ES2199587T3 - Fenilamidinas sustituidas con efecto antitrombotico. - Google Patents

Fenilamidinas sustituidas con efecto antitrombotico.

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Abstract

Fenilamidinas de la fórmula general en la que R1 significa un grupo alquiloxi C5-12-carbonilo y R2 significa un grupo alquilo C1-4 o cicloalquilo C5-6, sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales.

Description

Fenilamidinas sustituidas con efecto antitrombótico.
Bajo el alcance de protección del documento WO 96/33970 caen fenilamidinas de la fórmula general
1
en la que, entre otros, R^{1} representa un grupo alquiloxi C_{1-4}-carbonilo, un grupo aril-alquiloxi C_{1-4}-carbonilo o un grupo de la fórmula
2
en donde
R^{a} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo y
R^{b} representa un grupo alquilo o un grupo cicloalquilo de 3 a 7 miembros, no describiéndose de forma expresa en esta memoria de publicación ningún compuesto de este tipo.
El documento EP 0 805 149 A1 describe derivados de 2,3-dicetopiperazina con efecto antitrombótico.
Se ha encontrado ahora que las fenilamidinas de la fórmula general
3
en la que
R_{1} significa un grupo alquiloxi C_{5-12}-carbonilo,
R_{2} significa un grupo alquilo C_{1-4} o cicloalquilo C_{5-6},
sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos, presentan propiedades farmacológicas aún más valiosas, preferiblemente efectos antitrombóticos.
Son objeto de la presente invención los compuestos de la fórmula general I anterior, sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su empleo y procedimientos para su preparación.
Compuestos preferidos de la fórmula general I anterior son aquellos, en los que el grupo amidino sustituido está en la posición 4, sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales.
Como compuestos particularmente preferidos se pueden mencionar, por ejemplo:
(1) 4-[2-[[4-(octiloxicarbonilamidino)fenil]aminocarbonil]-etil]-1-[(etoxicarbonil)metil]-piperidina,
(2) 4-[2-[[4-(hexiloxicarbonilamidino)fenil]aminocarbonil]-etil]-1-[(etoxicarbonil)metil]-piperidina,
(3) 4-[2-[[4-(hexiloxicarbonilamidino)fenil]aminocarbonil]-etil]-1-[(metoxicarbonil)metil]-piperidina y
(4) 4-[2-[[4-(octiloxicarbonilamidino)fenil]aminocarbonil]-etil]-1-[(metoxicarbonil)metil]-piperidina,
así como sus sales.
De acuerdo con la invención, los nuevos compuestos de la fórmula general I se obtienen, por ejemplo, según el siguiente procedimiento:
reacción de un compuesto de la fórmula general
4
en que
R_{1} está definido como al comienzo, con un compuesto de la fórmula general
5
en que
R_{2} está definido como al comienzo, o sus derivados reactivos, y
eventualmente, subsiguiente transformación del radical R^{7} en un átomo de hidrógeno.
Como derivados reactivos de un compuesto de la fórmula general III entran por ejemplo en consideración sus cloruros de ácido, azidas de ácido, anhídridos mixtos con ácidos carboxílicos alifáticos o aromáticos o monoésteres de ácido carbónico, sus imidazolidas y sus ésteres, tales como sus ésteres alquílico, arílico y aralquílico, tal como el éster metílico, etílico, isopropílico, pentílico, fenílico, nitrofenílico o bencílico.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente o mezcla de disolventes, tales como cloruro de metileno, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, benceno, tolueno, clorobenceno, tetrahidrofurano, piridina, piridina/ cloruro de metileno, piridina/dimetilformamida, benceno/tetrahidrofurano o dioxano, eventualmente en presencia de un agente sustractor de agua, por ejemplo en presencia de éster isobutílico de ácido clorofórmico, cloruro de tionilo, trimetilclorosilano, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, tricloruro de fósforo, pentóxido de fósforo, N,N'-diclohexilcarbodiimida, N,N'-diciclohexilcarbodiimida/N- hidroxisuccinimida, sales de 2-(1H-benzotriazolil)-1,1,3,3-tetrametil-uronio, N,N'-carbonildiimidazol, N,N'-tionildiimidazol, yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio o trifenilfosfina/tetracloruro de carbono, eventualmente en presencia de dimetilaminopiridina o 1-hidroxi- benzotriazol y/o una base, tal como trietilamina, N-etil-diisopropilamina, piridina o N-metil- morfolina, convenientemente a temperaturas entre -10 y 180ºC, preferiblemente a temperaturas entre 0 y 120ºC.
La subsiguiente transformación del radical R_{2} en un átomo de hidrógeno se lleva a cabo convenientemente en presencia de un ácido, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético o sus mezclas, o en presencia de una base, tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio en un disolvente adecuado, tal como agua, agua/metanol, agua/etanol, agua/isopropanol, metanol, etanol, agua/tetrahidrofurano o agua/dioxano, a temperaturas entre -10 y 120ºC, por ejemplo a temperaturas entre la temperatura ambiente y la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción.
Además, los compuestos de la fórmula general I obtenidos, tal como ya se ha mencionado al principio, se pueden separar eventualmente en sus enantiómeros y/o diastereoisómeros. Así, por ejemplo, mezclas cis/trans se pueden separar en sus isómeros cis y trans, y compuestos con al menos un átomo de carbono ópticamente activo se pueden separar en sus enantiómeros.
Así, por ejemplo, las mezclas cis/trans obtenidas se pueden separar por cromatografía en sus isómeros cis y trans, los compuestos de la fórmula general I obtenidos, que se manifiestan en racematos, se pueden separar según métodos en sí conocidos (véase Allinger N.L. y Eliel E.L. en ``Topics in Stereochemistry'', vol. 6, Wiley Interscience, 1971) en sus antípodas ópticos, y compuestos de la fórmula general I con al menos 2 átomos de carbono asimétricos se pueden separar, en virtud de sus diferencias físico-químicas, según métodos en sí conocidos, por ejemplo por cromatografía y/o cristalización fraccionada, en sus diastereoisómeros que, en el caso de que resulten en forma racémica, se pueden separar a continuación, tal como se ha mencionado antes, en los enantiómeros.
La separación en los enantiómeros se efectúa preferiblemente por separación en columna en fases quirales o por recristalización en un disolvente ópticamente activo, o por reacción con una sustancia ópticamente activa que forma con el compuesto racémico sales o derivados, tales como por ejemplo ésteres o amidas, en particular ácidos y sus derivados activados o alcoholes, y separación de la mezcla de sales o del derivado diastereoisómero obtenido de esta manera, por ejemplo en virtud de diferentes solubilidades, pudiendo liberarse a partir de las sales o de los derivados diastereoisómeros puros los antípodas libres mediante la acción de agentes adecuados. Acidos ópticamente activos, particularmente usuales, son por ejemplo las formas D y L de ácido tartárico o ácido dibenzoiltartárico, ácido di-o-toliltartárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido canfosulfónico, ácido glutámico, ácido aspártico o ácido quinaíco. Como alcohol ópticamente activo entra en consideración, por ejemplo, (+)- o (-)-mentol, y como radical acilo ópticamente activo en amidas entra en consideración, por ejemplo, (+)- o (-)-mentiloxicarbonilo.
Además, los compuestos de la fórmula I obtenidos se pueden transformar en sus sales, en particular para la aplicación farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos inorgánicos u orgánicos. Como ácidos entran para ello por ejemplo en consideración ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maleico.
Además, los nuevos compuestos de la fórmula I, así obtenidos, en el caso de que éstos contengan un grupo carboxilo, se pueden transformar, en caso deseado a continuación, en sus sales con bases inorgánicas u orgánicas, en particular para la aplicación farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles. Como bases entran en este caso en consideración, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, arginina, ciclohexilamina, etanolamina, dietanolamina y trietanolamina.
Los compuestos utilizados como materiales de partida son conocidos en parte por la bibliografía o se obtienen según procedimientos conocidos por la bibliografía (véanse los Ejemplos).
Como ya se ha mencionado al principio, las nuevas fenil-amidinas de la fórmula general I y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos presentan valiosas propiedades. Así, con los nuevos compuestos de la fórmula general I se consiguen, después de la administración oral, niveles en plasma elevados y duraderos en comparación con el compuesto 4-[2-[(4-amidinofenil)aminocarbonil]etil]-1-carboximetil-piperidina (compuesto A) inhibidor de la agregación, descrito en el documento WO 96/33970. Por consiguiente, las nuevas fenilamidinas de la fórmula general I y sus sales presentan valiosas propiedades farmacológicas, junto a un efecto inhibidor de la inflamación e inhibidor de la degradación ósea, en particular efectos antitrombóticos, antiagregatorios e inhibidores de tumores y metástasis.
Por ejemplo, se determinó la concentración del compuesto A después de administración oral de los compuestos de los Ejemplos 1 (compuesto B) y 1(1) (compuesto C) de la presente invención en el plasma, y se comparó con la concentración en plasma del compuesto A después de la administración oral del compuesto A.
Después de la administración oral de 1 mg/kg de los compuestos a investigar en Macaca se mide la concentración del compuesto A en el plasma a las 4, 8, 12 y 24 horas después de la administración de la sustancia. Para ello, el plasma del Macaca se incuba con una suspensión de trombocitos humanos en el plasma y ^{3}H-BIBU 52 (véase el documento DE-A-4.214.245) como ligando. El ligando libre y unido se separa por centrifugación y se determina cuantitativamente mediante recuento por centelleo. A partir de la cantidad del ligando unido se calcula, con ayuda de una curva de contraste, la concentración del compuesto A.
Para ello, se recoge sangre de donante de la vena anticubital y se anticoagula con citrato trisódico (concentración final: 13 mmol/l). La sangre se centrifuga durante 10 minutos a 170 x g y se retira el plasma rico en plaquetas (PRP) remanente. La sangre residual se separa de nuevo fuertemente por centrifugación a 3200 x g y se retira el plasma pobre en plaquetas (PPP) remanente.
Para la curva de contraste, para el cálculo de la concentración, se añaden a 995 \mul de PPP 5 \mul de solución del compuesto A (concentración final 5000 nmol/l). A partir de esta muestra de plasma se diluyen con PPP otras muestras de plasma hasta una concentración final de 2,5 nmol/l.
A 150 \mul de muestra de plasma de Macaca o plasma de la curva de contraste se añaden 10 \mul de ^{3}H-BIBU 52 (concentración final 10 nmol/l), 10 \mul de ^{14}C-sacarosa (370 Bq) y 80 \mul de PRP y se incuba durante 20 minutos a la temperatura ambiente. A continuación, las muestras se centrifugan durante 5 minutos a 2000 x g y se elimina el material sobrenadante. 100 \mul del material sobrenadante se mezclan con 100 \mul de NaOH 0,2 mol/l, 15 \mul de HCl 5 mol/l y 2 ml de líquido de centelleo y se mide cuantitativamente la radiactividad ^{3}H y ^{14}C. El sedimento se disuelve en 200 \mul de NaOH 0,2 mol/l. 180 \mul de ellos se mezclan con 15 \mul de HCl 5 mol/l y 2 ml de líquido de centelleo y se mide la radiactividad ^{3}H y ^{14}C. El plasma residual todavía remanente en el plasma se determina a partir del contenido en ^{14}C y se resta. La cantidad del ligando unido se determina a partir del contenido en ^{3}H. La cantidad del ligando unido se registra frente a la concentración del plasma de la curva de contraste. La concentración del compuesto A en el plasma de Macaca se calcula a partir de la cantidad del ligando unido en la correspondiente muestra de plasma en comparación con la curva de contraste.
La siguiente Tabla contiene los valores hallados:
Sustancia Conc. de A en [nM], Conc. de A en [nM], Conc. de A en [nM], Conc. de A en [nM],
4h 8h 12h 24h
A 174 38 25 3
B 133 127 81 51
C 170 123 80 52
En virtud de sus propiedades biológicas, los nuevos compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la invención y sus sales fisiológicamente compatibles se adecuan para combatir o prevenir enfermedades en las que se manifiestan agregados de células más pequeños o mayores o juegan un papel interacciones células-matriz, por ejemplo para combatir o prevenir trombosis venosas y arteriales, enfermedades cerebrovasculares, embolias pulmonares, el infarto de corazón, la arterioesclerosis, la osteoporosis y la metastasización de tumores y la terapia de trastornos de las interacciones de células entre sí o con estructuras sólidas condicionadas genéticamente o también adquiridas. Además, estos compuestos se adecuan para la terapia concomitante en la trombolisis con fibrinolíticos o intervenciones vasculares, tales como angioplastia transluminal o también en la terapia de estados de choque, la psoriasis, diabetes y de inflamaciones.
Para combatir o prevenir las enfermedades precedentemente mencionadas, la dosis se encuentra entre 0,1 \mug y 30 mg/kg de peso corporal, de preferencia en 1 \mug a 15 mg/kg de peso corporal, en hasta 4 dosis al día. Para ello, los compuestos de la fórmula I, preparados de acuerdo con la invención, se incorporan en preparados galénicos usuales, tales como comprimidos, grageas, cápsulas, polvos, suspensiones, soluciones, espraís o supositorios, eventualmente en combinación con otras sustancias activas, tales como antagonistas del receptor de tromboxano e inhibidores de la síntesis de tromboxano o sus combinaciones, antagonistas de receptores ADP, clopidogrel, ticlopidina, antagonistas de serotonina, antagonistas del receptor \alpha, nitratos de alquilo, tales como trinitrato de glicerol, inhibidores de fosfodiesterasa, prostaciclina y sus análogos, fibrinolíticos, tales como tPA, prouroquinasa, uroquinasa, estreptoquinasa, o anticoagulantes, tales como heparina, sulfato de dermatán, proteína C activada, antagonistas de la vitamina K, hirudina, inhibidores de la trombina u otros factores de coagulación activados, junto con una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes usuales inertes, por ejemplo con almidón de maíz, lactosa, sacarosa, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua, agua/etanol, agua/glicerol, agua/sorbita, agua/polietilenglicol, propilenglicol, alcohol estearílico, carboximetilcelulosa o sustancias con contenido en grasa, tales como grasa dura o sus mezclas adecuadas.
Los siguientes Ejemplos han de explicar más detalladamente la invención:
Preparación de los compuestos de partida Ejemplo I 4-(hexiloxicarbonilamidino)-anilina
5,1 g de 4-(hexiloxicarbonilamidino)-nitrobenceno se hidrogenan en 100 ml de tetrahidrofurano en presencia de 0,5 g de paladio sobre carbón activo a la temperatura ambiente y a una presión de hidrógeno de 3,5 kg/cm^{2} manométricos. A continuación, se filtra con succión del catalizador y el filtrado se concentra.
Rendimiento: 4,5 g, 100% del teórico,
valor R_{f}: 0,23 (gel de sílice; ciclohexano/acetato de etilo = 1:1)
Análogamente al Ejemplo I se obtienen los siguientes compuestos:
(1) 4-(octiloxicarbonilamidino)-anilina
Valor R_{f}: 0,25 (gel de sílice; ciclohexano/acetato de etilo = 1:1)
(2) 4-(metoxicarbonilamidino)-anilina
Valor R_{f}: 0,35 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1)
(3) 4-(benciloxicarbonilamidino)-anilina
Valor R_{f}: 0,35 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 9:1:0,1)
Ejemplo II 4-(hexiloxicarbonilamidino)-nitrobenceno
A 3,5 g de hidrocloruro de 4-nitrobenzamidina y 7,2 g de carbonato de potasio en una mezcla a base de 350 ml de tetrahidrofurano y 70 ml de agua se añaden gota a gota, bajo enfriamiento con hielo, 2,8 ml de éster hexílico del ácido clorofórmico en 80 ml de tetrahidrofurano. Después de agitar durante una hora en el baño de hielo, se deja reposar durante una noche a la temperatura ambiente. La fase orgánica se separa, se lava dos veces con solución de cloruro de sodio saturada, se seca y concentra.
Rendimiento: 5,1 g, 100% del teórico,
valor R_{f}: 0,72 (gel de sílice; ciclohexano/acetato de etilo = 1:1)
Análogamente al Ejemplo II se obtienen los siguientes compuestos:
(1) 4-(octiloxicarbonilamidino)-nitrobenceno
Espectro de masas: M^{+} = 321
(2) 4-(metoxicarbonilamidino)-nitrobenceno
Punto de fusión: 183-185ºC
(3) 4-(benciloxicarbonilamidino)-nitrobenceno
Valor R_{f}: 0,88 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 9:1:0,1)
Ejemplo III Hidrocloruro de 4-[2-(clorocarbonil)etil]-1-[(etoxicarbonil)-metil]-piperidina
A 1,46 g de 4-(2-carboxietil)-1-[(etoxicarbonil)metil]-piperidina en 10 ml de cloruro de metileno se añade, con agitación, 1 ml de ácido clorhídrico etéreo saturado. Se agregan 1,2 g de cloruro de tionilo y se agita durante 3 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se mezcla dos veces con tolueno y, en cada caso, se concentra de nuevo. El producto bruto se hace reaccionar ulteriormente sin purificación en el Ejemplo 1.
Análogamente al Ejemplo III se obtienen los siguientes compuestos:
(1) Hidrocloruro de 1-[2-(clorocarbonil)etil]-4-[(metoxicarbonil)metil]-piperidina
(2) Hidrocloruro de 4-[2-(clorocarbonil)etil]-1-[(ciclohexiloxicarbonil)metil]-piperidina
(3) Hidrocloruro de 4-[2-(clorocarbonil)etil]-1-[(isopropoxicarbonil)metil]-piperidina
Ejemplo IV 4-[2-(carboxi)etil]-1-[(etoxicarbonil)metil]-piperidina
10 g de 4-[2-(benciloxicarbonil)etil]-1-[(etoxicarbonil)metil]-piperidina se hidrogenan en 150 ml de tetrahidrofurano durante 4 horas a la temperatura ambiente y a una presión de hidrógeno de 3,5 kg/cm^{2} manométricos en presencia de 1,3 g de paladio sobre carbón activo. La mezcla de reacción se concentra y se cristaliza con dietiléter y un poco de acetona.
Rendimiento: 5,8 g (79% del teórico),
punto de fusión: 65-67ºC.
Análogamente al Ejemplo IV se obtienen los siguientes compuestos:
(1) 4-(2-carboxietil)-1-[(ciclohexiloxicarbonil)metil]-piperidina
Punto de fusión: 85-88ºC.
(2) 4-(2-carboxietil)-1-[(isopropoxicarbonil)metil]-piperidina
Valor R_{f}: 0,41 (gel de sílice de fase inversa; metanol/solución de cloruro de sodio al 5% = 6:4)
(3) 4-(2-carboxietil)-1-[(metoxicarbonil)metil]-piperidina
Punto de fusión: 82-83ºC.
Ejemplo V 4-[2-(benciloxicarbonil)etil]-1-[(etoxicarbonil)metil]-piperidina
A 9,0 g de 4-[2-(benciloxicarbonil)etil]-piperidina y 5,2 g de N-etil-diisopropilamina en 70 ml de acetonitrilo se añaden gota a gota, con agitación en un baño de hielo, 6,35 g de éster etílico de ácido bromoacético en 20 ml de acetonitrilo y se agita durante 18 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se reparte rápidamente entre terc-butil-metiléter, hielo/agua y 10 ml de lejía de sosa 2N. La fase orgánica se separa, se lava con hielo/agua y solución de cloruro de sodio saturada, se seca y se concentra.
Rendimiento: 10,05 g (83% del teórico),
valor R_{f}: 0,84 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 95:5:1).
Análogamente al Ejemplo V se obtienen los siguientes compuestos:
(1) 4-[2-(benciloxicarbonil)etil]-1-[(ciclohexiloxicarbonil)metil]-piperidina
Valor R_{f}: 0,47 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 98:2:0,5).
(2) 4-[2-(benciloxicarbonil)etil]-1-[(metoxicarbonil)metil]-piperidina
Espectro de masas: M^{+} = 347
(3) 4-[2-(benciloxicarbonil)etil]-1-[(metoxicarbonil)metil]-piperidina
Valor R_{f}: 0,40 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 9:1:0,1).
Ejemplo VI 4-[2-(benciloxicarbonil)etil]-piperidina
9,7 g de hidrocloruro de 4-(2-carboxietil)piperidina (punto de fusión: 240-250ºC, preparado por hidrogenación de ácido 3-(4-piridil)acrílico en ácido acético glacial en presencia de óxido de platino y subsiguiente tratamiento con ácido clorhídrico), 30 ml de alcohol bencílico, 3 g de ácido p-toluenosulfónico y 50 ml de tolueno se calientan durante 75 minutos en el separador de agua. La mezcla de reacción se concentra en vacío, el residuo se mezcla con 50 ml de hielo/agua y se extrae tres veces con terc-butil-metiléter. La fase acuosa se alcaliniza y se extrae con terc-butilmetil-éter. El extracto se lava con solución de cloruro de sodio, se seca y concentra.
Rendimiento: 9,0 g (73% del teórico),
valor R_{f}: 0,18 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 95:5:1).
Preparación de los compuestos finales Ejemplo 1 4-[2-[[4-(octiloxicarbonilamidino)fenil]aminocarbonil]etil]-1-[(etoxicarbonil)metil]-piperidina
A 5,1 g de 4-(octiloxicarbonilamidino)anilina y 100 mg de 4-dimetilaminopiridina en 30 ml de piridina se añaden gota a gota, en el espacio de 30 minutos, bajo enfriamiento con hielo 5,7 g de hidrocloruro de 4-[2-(clorocarbonil)etil]-1-[(etoxicarbonil)metil]-piperidina en 30 ml de cloruro de metileno. Después de reposar a la temperatura ambiente durante una noche, la mezcla de reacción se concentra y el residuo se purifica por cromatografía a través de una columna de gel de sílice con cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado (9:1:0,1).
Rendimiento: 2,9 g (32% del teórico),
punto de fusión: 151-153ºC
Espectro de masas: (M+H)^{+} = 517
Análogamente al Ejemplo 1 se obtienen los siguientes compuestos:
(1) 4-[2-[[4-(hexiloxicarbonilamidino)fenil]aminocarbonil]-etil]-1-[(etoxicarbonil)metil]-piperidina
Punto de fusión: 151-153ºC
Espectro de masas: M^{+} = 489
(2) 4-[2-[[4-(hexiloxicarbonilamidino)fenil]aminocarbonil]-etil]-1-[(isopropoxicarbonil)metil]-piperidina
Punto de fusión: 161-162ºC
Valor R_{f}: 0,20 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 9:1:0,1)
(3) 4-[2-[[4-(octiloxicarbonilamidino)fenil]aminocarbonil]-etil]-1-[(isopropoxicarbonil)metil]-piperidina
Punto de fusión: 151-152ºC
Espectro de masas: M^{+} = 531
(4) 4-[2-[[4-(hexiloxicarbonilamidino)fenil]aminocarbonil]-etil]-1-[(ciclohexiloxicarbonil)metil]-piperidina
Punto de fusión: 149-151ºC
Espectro de masas: (M+H)^{+} = 543
(5) 4-[2-[[4-(octiloxicarbonilamidino)fenil]aminocarbonil]-etil]-1-[(ciclohexiloxicarbonil)metil]-piperidina
Punto de fusión: 157-162ºC
Espectro de masas: (M+H)^{+} = 571
(6) 4-[2-[[4-(hexiloxicarbonilamidino)fenil]aminocarbonil]-etil]-1-[(metoxicarbonil)metil]-piperidina
Punto de fusión: 153-155ºC
Valor R_{f}: 0,32 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 9:1:0,1)
(7) 4-[2-[[4-(octiloxicarbonilamidino)fenil]aminocarbonil]-etil]-1-[(metoxicarbonil)metil]-piperidina
Punto de fusión: 149-150ºC
Espectro de masas: (M+H)^{+} = 503
(8) 4-[2-[[4-(deciloxicarbonilamidino)fenil]aminocarbonil]-etil]-1-[(etoxicarbonil)metil]-piperidina
(9) 4-[2-[[4-(dodeciloxicarbonilamidino)fenil]aminocarbonil]-etil]-1-[(etoxicarbonil)metil]-piperidina
(10) 4-[2-[[4-(tetradeciloxicarbonilamidino)fenil]aminocar-bonil]-etil]-1-[(etoxicarbonil)metil]-piperidina
(11) 4-[2-[[4-(hexadeciloxicarbonilamidino)fenil]aminocarbonil]-etil]-1-[(etoxicarbonil)metil]-piperidina
(12) 4-[2-[[4-(octadeciloxicarbonilamidino)fenil]aminocarbonil]-etil]-1-[(etoxicarbonil)metil]-piperidina
Ejemplo 2 Metanosulfonato de 4-[2-[[4-(hexiloxicarbonilamidino)fenil]-aminocarbonil]-etil]-1-[(etoxicarbonil)metil]-piperidina
A 600 mg de 4-[2-[[4-(hexiloxicarbonilamidino)fenil]-aminocarbonil]-etil]-1-[(etoxicarbonil)metil]-piperidina en 30 ml de acetona se añaden gota a gota 1,228 ml de una solución 1 molar de ácido metanosulfónico en acetona. Después de reposar durante una noche y de frotar con una varilla de vidrio, se obtiene un material sólido que se filtra con succión y se lava dos veces con acetona. A continuación, se seca en vacío a 40ºC.
Rendimiento: 560 mg (78% del teórico),
punto de fusión: 117-120ºC
Calc.: C 55,46 H 7,58 N 9,58 S 5,48
Encon.: 55,56 7,85 9,72 5,54
Análogamente al Ejemplo 2 se obtiene el siguiente compuesto:
(1) Metanosulfonato de 4-[2-[[4-(octiloxicarbonilamidino)fenil]aminocarbonil]-etil]-1-[(etoxicarbonil)metil]-piperidina Punto de fusión: 125-127ºC
Calc.: C 56,84 H 7,90 N 9,14 S 5,23
Encon.: 56,94 7,88 9,32 5,27
Ejemplo 3 Comprimido con 50 mg de principio activo
Composición:
(1) Principio activo 50,0 mg
(2) Lactosa 98,0 mg
(3) Almidón de maíz 50,0 mg
(4) Polivinilpirrolidona 15,0 mg
(5) Estearato de magnesio 2,0 mg
215,0 mg
Preparación
(1), (2) y (3) se mezclan y se granulan con una solución acuosa de (4). Al granulado secado se aporta por mezcladura (5). A partir de esta mezcla se prensan comprimidos, biplanos con un faceteado por ambas caras y una entalladura de división por una cara.
Diámetro de los comprimidos: 9 mm.
Ejemplo 4 Comprimido con 350 mg de principio activo
Composición:
(1) Principio activo 350,0 mg
(2) Lactosa 136,0 mg
(3) Almidón de maíz 80,0 mg
(4) Polivinilpirrolidona 30,0 mg
(5) Estearato de magnesio 4,0 mg
600,0 mg
Preparación
(1), (2) y (3) se mezclan y se granulan con una solución acuosa de (4). Al granulado secado se aporta por mezcladura (5). A partir de esta mezcla se prensan comprimidos, biplanos con un faceteado por ambas caras y una entalladura de división por una cara.
Diámetro de los comprimidos: 12 mm.
Ejemplo 5 Cápsulas con 50 mg de principio activo
Composición:
(1) Principio activo 50,0 mg
(2) Almidón de maíz secado 58,0 mg
(3) Lactosa pulverizada 50,0 mg
(4) Estearato de magnesio 2,0 mg
160,0 mg
Preparación
(1) se mezcla triturando con (3). Este material triturado se añade bajo intensa mezcladura a la mezcla a base de (2) y (4).
Esta mezcla de polvos se envasa en una máquina envasadora de cápsulas en cápsulas enchufables de gelatina dura de tamaño 3.
Ejemplo 6 Cápsulas con 350 mg de principio activo
Composición:
(1) Principio activo 350,0 mg
(2) Almidón de maíz secado 46,0 mg
(3) Lactosa pulverizada 30,0 mg
(4) Estearato de magnesio 4,0 mg
430,0 mg
Preparación
(1) se mezcla triturando con (3). Este material triturado se añade bajo intensa mezcladura a la mezcla a base de (2) y (4).
Esta mezcla de polvos se envasa en una máquina envasadora de cápsulas en cápsulas enchufables de gelatina dura de tamaño 0.

Claims (8)

1. Fenilamidinas de la fórmula general
6
en la que
R_{1} significa un grupo alquiloxi C_{5-12}-carbonilo y
R_{2} significa un grupo alquilo C_{1-4} o cicloalquilo C_{5-6},
sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales.
2. Fenilamidinas de la fórmula general I según la reivindicación 1, en las que el grupo amidino sustituido se encuentra en la posición 4, sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales.
3. Las siguientes fenilamidinas de la fórmula general I según la reivindicación 1:
(1) 4-[2-[[4-(octiloxicarbonilamidino)fenil]aminocarbonil]-etil]-1-[(etoxicarbonil)metil]-piperidina,
(2) 4-[2-[[4-(hexiloxicarbonilamidino)fenil]aminocarbonil]-etil]-1-[(etoxicarbonil)metil]-piperidina,
(3) 4-[2-[[4-(hexiloxicarbonilamidino)fenil]aminocarbonil]-etil]-1-[(metoxicarbonil)metil]-piperidina y
(4) 4-[2-[[4-(octiloxicarbonilamidino)fenil]aminocarbonil]-etil]-1-[(metoxicarbonil)metil]-piperidina,
así como sus sales.
4. Sales fisiológicamente compatibles de los compuestos según al menos una de las reivindicaciones 1 a 3 con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos.
5. Medicamento, que contiene un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal fisiológicamente compatible según la reivindicación 4, eventualmente junto a una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes.
6. Empleo de un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un medicamento que es adecuado para combatir o prevenir enfermedades en las que se manifiestan agregados de células pequeños o grandes o juegan un papel interacciones célula-matriz.
7. Procedimiento para la preparación de un medicamento según la reivindicación 5, caracterizado porque, por vía no química, un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 4 se incorpora en una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes.
8. Procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula general I según las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque
se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general
7
en la que
R_{1} está definido como en las reivindicaciones 1 a 3, con un compuesto de la fórmula general
8
en la que
R_{2} está definido como en las reivindicaciones 1 a 3, o con sus derivados reactivos, y
eventualmente, a continuación, el radical R_{2} se transforma en un átomo de hidrógeno y
eventualmente, un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, se separa en sus estereoisómeros, y/o
un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, se transforma en sus sales, en particular para la aplicación farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles.
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