PL196046B1

PL196046B1 - Postać krystaliczna monohydratu cytrynianu (2S,3S)-N-(2-metoksy-5-t-butylofenylo)metylo-2-difenylometylo-1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3-aminy, środek farmaceutyczny, zastosowanie tej postaci krystalicznej i sposób wytwarzania tej postaci krystalicznej

Info

Publication number: PL196046B1
Application number: PL00352716A
Authority: PL
Inventors: Michael James Castaldi; George Joseph Quallich; Lewin Theophilus Wint
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 1999-06-01
Filing date: 2000-05-18
Publication date: 2007-11-30
Also published as: CA2372238C; UY26176A1; DE60003679D1; AU767334B2; HK1046284A1; KR100476606B1; DE60003679T2; YU81101A; NO20015848D0; HN2000000077A; EP1181290A1; PE20010209A1; CN1353711A; WO2000073304A1; IL146406A0; TR200103473T2; BG65240B1; ECSP003508A; DZ3050A1; BG106204A

Abstract

1. Postac krystaliczna monohydratu cytrynianu (2S,3S)-N-(2-metoksy-5-t-butylofenylo)metylo-2- -difenylometylo-1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3-aminy o wzorze przy czym te postac krystaliczna stanowi trwala polimorficzna postac A wykazujaca proszkowy dyfrak- togram rentgenowski Nr piku 1 2 3 4 5 6 7 Odleglosc d x 10 -10 m 13,28 7,70 7,45 6,34 5,33 5,06 4,40 PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są postać krystaliczna monohydratu cytrynianu (2S,3S)-N-(2-metoksy-5-t-butylofenylo)metylo-2-difenylometylo-1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3-aminy o poniższym wzorze, zawierający ją środek farmaceutyczny, zastosowanie tej postaci krystalicznej i sposób wytwarzania tej postaci krystalicznej.

W opisie patentowym US nr 5 393 762 i zgłoszeniu patentowym EP 0769300 opisano środki farmaceutyczne i leczenie wymiotów z zastosowaniem antagonistów receptorów NK-1. Monohydrat cytrynianu odznacza się zwiększoną trwałością w stosunku do innych soli, takich jak benzoesan, który jest nietrwały w temperaturze 5°C. Mesylan rozpływa się pod wpływem wilgoci z powietrza.

Wynalazek dotyczy postaci krystalicznej monohydratu cytrynianu (2S,3S)-N-(2-metoksy-5-t-butylofenylo)metylo-2-difenylometylo-1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3-aminy o wzorze

przy czym tę postać krystaliczną stanowi trwała polimorficzna postać A wykazująca proszkowy dyfraktogram rentgenowski

Nr piku	1	2	3	4	5	6	7
Odległość d x 10^-10 m	13,28	7,70	7,45	6,34	5,33	5,06	4,40

Korzystna jest postać polimorficzna monohydratu cytrynianu, której pokrojem kryształów są płytki.

Korzystnie monohydrat cytrynianu jest niehigroskopijny.

Korzystna jest postać polimorficzna monohydratu cytrynianu, której ulatnianie się występuje w temperaturze 116°C.

PL 196 046 B1

Korzystna jest postać polimorficzna monohydratu cytrynianu o początku topnienia w temperaturze 152,7°C.

Wynalazek dotyczy również środka farmaceutycznego o działaniu antagonistycznym względem receptora NK-1 czynnego w ośrodkowym układzie nerwowym, zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, charakteryzującego się tym, że jako substancję czynną zawiera postać polimorficzną zdefiniowaną powyżej, w ilości skutecznej w leczeniu wymiotów.

Wynalazek dotyczy także zastosowania polimorficznej postaci A związku zdefiniowanej powyżej do wytwarzania leku do leczenia wymiotów.

Wynalazek dotyczy ponadto sposobu wytwarzania krystalicznej, polimorficznej postaci monohydratu cytrynianu (2S,3S)-N-(2-metoksy-5-t-butylofenylo)metylo-2-difenylometylo-1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3-aminy, polegającego na tym, że kwas cytrynowy dodaje się do roztworu wolnej zasady w acetonie; substancję stałą rozpuszcza się w ciągu 2 godzin; roztwór sączy się i klarowny roztwór miesza się przez noc; dodaje się przesączonego eteru izopropylowego, a następnie przesączonej wody; otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze otoczenia aż do rozpoczęcia krystalizacji i prowadzi się krystalizację w ciągu 16 godzin; powstałe kryształy zbiera się przez odsączenie i suszy w temperaturze 45°C pod próżnią, w trakcie przepuszczania azotu, w ciągu 24 godzin.

Korzystnie mieszanie w stanie zawiesiny prowadzi się w warunkach otoczenia w ciągu 1,5-72 godzin w procesie krystalizacji w eterze izopropylowym, alkoholu izopropylowym i wodzie.

Korzystnie stosuje się kwas cytrynowy bezwodny w powyżej 99,5%.

Krystaliczny monohydrat cytrynianu, stanowiący polimorficzną postać A, wytwarza się przez dodanie 353,9 g (1,1 równoważnika) kwasu cytrynowego (bezwodnego w powyżej 99,5%) do roztworu 785 g wolnej zasady w 7,85 litra acetonu. Po rozpuszczeniu substancji stałej w ciągu 2 godzin, klarowny roztwór przesączono, mieszano przez noc i dodano 7,85 litra przesączonego eteru izopropylowego, a następnie dodano 334 ml przesączonej wody. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia aż do rozpoczęcia krystalizacji, a następnie prowadzono krystalizację w ciągu dodatkowych 16 godzin. Powstałą białą krystaliczną sól zebrano przez odsączenie i wysuszono w 45°C pod próżnią w trakcie przepuszczania azotu w ciągu 24 godzin i otrzymano 992 g produktu (wydajność 89,9%). Powstałą postać polimorficzną monohydratu cytrynianu scharakteryzowano metodami PLM (mikroskopii w świetle spolaryzowanym), proszkowej dyfraktometrii rentgenograficznej, protonowego jądrowego rezonansu magnetycznego, metodą Karla Fishera, różnicowej kalorymetrii skaningowej i analizy elementarnej. Wyniki badań metodami proszkowej dyfraktometrii rentgenowskiej i PLM wykaza-10 ły, że produkt ma postać krystaliczną. Występujący pokrój kryształów to płytki. Odległości d (x 10^-10 m) odpowiadające najintensywniejszym odbiciom obserwowanym metodą proszkowej dyfraktografii rentgenowskiej wynoszą 13,280, 7,702, 7,446, 6,337, 5,332, 5,057 i 4,398. Kryształy wykazywały utratę wody (ulatnianie się) w temperaturze 116°C i początek topnienia w 152,7°C z rozkładem. Pomiary higroskopijności wykazały absorpcję wody 2,52% wag. przy 90% wilgotności względnej. Analiza metodą Karla Fishera wykazała zawartość 2,7 % wody (teoretycznie 2,66%), co potwierdziło powstanie monohydratu. Wyniki analizy elementarnej potwierdziły czystość wytworzonej soli.

Po mieszaniu bezwodnego cytrynianu w stanie zawiesiny w wodzie otrzymuje się krystaliczny monohydrat, który nie traci wody w warunkach suszenia, np. w temperaturze 45°C pod próżnią.

Skuteczna dawka monohydratu cytrynianu w środku farmaceutycznym zależy od wybranej drogi podawania, lekarza przepisującego lek, leczonego stanu i innych czynników, takich jak wiek i masa ciała pacjenta. W podanych poniżej zakresach dawek określenie „mg A” oznacza miligramy monohydratu. Zalecany zakres dawkowania przy podawaniu doustnym wynosi 5-300 mgA/dzień, korzystnie 40-200 mgA/dzień, korzystniej 40-80 mgA/dzień, w dawkach pojedynczych lub podzielonych. Zalecany zakres do podawania doustnego w postaciach doustnych, takich jak pigułki lub tabletki, wynosi 2,5-160 mgA/dzień, korzystnie 5-80 mgA/dzień. Możliwe jest również podawanie dożylne.

Wynalazek jest zilustrowany następującym przykładem.

Przykład

Wytwarzanie krystalicznego monohydratu cytrynianu

Porcję 47 gramów wolnej zasady przeprowadzono w stan zawiesiny w 470 ml eteru izopropylowego w warunkach otoczenia. Do otrzymanej drobnej, białej zawiesiny dodano 21,42 g bezwodnego kwasu cytrynowego w temperaturze pokojowej. Zawiesinę tę następnie poddano przemianie w monohydrat drogą suspendowania w 150 ml wody przez 18 godzin. Zawiesinę przesączono i otrzymano białą krystaliczną substancję stałą. Konfiguracja widma rentgenowskiego potwierdziła, że związek jest monohydratem cytrynianu.

Claims

1. Postać krystaliczna monohydratu cytrynianu (2S,3S)-N-(2-metoksy-5-t-butylofenylo)metylo-2-difenylometylo-1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3-aminy o wzorze przy czym tę postać krystaliczną stanowi trwała polimorficzna postać A wykazująca proszkowy dyfraktogram rentgenowski Nr piku 1 2 3 4 5 6 7 Odległość d x 10^-10 m 13,28 7,70 7,45 6,34 5,33 5,06 4,40

2. Postać polimorficzna monohydratu cytrynianu według zastrz. 1, której pokrojem kryształów są płytki.

3. Postać polimorficzna monohydratu cytrynianu według zastrz. 1, gdzie monohydrat cytrynianu jest nie higroskopijny.

4. Postać polimorficzna monohydratu cytrynianu według zastrz. 1, której ulatnianie się występuje w temperaturze 116°C.

5. Postać polimorficzna monohydratu cytrynianu według zastrz. 1, o początku topnienia w temperaturze 152,7°C.

6. Środek farmaceutyczny o działaniu antagonistycznym względem receptora NK-1 czynnego w ośrodkowym układzie nerwowym, zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera postać polimorficzna zdefiniowaną wzastrz. 1, w ilości skutecznej w leczeniu wymiotów.

7. Zastosowanie polimorficznej postaci A związku zdefiniowanego zastrz. 1do wytwarzania leku do leczenia wymiotów.

8. Sposób wytwarzania krystalicznej, polimorficznej postaci monohydratu cytrynianu (2S,3S)-N-(2-metoksy-5-t-butylofenylo)metylo-2-difenylometylo-1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3-aminy, znamienny tym, że kwas cytrynowy dodaje się do roztworu wolnej zasady w acetonie; substancję stałą rozpuszcza się w ciągu 2 godzin; roztwór sączy się i klarowny roztwór miesza się przez noc; dodaje się przesączonego eteru izopropyl owego, a następnie przesączonej wody; otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze otoczenia aż do rozpoczęcia krystalizacji i prowadzi się krystalizację w ciągu 16 godzin; powstałe kryształy zbiera się przez odsączenie i suszy w temperaturze 45°C pod próżnią, w trakcie przepuszczania azotu, w ciągu 24 godzin.

9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że mieszanie w stanie zawiesiny prowadzi się w warunkach otoczenia w ciągu 1,5-72 godzin w procesie krystalizacji w eterze izopropylowym, alkoholu izopropylowym i wodzie.

10. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że stosuje się kwas cytrynowy bezwodny w powyżej 99,5%.