ES2199607T3

ES2199607T3 - Fluoracion regioselectiva de triazolinonas fenil sustituidas.

Info

Publication number: ES2199607T3
Application number: ES99968235T
Authority: ES
Inventors: Jaidev Goudar
Original assignee: FMC Corp
Current assignee: FMC Corp
Priority date: 1998-08-27
Filing date: 1999-08-27
Publication date: 2004-02-16
Anticipated expiration: 2019-08-27
Also published as: TWI242008B; EP1115711A1; HK1038738A1; CN1156455C; BR9913158A; IL141337A; ATE242222T1; CN1314896A; AU6022599A; DE69908618T2; KR20010072974A; HUP0103336A3; CZ2001724A3; HUP0103336A2; DK1115711T3; DE69908618D1; US6218545B1; IL141337A0; AR020273A1; EP1115711B1

Abstract

Procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula I **FORMULA** en el que: X es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o nitro; y R y R¿ son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C3-C5, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, -CO-alquilo 1-6, , -CO-alquenilo 2-6, alcoxialquilo C2-C6, cianoalquilo C2-C6, alquilsulfinilo C1-C3, alquilsulfonilo C1-C3, o alquiltio C1-C3-alquilo C1-C3; comprendiendo el procedimiento la etapa de tratar un compuesto de la fórmula II **FORMULA** con un agente fluorante a una temperatura de desde 60° hasta 120°C, en presencia de un disolvente orgánico, para formar un compuesto de la fórmula I; en el que: X y R son tal como se definieron anteriormente; R¿ es independientemente un catión de metal alcalino, hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C3-C5, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, -CO-alquilo 1~6, -CO-alquenilo 2-6, alcoxialquilo C2C6, cianoalquilo C2-C6, alquilsulfinilo C1-C3, alquilsulfonilo C1-C3, o alquiltio C1-C3-alquilo C1-C3.

Description

Fluoración regioselectiva de triazolinonas fenil sustituidas.

La presente invención se refiere generalmente a procedimientos para preparar triazolinonas 1-(2-fluorofenil) sustituidas. En particular, concierne a la fluoración del anillo fenílico del 4,5-dihidro-l-(4-fenil sustituido)-3, 4-disustituido-1,2,4-triazol-5(1H)-onas.

Las 4,5-dihidro-l-(2-fluorofenil sustituido)-3,4-disustituido-1,2, 4-triazol-5(1H)-onas, por ejemplo, la 4,5-dihidro-l-(4-cloro-2-fluorofenil) -3-metil-4-difluorometil-1,2,4-triazol-5(1H)-ona, son productos intermedios críticos en la fabricación de productos de química fina, tales como pesticidas. Por ejemplo, el 4,5-dihidro-l-(4-cloro-2-fluorofenil)-3-metil -4-difluorometil-1,2,4-triazol-5(1H)-ona es un producto intermedio conocido en la fabricación del herbicida \alpha-2-dicloro-5-[4-(difluorometil)-4, 5-dihidro-3-metil-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-l-il]-4-fluorobencenopropanoato de etilo.

La fluoración de sistemas aromáticos complejos es difícil debido a la alta reactividad del flúor. Como resultado, sólo existen unos cuantos métodos comerciales prácticos mediante los cuales se puede introducir flúor de forma regioselectiva en sistemas aromáticos complejos.

Un método de fluoración incluye la reacción de Balz-Schiemann en la que se fluora un anillo aromático mediante la descomposición térmica de fluoroboratos de diazonio. Este método ha fallado en proporcionar el producto deseado con un rendimiento apreciable.

Otro método para la preparación de sistemas aromáticos complejos fluorados, en particular triazolinonas fenil sustituidas, incluye el uso de 2-fluoroanilina o 2-fluorofenilhidrazina como materiales de partida para la preparación de las triazolinonas 1-(2-fluorofenil) sustituidas correspondientes, evitando así la difícil tarea de fluorar un anillo aromático desactivado. Estos procedimientos proporcionan bajos rendimientos sintéticos.

Se han utilizado agentes fluorantes NF electrófilos para fluorar directamente compuestos aromáticos monosustituidos y disustituidos, para proporcionar mezclas de compuestos orto y para-fluorofenil sustituidos. (J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1992, págs. 595-596). Se han preparado anillos aromáticos para-fluoro trisustituidos sustancialmente puros isoméricamente con este procedimiento, cuando al menos uno de los sustituyentes del material de partida aromático disustituido es donador de electrones. Este procedimiento no se ha aplicado a la preparación de triazolinonas 1-(2-fluoro-4-fenil sustituido)-3,4-disustituidas.

Permanece la necesidad de un método simple y generalmente de elevado rendimiento para la preparación de los productos intermedios sintéticos clave, triazolinonas 1-(2-fluoro-4-fenil sustituido)-3,4-disustituidas en una forma sustancialmente pura isoméricamente o enriquecida isoméricamente utilizando triazolinonas 1-(4-fenil sustituido)-3,4-disustituidas como materiales de partida.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona un método mediante el cual se puede introducir flúor de forma regioselectiva en sistemas aromáticos complejos. La presente invención proporciona un método para la preparación de 4, 5-dihidro-l-(2-fluoro-4-fenil sustituido)-3, 4-disustituido-1,2,4-triazol-5(1H)-ona de la fórmula I, a continuación, mediante la fluoración directa de una 4,5-dihidro-l-(4-fenil sustituido)-3, 4-isustituido-1,2,4-triazol-5(1H)-ona correspondiente, de la fórmula II, con un agente fluorante en presencia de un disolvente orgánico.

La presente invención proporciona un elevado grado de regioselectividad en la fluoración de sistemas aromáticos complejos fluorando preferiblemente el grupo fenilo colgante del compuesto de la fórmula II en la posición orto, en lugar de en las posiciones meta o para. El tratamiento de un compuesto de la fórmula II con un agente fluorante proporciona un compuesto correspondiente de la fórmula I con rendimientos moderados.

Se ha encontrado inesperadamente que el procedimiento de fluoración de la presente invención puede proporcionar compuestos de la fórmula I con regioselectividad y rendimiento químico elevados, que contienen menos de aproximadamente el 10% en peso, preferiblemente menos del 5% en peso, más preferiblemente menos del 2% en peso y más preferiblemente, una cantidad no detectable, de regioisómeros no deseados.

En una realización, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de la

\hbox{fórmula I}

1

en la que X es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6} o nitro; y

R y R' son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}' alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{5}, alquenilo C_{3}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalquenilo C_{2}-C_{6}, -CO-alquilo _{1-6}, -CO-alquenilo _{2-6}, alcoxialquilo C_{2}-C_{6}, cianoalquilo C_{2}-C_{6}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{3}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{3}, o alquiltio C_{1}-C_{3}-alquilo C_{1}-C_{3};

comprendiendo el procedimiento la etapa de tratar un compuesto de la fórmula II

2

con un agente fluorante a una temperatura de 60° a 120°C, en presencia de un disolvente orgánico, para formar un compuesto de la fórmula I; en el que:

X y R son tal como se definieron anteriormente;

R' es independientemente un catión de metal alcalino, hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalquenilo C_{2}-C_{6}, -CO-alquilo _{1_6}, -CO-alquenilo _{2-6}, alcoxialquilo C_{2}-C_{6}, cianoalquilo C_{2}-C_{6}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{3}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{3}, o alquiltio C_{1}-C_{3}-alquilo C_{1}-C_{3}; y

X, R o R' opcionalmente se pueden proteger independientemente con un grupo protector que es sustancialmente estable al agente fluorante.

En otra realización, R y R' son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{2}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalquenilo C_{2}-C_{6}, -CO-alquilo _{1-6} o -CO-alquenilo _{2-6}.

Aún en otra realización, X es H o halógeno; R es alquilo C_{1}-C_{6}; y R' es haloalquilo C_{1}-C_{6}. Aún todavía en otra realización, X es cloro; R es metilo; y R' es difluorometilo.

Para evitar dudas en la definición de R y R', el -CO-alquilo _{1-6} contiene de 1-6 átomos de carbono en el grupo alquilo y el CO-alquenilo _{2-6} contiene de 2-6 átomos de carbono en el grupo alquenilo.

Descripción detallada de la invención

Los rendimientos del presente procedimiento dependen, entre otras cosas, de la temperatura a la que se realiza el tratamiento, el modo, velocidad u orden de adición en un recipiente de reacción del agente fluorante y del compuesto de la fórmula II, la relación molar del agente flúorante al compuesto de la fórmula II o el disolvente empleado o un catalizador empleado.

El procedimiento de la presente invención puede llevarse a cabo a temperaturas que oscilan desde 60°C hasta una temperatura que es igual o inferior al punto de ebullición del (de los) disolvente(s) orgánico(s) utilizado(s). La temperatura óptima para llevar a cabo la reacción de fluoración dependerá, entre otras cosas, del disolvente orgánico o combinación de disolventes orgánicos utilizados para llevar a cabo la reacción. La temperatura óptima oscilará generalmente desde 60° hasta 120°C, preferiblemente desde 80° hasta 115°C, más preferiblemente desde 80° hasta 85°C.

Los agentes fluorantes que pueden utilizarse según la presente invención son reactivos NF electrófilos y difluoruro de xenón. Los reactivos NF son agentes fluorantes electrófilos que contienen un átomo de flúor unido a un átomo de nitrógeno que es parte de un compuesto orgánico. Los reactivos NF sirven como agentes de transferencia de F^{+}.
Los reactivos NF fluorantes utilizados en la presente invención pueden incluir los descritos por Lal et al. (Chem. Rev., 1996, 96, 1737-1755), Lal (J. Org. Chem, 1993, 58, 2791-2796) y Banks et al. (J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1992, 595-596).

Ejemplos de reactivos NF electrófilos incluyen, pero sin limitarse a ello, flúor trietilendiamina (F-TEDA), N-fluoro-o-bencenosulfonimida y N-fluoro-2-piridona.

El agente NF electrófilo puede incluir cualquiera de los siguientes:

3

En una realización particular, el agente fluorante es flúor trietilendiamina.

El agente fluorante se puede añadir a la mezcla de reacción de fluoración en una única porción, en al menos dos porciones, o de forma continua como un sólido o como una disolución que contiene el agente fluorante. Por ejemplo, se puede añadir el agente fluorante como un sólido en polvo en dos o más porciones, o se puede añadir de forma continua a la reacción de fluoración, como una disolución o una suspensión que comprende un disolvente orgánico y el agente fluorante, por medio de una jeringuilla, bomba peristáltica o dosificadora. La cantidad, en términos de equivalentes molares, de agente fluorante en cada alícuota o porción puede variarse según se desee.

El procedimiento de la invención puede llevarse a cabo a presión de ambiente a elevada o generalmente desde presión atmosférica o 1 atmósfera hasta 10 atmósferas. La reacción de fluoración se puede acelerar aumentando la presión a la que se lleva a cabo la reacción.

El procedimiento de la invención se lleva a cabo durante un periodo de tiempo suficiente para formar el compuesto de la fórmula I. El tiempo de la reacción de fluoración oscila preferiblemente desde 4 hasta 72 horas para su finalización, más preferiblemente desde 6 hasta 48 horas, y puede variar según la temperatura de reacción, el disolvente empleado, la presencia o ausencia de catalizador, la estructura del compuesto de la fórmula I, el agente fluorante empleado y otros factores. Por ejemplo, la reacción de fluoración generalmente es más rápida cuando R' es hidrógeno que cuando R' es difluorometilo.

La concentración de un compuesto de la fórmula II en el disolvente de reacción puede oscilar desde el 5% hasta el 25%, preferiblemente desde el 10% hasta el 25%, más preferiblemente desde el 15% hasta el 20% en peso, basado en el peso final de la mezcla de reacción. Generalmente, se utilizan de 5 a 50, preferiblemente de 10 a 30 volúmenes,
ml o 1 por g o kg, respectivamente, del compuesto de la fórmula II.

El compuesto de la fórmula I se puede aislar de la mezcla de reacción y purificar según los métodos descritos en el ejemplo 1 o según otros métodos conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, el disolvente se puede evaporar o eliminar asimismo de la mezcla de reacción para formar un residuo, y el compuesto de la fórmula I se puede aislar del residuo resultante mediante destilación a vacío o sublimación.

Se puede emplear una amplia variedad de disolventes orgánicos en el procedimiento reivindicado actualmente. El disolvente orgánico generalmente podrá disolver al menos una parte de uno o ambos del compuesto de la fórmula I y el agente fluorante. Los disolventes orgánicos que pueden ser útiles en la presente invención incluyen, pero sin limitarse a ello, acetonitrilo, xileno, nitrobenceno, acetato de etilo, diclorometano, N,N-dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano (THF), disoluciones acuosas de los disolventes anteriores que son miscibles en agua y combinaciones de los mismos. En una realización, el disolvente orgánico es acetonitrilo.

Disolventes halogenados adecuados incluyen: tetracloruro de carbono, bromodiclorometano, dibromoclorometano, bromo formo, cloroformo, bromoclorometano, dibromometano, cloruro de butilo, diclorometano, tetracloroetileno, tricloroetileno, 1,1,1-tricloroetano, 1,1,2-tricloroetano, 1,1-dicloroetano, 2-cloropropano, hexafluorobenceno, 1,2,4-triclorobenceno y o-diclorobenceno.

Disolventes de éter adecuados incluyen: dimetoximetano, tetrahidrofurano, 1,3-dioxano, 1,4-dioxano, furano, éter dietílico, éter dimetílico de etilén glicol, éter dietílico de etilén glicol, éter dimetílico de dietilén glicol, éter dietílico de dietilén glicol, éter dimetílico de trietilén glicol, t-butil etil éter y t-butil metil éter.

Disolventes próticos adecuados pueden incluir, a modo de ejemplo y sin limitación, agua, etilén glicol, dietilén glicol, éter monometílico de dietilén glicol, éter monoetílico de dietilén glicol, anisol y glicerol.

Disolventes apróticos adecuados pueden incluir, a modo de ejemplo y sin limitación, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAC), 1, 3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidona (DMPU), formamida, formiato de etilo, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI), N-metilpirrolidinona (NMP), N-metilacetamida, N-metilformamida, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, propionitrilo, acetato de metilo, etil metil cetona, acetato de etilo, sulfolano, N,N-dimetilpropionamida, tetrametilurea, nitrobenceno y hexametilfosforamida.

Disolventes ácidos adecuados incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, ácido trifluoroacético y ácido acético.

Disolventes hidrocarbonados adecuados incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, ciclohexano, pentano, hexano, cicloheptano, metilciclohexano, heptano, octano, indano y nonano.

El procedimiento presente puede llevarse a cabo en fase de disolución o en un sistema de reacción bifásico, es decir, sólido/líquido o líquido/líquido. Cuando se emplea un sistema de reacción bifásico, se puede utilizar un catalizador de transferencia de fase para ayudar en la disolución de uno o ambos del agente fluorante y el compuesto de la fórmula II en la fase líquida. Tales catalizadores de transferencia de fase incluyen los descritos en Starkes et al., "Phase-Transfer Catalysis: Fundamentals, Applications, and Industrial Perspectives" (Chapman & Hall, NY; 1994), cuya descripción se incorpora como referencia al presente documento.

Generalmente, la fluoración de un compuesto de la fórmula II en un disolvente adecuado, tal como los enumerados anteriormente, y más preferiblemente acetonitrilo, con al menos dos alícuotas, cada una de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 1,6, preferiblemente de uno, equivalente molar de un agente fluorante proporciona rendimientos de aproximadamente el 50% a aproximadamente el 70% del rendimiento teórico de un compuesto de la fórmula I en un periodo desde aproximadamente 4 hasta aproximadamente 72 horas, preferiblemente de aproximadamente 6 a aproximadamente 48 horas desde el inicio de la reacción.

Cuando sea necesario, los grupos X, R y/o R' pueden protegerse independientemente con un grupo protector adecuado que es sustancialmente estable al agente fluorante y/o a las condiciones de reacción del procedimiento de fluoración de la presente invención. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "grupo protector" se refiere a cualquiera de varios grupos protectores químicos conocidos por los expertos en la técnica, grupos que se utilizan para proteger radicales o sustituyentes, tales como X, R y/o R', frente a la degradación por un agente fluorante y/o las condiciones de reacción de la fluoración. Tales grupos incluyen, pero sin limitarse a ello, los descritos en Greene y Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" (John Wiley & Sons NY; 1991), cuya descripción pertinente se incorpora como referencia al presente documento.

Tal como se utiliza en el presente documento y a menos que se indique lo contrario, el término "alquilo", cuando se utiliza solo o como parte de un resto más grande, incluye de uno a seis, preferiblemente de uno a cuatro, átomos de carbono. Tal como se utiliza en el presente documento y a menos que se indique lo contrario, el término "alquenilo", cuando se utiliza solo o como parte de un resto más grande, incluye de dos a seis, preferiblemente de dos a cuatro, átomos de carbono. Debe entenderse que los términos alquilo y alquenilo incluyen las formas de cadena lineal, ramificada y cíclica de esos grupos.

Tal como se utiliza en el presente documento y a menos que se indique lo contrario, los términos "haloalquilo" y "haloalquenilo" se refieren a grupos alquilo y alquenilo, respectivamente, tal como se definieron anteriormente, que están sustituidos con uno o más halógenos. Tales grupos haloalquilo incluyen, pero sin limitarse a ello, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluoroclorometilo, fluoropropilo y difluoroetilo. Tales grupos haloalquenilo incluyen, pero sin limitarse a ello, fluoroetilenilo, bromopropilenilo, bromoetilenilo, dicloroetilenilo, dibromoetilenilo, bromobutenilo, clorobutenilo y dibromobutenilo.

Tal como se utiliza en el presente documento y a menos que se indique lo contrario, los términos "halógeno" y "halo" se refieren a flúor, bromo, cloro o yodo.

\newpage

Se apreciará que ciertos compuestos de la presente invención pueden contener un átomo de carbono sustituido asimétricamente, y pueden aislarse formas ópticamente activas o racémicas. Es bien conocido en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas, tal como mediante resolución de formas racémicas o mediante síntesis, a partir de materiales de partida ópticamente activos. También pueden estar presentes muchos isómeros geométricos de olefinas y similares en los compuestos descritos en el presente documento, y todos de tales isómeros estables se contemplan en la presente invención. También, hay que darse cuenta de que los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención se describen y se pueden aislar como una mezcla de isómeros o como formas isómeras distintas. Todas las formas quirales, diastereoméricas y racémicas de los compuestos de las fórmulas I y II se incluyen en la presente invención.

Sólo son aceptables combinaciones de sustituyentes y/o variables si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables. Por compuesto estable o estructura estable se entiende en el presente documento un compuesto que es lo suficientemente robusto como para sobrevivir al aislamiento en un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción.

El término "sustituido", tal como se utiliza en el presente documento, significa que uno o más hidrógenos cualesquiera del átomo designado se sustituye por una selección del grupo indicado, siempre que no se supere la valencia normal del átomo designado, y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable.

El compuesto de la fórmula II se preparó según el ejemplo 2, más adelante, y según los procedimientos descritos en las patentes de los Estados Unidos 4.980.480 y 5.468.868, cuyas descripciones se incorporan como referencia al presente documento. A menos que se indique lo contrario, todos los demás materiales utilizados en el presente documento están disponibles comercialmente de fuentes tales como Aldrich Chemical Co., Inc., Aceto Corporation, Acros Organics, Air Products, Apolo Scientific, Ltd., Albright & Wilson Americas, Bachem, AlliedSignal Corporation, BASF Aktiengesellschaft, Borregaard Fine Chemicals, Bridgewater Chemical, BNFL Fluorochemicals Ltd., Eastman Chemical Company, Elan Incorporated, Fluorochem Ltd., Fluka Chemie AG, Fisher Scientific, INDOFINE Chemical Company, Inc., JRD Fluorochemicals Ltd., Kanto Chemicals Co., Inc., Lancaster Synthesis Ltd., Research Organics Inc., Strem Chemicals, Inc., Wychem Ltd., o VWR Scientific.

Lo anterior se entenderá mejor con referencia a los siguientes ejemplos que detallan ciertos procedimientos para la fabricación de triazolinonas según la presente invención. Todas las referencias hechas a estos ejemplos son para fines de ilustración.

Ejemplo 1 4,5-dihidro-1-(4-cloro-2-fluorofenil)-3-metil-4-difluorometil-1,2,4-triazol-5(1H)-ona

Preparación del compuesto de la fórmula I:

Bajo atmósfera de nitrógeno, se agitó una disolución agitada de 5,0 gramos (0,0192 moles - 1,0 equiv.) de 4, 5-dihidro-l-(4-clorofenil)-3-metil-4-difluorometil-1,2,4-triazol-5(1H)-ona y 6,8 gramos (0,0192 moles - 1,0 equiv.) de F-TEDA en 50 ml de acetonitrilo (%peso/volumen de triazolinona a disolvente - 10%) a 82°C durante 24 horas. Tras este tiempo, se añadieron 6,8 gramos (0,0192 moles - 1,0 equiv.) adicionales de F-TEDA. Tras la finalización de la adición, la mezcla de reacción se agitó a 82°C durante 24 horas adicionales. Se analizó la mezcla de reacción mediante cromatografía de gases (CG), lo que indicó que la reacción era completa al 78%. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se eliminó el acetonitrilo a presión reducida. El residuo resultante se llevó a 30 ml de agua y luego se añadieron 40 ml de una disolución acuosa de ácido clorhídrico al 10%. La disolución resultante se extrajo con tres porciones de 30 ml de acetato de etilo. Se separó la fase orgánica de la fase acuosa, se secó con sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, dando 2,9 gramos (rendimiento del 48%) del compuesto del título. El espectro de 1H-RMN concordaba con el de una muestra de referencia.

Ejemplo 2 4,5-dihidro-3-metil-1-(4-clorofenil)-1,2,4-triazol-5(1H)-ona y 4,5-dihidro-3-metil-1-fenil-1,2,4-triazol-5(1H)-ona

Preparación del compuesto de la fórmula II:

El siguiente procedimiento se describe en la patente de los EE.UU. número 4.980.480.

Se burbujeó gas cloro en una disolución de 17,7 g (0,1 moles) de 3-metil-l-fenil-1,2,4-triazolidin-5-ona en aproximadamente 10 veces su peso de ácido acético glacial, a temperatura ambiente durante 5 minutos. La temperatura se elevó hasta 35°C y la disolución marrón se volvió de color más claro. El análisis por RMN mostró que el producto era 4,5-dihidro-3-metil-l-fenil-1,2, 4-triazol-5(1H)ona. A continuación, se añadió lentamente 1,0 g de polvo de hierro a la mezcla, que se calentó entonces hasta 95°C. Se burbujeó gas cloro en ella durante 10 minutos, tras lo cual se mantuvo a la temperatura elevada durante una hora, mientras se agitaba. La mezcla se vertió entonces en hielo, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio y se pasó a través de una columna de gel de sílice (que se eluyó entonces con 200 ml de acetato de etilo para dar una disolución de la que se evaporó el disolvente a presión reducida) dando 12,0 g de un sólido (p.f. 174°-176°C.), 4, 5-dihidro-3-metil-l-(4-clorofenil)-1,2,4-triazol-5(1H)-ona. El espectro de ^{1}H-RMN del producto concordaba con el de una muestra de referencia.

R.E. Banks ET AL.: "l-Alkyl-4-fluoro-1,4-diazoniabicyclo[2.2.2]octane salts: a novel family of electrophilic fluorinating agents" JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY CHEMICAL COMMUNICATIONS, n° 8, 1992, páginas 595-596, XP002128540 citado en la solicitud.

Claims

1. Procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula I

4

en el que:

X es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6} o nitro; y R y R' son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalquenilo C_{2}-C_{6}, -CO-alquilo 1-6, -CO-alquenilo 2-6, alcoxialquilo C_{2}-C_{6}, cianoalquilo C_{2}-C_{6}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{3}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{3}, o alquiltio C_{1}-C_{3}-alquilo C_{1}-C_{3};

5

con un agente fluorante a una temperatura de desde 60° hasta 120°C, en presencia de un disolvente orgánico, para formar un compuesto de la fórmula I; en el que:

: X y R son tal como se definieron anteriormente;

: R' es independientemente un catión de metal alcalino, hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalquenilo C_{2}-C_{6}, -CO-alquilo _{1-6}, -CO-alquenilo _{2-6}, alcoxialquilo C_{2}-C_{6}, cianoalquilo C_{2}-C_{6}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{3}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{3}, o alquiltio C_{1}-C_{3}-alquilo C_{1}-C_{3}.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que R y R' son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{2}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{2}-C_{6}, -CO-alquilo _{1-6} o -CO-alquenilo _{2-6}.

3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que X, R o R' se protegen independientemente con un grupo protector que es sustancialmente estable al agente fluorante.

4. Procedimiento según la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que X es halógeno; R es alquilo C_{1}-C_{6}; y R' es haloalquilo C_{1}-C_{6}.

5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que X es cloro; R es metilo; y R' es difluorometilo.

6. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el agente fluorante es un reactivo NF electrófilo.

7. Procedimiento según la reivindicación 5, en el que el reactivo NF electrófilo es flúor trietilendiamina.

8. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el disolvente orgánico es acetonitrilo, xileno, nitrobenceno, acetato de etilo, diclorometano, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano o una mezcla acuosa que contiene uno o más de dichos disolventes orgánicos.

9. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el disolvente orgánico es acetonitrilo.

10. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto de la fórmula II se trata con el agente fluorante a una temperatura de 60° a 100°C, durante un periodo de desde 4 hasta 72 horas.

11. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto de la fórmula II en acetonitrilo se trata con el agente fluorante a una temperatura de desde 80° hasta 85°C, durante un periodo de desde 6 hasta 48 horas.

12. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto de la fórmula II se trata con al menos dos alícuotas distintas de desde aproximadamente 0,8 hasta aproximadamente 1,6 equivalentes molares cada una de agente fluorante, por mol de compuesto de la fórmula II.

13. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que X es cloro, R es metilo, R' es difluorometilo, el agente fluorante es un reactivo NF electrófilo y el disolvente orgánico es acetonitrilo.

14. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el catión de metal alcalino es Li^{+}, Na^{+} o K^{+}.