BG105159A - Заместени фениламидини с антитромботично действие - Google Patents

Заместени фениламидини с антитромботично действие Download PDF

Info

Publication number
BG105159A
BG105159A BG105159A BG10515901A BG105159A BG 105159 A BG105159 A BG 105159A BG 105159 A BG105159 A BG 105159A BG 10515901 A BG10515901 A BG 10515901A BG 105159 A BG105159 A BG 105159A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
phenyl
salts
general formula
methyl
ethyl
Prior art date
Application number
BG105159A
Other languages
English (en)
Inventor
Frank Himmelsbach
Brian Guth
Hans-Dieter Schubert
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Kg
Publication of BG105159A publication Critical patent/BG105159A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
    • C07C211/49—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring having at least two amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C211/50—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring having at least two amino groups bound to the carbon skeleton with at least two amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до фениламидини с формула@в която значенията на R6 и R7 са посочени в описанието, до техните тавтомери и стереоизомери, включително и смесите им, до техните соли, по-специално до физиологично съвместимите соли с неорганични или органични киселини и бази, които имат ценни фармакологични свойства, по-специално антитромботично действие. Изобретението се отнася до лекарствениформи, съдържащи тези съединения, до тяхното приложение и до методи за получаването им.

Description

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Изобретението се отнася до заместени фениламидини с антитромботично действие.
ПРЕДШЕСТВУВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
В WO 96/33970 са описани фениламидини с обща формула:
в която: Rb наред с останалите значения, означава С^алкилокси карбонилна група, арил-С^далкилоксикарборбонилна група или група с формула:
Rb—С
О--(HCRJ--О в която:
Ra означава водороден атом или алкилна група и
Rb означава алкилна група или 3- до 7-членна циклоалкилна група, при което в представеното описание не е описано изрично никакво съединение от този тип.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Понастоящем е установено, че фениламидини с обща формула (I): HN
HN
R<
(I) в която:
R6 означава C^g-алкилоксикарбонилна или фенил-С^-алкилоксикарбонилна група,
R7 означава водороден атом, радикалите С^алкил, С4.7циклоалкил, фенилСм алкил или Rg-CO-OCHRg, в която
R8 означава С^алкил, С1.4алкокси, С3.7циклоапкил или С4.7 циклоалкокси група и
Rg означава водороден атом или Смалкил, както и техните тавтомери, стереоизомери и соли и особено физиологично съвместимите им соли с неорганични или органични киселини или бази, които проявяват още по-добри фармакологични свойства, най-вече антитромботично действие.
Предмет на представеното изобретение са съединенията с дадената по-горе обща формула (I), техните тавтомери, стереоизомери и солите им, особено физиологично съвместимите им соли с неорганични или органични киселини или бази; лекарствените форми, съдържащи тези съединения, приложението им и методите за тяхното получаването.
тези,
R6
R7
Предпочетените съединения с дадената по-горе формула (I) са тези, в които:
заместената амидиногрупа е на 4-то място и особено тези съединения, в които:
R6 означава С1Ί 8ал ки л окси карбон и л или фенил-Смалкилоксикарбонил и
R7 означава водороден атом, С^алкил, С5.7циклоалкил или фенил-СГ4 алкил;
техните тавтомери, стереоизомери и соли.
Особено предпочетени съединения с дадената по-горе формула (I) са в които:
означава С112алкилоксикарбонил или фенил-С^алкилоксикарбонил и означава С^алкил, С5.7циклоалкил;
техните тавтомери, стереоизомери и соли.
Съвсем предпочетени съединения с дадената по-горе формула (I) са тези, в които:
R6 означава С5.12алкилоксикарбонил или бензилоксикарбонил и
R7 означава С^алкил, С5^циклоалкил;
техните тавтомери, стереоизомери и соли.
Като примери на особено предпочетени съединения могат да се изброят следните:
(1) 4-[2-[[4-(октилоксикарбониламидино)фенил]аминокарбонил]етил]-1 [(етоксикарбонил)метил]пиперидин, (2) 4-[2-[[4-(хексилоксикарбониламидино)фенил]аминокарбонил]етил]-1[(етоксикарбонил)метил]пиперидин, (3) 4-[2-[[4-(хексилоксикарбониламидино)фенил]аминокарбонил]етил]-1[(метоксикарбонил)метил]пиперидин и (4) 4-[2-[[4-(октилоксикарбониламидино)фенил]аминокарбонил]етил]-1[(метоксикарбонил)метил]пиперидин, както и солите им.
Съгласно изобретението, новите съединения с обща формула (I), се получават, например, съгласно дадения по-долу метод:
взаимодействие на съединение с обща формула (II):
(II), в която:
R6 е както дефинирания по-горе, със съединение с обща формула (III):
НО-СО—СН2СН2
N—CH2CO-OR7 (HI),
в която:
R7 е както дефинирания по-горе, или с реактивоспособните му производни и
евентуално превръщане на остатъка R7 във водороден атом.
Към реактивоспособни производни на съединенията с обща формула
III спадат, напр. техните киселинни хлориди, азиди, смесени анхидриди с алифатни или ароматни карбоксилни киселини или с моноестери на въглената киселина, имидазолидите и естерите им, напр. техните алкилови, арилови и арилалкилови естери, като метилов, етилов, изопропилов, пентилов, фенилов, нитрофенилов или бензилов естер.
Реакцията протича благоприятно в разтворител или в смес от разтворители, като метиленхлорид, диметилформамид, диметилсулфоксид, бензен, толуен, хлоробензен, тетрахидрофуран, пиридин, пиридин/метиленхлорид, пиридин/диметилформамид, бензен/тетрахидрофуран или диоксан, евентуално в присъствието на отнемащо водата средство, напр. изобутилов естер на хлормравчена киселина, тионилхлорид, триметилхлоросилан, сярна киселина, метансулфонова киселина, р-толуенсулфонова киселина, фосфорен трихлорид, фосфорен петоксид, Ν,Ν’-дициклохексил-карбодиимид, Ν,Ν’-дициклохексилкарбодиимид/М-хидроксисукцимид, 2-(1 Н-бензо триазолил)-1,1,3,3-тетраметилурониеви соли, Ν,Ν’-карбонилдиимидазол, Ν,Ν’-тионилдиимидазол, 2-хлоро-1-метилпиридин-йодид или трифенилфосфин/тетрахлорметан, евентуално в присъствието на диметиламинопиридин или на 1-хидроксибензотриазол и/или на база, като триетиламин, Nетилдиизопропиламин, пиридин или N-метилморфолин, при температури между -10 и 180°С, за предпочитане при температури между 0 и 120°С.
Последващото превръщане на радикалите R7 във водороден атом, се извършва или в присъствието на киселина, напр. солна, сярна, фосфорна, оцетна, трихлорооцетна, трифлуорооцетна киселина, както и в техни смеси ©или в присъствието на база като литиев хидроксид, натриев хидроксид или калиев хидроксид, в подходящ разтворител като вода, вода/метанол, вода/етанол, вода/изопропанол, метанол, етанол, вода/тетрахидрофуран, или вода/диоксан, при температури между -10°С и 120°С, напр. при температури между стайна температурата и тази на кипене на реакционната смес.
Освен това, получените съединения с обща формула I, както вече беше споменато, могат да бъдат разделени на енантиомерните и/или диастереомерни форми. Така например смесите цис-/транс- могат да бъдат разделени на цис-изомери и на трано-изомери, а съединенията с най© малко един оптичноактивен въглероден атом, могат да бъдат разделени на енантиомерите им.
По такъв начин, например, цис-/транс-смесу\те могат да се разделят хроматографски на техните цис-изомери и гранс-изомери; съединенията с обща формула I, които се получават като рацемати, могат да се разделят по познати от практиката методи (вижте Allinger N. L. und Eliel E.L. „Topics in Stereochemistry,,, Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)) на техните оптични антиподи. Съединенията с обща формула I, с най-малко два асиметрични въглеродни атома, поради техните физикохимични разлики, могат да се разделят на диастереомерите им, по познати методи, като хроматография и/или фракционна кристализация, а в случай, че се получат в рацемична форма, могат да се разделят по споменатите по-горе методи на енантиомерите им.
За предпочитане е енантиомерното разделяне да се извърши като колонно разделяне върху хирални фази или чрез прекристализиране из оптичноактивен разтворител или чрез взаимодействие с някакъв агент, който образува с рацемичните съединения оптично активни съединения, като соли или производни, напр. естери или амиди; това са най-вече киселини и техните активирани производни или алкохоли. Получените по този начин диастереомерни смеси от соли или производни, след това се разделят, напр. поради разликите в разтворимостта им, след което, от чистите диастереомерни соли или производни, чрез въздействие с подходящо средство, могат да се освободят свободните антиподи. Оптично активни киселини с особено голямо приложение, са напр. D- и L-формите на винената или на дибензоилвинената киселина, ди-о-толилвинена киселина, ябълчната, бадемената, камфорсулфоновата, глутаминовата, аспаргиновата или хиновата киселина. Като оптично-активен алкохол може да се посочи напр. (+)- или (-)-ментола и като оптичноактивен ацилов радикал при амидите е например, (+)- или (-)-метилоксикарбонил.
По-нататък, получените съединения с формула I, могат да се превърнат в солите им, и особено за фармацевтично приложение, в техните физиологично съвместими соли с неорганични или органични киселини. Като такива киселини могат да се посочат солна, бромоводородна, сярна, метансулфонова, фосфорна, фумарова, янтарна, млечна, лимонена, винена или малеинова киселина.
Освен това, получените нови съединения с формула I, в случай че съдържат карбоксилна група, накрая, ако е желателно, могат да се превърнат в соли с неорганични или органични бази, а специално за приложение във фармацията, те могат да се превърнат във физиологично приемливи соли. Като бази, могат да се посочат натриев хидроксид, калиев хидроксид, аргинин, циклохексиламин, етаноламин, диетаноламин и триетаноламин.
Съединенията, използвани като изходни материали, отчасти са познати от литературата или се получават по известни от литературата методи (вижте примерите).
Както вече бе споменато в началото, новите фениламидини с обща формула I и техните соли, а особено физиологично съвместимите им соли с
неорганични или органични киселини или основи, проявяват полезни свойства. Така например, с новите съединения с обща формула I, след орално приемане се постига високо и продължително задържащо се плазмено ниво, в сравнение с описаното в WO 96/33970 съединение, инхибиращо агрегацията, 4-[2-[(4-амидинофенил)аминокарбонил]етил]-1 карбоксиметилпиперидин (съединение А). С това новите фениламидини с обща формула I и техните соли, проявяват ценни фармакологични свойства, заедно с инхибиращо възпалението и разграждането на костите действие, а по-специално антитроботично, антиагрегатно и инхибиращо туморите, респ. метастазите действие.
Например, концентрацията на съединение А в плазмата се определя след орално приемане на съединенията от примери 1 (съединение Б от таблицата) и 1(1) (съединение В от таблицата) на представеното изобретение и се сравнява с плазмената концентрация на съединението А, след орално приемане на същото съединение (А).
След даване, орално, на 1 мг/кг от тестваното съединение на маймуни (Резус макакус), се измерва плазмената концентрация на съединение А, 4,
8, 12 и 24 часа след приемането на субстанцията. За тази цел плазмата от маймуните се инкубира със суспензия от човешки тромбоцити в плазма с 3H-BIBU 52 (вижте DE-A - 4,214,245) като лиганд. Свободният и свързаният лиганд се разделят с центрофугиране и се определят количествено със сцинтилационно броене. От количеството на свързаните лиганди, с помощта на еталонна крива се пресмята концентрацията на съединение А.
За тази цел от антикубитална вена се взема кръв и се антикоагулира с тринатриев цитрат (крайна концентрация 13 ммола/л). Кръвта се центрофугира 10 минути при 170 g и се взема супранатантната плазма, която е богата на тромбоцити. Остатъкът от кръвта се центрофугира още веднъж при 3200 д, след което се взема супранатантата, която е бедна на еритроцити плазма.
За получаване на еталонна крива за изчисляване на концентрация, към 995 мкл (микролитра) бедна на тромбоцити плазма се прибавят 5 мкл от съединение А (крайна концентрация 5000 наномола/л). Тази плазмена проба се разрежда с бедна на тромбоцити плазма до достигане на крайна концентрация 2.5 наномола/л.
Към 150 мкл плазмена проба от маймуни или плазма за еталонната крива се прибавят 10 мкл 3H-BIBU 52 (крайна концентрация 10 наномола/л), 10 мкл 14С-захароза (370 Bq) и 80 мкл богата на тромбоцити плазма и сместа се инкубира 20 минути при стайна температура. Накрая пробите се центрофугират 5 минути при 2000 g и супранатантата се отделя. 100 мкл от нея се смесват с 100 мкл NaOH 0.2 мол/л, 15 мкл HCI 5 мол/л и 2 мл сцинтилатор, след което се определя количествено радиоактивността на 3Н и на 14С. Утайката се разтваря в 200 мкл NaOH 0.2 мол/л. От тях 180 мкл се смесват с 15 мкл HCI 5 мол/л и 2 мл сцинтилатор и се определя количествено радиоактивността на 3Н и на 14С. Намиращата се в утайката остатъчна плазма се определя от съдържанието на 14С и се изважда. Количеството на свързаните лиганди се определя от съдържанието на 3Н. Количеството на свързаните лиганди се нанася срещу концентрацията на еталонната крива на плазмата. Концентрацията на съединение А в плазмата от маймуните се изчислява от количеството на свързаните лиганди в разглежданата плазмена проба в сравнение с еталонната крива.
Дадената по-долу таблица съдържа изчислените стойности:
Субстанция конц. на А в [нм], 4ч конц. на А в [нм], 8ч конц. на А в [нм], 12 ч конц. на А в [нм], 24 ч
А 174 38 25 3
Б 133 127 81 51
В 170 123 80 52
На базата на биологичните им свойства, съединенията на изобретението с обща формула I и техните физиологично съвместими соли са подходящи за борба, респ. профилактика със заболявания, при които се получават по-малки или по-големи агрегати от клетки или при които играят роля взаимодействията в клетъчния матрикс. Например, за лечение или профилактика на венозни или артериални тромбози, мозъчно съдови заболявания, белодробни емболии, сърдечен инфаркт, артериосклероза, остеопороза и метастазиране на тумори, както и в терапията на генетично обусловени или наследени смущения на междуклетъчните взаимодействията или на взаимодействията на клетките с твърди структури. Освен това съединенията са полезни при съпътствуваща терапия при тромболиза с фибринолитици или при интервенции в съдовете като транслуминарна ангиопластика или при терапия на шокови състояния, псориазис, диабет и възпаления.
За борба с или за профилактика на гореспоменатите заболявания, дозата се намира в границите между 0.1 мкг (микрограм) до 15 мг/кг телесно тегло, за предпочитане от 1 мкг до 15 мг/кг телесно тегло, която може да се разпредели до 4 приема дневно. При това, получените съгласно изобретението съединения с обща формула I, евентуално могат да бъдат комбинирани с други активни съставки, като антагонисти на рецептора за тромбоксан и инхибитори на синтезата на тромбоксан или с комбинациите им, антагонисти на АДф-рецепторите, клопидогрел, тиклопидин, антагонисти на серотонина, α-рецепторни антагонисти, алкилнитрати, като глицеринтринитрат, инхибитор на фосфодиестераза, простациклин и аналозите му, фибринолитици, като tPA (тъканен активатор на плазминогена), проурокиназа, урокиназа, стрептокиназа или антикоагуланти, като хепарин, дерматинсулфат, активиран протеин С, антагонисти на витамин К, хирудин, инхибитори на тромбина или на други активирани фактори на съсирването. Те могат да се комбинират с един или повече от обичайните пълнители и/или разредители, напр. царевично нишесте, лактоза, захар, микрокристапна целулоза, магнезиев стеарат, поливинилi пиролидон, лимонена киселина, винена киселина, вода, вода/етанол,
I вода/глицерин, вода/сорбит, вода/полиетиленгликол, пропи-ленгликол, стеаринов алкохол, карбоксиметилцелулоза или съдържащи масти субстанции като твъзрдо масло или техните смеси, приготвени в традиционните фарацевтични форми като таблетки, дражета, капсули, прахове, суспензии, разтвори, спрейове или супозитории.
Дадените по-долу примери са с цел по-подробно обяснение на
I } изопретението:
I | ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО ί
I
Ϊ 0 Получаване на изходни съединения
Пример I
4-(хексилоксикарбониламидино)анилин
5.1 г 4-(хексилоксикарбониламидино)нитробензен се хидрогенират в
100 мл тетрахидрофуран, в присъствието на 0.5 г паладий върху активен въглен, при стайна температура и при налягане на водорода 50 psi (3.5 бара). Катализаторът се отделя с филтруване и филтратът се концентрира. Добив: 4.5 г 100% от теоретичния,
Rf = 0.23 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 1 :1).
Аналогично на Пример 1 са получени следните съединения:
(1) 4-(октилоксикарбониламидино)анилин
Rf = 0.25 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 1 :1).
(2) 4-(метоксикарбониламидино)анилин
Rf = 0.35 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1).
(3) 4-(бензилоксикарбониламидино)анилин
Rf = 0.35 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. амоняк = 9:1 : 0.1). Пример II
4-(хексилоксикарбониламидино)нитробензен
Към 3.5 г 4-нитробензамидин хидрохлорид и 7.2 г калиев карбонат в смес от 350 мл тетрахидрофуран и 70 мл вода, при охлаждане с ледена баня, се прибавят на капки 2.8 мл хексилов естер на хлормравчена киселина в 80 мл тетрахидрофуран. След едночасово разбъркване в ледената баня, разтворът се оставя да престои една нощ при стайна температура. Органичните фази се отделят, промиват се двукратно с наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се и се концентрират. Добив: 5.1 г, 100% оттеорет.
Rf = 0.72 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 1 :1). Аналогично на Пример 1 се получават следните съединения:
(1) 4-(октилоксикарбониламидино)нитробензен Масспектьр: М+ = 321.
(2) 4-(метоксикарбониамидино)нитробензен
Точка на топене: 183 - 185°С.
(3) 4-(бензилоксикарбониламидино)нитробензен
Rf = 0.88 (силикагел; метиленхлорид/метанол/ конц. амоняк =9:1 : 0.1). Пример III 4-[2-(хлорокарбонил)етил]-1-[(етоксикарбонил)метил]пиперидин хидрохлорид
Към 1.46 г 4-(2-карбоксиетил)-1-[(етоксикарбонил)метил]пиперидин в мл метиленхлорид, с разбъркване се прибавя 1 мл наситена етерна солна киселина. След това се прибавят 1.2 г тионилхлорид и сместа се разбърква 3 часа при стайна температура. Накрая реакционната смес се концентрира и остатъкът се смесва двукратно с толуен и всеки път се концентрира. Суровият продукт се използва без пречистване в Пример 1. Аналогично на Пример III се получават следните съединения:
(1) 1 -[2-(хлорокарбонил)етил]-4-[(метоксикарбонил)метил]пиперидин хидрохлорид (2) 4-[2-(хлорокарбонил)етил]-1-[(циклохексилоксикарбонил)метил]пиперидин хидрохлорид (3) 4-[2-(хлорокарбонил)етил]-1-[(изопропоксикарбонил)метил]пиперидин хидрохлорид.
Пример IV
4-[2-(карбокси)етил]-1-[(етоксикарбонил)метил]пиперидин
10.0 г 4-[2-(бензилоксикарбонил)етил]-1 -[(етоксикарбонил)метил]пиперидин в 150 мл тетрахидрофуран се хидрогенират 4 часа при стайна температура и при налягане на водорода 50 psi (3.5 бара) в присъствието на 1.3 г паладий върху активен въглен. Реакционната смес се концентрира и се прекристализира из смес от диетилов етер с малко ацетон.
Добив: 5.8 г (79% от теорет.).
Т.т.: 65 - 67°С
Аналогично на пример IV се получават следните съединения:
(1) 4-(2-карбоксиетил)-1 -[(циклохексилоксикарбонил)метил]пиперидин т.т: 85 - 88°С.
(2) 4-(2-карбоксиетил)-1 -[(изопропоксикарбонил)метил]пиперидин
Rf: 0.41 (хроматография с обърната фаза силикагел; метанол/5% воден разтвор на натриев хлорид = 6:4) (3) 4-(2-карбоксиетил)-1 -[(метоксикарбонил)метил]пиперидин
т.т: 82 - 83°С.
Пример V
4-[2-(бензилоксикарбонил)етил]-1-[(етоксикарбонил)метил]пиперидин
Към 9.0 г 4-[2-(бензилоксикарбонил)етил]пиперидин и 5.2 г N-етилдиизопропиламин в 70 мл ацетонитрил се прибавят на капки, при разбъркване в ледена баня, 6.35 г етилов естер на броммравчена киселина в 20 мл ацетонитрил и получената смес се разбърква 18 часа при стайна температура. Реакционната смес се концентрира и остатъкът се разпределя бързо между трет.бутилметилестер, ледена вода и 10 мл 2N натриев хидроксид. Органичните фази се отделят, промиват се с ледена вода и наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се и се концентрират.
Добив: 10.05 г (83% от теорет.)
Rf: 0.84 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден разтвор на амоняк = 95 : 5 :1)
Аналогично на Пример V се получават следните съединения:
(1) 4-[2-(бензилоксикарбонил)етил]-1 -[(циклохексилоксикарбонил)метил]пиперидин
Rf: 0.47 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден разтвор на амоняк = 98 : 2 : 0.5) (2) 4-[2-(бензилоксикарбонил)етил]-1-[(изопропоксикарбонил)метил]-пиперидин
Масспектър: М- = 347 (3) 4-[2-(бензилоксикарбонил)етил]-1-[(метоксикарбонил)метил]-пиперидин Rf: 0.40 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден разтвор на амоняк = 9:1 :0.1)
Пример VI
4-[2-(бензилоксикарбонил)етил]пиперидин
9.7 г 4-(2-карбоксиетил)пиперидин хидрохлорид (т.т: 24-250оС, получен чрез хидрогениране на 3-(4-пиридил)акрилова киселина в ледена оцетна киселина с катализатор платинов оксид и последваща обработка със солна киселина), 30 мл бензилалкохол, 3 г р-толуенсулфонова киселина и 50 мл толуен се нагряват 75 минути под водоотделител. Реакционната смес се концентрира под вакуум, остатъкът се смесва с 50 мл ледена вода и се екстрахира трикратно с трет.бутилметилетер. Водната фаза се алкализира и се екстрахира с трет.бутилметилетер. Екстрактът се промива с разтвор на натриев хлорид, суши се и се концентрира.
Добив: 9.0 г (73% от теорет.).
Rf: 0.18 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден разтвор на амоняк • =95:5:1>
Получаване на крайните съединения
Пример 1
4-[2-[[4-(октилоксикарбониламидино)фенил]аминокарбонил]етил]-1[(етоксикарбонил)метил]пиперидин
Към 5.1 г 4-(октилоксикарбониламидино)анилин и 100 мг 4-диметиламинопиридин в 30 мл пиридин, при охлаждане с лед се прибавят на капки, в продължение на 30 минути, 5.7 г 4-[2-(хлорокарбонил)етил]-1-[(етоксикарбонил)метил]пиперидин хидрохлорид в 30 мл метиленхлорид. Сместа престоява една нощ при стайна температура, концентрира се и остатъкът
V се пречиства хроматографски върху колона със силикагел, като се елуира със смес от метиленхлорид/метанол/конц. воден разтвор на амоняк (9:1: 0.1).
Добив: 2.9 г, (32% от теорет).
Масспектър: (М+Н)+ = 517.
Аналогично на Пример 1 се получават следните съединения:
(1) 4-[2-[[4-(хексилоксикарбониламидино)фенил]аминокарбонил]етил]-1 [(етоксикарбонил)метил]пиперидин
Т.т.: 151 -153°С,
Масспектър: М+ = 489.
(2) 4-[2-[[4-(хексилоксикарбониламидино)фенил]аминокарбонил]етил]-1- [(изопропоксикарбонил)метил]пиперидин
Т.т.: 161 -162°С,
Rf: 0.20 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден разтвор на амоняк = 9:1 :0.1) (3) 4-[2-[[4-(октилоксикарбониламидино)фенил]аминокарбонил]етил]-1[(изопропоксикарбонил)метил]пиперидин
Т.т.: 151 - 152°С,
Масспектьр: М+ = 531.
(4) 4-[2-[[4-(хексилоксикарбониламидино)фенил]аминокарбонил]етил]-1[(циклохексилоксикарбонил)метил]пиперидин
Т.т.: 149-151 °C,
Масспектьр: (М +Н)+ = 543.
(5) 4-[2-[[4-(октилоксикарбониламидино)фенил]аминокарбонил]етил]-1- [(циклохексилоксикарбонил)метил]пиперидин
Т.т.: 157-162°С,
Масспектьр: (М +Н)+ = 571.
(6) 4-[2-[[4-(хексилоксикарбониламидино)фенил]аминокарбонил]етил]-1- [(метоксикарбонил)метил]пиперидин
Т.т.: 153- 155°С,
Rf: 0.32 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден разтвор на амоняк = 9:1: 0.1) (7) 4-[2-[[4-(октилоксикарбониламидино)фенил]аминокарбонил]етил]-1[(метоксикарбонил)метил]пиперидин
Т.т.: 149-150°С,
Масспектьр: (М +Н)+ = 503.
(8) 4-[2-[[4-(метоксикарбониламидино)фенил]аминокарбонил]етил]-1[(етоксикарбонил)метил]пиперидин
Т.т.: 175-177°С,
Масспектър: (Μ +Н)+ = 419.
(9) 4-[2-[[4-(бензилоксикарбониламидино)фенил]аминокарбонил]етил]-1[(метоксикарбонил)метил]пиперидин
Т.т.: 150-152°С
Вместо хлорид на карбоксилна киселина се използва съответната карбоксилна киселина в присъствие на N-метилморфолин и на 2 -хлоро-1метилпиридинйодид в диметилформамид.
(10) 4-[2-[[4-(децилоксикарбониламидино)фенил]аминокарбонил]етил]-1 [(етоксикарбонил)метил]пиперидин (11) 4-[2-[[4-(додецилоксикарбониламидино)фенил]аминокарбонил]етил]-1 [(етоксикарбонил)метил]пиперидин (12) 4-[2-[[4-(тетрадецилоксикарбониламидино)фенил]аминокарбонил]етил]-
1-[(етоксикарбонил)метил]пиперидин (13) 4-[2-[[4-(хексадецилоксикарбониламидино)фенил]аминокарбонил]етил]1-[(етоксикарбонил)метил]пиперидин (14) 4-[2-[[4-(октадецилоксикарбониламидино)фенил]аминокарбонил]етил]1-[(етоксикарбонил)метил]пиперидин
Пример 2
4-[2-[[4-(хексилоксикарбониламидино)фенил]аминокарбонил]етил]-1[(етоксикарбонил)метил]пиперидин метансулфонат
Към 600 мг 4-[2-[[4-(хексилоксикарбониламидино)фенил]аминокарбонил]етил]-1-[(етоксикарбонил)метил]пиперидин в 30 мл ацетон се прибавя на капки 1.228 мл 1-моларен разтвор на метансулфонова киселина в ацетон. След престой в продължение на една нощ и остъргване със стъклена пръчка, се получава твърд продукт, който се събира с фултруване под понижено налягане и се промива двукратно с ацетон. Накрая се суши при 40°С под вакуум.
Добив: 560 мг (78% оттеорет.),
Т.т.: 117 - 120°С
Изчислен: С 55.46 Н 7.58
N 9.58 S 5.48
Измерен: С 55.56 Н 7.85 N 9.72 S 5.54.
Аналогично на пример 2 се получава следните съединения:
(1) 4-[2-[[4-(октилоксикарбониламидино)фенил]аминокарбонил]етил]-1 [(етоксикарбонил)метил]пиперидин метансулфонат
Т.т.: 125-127°С
Изчислен: С 56.84 Н 7.90 N9.14 S5.23
Измерен: С 56.94 Н 7.88 N 9.32 S 5.27.
Пример 3
Таблетки с 50 мг активна съставка
Състав:
(1) активна съставка 50.0 мг
(2) лактоза 98.0 мг
(3) царевично нишесте 50.0 мг
(4) поливинилпиролидон 15.0 мг
(5) магнезиев стеарат 2.0 мг
215.0 мг
Получаване:
Смесват се съставките (1), (2) и (3) и се гранулират с воден разтвор на (4). Изсушеният гранулат се смесва с (5). От тази смес се пресоват таблетки, двуплоскостни, с двустранна фаска и едностранен канал за разполовяване.
Диаметър на таблетката: 9 мм.
Пример 4 j Таблетки с 350 мг активна съставка ί
ί |
i
Състав:
(1) активна съставка 350.0 мг
(2) лактоза 136.0 мг
(3) царевично нишесте 80.0 мг
(4) поливинилпиролидон 30.0 мг
(5) магнезиев стеарат 4.0 мг
600.0 мг
Получаване:
Смесват се съставките (1), (2) и (3) и се гранулират с воден разтвор на (4). Изсушеният гранулат се смесва с (5). От тази смес се пресоват таблетки, двуплоскостни, с двустранна фаска и едностранен канал за разполовяване.
Диаметър на таблетката: 12 мм.
Пример 5
Капсули с 50 мг активна съставка
Състав:
(1) активна съставка 50.0 мг
(2) царевично нишесте сухо 58.0 мг
(3) праховидна лактоза 50.0 мг
(4) магнезиев стеарат 2.0 мг
160.0 мг
Получаване:
(1) се стрива с (3). Този стрит материал се прибавя към смес от (2) и (4) при интензивно смесване.
С получената праховидна смес се напълват капсули номер 3 от твърд желатин с капсулираща машина.
Пример 6
Капсули с 350 мг активна съставка
Състав:
(1) активна съставка 350.0 мг
(3) царевично нишесте, изсушено 46.0 мг
(4) прахообразна лактоза 30.0 мг
(5) магнезиев стеарат 4.0 мг
430.0 мг
Получаване:
(1) се стрива с (3). Този стрит материал се прибавя към смес от (2) и (4) при интензивно смесване.
С получената праховидна смес се напълват капсули номер 0 от твърд желатин с капсулираща машина.

Claims (13)

1. фениламидини с обща формула:
в която:
R6 означава .^алкилоксикарбонилна или фенил-С^алкилоксикарбонилна група,
R7 означава водороден атом, група С^алкил, С4.7циклоалкил, фенил-С14 алкил или R8-CO-OCHRg, в която
R8 означава С^-алкил, С^-алкокси, С3.7циклоалкил или С4.7 циклоалкокси група и
Rg означава водороден атом или С14алкил,
2. фениламидини с обща формула I, съгласно претенция 1, в които заместената амидиногрупа е на 4-то място, техните тавтомери, стереоизомери и соли.
3. фениламидини с обща формула I, съгласно претенция 1, в които
R6 означава ^.^алкилоксикарбонил или фенил-С^алкилоксикарбонил и
R7 означава водороден атом, С^алкил, С5.7циклоалкил или фенил-См алкил;
техните тавтомери, стереоизомери и соли.
4. фениламидини с обща формула I, съгласно претенция 1, в които:
R6 означава С^алкилоксикарбонил или фенил-С^алкилоксикарбонил и
R7 означава С^апкил, С5.7циклоалкил;
техните тавтомери, стереоизомери и соли.
5. фениламидини с обща формула I, съгласно претенция 1, в които:
R6 означава С5.12алкилоксикарбонил или бензилоксикарбонил и
R7 означава С^алкил, С5.6циклоалкил;
техните тавтомери, стереоизомери и соли.
6. Следните фениламидини с обща формула I, съгласно претенция 1:
(1) 4-[2-[[4-(октилоксикарбониламидино)фенил]аминокарбонил]етил]-1 - [(етоксикарбонил)метил]пиперидин, (2) 4-[2-[[4-(хексилоксикарбониламидино)фенил]аминокарбонил]етил]-1[(етоксикарбонил)метил]пиперидин, (3) 4-[2-[[4-(хексилоксикарбониламидино)фенил]аминокарбонил]етил]-1 [(метоксикарбонил)метил]пиперидин и (4) 4-[2-[[4-(октилоксикарбониламидино)фенил]аминокарбонил]етил]-1 [(метоксикарбонил)метил]пиперидин, j както и солите им.
7. 4-[2-[[4-(хексилоксикарбониламидино)фенил]аминокарбонил]етил]-1 - ] [(етоксикарбонил)метил]пиперидин и солите му.
j |
8. 4-[2-[[4-(октилоксикарбониламидино)фенил]аминокарбонил]етил]-1 ! [(етоксикарбонил)метил]пиперидин и солите му.
9. физиологично съвместими соли на съединенията съгласно най-малко Оедна от претенциите от 1 до 8 с неорганични или органични киселини или основи.
10. Лекарствена форма, съдържаща съединение, съгласно най-малко една от претенциите от 1 до 8 или на физиологично съвместимата му сол, съгласно претенция 9 характеризираща се с това, че съдържа и един или повече инертни носители и/или разредители.
11. Приложение на съединение, съгласно най-малко една от претенциите от
1 до 9 за получаване на лекарствена форма, която е подходяща за борба с ί или за профилактика на заболявания, при които се появяват малки или пО-
I големи клетъчни агрегати, или при които играят роля взаимодейстия на | вътрешноклетъчния матрикс.
12. Метод за получаване на лекарствена форма, съгласно претенция 10, характеризиращ се с това, че съединение, съгласно най-малко една от претенциите от 1 до 9 може да се смеси с един или повече инертни носители и/или разредители по нехимичен път.
13. Метод за получаване на съединения с обща формула I, съгласно претенции от 1 до 9, характеризиращ се с това, че съединение с обща формула:
NH2 (II).
в която:
R6 е както дефинирания в претенции от 1 до 8, взаимодействува със съединение с обща формула:
НО-СО—СН2СН;
I—CH2CO-OR7 (III), в която:
R7 е както дефинирания в претенции от 1 до 8, или с реактивоспособните му производни и евентуално превръщане на остатъка R7 във водороден атом и ако е желателно, едно от така получените съединение с обща формула I да се раздели на стреоизомерите му и/или едно от така получените съединения с обща формула I да се превръне в солите му, особено, ако е за приложение във фармацията, да се превърне във физиологично съвместините му соли.
BG105159A 1998-07-23 2001-01-16 Заместени фениламидини с антитромботично действие BG105159A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19833105A DE19833105A1 (de) 1998-07-23 1998-07-23 Substituierte Phenylamidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
PCT/EP1999/005161 WO2000005207A1 (de) 1998-07-23 1999-07-20 Substituierte phenylamidine mit antithrombotischer wirkung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG105159A true BG105159A (bg) 2001-07-31

Family

ID=7875009

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG105159A BG105159A (bg) 1998-07-23 2001-01-16 Заместени фениламидини с антитромботично действие

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP1102746B1 (bg)
JP (1) JP3629208B2 (bg)
KR (1) KR20010072046A (bg)
CN (1) CN1310708A (bg)
AR (1) AR019462A1 (bg)
AT (1) ATE240297T1 (bg)
AU (1) AU5285399A (bg)
BG (1) BG105159A (bg)
BR (1) BR9912321A (bg)
CA (1) CA2337413A1 (bg)
CO (1) CO5080745A1 (bg)
DE (2) DE19833105A1 (bg)
DK (1) DK1102746T3 (bg)
EA (1) EA200100106A1 (bg)
EE (1) EE200100048A (bg)
ES (1) ES2199587T3 (bg)
HK (1) HK1038750A1 (bg)
HU (1) HUP0103327A3 (bg)
ID (1) ID27205A (bg)
IL (1) IL140774A0 (bg)
NO (1) NO20010354D0 (bg)
PL (1) PL345624A1 (bg)
PT (1) PT1102746E (bg)
SK (1) SK1052001A3 (bg)
TR (1) TR200100182T2 (bg)
TW (1) TW460461B (bg)
UY (1) UY25621A1 (bg)
WO (1) WO2000005207A1 (bg)
YU (1) YU3701A (bg)
ZA (1) ZA200100363B (bg)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10002510A1 (de) * 2000-01-21 2001-07-26 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte Phenylamidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US8399678B2 (en) * 2009-11-18 2013-03-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of dabigatran etexilate
EP2522662A1 (en) 2011-05-11 2012-11-14 Medichem, S.A. Dabigatran etexilate and related substances, processes and compositions, and use of the substances as reference standards and markers
CN105330568B (zh) * 2015-11-27 2017-05-10 山东省医学科学院药物研究所 一种对氨基苯甲脒盐酸盐的制备方法
CN105732433A (zh) * 2016-04-13 2016-07-06 山东新华制药股份有限公司 达比加群酯中间体缩合物的精制方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5877174A (en) * 1994-12-01 1999-03-02 Toyama Chemical Co., Ltd. 2,3-diketopiperazine derivatives or their salts
DE19515500A1 (de) * 1995-04-27 1996-10-31 Thomae Gmbh Dr K Substituierte Phenylamidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
EE200100048A (et) 2002-06-17
IL140774A0 (en) 2002-02-10
JP2002521363A (ja) 2002-07-16
JP3629208B2 (ja) 2005-03-16
NO20010354L (no) 2001-01-22
DE19833105A1 (de) 2000-01-27
EP1102746A1 (de) 2001-05-30
TW460461B (en) 2001-10-21
ID27205A (id) 2001-03-08
EA200100106A1 (ru) 2001-08-27
HUP0103327A2 (hu) 2002-01-28
DK1102746T3 (da) 2003-09-08
ES2199587T3 (es) 2004-02-16
PL345624A1 (en) 2002-01-02
ZA200100363B (en) 2001-07-18
UY25621A1 (es) 2001-12-28
ATE240297T1 (de) 2003-05-15
TR200100182T2 (tr) 2001-07-23
HUP0103327A3 (en) 2003-11-28
NO20010354D0 (no) 2001-01-22
EP1102746B1 (de) 2003-05-14
KR20010072046A (ko) 2001-07-31
CN1310708A (zh) 2001-08-29
PT1102746E (pt) 2003-10-31
DE59905568D1 (de) 2003-06-18
AU5285399A (en) 2000-02-14
BR9912321A (pt) 2001-04-24
YU3701A (sh) 2003-01-31
AR019462A1 (es) 2002-02-20
HK1038750A1 (zh) 2002-03-28
WO2000005207A1 (de) 2000-02-03
CA2337413A1 (en) 2000-02-03
CO5080745A1 (es) 2001-09-25
SK1052001A3 (en) 2001-08-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2158731C2 (ru) Производные ароилпиперидина или их соли, фармацевтический препарат на их основе и способ их получения
CA2379841C (en) Biphenyl derivatives, the preparation thereof and their use as medicaments
US5994356A (en) Carboxylic acid derivatives, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their production
NO180232B (no) Karboksylsyrederivater, legemidler inneholdende disse, og anvendelse av disse for fremstilling av legemidler
CA2098158A1 (en) Biphenyl derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
AU659933B2 (en) Cyclic imino derivatives
DE4427838A1 (de) Kondensierte Azepinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
SK9272002A3 (en) Substituted piperazine derivatives as mtp inhibitors
BG105159A (bg) Заместени фениламидини с антитромботично действие
RU2167857C2 (ru) Производные фениламидина, их таутомеры и стереоизомеры, их смеси, их соли, фармацевтическая композиция с антитромботическим и антиагрегаторным действием
US6242466B1 (en) Substituted phenylamidines
MXPA02006904A (es) Fenilamidinas sustituidas, medicinas conteniendo estos compuestos y procedimientos para su preparacion.
MXPA00012835A (en) Substituted phenylamidines with antithrombotic action
CZ2001285A3 (cs) Substituované fenylamidiny s antitrombotickým účinkem
CA2382311A1 (en) Substituted piperazine derivatives, the preparation thereof and their use as medicaments
IE912519A1 (en) Benzoic acid derivative