ES2199825T3 - Formas poliformas de un citrato de azobiciclo(2,2,2)octan-3-amina y sus composiciones farmaceuticas. - Google Patents
Formas poliformas de un citrato de azobiciclo(2,2,2)octan-3-amina y sus composiciones farmaceuticas.Info
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Abstract
Una forma cristalina del citrato de (2S, 3S)-N-(metoxi-5-t-butilfenilmetil-2-difenilmetil-1-azobiciclo[2,2,2]oc-tan-3-amina de fórmula:(Ver fórmula)en la que dicha forma cristalina es la forma polimorfa A estable que presenta el patrón de difracción de rayos X siguiente(Ver tabla)
Description
Formas polimorfas de un citrato de
azobiciclo[2,2,2]octan-3-amina
y sus composiciones farmacéuticas.
La presente invención se refiere a una sal
citrato monohidrato de (2S,
3S)-N-(metoxi-5-t-butilfenilmetil-2-difenilmetil-1-azobiciclo[2,2,2]octan-3-amina
anhidra, a su forma cristalina polimorfa A individual, y a
composiciones farmacéuticas que las contienen. La invención se
refiere también a un antagonista del receptor NK-1
activo del SNC para el tratamiento de la emesis en un mamífero,
incluyendo el ser humano. El término tratamiento se define en el
presente documento como prevención y tratamiento.
Las Patentes de Estados Unidos Número 5.393.762 y
Número de Serie de Estados Unidos 08/816.016, describen
composiciones farmacéuticas y el tratamientos de la emesis
utilizando los antagonistas del receptor NK-1. El
citrato monohidrato presenta una estabilidad significativamente
mejor que otras formas de la sal tales como el benzoato, el cual es
inestable a 5ºC. La forma de mesilato es por su parte
delicuescente.
La presente invención se refiere al citrato
monohidrato de (2S,
3S)-N-(metoxi-5-t-butilfenilmetil-2-difenilmetil-1-azobiciclo[2,2,2]octan-3-amina.
En una realización de la invención, el citrato monohidrato es una
forma cristalina individual, estable y no higroscópica. El hábito
cristalino predominante son placas, que se caracteriza por el patrón
de difracción de rayos X que se da a continuación:
Citrato
monohidrato
| Nº pico | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| espacio d | 13,28 | 7,70 | 7,45 | 6,34 | 5,33 | 5,06 | 4,40 |
La sal citrato monohidrato cristalina no es
higroscópia, y se caracteriza por la pérdida de agua
(volatilización) a aproximadamente 116ºC y por un punto de comienzo
de la fusión de aproximadamente 152,7ºC. El citrato anhidro se
convirtió en el monohidrato en medio acuoso.
Una composición farmacéutica que presenta
actividad antagonista del receptor NK-1 activo del
SNC comprende la forma polimorfa A en una cantidad eficaz en el
tratamiento de la emesis, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Un procedimiento de tratamiento de la emesis comprende la
administración a un sujeto en necesidad de tratamiento de una
cantidad eméticamente eficaz de la forma polimorfa del
compuesto.
\newpage
Un procedimiento de producción de la forma
polimorfa A de la sal citrato monohidrato de (2S,
3S)-N-(metoxi-5-t-butilfenilmetil-2-difenilmetil-1-azobiciclo[2,2,2]octan-3-amina
comprende la adición de ácido cítrico a una disolución de la base
libre en acetona. El sólido se disolvió durante aproximadamente dos
horas. La disolución transparente se filtró y se agitó durante toda
la noche. Se añadió isopropil éter filtrado seguido de la adición de
agua filtrada. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
hasta que comenzó la cristalización y se granuló durante
aproximadamente 16 horas. La forma cristalina blanca se recogió por
filtración y se secó a aproximadamente 45ºC a vacío con purga con
nitrógeno durante aproximadamente 24 horas.
Un procedimiento de producción de la forma
polimorfa A cristalina citrato monohidrato que comprende la adición
de 353,9 g, 1,1 equivalentes de ácido cítrico (anhidro, 99,5+%) a
una disolución de la base libre, 785 g en acetona, 7,85 litros.
Después de la disolución del sólido durante aproximadamente 2 horas,
la disolución transparente se filtró, se agitó durante toda la noche
y se añadieron 7,85 litros de isopropil éter seguidos de la adición
de agua filtrada, 334 ml. La mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente hasta que comenzó la cristalización y se
granuló durante 16 horas más. La sal blanca cristalina formada se
recogió por filtración y se secó a 45ºC a vacío con purga con
nitrógeno durante 24 horas para obtener 992 g, (89,9% de
rendimiento). La forma polimorfa de la sal citrato monohidrato
resultante se caracterizó por PLM, difracción de rayos X, RMN
(resonancia magnética nuclear) de protones, análisis de Karl Fisher,
DSC (calorimetría diferencial de barrido) y análisis elemental. La
difracción de rayos X y el PLM revelaron que era cristalina. El
hábito cristalino predominante encontrado eran placas. Las
reflexiones más intensas y espaciados d que se observaron por
difracción de rayos X fueron 13,280, 7,702, 7,446, 6,337, 5,332,
5,057, y 4,398 amstrongs. Los cristales mostraban una menor pérdida
de agua (volatilización) a 116ºC y una temperatura de comienzo de la
fusión de 152,7ºC con descomposición. Las medidas de higroscopicidad
demostraron que un 2,52% en peso/peso de agua se absorbía al 90% de
RH (humedad relativa). El análisis de Karl Fisher mostró la
presencia en un 2,7% de agua (2,66% teórico) verificando que se
sintetizó el monohidrato. El análisis elemental demostró la pureza
de la sal sintetizada.
Suspendiendo el citrato anhidro en agua se
obtiene al monohidrato cristalino que no pierde su agua en
condiciones de secado, por ejemplo a 45ºC a vacío.
La dosificación eficaz para la composición
farmacéutica del citrato monohidrato depende de la vía de
administración que se desee, del facultativo, y de la indicación a
tratar, así como de otros factores tales como la edad y el peso del
paciente. En los siguientes intervalos de dosificación, los términos
"mg A" se refieren a los miligramos de monohidrato. Un
intervalo recomendado para la dosificación oral es de 5 a 300
mgA/día, preferiblemente de 40 a 200 mgA/día, más preferiblemente de
40 a 80 mgA/día en dosis únicas o divididas. Un intervalo
recomendado para la administración oral de formas orales como
píldoras o comprimidos es de 2,5 mgA/día a 160 mgA/día,
preferiblemente de 5 a 80 mgA/día. Esto también es válido para la
administración intravenosa.
Los siguientes ejemplos ilustran los
procedimientos y compuestos de la presente invención. Se podrá
entender, no obstante, que la invención no se limita a los ejemplos
específicos.
Una cantidad de 47 gramos de base libre se
suspendió en 470 mililitros de isopropil éter en condiciones
ambientales. A la suspensión blanca poco densa resultante se le
añadieron 21,42 gramos de ácido cítrico anhidro a temperatura
ambiente. Esta suspensión se utilizó luego para su conversión al
monohidrato mediante suspensión en 150 ml de agua durante 18 horas.
Se filtró la suspensión para dar un sólido cristalino blanco. Se
obtuvo la configuración mediante rayos X confirmando que el
compuesto era el citrato monohidrato.
Claims (10)
1. Una forma cristalina del citrato de (2S,
3S)-N-(metoxi-5-t-butilfenilmetil-2-difenilmetil-1-azobiciclo[2,2,2]octan-3-amina
de fórmula:
en la que dicha forma cristalina es la forma
polimorfa A estable que presenta el patrón de difracción de rayos X
siguiente
2. La forma polimorfa del citrato monohidrato de
acuerdo con la reivindicación 1 en la que su hábito cristalino
predominante son placas.
3. La forma polimorfa del citrato monohidrato de
acuerdo con la reivindicación 1 en la que el citrato monohidrato no
es higroscópico.
4. La forma polimorfa del citrato monohidrato de
acuerdo con la reivindicación 1 en la que la volatilización tiene
lugar a aproximadamente 116ºC.
5. El polimorfo del citrato monohidrato de
acuerdo con la reivindicación 1 en el que la temperatura de comienzo
de la fusión es de aproximadamente 152,7ºC.
6. Una composición farmacéutica que presenta
actividad antagonista del receptor NK-1 activo del
SNC que comprende la forma polimorfa de acuerdo con la
reivindicación 1, en una cantidad eficaz para el tratamiento de la
emesis, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
7. Un procedimiento de tratamiento de la emesis
que comprende la administración a un paciente en necesidad de
tratamiento de una cantidad antieméticamente eficaz de la forma
polimorfa A del compuesto de la reivindicación 1.
8. Un procedimiento de producción de la forma
polimorfa cristalina de la sal citrato monohidrato de
(2S,3S)-N-(metoxi-5-t-butilfenilmetil-2-difenilmetil-1-azobiciclo[2,2,2]octan-3-amino
que comprende:
la adición de ácido cítrico a una disolución de
la base libre en acetona; la disolución del sólido durante
aproximadamente 2 horas; la filtración y agitación de la solución
transparente durante la noche; la adición de isopropil éter filtrado
seguido de la adición de agua filtrada; la agitación de la mezcla
resultante a temperatura ambiente hasta el comienzo de la
cristalización, granulación durante aproximadamente 16 horas; y la
recogida de la sal blanca cristalina formada por filtración y su
secado a aproximadamente 45ºC en vacío con purga con nitrógeno
durante aproximadamente 24 horas.
9. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 8 en el que la suspensión se lleva a cabo en
condiciones ambientales durante aproximadamente 1,5 a 72 horas de
granulación en isopropil éter, alcohol isopropílico y agua.
10. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 8 en el que el ácido cítrico es anhidro en más del
99,5%.
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