HRMS dla C28H34N2O4S obliczone 494,2241, znalezione 494,2238.
P r zyk ł a d 14.
Związek 16 (wzór I, w którym R1 oznacza -CH2-[atom siarki - glutation]; R2 oznacza metyl; R1 oznacza atom wodoru; R4 oznacza metyl; R3 oznacza hydroksy; i R6 oznacza metyl).
Stosując metodę podobną do opisanej w Przykładzie 10 zastępując użytą tam cysteinę glutationem, wytworzono związek 16.
P r zyk ł a d 15.
Ogólna metoda syntezy związków, w których R1 oznacza -CH2-[atom siarki - cysteina]-peptyd, -CH2-[atom siarki - cysteina]-(aminokwas), -CH2-[atom siarki - N-acylocysteina] -peptyd lub -CH2-[atom siarki - N-acylocysteina]-(aminokwas).
Stosując techniki syntezy peptydów w fazie stałej, które są dobrze znane w dziedzinie, aminokwasy Leu, Phe i Gly połączono z wytworzeniem następujących tripeptydów i dipeptydów związanych z żywicami.
-Leu-Leu-Leu -Leu-Leu-Phe -Leu-Leu-Gly
-Leu-Phe-Leu -Leu-Phe-Phe -Leu-Phe-Gly
-Leu-Gly-Leu -Leu-Gly-Phe -Leu-Gly-Gly
-Phe-Leu-Leu -Leu-Leu-Phe -Phe-Leu-Gly
-Phe-Phe-Leu -Phe-Phe-Phe -Phe-Phe-Gly
-Phe-Gly-Leu -Phe-Gly-Phe -Phe-Gly-Gly
-Gly-Leu-Leu -Gly-Leu-Phe -Gly-Leu-Gly
-Gly-Phe-Leu -Gly-Phe-Phe -Gly-Phe-Gly
-Gly-Gly-Leu -Gly-Gly-Phe -Gly-Gly-Gly
-Leu-Leu -Leu-Phe -Leu-Gly
-Phe-Leu -Phe-Phe -Phe-Gly
-Gly-Leu -Gly-Phe -Gly-Gly
Kwasowa żywica ma następującą budowę, podczas gdy „P” oznacza żywicę polistyrenowo diwinylobenzenową, użytą w reakcji zfazą stałą.
Pierwszy aminokwas z zabezpieczoną grupą N-(9-fluorenylometoksykarbonylową) sprzężono z żywicą poprzez utworzenie wiązania pomiędzy terminalnym atomem węgla i grupą hydroksylową żywicy z zastosowaniem DIPC (diizopropylokarbodiimid)/DMAP (4-dimetyloaminopirydyna). Wydajność w% obliczono po zajściu reakcji sprzęgania i sprzęganie powtarzano, gdy procent był niższy niż 90%. Grupę N-(9-fluorenylo-metoksykarbonylową)-(grupa Fmoc) pierwszego aminokwasu usunięto dodając 20% piperydyny w 1-metylo-2-pirolidynonie (NMP). Aby sprawdzić, czy zaszło odbezpieczenie przeprowadzono test A Kaisera. Do próbki żywicy dodano trzy odczynniki Kaisera (ninhydryna, fenol i cyjanek potasu) z wytworzeniem jasnego żółtawego roztworu. Mieszaninę ogrzewano w tempe26
PL 193 958 B1 raturze 100°C przez 3 minuty i jeśli roztwór zmienił zabarwienie na ciemnopurpurowe (wynik dodatni), przyjęto, że usunięto grupę Fmoc. Następny aminokwas sprzężono poprzez wiązanie peptydowe z użyciem DIPC/HOBT (1-hydroksybenzotriazol). NMP użyto jako rozpuszczalnik dla odbezpieczenia, sprzęgania i mycia oraz dichlorometan stosowano jako środek suszący. Następnie przeprowadzono kolejny test Kaisera i gdy nie zaobserwowano zmiany barwy (wynik negatywny) wskazywało to, że sprzęganie się powiodło. Sprzęganie powtarzano po to, aby dodawać kolejne aminokwasy. Związek 13 sprzężono z końcowym aminokwasem związanym z żywicą lub peptydem z zastosowaniem dichlorometanu jako rozpuszczalnika. NMP nie stosowano jako rozpuszczalnik do reakcji sprzęgania ze związkiem 13, ponieważ wykazano, że NMP powoduje inwersję centrów chiralnych cysteiny i powstanie mieszaniny racemicznej. Ponadto, HOBT również nie stosowano w sprzęganiu ze związkiem 13, ponieważ może także powodować powstawanie mieszaniny produktów. Odczepienie żywicy od peptydu osiągnięto przez działanie 10% kwasem octowym w dichlorometanie. Produkty analizowano za pomocą UV i spektrometrii masowej. HMAF daje dwa maksima absorpcji UV przy około 210 nm i 330 nm, więc obecność produktów potwierdzono przez obecność tych dwóch pasm. Spektrometrię masową stosowano również do potwierdzenia obecności pożądanych produktów.
Stosując ogólną metodę, związek 13 sprzężono z 36 tri- i di-peptydami wymienionymi powyżej i z poszczególnymi aminokwasami Leu, Phe i Gly, z całkowitym wytworzeniem 39 związków według wynalazku. Można usunąć również grupę N-acetylową w tych 39 związkach w analogicznych warunkach do opisanych w przykładzie 11, otrzymując dodatkowe 39 związków według wynalazku. Zgodnie z tym, w związku o wzorze I, Rx korzystnie oznaczają Leu, Phe, Gly, lub dowolny 36 tri- i di-peptyd wskazany powyżej.
P r z y k ł a d 16.
Związek 17 (wzór I, w którym R1 oznacza (S)-2-(2-karboksypirolidyn-1-ylokarbonylo)propyloltiometyl; R2 oznacza metyl; R3 oznacza atom wodoru; R4 oznacza metyl; R5 oznacza hydroksy; i R6 oznacza metyl).
Stosując metodę podobną do opisanej w Przykładzie 10 z wyjątkiem zastąpienie cysteiny przez 1-(3-merkapto-2-metylo-1-oksopropylo)-L-prolinę (captopril), wytworzono związek 17.
P r z y k ł a d 17.
Związek 18 (wzór II, w którym R2 oznacza metyl; R3 oznacza atom wodoru; R4 oznacza metyl; R5 oznacza hydroksy; R6 oznacza metyl i R7 oznacza hydroksymetyl).
Illudynę S (178,5 mg) rozpuszczono w bezwodniku octowym (2,0 mL) i dodano octan sodu (96 mg). Po 24 godzinach otrzymano mieszaninę mono i dioctanu. Monooctan (171 mg) rozpuszczono w dichlorometanie i dodano dwuchromianu pirydyny (695 mg). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 21 godzin. Otrzymano monooctan dehydroilludyny S (118 mg), który rozpuszczono w acetonie (5 mL)i 1 M kwasu siarkowego (3 mL) przez 12 godzin z wytworzeniem związku 18 (66 mg); 1HNMR (CDCl3) d0,63 (1H), 1,13 (1H), 1,23 (4H), 1,38 (4H), 2,05 (3H), 3,62 (1H), 3,76 (1H), 6,82 (1H).
P r z y k ł a d 18.
Następujące przykłady ilustrują reprezentatywne postacie dawkowania farmaceutycznego, zawierające związek o wzorze I lub II („Związek X”), dla celów stosowania terapeutycznego lub profilaktycznego u ludzi.
(i) Tabletka 1 mg/tabletka „Związek X” 100,0
Laktoza 77,5
Povidone 15,0
Kroskarmeloza sodowa 12,0
Mikrokrystaliczna celuloza 92,5
Stearynian magnezu 3,0
300,0 (ii) Tabletka 2 mg/tabletka „Związek X” 20,0
Mikrokrystaliczna celuloza 410,0
Skrobia 50,0
Skrobioglikolan sodu 15,0
Stearynian magnezu 5,0
500,0
PL 193 958 B1 (ii) Kapsułka mg/kapsułka „Związek X” 10,0
Koloidalny ditlenek krzemu 1,5
Laktoza 465,5
Wstępnie żelatynowana skrobia 120,0
Stearynian magnezu 3,0
600,0 (iv) Zastrzyk 1 (1 mg/ml) mg/ml „Związek X” (forma wolnego kwasu) 1,0
Dwuzasadowy fosforan sodu 12,0
Monozasadowy fosforan sodu 0,7
Chlorek sodu 4,5
1,0 N roztwór wodorotlenku sodu (pH ustalone na 7,0-7,5) q.s.
Woda do iniekcji q.s. do 1 mL (v) Zastrzyk 2 (10 mg/ml) 1 mg/ml „Związek X” (forma wolnego kwasu) 10,0
Fosforan sodu monozasadowy 0,3
Fosforan sodu dwuzasadowy 1,1
Glikol polietylenowy 400 200,0
01N Wodorotlenek sodu roztwór (pH ustalone na 7,0-7,5) q.s.
Woda do iniekcji q. s. do1 mL (vi) Aerozol „Związek X” 20,0
Kwas oleinowy 10,0
Trichloromonofluorometan 5000,0
Dichlorodifluorometan 10000,0
Dichlorotetrafluoroetan 5000,0
Powyższe preparaty można otrzymać typowymi metodami dobrze znanymi w farmacji.

Claims (33)

1. Związek o wzorze I:
w którym
R1 oznacza atom wodoru, hydroksy, merkapto, amino, atom fluorowca, karboksy, nitro lub
-(CH2)n-(X)-(Y), noznacza0do4,
X oznacza oksy, tio, -N(Ra)- lub nie występuje,
Y oznacza (C3-C6)cykloalkil, aryl, heteroaryl, przy czym heteroaryl obejmuje rodnik przyłączony poprzez atom węgla monocyklicznego pierścienia aromatycznego zawierającego 5 do 6 atomów w pierścieniu obejmujących węgieli1do 4 atomów O, S lub N (Ry), gdzie Rynie występuje lub oznacza H, O, (C1-C4)alkil, fenyl lub benzyl, jak również rodnik będący pochodną monocyklicznego pierścienia aromatycznego stanowiący skondensowany w pozycji orto bicykliczny heterocykl zawierający 0 do 10 atomów pierścieni, w szczególności
PL 193 958 B1 z benzenem, lub rodnik będący pochodną monocyklicznego pierścienia aromatycznego powstały na skutek kondensacji do niego dwurodnika propylenu, trimetylenu lub tetrametylenu, aminokwas, peptyd lub 1 do 15 członowy, rozgałęziony lub nierozgałęziony, łańcuch węglowy ewentualnie zawierający 1, 2 lub 3 nienadtlenkowe grupy oksy, tio lub -N(Ra)-, przy czym wymieniony łańcuch może ewentualnie być podstawiony na węglu przez 1, 2 lub 3 grupy takie jak okso, hydroksy, karboksy, atom fluorowca, merkapto, nitro, -N(Rb)(Rc), (C3-C6)cykloalkil, aryl, heteroaryl, aminokwasy lub peptydy i przy czym wymieniony łańcuch może być ewentualnie nasycony lub nienasycony,
R2 oznacza karboksy, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkoksykarbonyl, fluorowco(C1-C6)alkil, -C(=O)NRdRe, aminokwas, peptyd lub (C1-C6)alkil podstawiony przez 1 lub 2 hydroksy, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkanoiloksy, karboksy, aminokwasy, peptydy lub -C(=O)NrdRe,
R3 oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkilotio, aryl, heteroaryl, aryloksy lub heteroaryloksy,
R4 oznacza atom wodoru lub (C1-C6) alkil i
R5 oznacza hydroksy, (C1-C6)alkoksy lub (C1-C6)alkanoiloksy lub R4 iR5 razem oznaczają etylenodioksy,
R6 oznacza atom wodoru, karboksy, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkoksykarbonyl, fluorowco(C1-C6)alkil, -C(=O)NRfRg, aminokwas, peptyd lub (C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony przez 1lub 2 grupy jak hydroksy, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkanoiloksy, karboksy, aminokwasy, peptydy lub -C(=O)NRfRg,
Ra oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, fenyl lub benzyl i
Rb, Rc, Rd, Re, Rf iRg niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, fenyl lub benzyl lub Rb iRc, RdiRe lub Rf iRg razem z atomem azotu do którego są przyłączone oznaczają grupę pirolidynową, piperydynową lub morfolinową, przy czym dowolny aryl, heteroaryl, aryloksy lub heteroaryloksy w grupie Y lub R3 może ewentualnie być podstawiony przez 1, 2 lub 3 grupy takie jak (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkanoiloksy, (C1-C6)alkoksykarbonyl, hydroksy (C1-C6)alkil, fluorowco(C1-C6)alkil, hydroksy, atom fluorowca, karboksy, merkapto, nitro lub -N(Rh)(Rj), w którym każdy Rh iRj niezależnie oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, fenyl lub benzyl lub Rh iRj razem z atomem azotu do którego są przyłączone oznaczają grupę pirolidynową, piperydynową lub morfolinową, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
2. Związek o wzorze I:
w którym
R1 oznacza -(CH2)n-(X)-(Y), noznacza0do4,
X oznacza oksy, tio, -N(Ra)- lub nie występuje,
Y oznacza jednozabezpieczony aminokwas, dwuzabezpieczony aminokwas, peptyd lub 1 do 15 członowy, rozgałęziony lub nierozgałęziony łańcuch węglowy ewentualnie zawierający 1, 2 lub3nienadtlenkowe grupy oksy, tio lub -N(Ra)-, przy czym wymieniony łańcuch jest podstawiony przez 1, 2 lub 3 peptydy i przy czym wymieniony łańcuch może być ewentualnie nasycony lub nienasycony,
R2 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil,
R3 oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkilotio, aryl, heteroaryl, aryloksy lub heteroaryloksy, przy czym heteroaryl obejmuje rodnik przyłączony poprzez atom węgla monocyklicznego pierścienia aromatycznego zawierającego 5 do 6 atomów w pierścieniu obejmujących węgieli1do 4 atomów O, S lub N(Ry), gdzie Ry nie występuje lub oznacza H, O, (C1-C4)alkil, fenyl lub benzyl, jak również rodnik będący pochodną monocyklicznego pierścienia aromatycznego stanowiący skondensowany w pozycji orto bicykliczny heterocykl zawierający 8 do 10 atomów pierścieni, w szczególności
PL 193 958 B1 z benzenem, lub rodnik będący pochodną monocyklicznego pierścienia aromatycznego powstały na skutek kondensacji do niego dwurodnika propylenu, trimetylenu lub tetrametylenu,
R4 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil i
R5 oznacza hydroksy, (C1-C6)alkoksy lub (C1-C6)alkanoiloksy lub R4 iR5 razem oznaczają etylenodioksy,
R6 oznacza atom wodoru, karboksy, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6) alkoksykarbonyl, fluorowco (C1-C6)alkil, -C(=O)NRfRg, aminokwas, peptyd lub (C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony przez 1lub 2 grupy jak hydroksy, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkanoiloksy, karboksy, aminokwasy, peptydy lub
-C(=O)NRfRg,
Ra oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, fenyl lub benzyl i Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, fenyl lub benzyl, lub Rb iRc, Rd iRe lub Rf iRg razem z atomem azotu do którego są przyłączone, oznaczają grupę pirolidynową, piperydynową lub morfolinową, przy czym dowolny aryl, heteroaryl, aryloksy lub heteroaryloksy w grupie Y lub R3 może ewentualnie być podstawiony przez 1, 2 lub 3 grupy takie jak (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkanoiloksy, (C1-C6)alkoksykarbonyl, hydroksy (C1-C6)alkil, fluorowco (C1-C6)alkil, hydroksy, atom fluorowca, karboksy, merkapto, nitro lub -N(Rh) (Rj), w którym każdy Rh iRj niezależnie oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, fenyl lub benzyl, lub Rh iRj razem z atomem azotu do którego są przyłączone oznaczają grupę pirolidynową, piperydynową lub morfolinową, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
3. Związek o wzorze I:
w którym
R1 oznacza atom wodoru, hydroksy, merkapto, amino, atom fluorowca, karboksy, nitro lub
-(CH2)n-(X)-(Y), noznacza1do4,
X oznacza oksy, tio, -N(Ra)- lub nie występuje,
Y oznacza (C3-C6)cykloalkil, aryl, heteroaryl, przy czym heteroaryl obejmuje rodnik przyłączony poprzez atom węgla monocyklicznego pierścienia aromatycznego zawierającego 5 do 6 atomów w pierścieniu obejmujących węgieli1do 4atomów O, S lub N(Ry), gdzie Ry nie występuje lub oznacza H, O, (C1-C4)alkil, fenyl lub benzyl, jak również rodnik będący pochodną monocyklicznego pierścienia aromatycznego stanowiący skondensowany w pozycji orto bicykliczny heterocykl zawierający 8 do 10 atomów pierścieni, w szczególności z benzenem, lub rodnik będący pochodną monocyklicznego pierścienia aromatycznego powstały na skutek kondensacji do niego dwurodnika propylenu, trimetylenu lub tetrametylenu, aminokwas, peptyd lub 1 do 15 członowy, rozgałęziony lub nierozgałęziony łańcuch węglowy ewentualnie zawierający 1, 2 lub 3 nienadtlenkowe grupy oksy, tio, lub -N(Ra)-, przy czym wymieniony łańcuch może ewentualnie być podstawiony na węglu przez 1, 2 lub 3 grupy takie jak okso, hydroksy, karboksy, atom fluorowca, merkapto, nitro, -N(Rb)(Rc), (C3-C6)cykloalkil, aryl, heteroaryl, aminokwasy lub peptydy i przy czym wymieniony łańcuch może ewentualnie być nasycony lub nienasycony,
R2 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil,
R3 oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkilotio, aryl, heteroaryl, aryloksy lub heteroaryloksy,
R4 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil i R5 oznacza hydroksy, (C1-C6)alkoksy lub (C1-C6)alkanoiloksy lub R4 i R5 razem oznaczają etylenodioksy,
R6 oznacza karboksy, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkoksykarbonyl, -C(=O)NRfRg, aminokwas, peptyd lub (C1-C6)alkil podstawiony przez 1lub 2 grupy takie jak (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkanoiloksy, karboksy, aminokwasy, peptydy lub -C(=O)NRfRg,
PL 193 958 B1
Ra oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, fenyl lub benzyl i
Rb, Rc, Rd, Re, Rf i Rg niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, fenyl lub benzyl lub Rb i Rc, Rd i Re lub Rf i Rg razem z atomem azotu do którego są przyłączone, oznaczają grupę pirolidynową, piperydynową lub morfolinową, przy czym dowolny aryl, heteroaryl, aryloksy lub heteroaryloksy w grupie Y lub R3 może ewentualnie być podstawiony przez 1, 2 lub 3 grupy takie jak (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkanoiloksy, (C1-C6)alkoksykarbonyl, hydroksy(C1-C6)alkil, fluorowco(C1-C6)alkil, hydroksy, atom fluorowca, karboksy, merkapto, nitro lub -N(Rh)(Rj), w którym każdy Rh i Rj niezależnie oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, fenyl lub benzyl lub Rh i Rj razem z atomem azotu do którego są przyłączone oznaczają grupę pirolidynową, piperydynową lub morfolinową, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
4. Związek według zastrz. 1 albo 2, albo 3, w którym R1 oznacza -(CH2)n-(X)-(Y), n oznacza 0 do 4, X oznacza oksy, tio, -N(Ra)- lub nie występuje i Y oznacza peptyd lub (C1-C6)alkil podstawiony przez peptyd.
5. Związek według zastrz. 1 albo 3, w którym R1 oznacza hydroksy, atom fluorowca, karboksy, aryl, heteroaryl, aminokwas lub peptyd.
6. Związek według zastrz. 1 albo 3, w którym R1 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil, ewentualnie podstawiony 1 lub 2 grupami jak hydroksy, atom fluorowca, metoksy lub etoksy.
7. Związek według zastrz. 1 albo 3, w którym R1 oznacza -(CH2)n-(X)-(Y), n oznacza 1 lub 2, X oznacza oksy, tio, lub -N(Ra)- i Y oznacza (C1-C6)alkil lub (C2-C6)alkenyl, ewentualnie podstawiony 1 lub 2 grupami jak okso, hydroksy, karboksy, atom fluorowca, merkapto, nitro, -N(Rb)(Rc), (C3-C6)cykloalkil, aryl, heteroaryl, aminokwasy lub peptydy, przy czym dowolny aryl lub heteroaryl w grupie Y może ewentualnie być podstawiony przez 1, 2 lub 3 grupy takie jak (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkanoiloksy, (C1-C6)alkoksykarbonyl, hydroksy (C1-C6)alkil, fluorowco(C1-C6)alkil, hydroksy, atom fluorowca, karboksy, merkapto, nitro i -N(Rh)(Rj), w której każdy Rh i Rj niezależnie oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, fenyl i benzyl, lub Rh i Rj razem z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą rodnik pirolidynowy, piperydynowy lub morfolinowy.
8. Związek według zastrz. 1 albo 2, albo 3, w którym R1 oznacza -CH2-[cysteina przyłączona poprzez atom siarki]-Rx lub -CH2-[N-acylocysteina przyłączona poprzez atom siarki]-Rx, w którym Rx oznacza aminokwas lub peptyd zawierający 2 do 24 aminokwasy.
9. Związek według zastrz. 6, w którym Rx oznacza -Asp-Cys-Arg-Gly-Asp-Cys-Phe-Cys (Sekwencja ID nr 4), -Asp-Gly-Arg-Cys (Sekwencja ID nr 5) lub -Asp-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys (Sekwencja ID nr 6).
10. Związek według zastrz. 8, w którym Rx oznacza peptyd składający się z 4 do 20 aminokwasów.
11. Związek według zastrz. 1 albo 3, w którym R1 oznacza -CH2- [cysteina przyłączona poprzez atom siarki] lub -CH2-[N-acylocysteina przyłączona poprzez atom siarki].
12. Związek według zastrz. 1 albo 2, albo 3, w którym R1 oznacza 2-[(R)-a-metylobenzyloaminokarbonylo]-2-(acylamino)etylotiometyl.
13. Związek według zastrz. 1 albo 2, albo 3, w którym R1 oznacza -CH2-[glutation przyłączony poprzez atom siarki].
14. Związek według zastrz. 1 albo 3, w którym R1 oznacza atom wodoru, metyl, hydroksymetyl, metoksymetyl lub acetoksymetyl.
15. Związek według zastrz. 1, w którym R2 oznacza hydroksymetyl, metoksymetyl lub acetoksymetyl.
16. Związek według zastrz. 1, w którym R2 oznacza karboksy, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkoksykarbonyl lub -C(=O)NRdRe.
17. Związek według zastrz. 1, w którym R2 oznacza (C1-C6)alkil podstawiony przez 1 lub 2 grupy jak hydroksy, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkanoiloksy, karboksy, aminokwasy, peptydy lub -C(=O)NRdRe.
18. Związek według zastrz. 1 albo 2, albo 3, w którym R4 oznacza metyl.
19. Związek według zastrz. 1 albo 2, albo 3, w którym R5 oznacza hydroksy.
20. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym R6 oznacza atom wodoru.
21. Związek według zastrz. 1 albo 2, albo 3, w którym R6 oznacza karboksy, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkoksykarbonyl, lub -C(=O)NRfRg.
PL 193 958 B1
22. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym R6 oznacza (C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony przez 1 lub2 grupy jak hydroksy, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkanoiloksy, karboksy, aminokwasy, peptydy lub -C(=O)NRfRg.
23. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym R6 oznacza metyl lub hydroksymetyl.
24. Związek według zastrz. 1, w którym R2 oznacza (C1-C6)alkil, podstawiony przez grupę jak hydroksy, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkanoiloksy lub karboksy, R3 oznacza H, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkilotio, aryl, heteroaryl, aryloksy lub heteroaryloksy, R4 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil, R5 oznacza hydroksy iR6 oznacza (C1-C6)alkil, ewentualnie podstawiony przez grupę jak hydroksy, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkanoiloksy lub karboksy, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
25. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil, ewentualnie podstawiony przez hydroksy, atom fluorowca, metoksy, etoksy lub acetoksy, R2 oznacza hydroksymetyl, metoksymetyl lub acetoksymetyl, R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza metyl, R5 oznacza hydroksy i R6 oznacza metyl lub hydroksymetyl, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
26. Związek według zastrz. 2, w którym R1 oznacza -(CH2)n-(X)-(Y), n oznacza 0 do 4, X oznacza oksy, tio, -N(Ra)- lub nie występuje i Y oznacza jednozabezpieczony aminokwas lub dwuzabezpieczony aminokwas.
27. Związek według zastrz. 2, w którym R1 oznacza -CH2-[N-acylocysteina przyłączona poprzez atom siarki], (S)-2-[(R)-a-metylobenzyloaminokarbonylo]-2-(acylamino)etylotiometyl lub (R)-2-[(R)-a-metylobenzyloaminokarbonylo]-2-(acylamino)etylotiometyl.
28. Dimeryczny związek zawierający dwa związki określone w zastrz. 1 połączone poprzez grupę łączącą.
w którym
R1 oznacza -(CH2)n-(X)-(Y), n oznacza 1,
X oznacza tio,
Y oznacza 2 do 6 członowy, rozgałęziony lub nierozgałęziony łańcuch węglowy podstawiony na atomie węgla przez 1, 2 lub 3 grupy takie jak okso, heteroaryl, aminokwasy lub peptydy, przy czym heteroaryl obejmuje rodnik przyłączony poprzez atom węgla monocyklicznego pierścienia aromatycznego zawierającego 5 do 6 atomów w pierścieniu obejmujących węgiel i 1 do 4 atomów O, S lub N(Ry), gdzie Ry nie występuje lub oznacza H, O, (C1-C4)alkil, fenyl lub benzyl, jak również rodnik będący pochodną monocyklicznego pierścienia aromatycznego stanowiący skondensowany w pozycji orto bicykliczny heterocykl zawierający 8 do 10 atomów pierścieni, w szczególności z benzenem, lub rodnik będący pochodną monocyklicznego pierścienia aromatycznego powstały na skutek kondensacji do niego dwurodnika propylenu, trimetylenu lub tetrametylenu,
R2 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil,
R3 oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkilotio, aryl, heteroaryl, aryloksy lub heteroaryloksy,
R4 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil i R5 oznacza hydroksy, (C1-C6)alkoksy lub (C1-C6)alkanoiloksy lub R4 i R5 razem oznaczają etylenodioksy,
R6 oznacza atom wodoru, karboksy, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkoksykarbonyl, fluorowco(C1-C6)alkil, -C(=O)NRfRg, aminokwas, peptyd lub (C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony przez 1 lub 2 grupy jak hydroksy, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkanoiloksy, karboksy, aminokwasy, peptydy lub -C(=O)NRfRg,
Ra oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, fenyl lub benzyl i
Rb, Rc, Rf i Rg niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, fenyl lub benzyl, lub Rb i Rc lub Rf i Rg razem z atomem azotu do którego są przyłączone oznaczają grupę pirolidynową, piperydynową lub morfolinową,
PL 193 958 B1 przy czym dowolny aryl, heteroaryl, aryloksy lub heteroaryloksy w grupie Y lubR3 może być ewentualnie podstawiony przez 1, 2 lub 3 grupy takie jak (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkanoiloksy, (C1-C6)alkoksykarbonyl, hydroksy (C1-C6)alkil, fluorowco(C1-C6)alkil, hydroksy, atom fluorowca, karboksy, merkapto, nitro lub -N(Rh)(Rj), w której każdy Rh iRj niezależnie oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, fenyl lub benzyl, lub Rh iRj razem z atomem azotu, do którego są przyłączone oznaczają grupę pirolidynową, piperydynową lub morfolinową, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
30. Związek o wzorze lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól w którym
R2 oznacza (C1-C6)alkil,
R3 oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkilotio, aryl, heteroaryl, aryloksy lub heteroaryloksy, przy czym heteroaryl obejmuje rodnik przyłączony poprzez atom węgla monocyklicznego pierścienia aromatycznego zawierającego 5 do 6 atomów w pierścieniu obejmujących węgieli1do 4 atomów O, S lub N(Ry), gdzie Ry nie występuje lub oznacza H, O, (C1-C4)alkil, fenyl lub benzyl, jak również rodnik będący pochodną monocyklicznego pierścienia aromatycznego stanowiący skondensowany w pozycji orto bicykliczny heterocykl zawierający 8 do 10 atomów pierścieni, w szczególności z benzenem, lub rodnik będący pochodną monocyklicznego pierścienia aromatycznego powstały na skutek kondensacji do niego dwurodnika propylenu, trimetylenu lub tetrametylenu,
R4 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil i R5 oznacza hydroksy, (C1-C6)alkoksy lub (C1-C6)alkanoiloksy lub R4 i R5 razem oznaczają etylenodioksy,
R6 oznacza atom wodoru, karboksy, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkoksykarbonyl, fluorowco(C1-C6)alkil, -C(=O)NRfRg, aminokwas, peptyd lub (C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony przez 1lub2 grupy jak hydroksy, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkanoiloksy, karboksy, aminokwasy, peptydy lub -C(=O)NRfRg,
R7 oznacza karboksy, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkoksykarbonyl, fluorowco(C1-C6)alkil, -C(=O) NRdRe, aminokwas, peptyd lub (C1-C6)alkil podstawiony przez 1 lub2 grupy jak hydroksy, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkanoiloksy, karboksy, aminokwasy, peptydy lub -C(=O)NRdRe,
Rd, Re,Rf iRg niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, fenyl lub benzyl, lub Rd i Re lub Rf iRg razem z atomem azotu do którego są przyłączone oznaczają grupę pirolidynową, piperydynową lub morfolinową,
PL 193 958 B1 przy czym dowolny aryl, heteroaryl, aryloksy lub heteroaryloksy w grupie R3 może ewentualnie być podstawiony przez 1, 2 lub 3 grupy takie jak (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkanoiloksy, (C1-C6)alkoksykarbonyl, hydroksy(C1-C6)alkil, fluorowco(C1-C6)alkil, hydroksy, atom fluorowca, karboksy, merkapto, nitro lub -N(Rh)(Rj), w której każdy Rh i Rj niezależnie oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, fenyl lub benzyl, lub Rh iRj razem z atomem azotu do którego są przyłączone oznaczają grupę pirolidynową, piperydynową lub morfolinową, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
32. Związek według zastrz. 31, w którym R7 oznacza (C1-C6)alkil podstawiony przez 1 lub 2 grupy jak hydroksy, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkanoiloksy, karboksy, aminokwasy, peptydy lub -C(=O)NRdRe.
33. Związek według zastrz. 32, w którym R7 oznacza hydroksymetyl.
34. Związek według zastrz. 32, którym jest:
ο lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
35. Związek obejmujący związek określony w zastrz. 1, 2, 3, 29 albo 32 i reagent zdolny do wiązania antygenu związanego z guzem.
w którym
R1 oznacza -(CH2)n-(X)-(Y), noznacza1do4,
X oznacza oksy, tio lub -N(Ra)-,
Y oznacza peptyd lub (C1-C6)alkil podstawiony peptydem,
R2 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil,
R3 oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkilotio, aryl, heteroaryl, aryloksy lub heteroaryloksy, przy czym heteroaryl obejmuje rodnik przyłączony poprzez atom węgla monocyklicznego pierścienia aromatycznego zawierającego 5 do 6 atomów w pierścieniu obejmujących węgieli1do 4 atomów O, S lub N(Ry), gdzie Ry nie występuje lub oznacza H, O, (C1-C4)alkil, fenyl lub benzyl, jak również rodnik będący pochodną monocyklicznego pierścienia aromatycznego stanowiący skondensowany w pozycji orto bicykliczny heterocykl zawierający 8 do 10 atomów pierścieni, w szczególności z benzenem, lub rodnik będący pochodną monocyklicznego pierścienia aromatycznego powstały na skutek kondensacji do niego dwurodnika propylenu, trimetylenu lub tetrametylenu,
R4 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil i R5 oznacza hydroksy, (C1-C6)alkoksy lub (C1-C6)alkanoiloksy, lub R4 i R5 razem oznaczają etylenodioksy,
R6 oznacza atom wodoru, karboksy, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkoksykarbonyl, fluorowco(C1-C6)alkil, -C(=O)NRfRg, aminokwas, peptyd lub (C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony przez 1lub 2 grupy jak hydroksy, (C1-C6)alkoksy,(C1-C6)alkanoiloksy, karboksy, aminokwasy, peptydy lub -C(=O)NRfRg,
Rf i Rg niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, fenyl lub benzyl, lub Rf i Rg razem z atomem azotu do którego są przyłączone oznaczają grupę pirolidynową, piperydynową lub morfolinową,
PL 193 958 B1 przy czym dowolny aryl, heteroaryl, aryloksy lub heteroaryloksy w grupie Y lubR3 może ewentualnie być podstawiony przez 1, 2 lub 3 grupy takie jak (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkanoiloksy, (C1-C6)alkoksykarbonyl, hydroksy(C1-C6)alkil, fluorowco(C1-C6)alkil, hydroksy, atom fluorowca, karboksy, merkapto, nitro lub -N(Rh)(Rj), w której każdy Rh iRj niezależnie oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, fenyl lub benzyl, lub Rh iRj razem z atomem azotu do którego są przyłączone oznaczają grupę pirolidynową, piperydynową lub morfolinową, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
w którym
R1 oznacza -(CH2)n-(X)-(Y), noznacza1do4,
X oznacza oksy, tio lub -N(Ra)-,
Y oznacza (C2-C6)alkenyl, ewentualnie podstawiony 1 lub 2 grupami jak okso, hydroksy, karboksy, atom fluorowca, merkapto, nitro, -N(Rb)(Rc), (C3-C6)cykloalkil, aryl, heteroaryl, aminokwasy lub peptydy, przy czym heteroaryl obejmuje rodnik przyłączony poprzez atom węgla monocyklicznego pierścienia aromatycznego zawierającego 5 do 6 atomów w pierścieniu obejmujących węgieli1do 4 atomów O, S lub N(Ry), gdzie Ry nie występuje lub oznacza H, O, (C1-C4) alkil, fenyl lub benzyl, jak również rodnik będący pochodną monocyklicznego pierścienia aromatycznego stanowiący skondensowany w pozycji orto bicykliczny heterocykl zawierający 8 do 10 atomów pierścieni, w szczególności z benzenem, lub rodnik będący pochodną monocyklicznego pierścienia aromatycznego powstały na skutek kondensacji do niego dwurodnika propylenu, trimetylenu lub tetrametylenu,
R2 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil,
R3 oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkilotio, aryl, heteroaryl, aryloksy lub heteroaryloksy,
R4 oznacza atom wodoru lub (C1-C6) alkil iR5 oznacza hydroksy, (C1-C6)alkoksy lub (C1-C6)alkanoiloksy, lub R4 iR5 razem oznaczają etylenodioksy,
R6 oznacza atom wodoru, karboksy, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkoksykarbonyl, fluorowco(C1-C6)alkil, -C(=O)NRfRg, aminokwas, peptyd lub (C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony przez 1 lub 2 grupy jak hydroksy, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkanoiloksy, karboksy, aminokwasy, peptydy lub -C(=O)NRfRg,
Rd, Re, Rf iRg niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkanoil, fenyl lub benzyl, lub Rd, Re lub Rf iRg razem z atomem azotu do którego są przyłączone oznaczają grupę pirolidynową, piperydynową lub morfolinową, przy czym dowolny aryl, heteroaryl, aryloksy lub heteroaryloksy w grupie Y lub R3 może ewentualnie być podstawiony przez 1, 2 lub 3 grupy takie jak (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkanoiloksy, (C1-C6)alkoksykarbonyl, hydroksy(C1-C6)alkil, fluorowco(C1-C6)alkil, hydroksy, atom fluorowca, karboksy, merkapto, nitro lub -N(Rh)(Rj), w której każdy Rh iRj niezależnie oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, fenyl lub benzyl, lub Rh iRj razem z atomem azotu do którego są przyłączone oznaczają grupę pirolidynową, piperydynową lub morfolinową, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
PL 193 958 B1 w którym
R1 oznacza -CH2-[cysteina przyłączona poprzez atom siarki]-Rx, gdzie Rx oznacza aminokwas lub peptyd zawierający 2 do 24 aminokwasów,
R2 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil,
R3 oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkilotio, aryl, heteroaryl, aryloksy lub heteroaryloksy, przy czym heteroaryl obejmuje rodnik przyłączony poprzez atom węgla monocyklicznego pierścienia aromatycznego zawierającego 5 do 6 atomów w pierścieniu obejmujących węgiel i 1 do 4 atomów O, S lub N(Ry), gdzie Ry nie występuje lub oznacza H, O, (C1-C4)alkil, fenyl lub benzyl, jak również rodnik będący pochodną monocyklicznego pierścienia aromatycznego stanowiący skondensowany w pozycji orto bicykliczny heterocykl zawierający 8 do 10 atomów pierścieni, w szczególności z benzenem, lub rodnik będący pochodną monocyklicznego pierścienia aromatycznego powstały na skutek kondensacji do niego dwurodnika propylenu, trimetylenu lub tetrametylenu,
R4 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil i R5 oznacza hydroksy, (C1-C6)alkoksy lub (C1-C6)alkanoiloksy, lub R4 i R5 razem oznaczają etylenodioksy,
R6 oznacza atom wodoru, karboksy, (C1-C6)alkanoil, alkoksykarbonyl, fluorowco(C1-C6)alkil, -C(=O)NRfRg, aminokwas, peptyd lub (C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony przez 1 lub 2 grupy jak hydroksy, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkanoiloksy, karboksy, aminokwasy, peptydy lub -C(=O)NRfRg,
Rf i Rg niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, fenyl lub benzyl, lub Rf i Rg razem z atomem azotu do którego są przyłączone oznaczają grupę pirolidynową, piperydynową lub morfolinową, przy czym dowolny aryl, heteroaryl, aryloksy lub heteroaryloksy w grupie R3 może ewentualnie być podstawiony przez 1, 2 lub 3 grupy takie jak (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkanoiloksy, (C1-C6)alkoksykarbonyl, hydroksy(C1-C6)alkil, fluorowco(C1-C6)alkil, hydroksy, atom fluorowca, karboksy, merkapto, nitro lub -N(Rh)(Rj), w której każdy Rh i Rj niezależnie oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, fenyl lub benzyl, lub Rh i Rj razem z atomem azotu do którego są przyłączone oznaczają grupę pirolidynową, piperydynową lub morfolinową, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
w którym
R1 oznacza -CH2-[N-acylocysteina przyłączona poprzez atom siarki]-Rx, gdzie Rx oznacza aminokwas lub peptyd zawierający 2 do 24 aminokwasów,
R2 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil,
R3 oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkilotio, aryl, heteroaryl, aryloksy lub heteroaryloksy, przy czym heteroaryl obejmuje rodnik przyłączony poprzez atom węgla monocyklicznego pierścienia aromatycznego zawierającego 5 do 6 atomów w pierścieniu obejmujących węgiel i 1 do 4 ato36
PL 193 958 B1 mów O, S lub N(Ry), gdzie Ry nie występuje lub oznacza H, O, (C1-C4)alkil, fenyl lub benzyl, jak również rodnik będący pochodną monocyklicznego pierścienia aromatycznego stanowiący skondensowany w pozycji orto bicykliczny heterocykl zawierający 8 do 10 atomów pierścieni, w szczególności z benzenem, lub rodnik będący pochodną monocyklicznego pierścienia aromatycznego powstały na skutek kondensacji do niego dwurodnika propylenu, trimetylenu lub tetrametylenu,
R4 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil i R5 oznacza hydroksy, (C1-C6)alkoksy lub (C1-C6)alkanoiloksy, lub R4 i R5 razem oznaczają etylenodioksy,
R6 oznacza atom wodoru, karboksy, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkoksykarbonyl, fluorowco(C1-C6)alkil, -C(=O)NRfRg, aminokwas, peptyd lub (C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony przez 1lub 2 grupy jak hydroksy, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkanoiloksy, karboksy, aminokwasy, peptydy lub -C(=O)NRfRg,
RfiRg niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, fenyl lub benzyl, lub Rf iRg razem z atomem azotu do którego są przyłączone oznaczają grupę pirolidynową, piperydynową lub morfolinową, przy czym dowolny aryl, heteroaryl, aryloksy lub heteroaryloksy w grupie R3 może ewentualnie być podstawiony przez 1, 2 lub 3 grupy takie jak (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkanoiloksy, (C1-C6)alkoksykarbonyl, hydroksy(C1-C6)alkil, fluorowco(C1-C6)alkil, hydroksy, atom fluorowca, karboksy, merkapto, nitro lub -N(Rh)(Rj), w której każdy Rh iRj niezależnie oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, fenyl lub benzyl, lub Rh iRj razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, oznaczają grupę pirolidynową, piperydynową lub morfolinową, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
w którym
R1 oznacza -CH2-[glutation przyłączony poprzez atom siarki],
R2 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil,
R3 oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkilotio, aryl, heteroaryl, aryloksy lub heteroaryloksy, przy czym heteroaryl obejmuje rodnik przyłączony poprzez atom węgla monocyklicznego pierścienia aromatycznego zawierającego 5do 6 atomów w pierścieniu obejmujących węgieli1do 4 atomów O, S lub N (Ry), gdzie Ry nie występuje lub oznacza H, O, (C1-C4)alkil, fenyl lub benzyl, jak również rodnik będący pochodną monocyklicznego pierścienia aromatycznego stanowiący skondensowany w pozycji orto bicykliczny heterocykl zawierający 8 do 10 atomów pierścieni, w szczególności z benzenem, lub rodnik będący pochodną monocyklicznego pierścienia aromatycznego powstały na skutek kondensacji do niego dwurodnika propylenu, trimetylenu lub tetrametylenu,
R4 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil i R5 oznacza hydroksy, (C1-C6)alkoksy lub (C1-C6)alkanoiloksy lub R4 i R5 razem oznaczają etylenodioksy,
R6 oznacza atom wodoru, karboksy, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkoksykarbonyl, fluorowco(C1-C6)alkil, -C(=O)NRfRg, aminokwas, peptyd lub (C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony przez 1lub2 grupy jak hydroksy, (C1-C6)alkoksy,(C1-C6)alkanoiloksy, karboksy, aminokwasy, peptydy lub -C(=O)NRfRg,
RfiRg niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, fenyl lub benzyl, lub Rf iRg razem z atomem azotu do którego są przyłączone oznaczają grupę pirolidynową, piperydynową lub morfolinową, przy czym dowolny aryl, heteroaryl, aryloksy lub heteroaryloksy w grupie R3 może ewentualnie być podstawiony przez 1, 2 lub 3 grupy takie jak (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkanoiloksy, (C1-C6)alkoksykarbonyl, hydroksy(C1-C6)alkil, fluorowco(C1-C6)alkil, hydroksy, atom fluorowca, karboksy, merkapto, nitro lub -N(Rh)(Rj), w której każdy Rh iRj niezależnie oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, fenyl lub benzyl, lub Rh iRj razem z atomem azotu do którego są przyłączone oznaczają grupę pirolidynową, piperydynową lub morfolinową,
PL 193 958 B1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól. 41. Związek o wzorze I:
r2 (I) w którym
R1 oznacza 2-[(R)-a-metylobenzyloaminokarbonylo]-2-(acyloamino)etylotiometyl,
R2 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil,
R3 oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkilotio, aryl, heteroaryl, aryloksy lub heteroaryloksy, przy czym heteroaryl obejmuje rodnik przyłączony poprzez atom węgla monocyklicznego pierścienia aromatycznego zawierającego 5 do 6 atomów w pierścieniu obejmujących węgiel i 1 do 4 atomów O, S lub N(Ry), gdzie Ry nie występuje lub oznacza H, O, (C1-C4)alkil, fenyl lub benzyl, jak również rodnik będący pochodną monocyklicznego pierścienia aromatycznego stanowiący skondensowany w pozycji orto bicykliczny heterocykl zawierający 8 do 10 atomów pierścieni, w szczególności z benzenem, lub rodnik będący pochodną monocyklicznego pierścienia aromatycznego powstały na skutek kondensacji do niego dwurodnika propylenu, trimetylenu lub tetrametylenu,
R4 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil i R5 oznacza hydroksy, (C1-C6)alkoksy lub (C1-C6)alkanoiloksy, lub R4 i R5 razem oznaczają etylenodioksy,
R6 oznacza atom wodoru, karboksy, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkoksykarbonyl, fluorowco(C1-C6)alkil, -C(=O)NRfRg, aminokwas, peptyd lub (C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony przez 1 lub 2 grupy jak hydroksy, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkanoiloksy, karboksy, aminokwasy, peptydy lub -C(=O)NRfRg,
Rf i Rg niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, fenyl lub benzyl, lub Rf i Rg razem z atomem azotu do którego są przyłączone oznaczają grupę pirolidynową, piperydynową lub morfolinową, przy czym dowolny aryl, heteroaryl, aryloksy lub heteroaryloksy w grupie R3 może ewentualnie być podstawiony przez 1, 2 lub 3 grupy takie jak (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkanoil, (C1C6)alkanoiloksy, (C1-C6)alkoksykarbonyl, hydroksy(C1-C6)alkil, fluorowco(C1-C6)alkil, hydroksy, atom fluorowca, karboksy, merkapto, nitro lub -N(Rh)(Rj), w której każdy Rh i Rj niezależnie oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, fenyl lub benzyl, lub Rh i Rj razem z atomem azotu do którego są przyłączone oznaczają grupę pirolidynową, piperydynową lub morfolinową, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
42. Związek o wzorze I:
r2 (I) w którym
R1 oznacza -(CH2)n-(X)-(Y), n oznacza 1 do4,
X oznacza oksy, tio lub -N(Ra)-,
Y oznacza 2 do 15 członowy, rozgałęziony lub nierozgałęziony łańcuch węglowy, który jest podstawiony na atomie węgla 1 lub 2 grupami jak (C3-C6)cykloalkil, heteroaryl, aminokwasy lub peptydy i przy czym wymieniony łańcuch może być opcjonalnie nasycony lub nienasycony,
PL 193 958 B1 gdzie heteroaryl obejmuje rodnik przyłączony poprzez atom węgla monocyklicznego pierścienia aromatycznego zawierającego 5 do 6 atomów w pierścieniu obejmujących węgiel i 1 do 4 atomów O, S lub N(Ry), gdzie Ry nie występuje lub oznacza H, O, (C1-C4)alkil, fenyl lub benzyl, jak również rodnik będący pochodną monocyklicznego pierścienia aromatycznego stanowiący skondensowany w pozycji orto bicykliczny heterocykl zawierający 8 do 10 atomów pierścieni, w szczególności z benzenem, lub rodnik będący pochodną monocyklicznego pierścienia aromatycznego powstały na skutek kondensacji do niego dwurodnika propylenu, trimetylenu lub tetrametylenu,
R2 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil,
R3 oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkilotio, aryl, heteroaryl, aryloksy lub heteroaryloksy,
R4 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil i R5 oznacza hydroksy, (C1-C6)alkoksy lub (C1-C6)alkanoiloksy, lub R4 i R5 razem oznaczają etylenodioksy,
R6 oznacza atom wodoru, karboksy, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkoksykarbonyl, fluorowco(C1-C6)alkil, -C(=O)NRfRg, aminokwas, peptyd lub (C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony przez 1 lub 2 grupy jak hydroksy, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkanoiloksy, karboksy, aminokwasy, peptydy lub -C(=O)NRfRg,
Rf i Rg niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, fenyl lub benzyl, lub Rf i Rg razem z atomem azotu do którego są przyłączone oznaczają grupę pirolidynową, piperydynową lub morfolinową, przy czym dowolny aryl, heteroaryl, aryloksy lub heteroaryloksy w grupie Y lub R3 może ewentualnie być podstawiony przez 1, 2 lub 3 grupy takie jak (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkanoiloksy, (C1-C6)alkoksykarbonyl, hydroksy (C1-C6)alkil, fluorowco(C1-C6)alkil, hydroksy, atom fluorowca, karboksy, merkapto, nitro lub -N(Rh)(Rj), w której każdy niezależnie oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, fenyl lub benzyl, lub Rh i Rj razem z atomem azotu do którego są przyłączone oznaczają grupę pirolidynową, piperydynową lub morfolinową, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
w którym
R1 oznacza -(CH2)n-(X)-(Y) , n oznacza 1,
X oznacza tio,
Y oznacza 2 do 6 członowy, rozgałęziony lub nierozgałęziony łańcuch węglowy, który jest podstawiony na atomie węgla 1, 2 lub 3 grupami jak okso, heteroaryl, aminokwasy lub peptydy, przy czym heteroaryl obejmuje rodnik przyłączony poprzez atom węgla monocyklicznego pierścienia aromatycznego zawierającego 5 do 6 atomów w pierścieniu obejmujących węgiel i 1 do 4 atomów O, S lub N(Ry), gdzie Ry nie występuje lub oznacza H, O, (C1-C4)alkil, fenyl lub benzyl, jak również rodnik będący pochodną monocyklicznego pierścienia aromatycznego stanowiący skondensowany w pozycji orto bicykliczny heterocykl zawierający 8 do 10 atomów pierścieni, w szczególności z benzenem, lub rodnik będący pochodną monocyklicznego pierścienia aromatycznego powstały na skutek kondensacji do niego dwurodnika propylenu, trimetylenu lub tetrametylenu,
R2 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil,
R3 oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkilotio, aryl, heteroaryl, aryloksy lub heteroaryloksy,
R4 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil i R5 oznacza hydroksy, (C1-C6)alkoksy lub (C1-C6)alkanoiloksy lub R4 i R5 razem oznaczają etylenodioksy,
R6 oznacza atom wodoru, karboksy, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkoksykarbonyl, fluorowco(C1-C6)alkil, -C(=O)NRfRg, aminokwas, peptyd lub (C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony przez 1 lub 2 grupy jak hydroksy, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkanoiloksy, karboksy, aminokwasy, peptydy lub -C(=O)NRfRg,
PL 193 958 B1
Rf i Rg niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, fenyl lub benzyl, lub Rf i Rg razem z atomem azotu do którego są przyłączone oznaczają grupę pirolidynową, piperydynową lub morfolinową, przy czym dowolny aryl, heteroaryl, aryloksy lub heteroaryloksy w grupie Y lub R3 może ewentualnie być podstawiony przez 1, 2 lub 3 grupy takie jak (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkanoiloksy, (C1-C6)alkoksykarbonyl, hydroksy(C1-C6)alkil, fluorowco(C1-C6)alkil, hydroksy, atom fluorowca, karboksy, merkapto, nitro lub -N(Rh)(Rj), w której każdy Rh i Rj niezależnie oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, fenyl lub benzyl, lub Rh i Rj razem z atomem azotu do którego są przyłączone oznaczają grupę pirolidynową, piperydynową lub morfolinową, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
w którym
R1 oznacza hydroksy, atom fluorowca, karboksy, aryl, heteroaryl, aminokwas lub peptyd, przy czym heteroaryl obejmuje rodnik przyłączony poprzez atom węgla monocyklicznego pierścienia aromatycznego zawierającego 5 do 6 atomów w pierścieniu obejmujących węgiel i 1 do 4 atomów O, S lub N(Ry), gdzie Ry nie występuje lub oznacza H, O, (C1-C6)alkil, fenyl lub benzyl, jak również rodnik będący pochodną monocyklicznego pierścienia aromatycznego stanowiący skondensowany w pozycji orto bicykliczny heterocykl zawierający 8 do 10 atomów pierścieni, w szczególności z benzenem, lub rodnik będący pochodną monocyklicznego pierścienia aromatycznego powstały na skutek kondensacji do niego dwurodnika propylenu, trimetylenu lub tetrametylenu,
R2 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil,
R3 oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkilotio, aryl, heteroaryl, aryloksy lub heteroaryloksy,
R4 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil i R5 oznacza hydroksy, (C1-C6)alkoksy lub (C1-C6)alkanoiloksy, lub R4 i R5 razem oznaczają etylenodioksy,
R6 oznacza atom wodoru, karboksy, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkoksykarbonyl, fluorowco(C1-C6)alkil, -C(=O)NRfRg, aminokwas, peptyd lub (C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony przez 1 lub 2 grupy jak hydroksy, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkanoiloksy, karboksy, aminokwasy, peptydy lub -C(=O)NRfRg,
Rf i Rg niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, fenyl lub benzyl, lub Rf i Rg razem z atomem azotu do którego są przyłączone oznaczają grupę pirolidynową, piperydynową lub morfolinową, przy czym dowolny aryl, heteroaryl, aryloksy lub heteroaryloksy w grupie R3 może ewentualnie być podstawiony przez 1, 2 lub 3 grupy takie jak (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkanoiloksy, (C1-C6)alkoksykarbonyl, hydroksy(C1-C6)alkil, fluorowco(C1-C6)alkil, hydroksy, atom fluorowca, karboksy, merkapto, nitro lub -N(Rh)(Rj), w której każdy Rh i Rj niezależnie oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, fenyl lub benzyl, lub Rh iRj razem z atomem azotu do którego są przyłączone oznaczają grupę pirolidynową, piperydynową lub morfolinową, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
45. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera jeden lub więcej związków określonych w zastrz. 1, 2, 3, 29, 30, 31, 34, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43 albo 44 w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
46. Związek określony w zastrz. 1, 2, 3, 29, 30, 31, 34, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43 albo 44 do zastosowania jako lek.
47. Związek określony w zastrz. 46, do zastosowania w leczeniu raka.
PL 193 958 B1
48. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1, 2, 3, 29, 30, 31, 34, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43 albo 44 do wytwarzania leku do leczenia raka.
49. Zastosowanie według zastrz. 48, do wytwarzania leku do leczenia raka będącego guzem litym.
PL99342614A 1998-02-20 2000-08-16 Nowe związki przeciwnowotworowe, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie PL193958B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/026,633 US6025328A (en) 1998-02-20 1998-02-20 Antitumor agents
PCT/US1999/003660 WO1999042429A1 (en) 1998-02-20 1999-02-19 Antitumor agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL342614A1 PL342614A1 (en) 2001-06-18
PL193958B1 true PL193958B1 (pl) 2007-04-30

Family

ID=21832953

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL99342614A PL193958B1 (pl) 1998-02-20 2000-08-16 Nowe związki przeciwnowotworowe, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie

Country Status (24)

Country Link
US (5) US6025328A (pl)
EP (1) EP1056704B1 (pl)
JP (1) JP2002503714A (pl)
KR (1) KR100712589B1 (pl)
AT (1) ATE238981T1 (pl)
AU (1) AU764375B2 (pl)
BR (1) BR9908125A (pl)
CA (1) CA2321149C (pl)
DE (1) DE69907419T2 (pl)
DK (1) DK1056704T3 (pl)
EA (1) EA200000847A1 (pl)
EE (1) EE04777B1 (pl)
ES (1) ES2199551T3 (pl)
GE (1) GEP20032953B (pl)
HU (1) HUP0100927A3 (pl)
IL (2) IL137964A0 (pl)
IS (1) IS2387B (pl)
NO (1) NO20004162L (pl)
NZ (1) NZ506592A (pl)
PL (1) PL193958B1 (pl)
PT (1) PT1056704E (pl)
SK (1) SK286240B6 (pl)
TR (1) TR200002418T2 (pl)
WO (1) WO1999042429A1 (pl)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5932553A (en) * 1996-07-18 1999-08-03 The Regents Of The University Of California Illudin analogs useful as antitumor agents
US5723632A (en) 1996-08-08 1998-03-03 Mgi Pharma, Inc. Total synthesis of antitumor acylfulvenes
US6025328A (en) 1998-02-20 2000-02-15 The Regents Of The University Of California Antitumor agents
US7141603B2 (en) 1999-02-19 2006-11-28 The Regents Of The University California Antitumor agents
US7015247B2 (en) * 2000-10-12 2006-03-21 Alvin Guttag Ibuprofen-aspirin, hydroxymethylacylfulvene analogs and L-sugar illudin analogs
US6436916B1 (en) 2000-10-12 2002-08-20 Alvin Guttag Ibuprofen-aspirin and hydroxymethylacylfulvene analogs
EP1374907A3 (en) * 2002-06-24 2004-01-07 Ghanem Elias c/o Institut Jules Bordet Ghanem Drug transport and delivery system
US7595400B2 (en) * 2003-02-21 2009-09-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Process for the preparation of hexacyclic compounds
US8697679B2 (en) * 2003-03-07 2014-04-15 N.V. Nutricia Method and composition for treating or preventing catabolism or stimulating anabolism in a mammal undergoing metabolic stress
US7126303B2 (en) * 2003-07-08 2006-10-24 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Robot for surgical applications
US7718385B2 (en) * 2003-10-17 2010-05-18 The Johns Hopkins University Bioactivation of alkylating agents for cancer treatment
WO2007019308A2 (en) * 2005-08-03 2007-02-15 The Regents Of The University Of California Illudin analogs useful as anticancer agents
TW200744603A (en) * 2005-08-22 2007-12-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel anticancer concomitant drug
US20090118271A1 (en) * 2005-10-19 2009-05-07 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Preventive or Therapeutic Agents for Pancreatic Cancer, Ovarian Cancer, or Liver Cancer Comprising a Novel Water-Soluble Prodrug
US10285955B2 (en) 2014-04-10 2019-05-14 Af Chemicals, Llc Affinity medicant conjugate
WO2015157578A2 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Af Chemicals, Llc Affinity medicant conjugates
US11135182B2 (en) 2014-04-10 2021-10-05 Af Chemicals, Llc Affinity medicant conjugates
EP3667323B1 (en) 2018-12-11 2024-11-13 AF Chemical LLC Methods, compositions and devices for treating cancer with illudofulvenes
US11591295B2 (en) 2019-11-25 2023-02-28 Af Chemicals Llc Affinity illudofulvene conjugates

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4559157A (en) 1983-04-21 1985-12-17 Creative Products Resource Associates, Ltd. Cosmetic applicator useful for skin moisturizing
LU84979A1 (fr) 1983-08-30 1985-04-24 Oreal Composition cosmetique ou pharmaceutique sous forme aqueuse ou anhydre dont la phase grasse contient un polyether oligomere et polyethers oligomeres nouveaux
US4612302A (en) 1983-11-14 1986-09-16 Brigham And Women's Hospital Clinical use of somatostatin analogues
US4684620A (en) 1984-09-04 1987-08-04 Gibson-Stephens Neuropharmaceuticals, Inc. Cyclic polypeptides having mu-receptor specificity
JPS62234040A (ja) * 1986-04-02 1987-10-14 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Ｄｃ１０４３物質
US4853371A (en) 1986-06-17 1989-08-01 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Therapeutic somatostatin analogs
US4820508A (en) 1987-06-23 1989-04-11 Neutrogena Corporation Skin protective composition
US4992478A (en) 1988-04-04 1991-02-12 Warner-Lambert Company Antiinflammatory skin moisturizing composition and method of preparing same
US4938949A (en) 1988-09-12 1990-07-03 University Of New York Treatment of damaged bone marrow and dosage units therefor
CA2067365C (en) * 1989-10-03 2006-01-31 Michael J. Kelner Illudin analogs as anti-tumor agents
US5439936A (en) * 1989-10-03 1995-08-08 The Regents Of The University Of California Method of treating certain tumors using illudin analogs
GB9017024D0 (en) * 1990-08-03 1990-09-19 Erba Carlo Spa New linker for bioactive agents
EP0699069B9 (en) 1993-04-27 2003-10-22 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists
US6303120B1 (en) 1994-03-15 2001-10-16 Memorial Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of glycoconjugates of the lewis y epitope and uses thereof
US5708163A (en) 1994-03-15 1998-01-13 Sloan-Kettering Institute Of Cancer Research Synthesis of the breast tumor-associated antigen defined by monoclonalantibody MBRL and uses thereof
US5932553A (en) * 1996-07-18 1999-08-03 The Regents Of The University Of California Illudin analogs useful as antitumor agents
US5723632A (en) * 1996-08-08 1998-03-03 Mgi Pharma, Inc. Total synthesis of antitumor acylfulvenes
US6025328A (en) * 1998-02-20 2000-02-15 The Regents Of The University Of California Antitumor agents

Also Published As

Publication number Publication date
JP2002503714A (ja) 2002-02-05
US6855696B2 (en) 2005-02-15
CA2321149C (en) 2010-04-27
EE04777B1 (et) 2007-02-15
KR20010041105A (ko) 2001-05-15
EP1056704B1 (en) 2003-05-02
HUP0100927A3 (en) 2002-03-28
TR200002418T2 (tr) 2001-01-22
WO1999042429A1 (en) 1999-08-26
EE200000472A (et) 2001-12-17
AU764375B2 (en) 2003-08-14
EA200000847A1 (ru) 2001-08-27
CA2321149A1 (en) 1999-08-26
HUP0100927A2 (hu) 2002-02-28
IS2387B (is) 2008-08-15
ES2199551T3 (es) 2004-02-16
DE69907419T2 (de) 2004-03-18
AU2688699A (en) 1999-09-06
SK286240B6 (sk) 2008-06-06
DE69907419D1 (en) 2003-06-05
PL342614A1 (en) 2001-06-18
NO20004162L (no) 2000-10-18
IL137964A0 (en) 2001-10-31
IS5588A (is) 2000-08-18
ATE238981T1 (de) 2003-05-15
BR9908125A (pt) 2000-10-24
US20040034202A1 (en) 2004-02-19
US6025328A (en) 2000-02-15
NO20004162D0 (no) 2000-08-18
US6548679B1 (en) 2003-04-15
IL137964A (en) 2007-05-15
KR100712589B1 (ko) 2007-04-30
SK12512000A3 (sk) 2001-02-12
US6323181B1 (en) 2001-11-27
DK1056704T3 (da) 2003-08-18
EP1056704A1 (en) 2000-12-06
PT1056704E (pt) 2003-08-29
US20020086815A1 (en) 2002-07-04
US6908918B2 (en) 2005-06-21
HK1033574A1 (en) 2001-09-07
GEP20032953B (en) 2003-04-25
NZ506592A (en) 2003-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL193958B1 (pl) Nowe związki przeciwnowotworowe, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie
US7141603B2 (en) Antitumor agents
US6870028B1 (en) Biologically active peptides and compositions, their use
EP1454893B1 (en) Illudin analogs useful as antitumor agents
US6362218B1 (en) Brefeldin A derivatives
HK1033574B (en) Antitumor agents
MXPA00008090A (en) Antitumor agents
EP3737385B1 (en) Glycosyltransferase inhibitors
CZ20003037A3 (cs) Protinádorové látky
HK1068210B (en) Illudin analogs useful as antitumor agents
HK1019873B (en) Illudin analogs useful as antitumor agents

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20110219