ES2200162T3 - Sintesis de eteres de arilo, metodos y reactivos relacionados. - Google Patents

Sintesis de eteres de arilo, metodos y reactivos relacionados.

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Abstract

Un método para preparar un éter de arilo que comprende: hacer reaccionar un alcohol con un compuesto aromático que comprende un sustituyente activado, X, en un disolvente hidrocarbonado aromático, en presencia de una base y un agente catalizador seleccionado del grupo que consiste en los complejos de níquel, paladio, y platino; en el que X es un resto cuyo ácido conjugado, HX, tiene un pKa menor que 5, 0.

Description

Síntesis de éteres de arilo, métodos y reactivos relacionados.
La presente invención se refiere a métodos mejorados para preparar éteres de arilo, que son productos intermedios y finales útiles en aplicaciones farmacéuticas y agrícolas.
Recientemente, se ha informado que los bromuros de arilo reaccionan con aminas simples primarias y secundarias en presencia de un agente catalizador de paladio, suportando ligandos y Na(OtBu) (base) para formar la arilamina correspondiente con buenos rendimientos. Ver, Guram et al. Angew. Chem. 34(12):1348 (1995).
A pesar del reciente éxito con las reacciones de Ar-X de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio con las aminas, todavía resulta difícil lograr el acoplamiento comparable de los haluros de arilo con alcoholes, y esto, a pesar de su obvia utilidad en la síntesis orgánica. Los éteres de arilo, que incluyen heterociclos de oxígeno, se destacan en una gran cantidad de moléculas importantes desde el punto de vista farmacéutico y se encuentran en numerosos metabolitos secundarios.
Los métodos existentes para la conversión de Ar-X en éteres de arilo requieren a menudo de condiciones de reacción duras o restringidas y/o de la presencia de grupos de activación en el anillo areno. Por ejemplo, las síntesis catalizadas de Cu(I) de éteres de arilo y vinilo requieren comúnmente de grandes cantidades de alcóxidos de sodio preparados recientemente y/o mayor exceso del alcohol correspondiente para poder alcanzar rendimientos razonables a partir de los correspondientes haluros de arilo y haluros de vinilo. Ver, Keegstra et al. Tetrahedron 48(17):3633 (1992).
Cramer y Coulson también informaron sobre el éxito limitado con la síntesis catalizada por Ni(II) de éter de difenilo usando fenolato de sodio a temperaturas de reacción mayores que 200ºC. Ver, J. Org. Chem. 40(16):2267 (1975). Christau y Desmurs describen las reacciones catalizadas por níquel de alcoholes con bromuros de arilo en presencia de una base. Se reportaron buenos rendimientos (alrededor de 80%) solamente para las reacciones con alcoholes primarios con 7% en moles de agente catalizador de níquel a 125ºC. Ver, Ind. Chem Lib. 7:240 (1995). Christau y Desmurs también informaron que la síntesis de éteres de arilo sólo fue posible para los alcoholes primarios y secundarios. Houghton y Voyle reportaron la ciclización catalizada por Rh(III) de 3-(2-fluorofenilo)propanoles a cromanos activados por medio de la unión n al centro del metal; sin embargo, la reacción requirió de una carga muy alta de agente catalizador de rodio (17% en moles). Ver, J. Chem. Soc. Perkin Trans. l, 925 (1984).
Se ha reportado la formación de éter como un sub-producto de menor importancia en las reacciones de carbonilación catalizadas por paladio de compuesto aromático altamente activado tal como \alpha-quinolinas sustituidas. Debido a la naturaleza altamente reactiva del sitio \alpha, es posible que la reacción continúe mediante sustitución nucleofílica directa, sin promoción o catálisis por parte del centro metálico de paladio. Ver, Cacchi et al. Tetrahedron Lett. 27(33): 3931 (1986).
Bates et al. J Org.Chem. 1982,47,4374-6, se refiere a una síntesis de bencina de alto rendimiento de éteres de diarilo en ausencia de un agente catalizador y sugiere que la reacción no será posible en un solvente aromático.
Por lo tanto, todavía queda pendiente la necesidad de un método efectivo para preparar una amplia gama de éteres de arilo bajo condiciones moderadas y en altos rendimientos. También existe la necesidad de un sistema catalítico eficiente con altas eficiencias y capacidad de cantidad para la síntesis de éteres de arilo. Además, todavía queda pendiente la necesidad de un método efectivo para la arilación de alcóxidos terciarios.
Compendio de la invención
La presente invención facilita vías generales y atractivas hacia una amplia gama de éteres de arilo. Los métodos facilitan varias mejoras sobre los métodos conocidos hasta el momento, a saber, la síntesis eficiente de éteres de arilo bajo condiciones moderadas y en altos rendimientos, en especial, el método de la presente invención puede ser usado para acoplar reacciones usando alcoholes terciarios. En otros aspectos de la invención, la presente invención facilita una clase de complejos metálicos de transición que son útiles en las reacciones catalíticas de la invención, las cuales hasta el momento, no se había sabido que fueran útiles para la preparación de éteres de arilo.
Breve descripción de la invención
Figura 1. Esquema que ilustra las posibles etapas de reacción en la síntesis de éteres de arilo de acuerdo con el método de la invención.
Figura 2. Gráficas de primer orden representativas de la desaparición de 4 en el THF-d_{8} a 23 (\triangledown), 37 (\triangle), 47 (O), y 55ºC (x), donde [KOCH_{2}CMe_{3}]^{2} 0.002 M. Las barras de error corresponden a \pm 5% de error de integración en el espectro de RMN ^{1}H correspondiente.
Figura 3. Gráfica de segundo orden de la desaparición de 4 en THF-d_{8} a 47ºC.
Figura 4. Gráfica de Eyring de la termólisis de 4 en THF-d_{8} en un intervalo de temperatura de 23-57ºC.
Figura 5. Dependencia de la concentración de neopentóxido de potasio de la velocidad de eliminación reductora de 4 en THF-d_{8} a 47ºC.
Figura 6. Dependencia de la concentración de neopentóxido de potasio de la velocidad de intercambio de alcózido de 4 en THF-d_{8} a 47ºC.
Descripción detallada de la invención Información general
De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención se facilita un método para preparar un éter de arilo, que comprende: hacer reaccionar un alcohol con un compuesto aromático que comprende un sustituyente activado, X, en un disolvente hidrocarbonado aromático, en presencia de una base y un agente catalizador seleccionado del grupo que consiste en los complejos de níquel, paladio, y platino; en el que X es un resto cuyo ácido conjugado, HX, tiene un pKa menor que 5,0.
De acuerdo con un segundo aspecto de la presente invención se facilita un método para preparar un éter de arilo, que comprende: hacer reaccionar una sal de alcóxido con un compuesto aromático que comprende un sustituyente activado, X, en un disolvente hidrocarbonado aromático, en presencia de un agente catalizador seleccionado del grupo que consiste en los complejos de níquel, paladio, y platino; en el que X es un resto cuyo ácido conjugado, HX, tiene un pKa menor que 5,0.
En las realizaciones preferidas, la reacción sintética sujeto de la presente invención puede estar caracterizada por los esquemas de reacción generales (Esquema 1a):
1
donde: Ar representa un grupo arilo (cuya sustitución puede ser promovida más allá de X): X representa un grupo saliente (tal como un haluro o un sulfonato), el cual puede ser desplazado por oxígeno de alcohol nucleofílico, tal como en una reacción de eterificación que depende de un metal; Y representa O; R representa, mientras la valencia y la estabilidad lo permitan, un grupo alquilo o alquenilo sustituido o no sustituido, o -(CH_{2})_{m}-R_{8} en el que R_{8} representa un arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocíclico o policíclico, sustituido o no sustituido, y m es cero o un entero dentro del intervalo de 1 a 8.
De acuerdo con el esquema 1a, un alcohol 2 (por ej., Y = 0) es reaccionado con un compuesto aromático 1 que tiene un sustituyente activado, X, para formar un éter de arilo 3. La reacción es llevada a cabo en presencia de por lo menos una cantidad catalítica de un agente catalizador metálico de transición, el cual promueve el acoplamiento cruzado del alcohol y el núcleo de arilo activado para formar como resultado el producto de éter, 3. La reacción, en general, continúa en presencia de un complejo metálico de transición (con o sin un ligando de soporte) y una base adecuada.
La reacción puede ser o bien una reacción intermolecular o intramolecular. En el caso de la última mencionada, se notará que, con referencia al esquema 1a, RYH es un sustituyente de Ar, y el esquema de la reacción puede ser representado mediante la siguiente fórmula:
2
en la que R-YH representa un sustituyente de Ar, por ej., un grupo alquilo o alquenilo sustituido por un hidroxilo, el cual dispone a Y de 2 a 10 largos de unión lejos de la posición sustituida en Ar, más preferentemente de 2 a 5 largos de unión. En consecuencia, en eterificación intramolecular. Y está unido a R y el sitio sustituido por X en Ar. Preferentemente, Y, R y la porción puente de Ar forman un anillo fundido con Ar que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo, más preferentemente 5, 6 ó 7 átomos. Reformulando levemente, la reacción intermolecular y intramolecular que comprende un sustrato de arilo puede ser representada en los dos esquemas a continuación:
3
4
Aunque no pretende estar limitada por ninguna teoría en particular, la reacción continúa más probablemente con la adición oxidativa del compuesto aromático 2 a un centro metálico de agente catalizador de valencia cero, la sustitución de X por el alcohol 1 en el centro metálico, seguido de la eliminación reductora para generar el éter de arilo 3. La base promueve presumiblemente la formación de una unión de oxígeno y metal, en la cual el metal es el centro metálico del agente catalizador, presumiblemente facilitando la abstracción del protón del hidrógeno del alcohol.
Aunque no se encuentra limitado por ningún modo de operación en particular, se hipotetiza que el mecanismo de síntesis catalizada por Pd de preferencia de los éteres de arilo pueden continuar por la misma vía que la descrita en la Figura 1. La figura 1 presenta una vía de reacción propuesta para la síntesis de un éter de arilo mediante una reacción intermolecular. Cualquier ligando que pueda encontrarse presente en el átomo de paladio durante este procedimiento ha sido omitido a los efectos de presentarla con claridad. De acuerdo con la figura, la adición oxidativa del complejo Pd(0) al haluro de arilo produce al complejo órgano-metálico Pd(II) intermedio A. En presencia de una base adecuada, la reacción del resto de alcohol (o alcóxido) con A podría, después de la des-protonización, generar B, producir al intermedio C, el cual entonces sufriría de eliminación reductora para producir el producto éter de arilo y regenerar el agente catalizador activo. Es probable que la secuencia de reacción sea similar para las reacciones intramoleculares. Alternativamente, y en especial para los agentes catalizadores de níquel, las especies metálicas de transición activas en la etapa de adición oxidativa pueden comprender al metal en el estado de oxidación +1.
En realizaciones preferidas de la presente invención, no hay necesidad de usar grandes cantidades de ninguno de los reactantes ya sea alcohol o compuesto aromático. La reacción continúa rápidamente y en alto rendimiento de producto de éter de arilo usando cantidades de agentes reactivos sustancialmente estequiométricas. Por lo tanto, el alcohol puede encontrarse presente en cantidades tan pequeñas como el doble y preferentemente en no mayores que el 20% de exceso en relación con el compuesto aromático. Alternativamente, el compuesto aromático puede encontrarse presente en cantidades tan pequeñas como el doble y preferentemente en no mayores que el 20% de exceso en relación con el alcohol.
La reacción puede continuar a temperaturas y presiones moderadas para dar altos rendimientos del producto de éter de arilo. Por lo tanto, los rendimientos mayores que el 45%, preferentemente mayores que el 75% y aún más preferentemente mayores que el 80% pueden obtenerse mediante la reacción a temperaturas moderadas de acuerdo con la presente invención. La reacción puede ser llevada a cabo a una temperatura inferior a 120ºC, y preferentemente en el intervalo de 50-120ºC. En una realización preferida, la reacción es llevada a cabo a una temperatura en el intervalo de 80-100ºC.
La reacción es llevada a cabo en un disolvente hidrocarbonado aromático.
La capacidad de proveer un esquema de síntesis de éter que puede ser llevado a cabo bajo condiciones moderadas y/o con solventes no polares tiene una aplicación amplia, especialmente en las industrias farmacéutica y agrícola, así como en la industria del polímero. En este aspecto, la reacción sujeto de la presente invención es más factible para usar reactantes o productos que incluyen funcionalidades sensibles, por ej., que podrían ser de otro modo lábiles bajo condiciones duras de reacción.
Las reacciones de eterificación sujeto de la presente invención pueden ser usadas como parte de un esquema de síntesis combinatoria para producir éteres de arilo. Del mismo modo, otro aspecto de la presente invención se refiere a el uso del método sujeto de la presente invención para generar librerías variadas de éteres de arilo de la fórmula general Ar-OR, y con las librerías en sí mismas. Las librerías pueden ser solubles o unidas a soportes insolubles, por ej., o bien a través de sustituyentes del grupo arilo o a través de R.
Definiciones
Por conveniencia, antes de profundizar en la descripción de la presente invención, se agrupan ciertos términos empleados en la especificación, ejemplos, y reivindicaciones incluidas al final.
El término "grupo arilo de sustrato" se refiere a un grupo arilo que contiene un átomo electrofílico, el cual es susceptible a la reacción de acoplamiento cruzado sujeto de la presente invención, por ej., el átomo electrofílico lleva un grupo saliente. En el esquema 1 de la reacción, el arilo de sustrato está representado por Ar-X, y X es el grupo saliente. Se dice que el grupo arilo, Ar, se encuentra sustituido si, además de X, está sustituido aún en otras posiciones. El grupo arilo de sustrato puede ser una molécula de anillo simple, o puede ser un sustituyente de molécula más grande.
El término "grupo de alcohol reactivo" se refiere a un grupo de alcohol que puede atacar al átomo electrofílico del grupo arilo de sustrato y desplazar al grupo saliente en la reacción de acoplamiento cruzado sujeto de la presente invención. En los esquemas 1 a y 1 b de reacción, el grupo arilo nucleofílico se encuentra representado por ROH. El grupo de alcohol reactivo puede ser un componente de una molécula aparte del grupo arilo de sustrato, o un sustituyente de la misma molécula (por ej., para condensación intramolecular). Un "tilo reactivo" y un "selenol reactivo" tienen significados similares.
El término "nucleofilo" es reconocido en la técnica, y como se lo usa en el presente documento significa un resto químico que tiene un par de electrones reactivos.
El término "electrofilo" es reconocido en el arte y se refiere a los restos químicos que pueden aceptar un par de electrones de un nucleofilo como se definió más arriba. Los restos electrofílicos útiles en el método de la presente invención incluyen haluros y sulfonatos.
Los términos "átomo electrofílico", "centro electrofílico" y "centro reactivo" como se utilizan en el presente documento se refieren al átomo del resto arilo de sustrato, el cual es atacado por, y forma una nueva unión con, el oxígeno del alcohol. En la mayoría de los casos (aunque no en todos), esto también se referirá el átomo del anillo arilo del cual departe el grupo saliente.
El término "grupo tomador de electrones" es reconocido en la técnica, y denota la tendencia de un sustituyente para atraer electrones valentes de átomos vecinos, es decir, el sustituyente tiene carga eléctrica negativa con respecto a los átomos vecinos. La constante de Hammett sigma (s) da la cuantificación del nivel de capacidad de toma de electrón. Esta constante es bien conocida y está descrita en muchas referencias, como por ejemplo, J. March, Advanced Organic Chemistry, McGraw Hill Book Company, New York, (1977) pp. 251-259. Los valores de la constante de Hammett son generalmente negativos para los grupos donantes de electrones (s[P] = -0,66 para NH_{2}) y positivos para los grupos tomadores de electrones (s[P] = 0,78 para grupo nitro), s[P] indicando para-sustitución. Como ejemplo, los grupos tomadores de electrón incluyen nitro, cetona, aldehído, sulfonilo, trifluorometilo, -CN, cloruro, y similares. Como ejemplo, los grupos donadores de electrón incluyen amino, metoxi, y similares.
El término "producto de reacción" significa un compuesto que resulta a partir de la reacción de un alcohol y el grupo arilo de sustrato. En general, el término "producto de reacción" será usado en el presente documento para referirse a un aducto estable de éter de arilo aislable, y no a estados intermedios inestables o de transición.
El término "cantidad catalítica" es reconocido en la técnica y significa una cantidad estequiométrica del agente reactivo en relación con el reactante. Como se usa en el presente documento, una cantidad catalítica significa de 0,0001 a 90 mol por ciento de agente reactivo con relación a un reactante, más preferentemente de 0,001 a 50 mol por ciento, aún más preferentemente de 0,01 a 10 mol por ciento, y aún más preferentemente de 0,1 a 5 mol por ciento de agente reactivo a reactante.
El término "alquilo" se refiere al radical de grupos alifáticos saturados, incluyendo grupos alquilo de cadena recta, grupos alquilo de cadena ramificada, grupos cicloalquilo (alicíclicos), grupos cicloalquilos sustituidos con alquilo, y grupos alquilo sustituidos con cicloalquilos. En realizaciones preferidas, un alquilo de cadena recta o de cadena ramificada tiene 30 átomos o menos de carbono en su eje central (por ej., C_{1}-C_{30} para cadena recta, C_{3}-C_{30} para cadena ramificada), y más preferentemente 20 o menos. Del mismo modo, los cicloalquilos preferidos tienen de 3 a 10 átomos de carbono en su estructura de anillo, y tienen más preferentemente 5, 6 ó 7 carbonos en su estructura de anillo.
Además, el término "alquilo" (o "alquilo inferior") como se utiliza a través de la presente especificación y reivindicaciones pretende incluir tanto "alquilos no sustituidos" como "alquilos sustituidos"; este último, refiriéndose a los restos alquilo que tienen sustituyentes que reemplazan un hidrógeno en uno o más carbonos del eje central del hidrocarburo. Dichos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, un halógeno, un hidroxilo, un carbonilo (tal como carboxilo, un éster, un formilo, o una cetona), un tiocarbonilo (tal como un tioéster, atioacetato, o un tioformato), un alcoxilo, un fosforilo, un fosfonato, un fosfinato, un amino, un amido, una amidina, una imina, un ciano, un nitro, un azido, un sulfhidrilo, un alquiltio, un sulfato, un sulfonato, un sulfamoilo, un sulfonamido, un sulfonilo, un heterociclilo, un aralquilo, o un resto aromático o heteroaromático. Aquellos avezados en la técnica entenderán que los restos sustituidos en la cadena del hidrocarburo pueden ser sustituidos, si correspondiera. Por ejemplo, los sustituyentes de un alquilo sustituido pueden incluir formas sustituidas y no sustituidas de grupos amino, azido, imino, amido,
fosforilo (incluyendo fosfonato y fosfinato), sulfonilo (incluyendo sulfato, sulfonamido, sulfamoilo y sulfonato), y sililo, así como éteres, alquiltios, carbonilos (incluyendo cetonas, aldehídos, carboxilatos, y ésteres), -CF_{3}, -CN y similares. Como ejemplo, más abajo se describen alquilos sustituidos. Los cicloalquilos pueden ser aún sustituidos con alquilos, alquenilos, alcoxis, alquiltios, aminoalquilos, alquilos sustituidos con carbonilos, -CF_{3}, -CN, y similares.
El término "aralquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo (por ej., un grupo aromático o heteroaromático).
Los términos "alquenilo" y "alquinilo" se refieren a grupos alifáticos no saturados análogos en largo y posible sustitución a los alquilos descritos más arriba, pero que contienen por lo menos una unión doble o triple respectivamente.
A menos que se especifique un número distinto de carbonos, "alquilo inferior" como se usa en el presente documento significa un grupo alquilo, como se definió más arriba, pero que tiene de uno a diez carbonos, más preferentemente de uno a seis átomos de carbono en su estructura de eje central. Del mismo modo, "alquenilo inferior" y "alquinilo inferior" tienen largos de cadena similares. Los grupos alquilo preferidos son los alquilos inferiores. En realizaciones preferidas, un sustituyente designado en el presente documento como alquilo es un alquilo inferior.
El término "arilo" como se usa en el presente documento incluye grupos aromáticos de anillo simple de 5, 6 y 7 miembros que pueden incluir de cero a cuatro heteroátomos, por ejemplo, benceno, pirol, furán, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, triazol, pirazol, piridina, pirazina, piridazina y pirimidina, y similares. Aquellos grupos arilo que tienen heteroátomos en la estructura de anillo pueden también denominarse como "heterociclos arilos" o "heteroaromáticos". El anillo aromático puede estar sustituido en una o más posiciones del anillo con tales sustituyentes como se describió más arriba, por ejemplo, halógeno, ázido, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, éter, alquiltio, sulfonilo, sulfonamido, cetona, aldehído, éster, heterociclilo, restos aromáticos o heteroaromáticos , -CF_{3}, -CN, o similares. El término "arilo" también incluye sistemas de anillo policíclicos que tienen dos o más anillos cíclicos en los cuales dos o más carbonos son comunes a dos anillos lindantes (los anillos son "anillos fundidos") en los que por lo menos uno de los anillos es aromático, por ej., los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos y/o heterociclilos.
Los términos "heterociclilo" o "grupo heterocíclico" se refieren a estructuras de anillo de 3 a 10 miembros, more preferentemente anillos de 3 a 7 miembros, cuyas estructuras de anillos incluyen uno o más heteroátomos. Los heterociclos pueden también ser policiclos. Los grupos heterociclilos incluyen, por ejemplo, tiofeno, tiantreno, furán, pirán, isobenzofurán, cromeno, xanteno, fenoxatiin, pirrol, imidazol, pirazol, isotiazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, pirimidina, fenantrolina, fenazina, fenarsazina, fenotiazina, furazan, fenoxazina, pirrolidina, oxolan, tiolan, oxazol, piperidina, piperazina, morfolina, lactonas, lactamas tales como azetidinonas y pirrolidinonas, sultamas, sultonas, y similares. El anillo heterocíclico puede estar sustituido en uno o más posiciones con tales sustituyentes cono se describió más arriba, como por ejemplo, halógeno, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hiydroxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, éter, alquiltio, sulfonilo, cetona, aldehído, éster, un heterociclilo, un resto aromático o heteroaromático, -CF_{3}, -CN, o similares.
Los términos "policiclilo" o "grupo policíclico" se refieren a dos o más anillos (por ej., cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos y/o heterociclilos) en los cuales dos o más carbonos son comunes a dos o más anillos lindantes, por ej., los anillos son "anillos fundidos". Los anillos que están unidos a través de átomos no adyacentes se denominan anillos "puenteados". Cada uno de los anillos del policiclo puede ser sustituido con tales sustituyentes como se describió más arriba, como por ejemplo, halógeno, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hiidroxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, éter, alquiltio, sulfonilo, cetona, aldehído, éster, un heterociclilo, un resto aromático o heteroaromático, -CF_{3}, -CN, o similares.
El término "carbociclo", como se usa en el presente documento, se refiere a un anillo aromático o no aromático en el cual cada átomo del anillo es un carbono.
El término "heteroátomo" como se usa en el presente documento, significa un átomo de cualquier elemento distinto a carbono o hidrógeno. Los heteroátomos preferidos son nitrógeno, oxigeno, azufre y fósforo.
Como se usa en el presente documento, el término "nitro" significa NO_{2}; el término "halógeno" designa -F, -Cl, -Br o -I; el término "sulfhidrilo" significa -SH; el término "hidroxilo" significa -OH; y el término "sulfonilo" significa -SO_{2}-,
Los términos "amina" y "amino" son reconocidos en la técnica y se refieren tanto a aminas sustituidas como no sustituidas, por ej., un resto que puede ser representado por la fórmula general:
5
en el que R_{9}, R_{10} y R'_{10} representan cada una independientemente un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, -(CH_{2})_{m}-R_{8}, o R_{9} y R_{10} tomados junto con el átomo de N al cual están unidos completan un heterociclo que tiene de 4 a 8 átomos en la estructura de anillo; R_{8} representa un arilo, un cicloalquilo, un cicloalquenilo, un heterociclo o un policiclo; y m es cero o un entero dentro del intervalo de 1 a 8. En las realizaciones preferidas, solamente uno de R_{9} o R_{10} puede ser un carbonilo, por ej., R_{9}, R_{10} y el nitrógeno juntos no forman una imida. En realizaciones de aún mayor preferencia, R_{9} y R_{10} (y opcionalmente R'_{10}) representan cada uno independientemente un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, o -(CH_{2})_{m} R_{8}. En consecuencia, el término "alquilamina" como se usa en el presente documento significa un grupo amina, como se definió más arriba, que tiene un alquilo sustituido o no sustituido unido a él, es decir, por lo menos uno de R_{9} y R_{10} es un grupo alquilo.
El término "acilamino" es reconocido en la técnica y se refiere a un resto que puede estar representado por la siguiente fórmula general:
6
en el que R_{9} es como se definió más arriba, y R'_{11} representa un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo o -(CH_{2})_{m}-R_{8}, en el que m y R_{8} son como se definió más arriba.
El término "amido" es reconocido en la técnica como un carbonilo sustituido por un amino e incluye un resto que puede estar representado por la siguiente fórmula general:
7
en el que R_{9}, R_{10} son como se definió más arriba. Las realizaciones preferidas de las amidas no incluirán imidas que pueden ser inestables.
El término "alquiltio" se refiere a un grupo alquilo, como se definió más arriba, que tiene un radical de azufre unido a él. En las realizaciones preferidas, el resto "alquiltio" resto se encuentra representado por uno de -S-alquilo, -S-alquenilo, -S-alquinilo, y -S-(CH_{2})_{m} R_{8}, en el que m y R_{8} están definidos más arriba. Los grupos alquiltio representativos incluyen metiltio, etiltio, y similares.
El término "carbonilo" es reconocido en la técnica e incluye restos tales como los que pueden representarse mediante la siguiente fórmula general:
8
en la que X es una unión o representa un oxigeno o un azufre, y R_{11} representa un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, -(CH_{2})_{m} R_{8} o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, R'_{11} representa un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo o -(CH_{2})_{m}-R_{8}, en el que m y R_{8} son como se definió más arriba. Si X es un oxigeno y R_{11} o R'_{11} no es un hidrógeno, la fórmula representa un "éster". Si X es un oxigeno, y R_{11}, es como se definió más arriba, el resto es referido en la presente memoria como un grupo carbonilo, y en especial cuando R_{11} es un hidrógeno, la fórmula representa un "ácido carboxílico". Si X es un oxigeno y R'_{11} es un hidrógeno, la fórmula representa un "formato". En general, si el átomo de oxigeno de la fórmula más arriba es reemplazado por azufre, la fórmula representa un grupo "tiolcarbonilo". Si X es un azufre y R_{11} o R'_{11} no es un hidrógeno, la fórmula representa un "tioléster". Si X es un azufre y R_{11} es un hidrógeno, la fórmula representa un "ácido tiolcarboxílico". Si X es un azufre y R'_{11} es un hidrógeno, la fórmula representa un "tiolformato". Por otro lado, si X es una unión, y R_{11} no es un hidrógeno, la fórmula más arriba representa un grupo "cetona". Si X es una unión, y R_{11} es un hidrógeno, la fórmula más arriba representa un grupo "aldehído".
Los términos "alcoxilo" o "alcoxi" como se usan en el presente documento se refieren a un grupo alquilo, como se definió más arriba, que tiene un radical de oxígeno unido a él. Los grupos alcoxilos representativos incluyen metoxi, etoxi, propiloxi, terc-butoxi, y similares. Un "éter" es dos hidrocarburos unidos de forma covalente por medio de un oxigeno. Del mismo modo, el sustituyente de un alquilo que convierte a dicho alquilo en un éter es o se asemeja a un alcoxilo, tal como se puede representar mediante uno de -O-alquilo,-O-alquenilo, -O-alquinilo, -O-(CH_{2})_{m}-R_{8}, en el que m y R_{8} están descritos más arriba.
El término "sulfonato" es reconocido en la técnica e incluye un resto que puede estar representado por la siguiente fórmula general:
---
\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\dpara}{O}}
---OR_{41}
en la cual R_{41} es un par de electrones, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, o arilo.
El término "sulfato" es reconocido en la técnica e incluye un resto que puede estar representado por la siguiente fórmula general:
---O---
\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\dpara}{O}}
---OR_{41}
en la cual R_{41} es como se definió más arriba.
El término "sulfonamido" es reconocido en la técnica e incluye un resto que puede estar representado por la siguiente fórmula general:
---
\delm{N}{\delm{\para}{R _{9} }}
---
\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\dpara}{\uelm{O}{}}}
---R'_{11}
en la que R_{9}, y R'_{11} son como se definió más arriba.
El término "sulfamoilo" es reconocido en la técnica e incluye un resto que puede estar representado por la siguiente fórmula general:
12
en la que R_{9}, y R_{10} son como se definió más arriba.
\newpage
Los términos "sulfóxido" o "sulfinilo", como se usan en el presente documento, se refieren a un resto que puede estar representado por la siguiente fórmula general:
---
\uelm{S}{\uelm{\dpara}{O}}
---R_{44}
en la cual R_{44} es seleccionado de un grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, aralquilo, o arilo.
Un "fosforilo" puede ser generalmente representado por la siguiente fórmula:
---
\melm{\delm{\para}{OR _{46} }}{P}{\uelm{\dpara}{Q _{1} }}
---
en la cual Q, representada S o O, y R_{46} representa hidrógeno, un alquilo inferior o un arilo. Cuando se usa para sustituir, por ej., un alquilo, el grupo fosforilo del fosforilalquilo puede estar representado por la siguiente fórmula general:
---Q_{2}---
\melm{\delm{\para}{OR _{46} }}{P}{\uelm{\dpara}{Q _{1} }}
---O--- 
\hskip2cm
o 
\hskip2cm
---Q_{2}---
\melm{\delm{\para}{OR _{46} }}{P}{\uelm{\dpara}{Q _{1} }}
---OR_{46}
en la cual Q_{1} representada S o O, y cada R_{46} representa independientemente hidrógeno, un alquilo inferior o un arilo, O_{2} representa O, S o N. Cuando Q_{1} es un S, el resto fosforilo es un "fosforotioato".
Un "fosforamidito" puede estar representado por la siguiente fórmula general:
---Q_{2}---
\melm{\delm{\para}{N(R _{9}) R _{10} }}{P}{\uelm{\dpara}{O}}
---O--- 
\hskip2cm
o 
\hskip2cm
---Q_{2}---
\melm{\delm{\para}{N(R _{9} )R _{10} }}{P}{\uelm{\dpara}{O}}
---OR_{46}
en la cual R_{9} y R_{10} son como se definió más arriba, y O_{2} representa O, S o N.
Un "fosfonamidito" puede estar representado por la siguiente fórmula general:
---Q_{2}---
\melm{\delm{\para}{N(R _{9} )R _{10} }}{P}{\uelm{\para}{R _{48} }}
---O--- 
\hskip2cm
o 
\hskip2cm
---Q_{2}---
\melm{\delm{\para}{N(R _{9} )R _{10} }}{P}{\uelm{\para}{R _{48} }}
---OR_{46}
en la cual R_{9} y R_{10} son como se definió más arriba, O_{2} representa S o N y R_{46} representa un alquilo inferior o un arilo, O_{2} representa O, S o N.
Un "selenoalquilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene un grupo seleno sustituido unido a él. Los ejemplos de "selenoéteres" que pueden ser sustituido en el alquilo están seleccionados de uno de -Se-alqilo, -Se-alquenilo,
-Se-alquinilo, y -Se-(CH_{2})_{m}-R_{7}, m y R_{7} habiendo sido definidos más arriba.
Se pueden realizar sustiticiones análogas a los grupos alquenilo y alquinilos para producir, por ejemplo, aminoalquenilos, aminoalquinilos, amidoalquenilos, amidoalquinilos, iminoalquenilos, iminoalquinilos, tioalquenilos, tioalquinilos, alquenilos o alquinilos sustituidos por carbonilos.
La frase "grupo de protección" como se usa en el presente documento significa sustituyentes que protegen al grupo funcional reactivo de reacciones químicas no deseadas. Los ejemplos de tales grupos de protección incluyen ésteres de ácidos carboxílicos, éteres de alcoholes y acetales y cetales de aldehídos y cetonas.
\newpage
Se entenderá que "sustitución" o "sustituido con" incluye la condición implícita que tal sustitución está de acuerdo con la valencia permitida del átomo sustituido y el sustituyente, y que la sustitución da como resultado un compuesto estable, por ej., que no sufre espontáneamente transformación tal como por reacomodo, ciclización, eliminación, etc.
Como se usa en el presente documento, se considera que el término "sustituido" incluye todos los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos. En un aspecto más amplio, los sustituyentes permisibles incluyen sustituyentes no cíclicos y cíclicos, ramificados y no ramificados, carbocíclicos y heterocíclicos, aromáticos y no aromáticos de compuestos orgánicos. Los sustituyentes ilustrativos incluyen, por ejemplo, aquellos descritos en el presente documento más arriba. Los sustituyentes permisibles pueden ser uno o más y el mismo o diferente para los compuestos orgánicos correspondientes. Para el propósito de la presente invención, los heteroátomos tales como nitrógeno pueden tener sustituyentes de hidrógeno y/o cualquier sustituyente permisible de compuestos orgánicos descrito en el presente documento que pueda satisfacer las valencias de los heteroátomos. La presente invención no pretende ser limitada de ninguna manera por los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos.
Un "solvente polar" significa un solvente que tiene un momento di-polar (s) de 2,9 o mayor, tal como DMF, TMF, éter de etilen-gilcol-dimetilo, DMSO, acetona, acetonitrilo, metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, t-butanol o 2-éter de metoxietilo. Los solventes preferidos son DMF, diglimo, y acetonitrilo.
Un "solvente polar, aprótico" significa un solvente polar como se definió más arriba, el cual no tiene ningún hidrógeno disponible para intercambiar con los compuestos de la presente invención durante la reacción, por ejemplo, DMF acetonitrilo, diglimo, DMSO, o THF.
Un "solvente aprótico" significa un solvente no nucleofílico que tiene un intervalo de punto de ebullición mayor a la temperatura ambiente, preferentemente de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 190ºC, más preferentemente de aproximadamente 80ºC a aproximadamente 160ºC, como opción de mayor preferencia de aproximadamente 80ºC a 150ºC, a presión atmosférica. Los ejemplos de dichos solventes son acetonitrilo, tolueno, DMF, diglimo, THF o DMSO.
Para el propósito de la presente invención, los elementos químicos son identificados de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87, contracubierta. También para el propósito de la presente invención, se considera que el término "hidrocarburo" incluye todos los compuestos permisibles que tienen por lo menos un átomo de hidrógeno y uno de carbono. En un aspecto más amplio, los hidrocarburos permisibles incluyen compuestos orgánicos no cíclicos y cíclicos, ramificados y no ramificados, carbocíclicos y heterocíclicos, aromáticos y no aromáticos que pueden estar sustituidos o no sustituidos.
Ejemplos de reacciones catalizadas
Como se describió más arriba, la presente invención presenta una reacción de acoplamiento cruzado general la cual comprende combinar un alcohol con un grupo arilo (un "arilo de sustrato") que tiene un centro electrofílico susceptible de atacar por el oxígeno del alcohol. En las realizaciones en las que el acoplamiento cruzado es catalizado mediante un metal de transición, la reacción también incluirá por lo menos una cantidad catalítica del agente catalizador metálico de transición y la combinación es mantenida bajo las condiciones adecuadas para el agente catalizador metálico para catalizar la adición nucleofílico del alcohol reactivo al átomo electrofílico del arilo de sustrato.
En una realización, el método sujeto de la presente invención puede ser usado para causar la formación de una unión de éter intramolecular, por ej., para formar oxigeno. En una realización de ejemplo, el método sujeto de la presente invención puede ser utilizado para realizar la propia sustitución intramolecular catalizada por Pd de un arilo activado:
18
Como se ilustra en los ejemplos incluidos más adelante, se obtuvieron heterociclos de cinco, seis y siete miembros en buen rendimiento a partir de los haluros correspondientes. Además, se halló que una variedad de grupos funcionales eran compatibles con las condiciones de reacción, incluyendo los acetales, éteres de sililo, y amidas.
El método sujeto de la presente invención también puede ser usado para la formación intermolecular de uniones de carbón y oxigeno. Como una realización de ejemplo, el método sujeto de la presente invención puede ser usado para catalizar reacciones tales como:
19
Para ilustrar más en detalle, los ejemplos describen, entre otras cosas, que la reacción de 2-propanol, 4-bromobenzonitrilo y NaH en presencia de 1,5% en moles de Pd_{2}(dba)_{3} y 3% en moles de (S)-(-)-2,2'-bis(di-p-tolilfosfino)-1,1'-binaftil (Tol-BINAP) a 50ºC produjo 4-isopropoxi-benzonitrilo en un rendimiento del 80% aislado.
Los compuestos arilo de sustrato incluyen compuestos derivados de anillos aromáticos simples (simples o policilos), tales como, benceno, naftaleno, antraceno y fenantraceno; o anillos heteroaromáticos (simples o policilos), tales como pirrol, tiofeno, tiantreno, furán, pirán, isobenzofurán, cromeno, xanteno, fenoxatiin, pirrol, imidazol, pirazol, tiazol, isotiazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, pirimidina, fenantrolina, fenazina, fenarsazina, fenotiazina, furazan, fenoxazina, pirrolidina, oxolan, tiolan, oxazol, piperidina, piperazina, morfolina, y similares. En una realización preferida, el grupo reactivo, X, es sustituido en un anillo de cinco, seis o siete miembros (a pesar de que puede ser parte de un policilo mayor).
En realizaciones preferidas, el sustrato arilo puede ser seleccionado del grupo que consiste en fenilo y derivados de fenilo, compuestos heteroaromáticos, compuestos heteroaromáticos y aromáticos policíclicos, y sus derivados funcionalizados. Los compuestos aromáticos adecuados derivados de anillos aromáticos simples y anillos heteroaromáticos, incluyen pero no están limitados a, piridina, imidizol, quinolina, furán, pirrol, tiofeno, y similares. Los compuestos aromáticos adecuados derivados de sistemas de anillos fusionados, incluyen pero no están limitados a, naftaleno, antraceno, tetralín, indol, y similares.
Los compuestos aromáticos adecuados pueden tener la fórmula Z_{P}PAr-X, en la que X es un sustituyente activado. X, como sustituyente activado, se caracteriza por ser un buen grupo saliente. En general, el grupo saliente es un grupo tal como un haluro o sulfonato. Para los propósitos de la presente invención, un sustituyente activado es aquel resto cuyo ácido conjugado, HX, tiene un pKa menor que 5,0. Los sustituyentes activados adecuados incluyen, solamente a modo de ejemplo, haluros tales como cloruro, bromuro y yoduro, triflato, mesilato y tosilato. En ciertas realizaciones, el grupo saliente es un haluro seleccionado de yodo y bromo. También pueden usarse cloro y flúor como grupos salientes, aunque puede ser necesaria otra sustitución de carga eléctrica negativa en el grupo arilo para activad aquellos halógenos como grupos salientes en las reacciones de acoplamiento cruzado metálico sujeto de la presente invención.
Z representa uno o más sustituyentes opcionales en el anillo aromático, aunque cada ocurrencia de Z (p>1) es seleccionada de forma independiente. Solamente a modo de ejemplo, cada incidencia de sustitución puede ser independientemente, mientras la valencia y la estabilidad lo permitan, un halógeno, un alquilo inferior, un alquenilo inferior, un alquinilo inferior, un carbonilo (por ej., un éster, un carboxilato, o un formato), un tiocarbonilo (por ej., un tioléster, un tiolcarboxilato, o un tiolformato), un cetilo, un aldehído, un amino, un acilamino, un amido, un amidino, un ciano, un nitro, un ázido, u sulfonilo, un sulfóxido, un sulfato, un sulfonato, un sulfamoilo, un sulfonamido, un fosforilo, un fosfonato, un fosfinato, -(CH_{2})-R_{8}, -(CH_{2})_{m}-OH, -(CH_{2})_{m} O-alquilo inferior, -(CH_{2})_{m}-O-alquenilo inferior, -(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{n}-R_{8}, -(CH_{2})_{m}-SH, -(CH_{2})_{m}-S-alquilo inferior, -(CH_{2})_{m}-S-alquenilo inferior, -(CH_{2})_{m} S-(CH_{2})n-R_{8}, o grupos de protección de los mencionados más arriba o un soporte sólido o polimérico; R_{8} representa un arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterociclo sustituido o no sustituido; y n y m son independientes para cada ocurrencia de cero o un entero dentro del intervalo de 1 a 6. P está preferentemente dentro del intervalo de 0 a 5. Para anillos fusionados, en los que la cantidad de sitios de sustitución en el grupo arilo aumenta, p puede ser ajustado de forma adecuada.
En ciertas realizaciones, los sustituyentes Z adecuados incluyen alquilo, arilo, acilo, heteroarilo, amino, éster carboxílico, ácido carboxílico, grupo de hidrógeno, éter, tioéter, amida, carboxamida, nitro, ácido fosfónico, hidroxilo, ácido sulfónico, haluro, grupos pseudo-haluros, y sus derivados sustituidos, y n está dentro del intervalo de 0 a 5. En particular, se ha hallado que la reacción es compatible con éteres de acétalos, amidas y sililo como grupos funcionales. Para anillos fusionados, en los que la cantidad de sitios de sustitución en el anillo aromático aumenta, n puede ser ajustado de forma adecuada. Además, los restos mencionados más arriba pueden estar unidos de forma covalente a un resto de alcohol en reacciones intramoleculares.
En realizaciones preferidas, la estructura de resonancia del grupo arilo Ar, o por lo menos un sustituyente Z, es tomador de electrones de la posición sustituida de X.
Una gran variedad de grupos arilo de sustrato resulta útil en los métodos de la presente invención. La elección de sustrato dependerá de factores tales como el alcohol a emplear y el producto deseado, y para un artesano avezado el sustrato arilo adecuado resultará evidente. Se entenderá que el sustrato arilo no contendrá preferentemente ninguna funcionalidad de interferencia. También es entenderá que no todos los sustratos arilos activados reaccionarán con todos los alcoholes.
El grupo de alcohol reactivo puede ser una molécula aparte del grupo arilo de sustrato, o un sustituyente de la misma molécula (por ej., para condensación intramolecular).
El alcohol es seleccionado para proveer el producto de reacción deseado. En general, el alcohol, puede ser cualquier alcohol tal como, pero no limitado a, alcoholes alquilos, que incluyen alcoholes primarios, secundarios y terciarios, y fenoles. El alcohol puede estar funcionalizado. El alcohol puede ser seleccionado de una amplia variedad de tipos estructurales, que incluyen pero no están limitados a, compuestos no cíclicos, cíclicos o heterocíclicos, compuestos de anillo fusionado o derivados de fenol. El compuesto aromático y el alcohol pueden estar incluidos como restos de una molécula simple, en la cual la reacción de arilación continúa como una reacción intramolecular.
El grupo de alcohol reactivo que se usa en la reacción de acoplamiento sujeto de la presente invención puede estar representado por la fórmula general ROH; R representa, mientras la valencia y la estabilidad lo permitan, un grupo alquilo o alquenilo sustituido o no sustituido, o (CH_{2})_{m}-R_{8}, en el que R_{8} representa un arilo sustituido o no sustituido cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo o policiclo, y m es cero o un entero dentro del intervalo de 1 a 8. En otras realizaciones, R es un enlazador a un soporte sólido. En el cual R está sustituido, preferentemente está sustituido con un grupo tomador de electrones de un modo en que reduciría sustancialmente la nucleofilicidad del grupo hidroxilo. Por ejemplo, R no incluirá ninguna unión de grupo tomador de electrones a menos de dos uniones del carbono sustituido con hidroxilo.
En ciertas realizaciones, el alcohol es generado in situ, por ej., por medio de la conversión de un precursor bajo las condiciones de la reacción.
Alternativamente, la sal de alcóxido correspondiente, por ej., NaOR, LiOR, KOR, etc., pueden ser preparadas y usadas en lugar del alcohol. Cuando se usa el alcóxido correspondiente en la reacción, puede no ser necesaria una base adicional. La forma activa del agente catalizador metálico de transición no se encuentra bien caracterizada. Por lo tanto, se contempla que el "agente catalizador metálico de transición" de la presente invención, como se utiliza dicho término en el presente documento, incluirá cualquier agente catalizador metálico de transición y/o precursor de agente catalizador a medida que se introduce en la cubeta de reacción, y el cual, si fuera necesario, es convertido in situ en la fase activa, así como la forma activa del agente catalizador que participa en la reacción.
En realizaciones preferidas, el complejo del agente catalizador metálico de transición es provisto en la mezcla de la reacción en una cantidad catalítica. En ciertas realizaciones, dicha cantidad está dentro del intervalo de 0,0001 a 20% en moles, y preferentemente 0,05 a 5% en moles, como opción de mayor preferencia 1-3% en moles, con respecto al agente reactivo de limitación, el cual puede ser o bien un compuesto aromático o el alcohol (o alcóxido) o ambos, dependiendo de qué agente reactivo se encuentre en exceso estequiométrico. En el caso en el que la fórmula molecular del complejo del agente catalizador incluye más de un metal, la cantidad del complejo del agente catalizador usado en la reacción puede ser ajustado adecuadamente. A modo de ejemplo, Pd_{2}(dba)_{3} tiene dos centros metálicos; y por lo tanto, la cantidad molar de Pd_{2}(dba)_{3} usada en la reacción puede reducirse a la mitad sin sacrificar actividad catalítica.
Además, los agentes catalizadores heterogéneos que contienen formas de estos elementos también son agentes catalizadores adecuados para cualquiera de las reacciones catalizadas con metal de transición de la presente invención. Se prefieren los agentes catalizadores que contienen paladio y níquel. Se espera que estos agentes catalizadores rindan de manera similar ya que se sabe que sufren reacciones similares, a saber, reacciones de adición oxidativa y reacciones de eliminación reductora, las cuales se piensa que están relacionadas con la formación de los éteres de arilo de la presente invención. Sin embargo, se piensa que los ligandos diferentes modifican el rendimiento del agente catalizador, por ejemplo, modificando la reactividad y evitando reacciones secundarias no deseadas.
Mientras sea adecuado, los agentes catalizadores empleados en el método sujeto de la presente invención comprende el uso de metales que pueden actuar como mediadores en el acoplamiento cruzado de los grupos arilo Ar-X y el alcohol como se definió más arriba. Por ejemplo, los metales adecuados incluyen platino, paladio y níquel. La forma particular del metal que se va a usar en la reacción es seleccionada para proveer, bajo las condiciones de la reacción, centros metálicos que no están saturados de forma coordenada y no están en su estado máximo de oxidación. El centro metálico del agente catalizador debería ser un metal de transición de valencia cero, tal como Pd o Ni con la capacidad de sufrir adición oxidativa en la unión Ar-X. El estado de valencia cero, M^{0}, puede estar generado in situ a partir de M^{+2}.
Para ilustrar más en detalle, los agentes catalizadores metálicos de transición incluyen complejos solubles de platino, paladio y níquel. El níquel y el paladio son de especial preferencia y el de mayor preferencia es el paladio. Se presume que un centro metálico de valencia cero participa en la secuencia de formación de la unión catalítica de carbono y oxigeno. Por lo tanto, es deseable que el centro metálico esté en el estado de valencia cero o sea capaz de ser reducido a metal (0). Los complejos de paladio soluble incluyen, pero no están limitados a, tris(dibencilideneacetona) dipaladio [Pd_{2}(dba)_{3}], bis(dibencilideneacetona) paladio [Pd(dba)_{2}] y acetato de paladio. Alternativamente, y en especial para los agentes catalizadores de níquel, las especies activas en la etapa de adición oxidativa pueden encontrarse en el estado de adición oxidativa (+1) en el metal.
Se prefieren los agentes catalizadores que contienen paladio y níquel. Se espera que estos agentes catalizadores rindan de manera comparable ya que se sabe que sufren reacciones similares, a saber, reacciones de acoplamiento cruzado, las cuales pueden estar relacionadas con la formación de los éteres de arilo de la presente invención.
El acoplamiento puede estar catalizado por agente catalizador de paladio, el cual puede tomar la forma de, como ejemplo ilustrativo, PdCl_{2}, Pd (OAc)_{2}, (CH_{3}CN)_{2}PdCl_{2}, Pd[P(C_{6}H_{5})_{3}]_{4}, y Pd(0) soportado por polímero. En otras realizaciones, la reacción puede estar catalizada por medio de un agente catalizador de níquel, tal como Ni(acac)_{2}, NiCl_{2}[P(C_{6}H_{5})]_{2}, níquel de Raney y similares, en el que "acac" representa acetilecetonato.
En algunos casos, puede ser necesario o incluir agentes reactivos adicionales en la reacción para promover la reactividad del agente catalizador metálico de transición o del núcleo arilo activado. En especial, puede resultar ventajoso incluir una base adecuada. En general, se puede usar una variedad de bases en la práctica de la presente invención. Preferentemente, la base es capaz de extraer un protón para promover la formación del alcóxido metálico. No se ha determinado si la des-protonización se produce antes o después de la coordinación del oxígeno. La base puede encontrarse opcionalmente inhibida espacialmente para desalentar la coordinación metálica de la base en aquellas circunstancias en las que dicha coordinación es posible, es decir, alcóxidos metálicos álcali. Las bases de ejemplo incluyen tales como por ejemplo: un alcóxido tal como terc-butóxido de sodio, una amida metálica álcali tal como amida de sodio, diisopropilamida de litio o un bis(trialquil-silil)amidas metálico álcali, por ej., tal como bis-(trimetil-silil)amida de litio o bis-(trimetil-silil) amida de sodio, una amida terciaria (por ej., trietilamina, trimetilamina, N,N-dimetilaminopiridina, 1,5-diazabicicl[4.3.0]noneno-5 (DBN), 1,5-diazabicicl [5-4.0]undeceno-5 (DBU), álcali, carbonato terroso alcalino, bicarbonato o hidróxido (por ej., sodio, magnesio, calcio, bario, carbonato de potasio, hidróxido y bicarbonato). Solamente a modo de ejemplo, las bases adecuadas incluyen NaH, LiH, KH, K_{2}CO_{3}, Na_{2}CO_{3}, Tl_{2}CO_{3}, Cs_{2}CO_{3}, K(OtBu), Ll(OtBu), Na(OtBu) K(OPh), Na(OPh), trietilamina o sus mezclas. Se ha hallado que NaH, Na(OtBu) y K_{2}CO_{3} son útiles en una amplia variedad de reacciones de formación de unión de éter de arilo. Las bases preferidas incluyen Cs_{2}CO_{3}, DBU, NaH, KOt-Bu, KN(SiMe_{3})_{2}, NaN (SiMe_{3})_{2}, y LiN(SiMe_{3})_{2}.
La base se usa en proporciones aproximadamente estequiométricas en la reacción usando alcohol. La presente invención ha demostrado que no hay necesidad de grandes excesos de base para obtener buen rendimiento de éter de arilo bajo condiciones de reacción moderadas. No se necesitan más de cuatro equivalentes y preferentemente no más de cuatro equivalentes. Además, en las reacciones que usan el correspondiente alcóxido como agente reactivo, puede no haber necesidad alguna de base adicional.
De esta manera, se puede preparar una amplia gama de éteres de arilo a partir de los alcoholes disponibles. La reacción puede lograrse usando una amplia gama de alcoholes, los cuales pueden estar disponibles comercialmente o pueden ser obtenidos a partir de síntesis convencionales usando una variedad de métodos conocidos en la técnica.
Como resulta claro a partir de la discusión más arriba, los productos que pueden ser producidos mediante la reacción de eterificación de la presente invención pueden sufrir más reacción/es para producir sus derivados deseados. Dichas reacciones de derivatización permisibles pueden ser llevadas a cabo de acuerdo con los procedimientos convencionales conocidos en la técnica. Por ejemplo, las reacciones de derivatización potencial incluyen esterificación, oxidación de alcoholes a aldehídos y ácidos, N-alquilación de amidas, reducción de nitrilo, acilación de cetonas mediante ésteres, acilación de aminas y similares.
III. Condiciones de reacción
Las reacciones de eterificación de la presente invención pueden ser llevadas a cabo bajo una amplia variedad de condiciones, aunque se entenderá que los solventes e intervalos de temperaturas descriptos en el presente documento no son limitadores y sólo corresponden a un modo preferido de un procedimiento de la invención.
En general, se preferirá que las reacciones sean llevadas a cabo usando condiciones moderadas las cuales no afectaran de forma adversa a los reactantes, el agente catalizador, o el producto. Por ejemplo, la temperatura de reacción influye en la velocidad de la reacción, así como en la estabilidad de los reactantes y el agente catalizador. Las reacciones serán llevadas a cabo generalmente a temperaturas dentro del intervalo de 25ºC a 300ºC, más preferentemente dentro del intervalo de 25ºC a 150ºC.
En general, las reacciones sujeto de la presente invención son llevadas a cabo en un medio de reacción líquido. Las reacciones son llevadas a cabo en un solvente inerte, preferentemente uno en el cual los ingredientes de la reacción, incluyendo el agente catalizador, son sustancialmente solubles. Los solventes adecuados son disolventes hidrocarbonados aromáticos tales como benceno, xileno y tolueno, o combinaciones de dos o más solventes.
La presente invención también contempla la reacción en una mezcla bifásica de solventes, en una emulsión o suspensión, o la reacción en una vesícula lípida o bi-capa. En ciertas realizaciones, puede preferirse efectuar las reacciones catalizadas en la fase sólida con uno o más reactantes anclados a un soporte sólido.
En ciertas realizaciones, se prefiere efectuar las reacciones en una atmósfera inerte de un gas tal como nitrógeno o argón.
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Los procedimientos de reacción de la presente invención pueden ser conducidos de acuerdo con la modalidad continua, semi-continua o por lotes y pueden comprender una operación de reciclado de líquido según se desee. Los procedimientos de la presente invención son preferentemente realizados de acuerdo con la modalidad por lotes. Del mismo modo, el modo u orden de agregar los ingredientes de la reacción, agente catalizador y solvente generalmente tampoco son críticos y pueden lograrse de acuerdo con cualquier modalidad convencional.
La reacción puede ser conducida en una zona de reacción simple o en una pluralidad de zonas de reacción, en series o en paralelo o pueden ser conducidas por lotes o de forma continuada en una zona tubular alargada o una serie de dichas zonas. Los materiales de construcción empleados deben ser inertes a los materiales de inicio durante la reacción y la fabricación de los equipos debe poder soportar las temperaturas y presiones de la reacción. Durante los procedimientos se pueden utilizar convenientemente medios para introducir y/o ajustar la cantidad de los materiales de inicio o los ingredientes introducidos por lotes o de forma continua en la zona de reacción durante el curso de la reacción, en especial, para mantener la velocidad molar deseada de los materiales de inicio. Las etapas de la reacción pueden verse afectadas por la adición gradual de uno de los materiales de inicio al otro. Además, las etapas de la reacción pueden estar combinadas por la adición conjunta de los materiales de inicio al agente catalizador metálico. Si no se desea o no se puede obtener una conversión completa, los materiales de inicio pueden ser separados del producto y reciclados nuevamente en la zona de reacción.
Los procedimientos pueden ser conducidos o bien en equipos de reacción recubiertos en vidrio, acero inoxidable o de tipo similar. La zona de reacción puede estar equipada con uno o más intercambiador/es de calor externos y/o internos para controlar las fluctuaciones de temperatura indebidas, o para evitar cualquier posible temperatura de reacción de "escape".
Además, uno o más reactantes puede ser inmovilizado o incorporado en un polímero u otra matriz insoluble, por ejemplo, por medio de derivatización con uno o más de los sustituyentes del grupo arilo.
IV. Librerías combinatorias
La reacción de eterificación sujeto de la presente invención se presta fácilmente a la creación de librerías combinatorias de éteres de arilo para la identificación de actividad farmacéutica, agroquímica u otra actividad biológica o relacionada con la medicina o cualidades relacionadas con el material. Una librería combinatoria, para los efectos de la presente invención es una mezcla de compuestos relacionados químicamente los cuales pueden identificarse de manera conjunta para la propiedad deseada. La preparación de muchos compuestos relacionados en una única reacción reduce enormemente y simplifica la cantidad de procesos de identificación que necesitan ser llevados a cabo. La identificación de la propiedad biológica, farmacéutica, agroquímica o física adecuada es realizada por medio de métodos convencionales.
La diversidad en la librería puede ser creada en una variedad de niveles. Por ejemplo, los grupos arilo de sustrato usados en las reacciones combinatorias pueden ser diversas en términos del resto arilo del centro, por ej., una variación en términos de la estructura del anillo, y/o puede ser variada con respecto a los otros sustituyentes.
Existe una variedad de técnicas disponibles en la técnica para generar librerías combinatorias de moléculas orgánicas pequeñas tales como las arilaminas sujeto de la presente invención. Ver, por ejemplo, Blondelle et al. (1995) Trends Anal. Chem. 14:83; las Patentes de Affymax US 5 359 115 y 5 362 899: la Patente Eliman U.S. 5 288 514: la publicación Still et al. PCT WO 94/08051; Chen et al. (1994) JACS 116:2661: Kerr et al. (1993) JACS 115:252; las publicaciones PCT WO 92/10092, WO 93/09668 y WO 91/07087; y la publicación de Lerner et al. PCT WO 93/20242). Del mismo modo, una variedad de librerías en el orden de aproximadamente 100 a 1.000.000 o más diversómeros de los éteres de arilo sujetos de la presente invención pueden ser sintetizados e indentificados por una actividad o propiedad en especial.
En una realización de ejemplo, se puede sintetizar una librería de diversómeros sustituidos usando la reacción de acoplamiento cruzado de alcohol sujeto de la presente invención adaptada a las técnicas descritas en la publicación de Still et al. PCT WO 94/08051, por ej., estando unidas a una perla de polímero por medio de un grupo hidrolizable o fotolizable, por ej., ubicados en una de las posiciones del grupo arilo o un sustituyente del alcohol. De acuerdo con la técnica de Still et al., la librería es sintetizada en un conjunto de perlas, cada perla incluye un conjunto de etiquetas que identifican el diversómero en particular en dicha perla. En una realización, la cual es especialmente adecuada para descubrir los inhibidores de enzimas, las perlas pueden ser dispersadas sobre la superficie de una membrana permeable, y los diversómeros son liberados de las perlas por medio de lisis del enlazador de la perla. El diversómero de cada perla se difundirá por la membrana hacia una zona de ensayo, en la cual interactuará con un ensayo de la enzima.
Ejemplificación
La invención puede ser entendida con referencia a los siguientes ejemplos, los cuales se presentan solamente a los efectos ilustrativos y no son limitadores. Se encontraron disponibles comercialmente todos los compuestos aromáticos y de alcoholes para reacciones intermoleculares. Se prepararon los sustratos usados en las reacciones intramoleculares mediante métodos orgánicos sintéticos estándar en aproximadamente 3-5 etapas sintéticas. Se encontraron disponibles comercialmente todos los agentes catalizadores de paladio.
Ejemplo 1-11
Los ejemplos 1-11 demuestran la versatilidad de la vía sintética del éter de arilo de la presente invención. Se sometieron una variedad de compuestos aromáticos sustituidos con restos de alcohol unidos al acoplamiento cruzado catalizado por paladio para producir éteres heterocíclicos sustituidos de forma variada. Los compuestos aromáticos y alcoholes de inicio se registran en la Tabla 1. Las reacciones fueron llevadas a cabo como se describe en la leyenda.
Como se muestra en la Tabla 1, se obtuvieron heterociclos de cinco, seis y siete miembros con buenos rendimientos a partir del haluro de arilo correspondiente. Además, se halló que una cantidad de grupos funcionales era compatible con las condiciones de reacción incluyendo los acétalos (Ejemplo 3), éteres de sililo (Ejemplo 4), y amidas (Ejemplo 7). Las reacciones realizadas mediante el método A fueron significativamente más lentas (24-36 h) que las reacciones realizadas mediante el método B (1-6 h), sin embargo, las reacciones que usaron el método A fueron un poco más limpias. La ciclización del sustrato de yoduro de arilo (Ejemplo 2) fue extremadamente lenta en tolueno, pero en 1,4-dioxano, la conversión completa se produjo en 24-36 h. Se usaron dos equivalentes de ligando relativo al paladio (P:Pd = 4) y dos equivalentes de base relativa al sustrato para lograr rendimientos razonables en las reacciones de ciclización del Ejemplo 11 que contiene un alcohol secundario. Los sub-productos observados incluyeron des-halogenación de los haluros de arilo y en el caso de los sustratos que contienen alcoholes secundarios, junto con la oxidación del alcohol a una cetona.
(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1 Síntesis catalizada por Pd de éteres de arilo cíclicos
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^{a} Método A: 5% en moles Pd(OAc)_{2}, 6% en moles Tol-BINAP, 1,2 equiv de K_{2}CO_{3} en tolueno a 100ºC. Método B: 3% en moles Pd(Oac)_{2}, 3,6% en moles DPPF, 1,2 equiv de NaOt-Bu en tolueno a 80ºC. Método C: 5% en moles Pd(OAc)_{2}, 10% en moles DPPF, 2,0 equiv de NaOt-Bu en tolueno a 90ºC. ^{b} Rendimiento se refiere al rendimiento aislado promedio de dos o más ciclos. La reacción se llevó a cabo en 1,4-dioxano.
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Ejemplo comparativo 1
Este ejemplo demuestra la síntesis intermolecular catalizada por paladio del éter de arilo, 4-t-butoxibenzonitrilo.
Se cargó un tubo Schlenk con Na(OtBu) (97 mg, 1,00 mmol), Pd(OAc)_{2} (5,6 mg, 0,025 mmol), (R)(+)2,2'-bis(di-p-tolilfosfino)-1,1'-binaftilo (Tol-BINAP) (20,4 mg, 0,030 mmol), 4-bromobenzonitrilo (91 mg, 0,50 mmol), y tolueno (3 mL). Se calentó la mezcla a 100ºC durante 30 h bajo una atmósfera de argón. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se agregó éter de dietilo (20 mL) y water (20 mL). Se separó la capa orgánica, se lavó en salmuera (20 mL), se secó sobre MgSO_{4} anhidro, y se concentró al vacío. El producto crudo fue purificado por medio de cromatografía de destello sobre gel de sílice (19/1 hexanos / acetato de etilo) para producir 4-t-butoxibenzonitrilo como un aceite de color amarillo (39 mg, rendimiento del 45%).
Ejemplo comparativo 2
Este ejemplo demuestra la síntesis intermolecular catalizada por paladio del éter de arilo, 4-f-butilfenil-t-butil-éter.
Se cargó un Schlenk secado en horno equipado con una barra de agitación recubierta en teflón con Na(Ot-Bu) (97 mg, 1,00 mmol), Pd(OAc)_{2} (5,6 mg, 0,025 mmol), y Tol-BINAP (20,4 mg, 0,030 mmol). Se vació el Schlenk, se volvió a llenar con argón, y se cargó con tolueno (3 mL) y 4-t-butil bromobenceno (87 \muL, 0,50 mmol). La mezcla fue calentada a 100ºC durante 40 h, y en ese momento la mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y se le agregó éter de dietilo (20 mL) y agua (20 mL). La capa orgánica fue separada, lavada en salmuera (20 mL), secada sobre MgSO_{4} anhidro, y concentrada al vacío. El producto crudo fue purificado por medio de cromatografía de destello sobre gel de sílice (99/1 hexanos / acetato de etilo) para producir 4-t-butilfenil-t-butil-éter como un aceite de color amarillo (59 mg, rendimiento del 53%).
Ejemplo comparativo 3
Este ejemplo demuestra la síntesis intermolecular catalizada por paladio del éter de arilo, 4-benzonitrilo ciclopentilo éter.
Se cargó un tubo Schlenk con NaH (80,0 mg, dispersión del 60% en aceite mineral, 2,00 mmol), ciclopentanol (182 \muL, 2,00 mmol), y tolueno (2,5 mL). La mezcla fue calentada a 70ºC durante 30 minutos bajo una atmósfera de argon seguido por la adición de Pd(OAc)_{2} (6,7 mg, 0,030 mmol), (R)-(+)-2,2'-bis(di-p-tolilfosfino)-1,1'-binaftil (Tol-BINAP) (27,2 mg, 0,040 mmol), 4-bromobenzonitrilo (182 mg, 1,00 mmol), y tolueno (2,5 mL). La mezcla fue calentada a 100ºC durante 1,5 h y en ese momento se agregaron éter de dietilo (30 mL) y agua (30 mL) a temperatura ambiente. La capa orgánica fue separada, lavada en salmuera (20 mL), secada sobre MgSO_{4} anhidro, y concentrada al vacío. El producto crudo fue purificado por medio de cromatografía de destello sobre gel de sílice (19/1 hexanos / acetato de etilo) para producir 4-benzonitrilo ciclopentilo éter como un aceite incoloro (140 mg, rendimiento del 75%).
Ejemplo comparativo 4
Este ejemplo demuestra la síntesis intermolecular catalizada por paladio del éter de arilo, 4-benzonitrilo isopropilo éter.
Se cargó un Schlenk secado en horno equipado con una barra de agitación recubierta en teflón con NaH (dispersión del 60% en aceite mineral, 40 mg, 1,00 mmol), colocado bajo vacío, y se volvió a llenar con argón. A esto se le agregó 2-propanol (46 \muL, 0,60 mmol) y tolueno (2 mL). La mezcla fue calentada a 50ºC durante 15 min, y en ese momento se agregaron 4-bromobenzonitrilo (91 mg, 0,50 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (6,9 mg, 0,0075 mmol), (R)-(+)-2,2'-bis(di-p-tolilfosfino)-1,1'-binaftil (Tol-BINAP) (12,2 mg, 0,018 mmol), y 1 mL de tolueno. Se calentó la mezcla a 50ºC bajo una atmósfera de argón. Después de 22 h, se agregaron agua (50 mL) y éter de dietilo (50 mL) y se separó la capa acuosa y se extrajo con éter de dietilo (50 mL). Los elementos orgánicos fueron combinados, lavados con salmuera (50 mL) y secados sobre MgSO_{4} anhidro. El producto crudo fue purificado por medio de cromatografía de destello sobre gel de sílice (19/1 hexanos / acetato de etilo) para producir 4-benzonitrilo isopropilo éter como un sólido blanco (65 mg, rendimiento del 80%).
Ejemplo comparativo 5
Este ejemplo demuestra la síntesis intermolecular catalizada por paladio del éter de arilo, 1-naftil-ciclohexil éter.
Se cargó un Schlenk secado en horno equipado con una barra de agitación recubierta en teflón con NaH (40 mg, 1,50 mmol), tolueno (2 mL) y ciclohexanol (94 \muL, 0,90 mmol). Se calentó la mezcla a 70ºC durante 10 min bajo una atmósfera de argón. A esto se le agregó 1-bromonaftaleno (104 \muL, 0,75 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (10,3 mg, 0,0113 mmol), (R)-(+)2,2'-bis(di-p-tolilfosfino)-1,1'-binaftilo (Tol-BINAP) (18,3 mg, 0,027 mmol), y 2 mL de tolueno. La mezcla fue calentada a 70ºC durante 20 h y en ese momento se agregaron éter de dietilo (60 mL) y agua (60 mL). Se separó la capa acuosa y se extrajo con éter de dietilo (60 mL). Los elementos orgánicos fueron combinados, lavados con salmuera (60 mL) y secados sobre MgSO_{4} anhidro. El agente de secado fue eliminado mediante filtrado, y el alcohol madre, fue concentrado al vacío. El producto crudo fue purificado por medio de cromatografía de destello sobre gel de sílice (50/1 hexanos / acetato de etilo) para producir 1-naftil ciclohexilo éter como un aceite incoloro (101 mg, rendimiento del 60%).
Ejemplo comparativo 6
Este ejemplo demuestra la síntesis intermolecular catalizada por paladio del éter de arilo, 3-pentilo-(4-trifluorometil fenil) éter.
Se cargó un Schlenk secado en horno equipado con una barra de agitación recubierta en teflón con NaH (dispersión del 60% en aceite mineral, 60 mg, 1,50 mmol), colocado bajo vacío, y se volvió a llenar con argón. A esto se le agregó tolueno (2 mL) y 3-pentanol (98 \muL, 0,90 mmol). La mezcla fue calentada a 70ºC durante 10 min, y en ese momento se agregaron 4-bromobenzotrifluoruro (105 \muL, 0,75 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (10,3 mg, 0,0113 mmol), (R)-(+)-2,2'-bis(di-p-tolilfosfino)-1,1'-binaftil (Tol-BINAP) (18,3 mg, 0,027 mmol), y 1 mL de tolueno. La mezcla fue calentada a 70ºC durante 18 h y en ese momento se agregaron éter de dietilo (60 mL) y agua (60 mL). Se separó la capa acuosa y se extrajo con éter de dietilo (60 mL). Los elementos orgánicos fueron combinados, lavados con salmuera (60 mL) y secados sobre MgSO_{4} anhidro. El agente de secado fue eliminado mediante filtrado, y el alcohol madre, fue concentrado al vacío. El producto crudo fue purificado por medio de cromatografía de destello sobre gel de sílice (19/1 hexanos / acetato de etilo) para producir 3-pentil-(4-trifluorometilfenil) éter como un aceite incoloro (114 mg, rendimiento del 54%).
Ejemplo comparativo 7
Este ejemplo demuestra la síntesis intermolecular catalizada por paladio del éter de arilo, 9-antril ciclopentil-éter.
Se cargó un Schlenk secado en horno equipado con una barra de agitación recubierta en teflón con NaH (dispersión del 60% en aceite mineral, 60 mg, 1,50 mmol), colocado bajo vacío, y se volvió a llenar con argón. A esto se le agregó tolueno (2 mL) y ciclopentanol (109 \muL, 0,90 mmol). La mezcla fue calentada a 70ºC durante 15 min, y en ese momento se agregaron 9-bromoantraceno (193 \muL, 0,75 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (10,3 mg, 0,0113 mmol), (R)-(+)-2,2'-bis(di-p-tolilfosfino)-1,1'-binaftilo (Tol-BINAP) (18,3 mg, 0,027 mmol), y 2 mL de tolueno. Se calentó la mezcla a 100ºC bajo una atmósfera de argón. Después de 20 horas se agrego éter de dietilo (30 mL) y salmuera (30 mL). La capa orgánica fue separada y secada sobre MgSO_{4} anhidro. El agente de secado fue eliminado mediante filtrado, y el alcohol madre, fue concentrado al vacío. El producto crudo fue purificado por medio de cromatografía de destello sobre gel de sílice (99/1 hexanos / acetato de etilo) para producir 9-antril ciclopentilo éter como un sólido amarillo (135 mg, rendimiento del 68%).
Ejemplo comparativo 8
Este ejemplo demuestra la síntesis intermolecular catalizada por paladio del éter de arilo, 4-benzonitrilo bencilo éter.
Se cargó un Schlenk secado en horno equipado con una barra de agitación recubierta en teflón con NaH (dispersión del 60% en aceite mineral, 60 mg, 1,50 mmol), colocado bajo vacío, y se volvió a llenar con argón. A esto se le agregó tolueno (2 mL) y alcohol de bencilo (93 \muL, 0.90 mmol). La mezcla fue calentada a 70ºC durante 10 min, y en ese momento se agregaron 4-bromobenzonitrilo (139 \mug, 0,75 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (10,3 mg, 0,0113 mmol), (R)-(+)-2,2'-bis(di-p-tolilfosfino)-1,1'-binaftilo (Tol-BINAP) (18,3 mg, 0,027 mmol), y 1 mL de tolueno. Se calentó la mezcla a 70ºC bajo una atmósfera de argón. Después de 14 horas se agrego éter de dietilo (50 mL) y agua (50 mL). Se separó la capa acuosa y se extrajo con éter de dietilo (50 mL). Los elementos orgánicos fueron combinados, lavados con salmuera (50 mL) y secados sobre MgSO_{4} anhidro. El agente de secado fue eliminado mediante filtrado, y el alcohol madre, fue concentrado al vacío. El producto crudo fue purificado por medio de cromatografía de destello sobre gel de sílice (19/1 hexanos / acetato de etilo) para producir 9-benzonitrilo bencil éter como un sólido blanco (113 mg, rendimiento del 72%).
Ejemplo comparativo 9
Este ejemplo demuestra la síntesis intermolecular catalizada por paladio del éter de arilo, 4-benzonitrilo metil éter.
Se cargó un Schlenk secado en horno equipado con una barra de agitación recubierta en teflón con NaH (dispersión del 60% en aceite mineral, 60 mg, 1,50 mmol), colocado bajo vacío, y se volvió a llenar con argón. A esto se le agregó tolueno (2 mL) y alcohol de metilo (87 \muL, 0,90 mmol). La mezcla fue calentada a 70ºC durante 10 min, y en ese momento se agregaron 4-bromobenzonitrilo (136 \mug, 0,75 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (10,3 mg, 0,0113 mmol), (R)-(+)-2,2'-bis(di-p-tolilfosfino)-1,1'-binaftil (Tol-BINAP) (18,3 mg, 0,027 mmol), y 1 mL de tolueno. Se calentó la mezcla a 70ºC bajo una atmósfera de argón. Después de 20 horas se agrego éter de dietilo (50 mL) y agua (50 mL). Se separó la capa acuosa y se extrajo con éter de dietilo (50 mL). Los elementos orgánicos fueron lavados con salmuera (50 mL), y secados sobre MgSO_{4}. El agente de secado fue eliminado mediante filtrado, y el alcohol madre, fue concentrado al vacío. El producto crudo fue purificado por medio de cromatografía de destello sobre gel de sílice (19/1 hexanos / acetato de etilo) para producir 9-benzonitrilo metil éter como un sólido blanco (77 mg, rendimiento del 77%).
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Ejemplo comparativo 10
Observación directa de la eliminación reductora de C-O a partir de complejos alcóxidos (arilo) paladio para formar éteres de arilo.
La reacción de KOCH_{2}CMe_{3} con [(R)-Tol-BINAP]Pd(p-C_{6}H_{4}CN)Br (1) o (dppf)Pd(p-C_{6}H_{4}CN)Br (2) formó los complejos de paladio (p-cianofenil)neopentóxido [P-P]Pd(p-C_{6}H_{4}CN)(OCH_{2}CMe_{3}) [P-P = Tol-BINAP (4), dppf(6)] como productos exclusivos. La termólisis de 4 en THF-d_{8} a 55ºC formó p-neopentoxibenzonitrilo (5) en rendimiento del 85% (t_{1/2} = 2,7 min). La termólisis de 6 en THF-d_{8} a 55ºC formó 5 en rendimiento del 60% y pivaldehído en rendimiento del 23% (t_{1/2} = 8,8 min). El análisis cinético de la descomposición de 4 en presencia del exceso de alcóxido estableció la ley de la velocidad de dos tiempos: Velocidad = k[4] + k[4][KOCN_{2}CMe_{3}]. La vía independiente del alcóxido coincide con la eliminación reductora directa de 4 para generar 5 y [(R)-Tol-BINAP]Pd (I). La vía dependiente del alcóxido coincide con el ataque del alcóxido al paladio seguido por la eliminación reductora de un complejo bis(alcóxido) coordinado con cinco o coincide con el ataque del alcóxido al propio átomo de carbono del grupo arilo unido al paladio seguido por la eliminación de {[(R)-Tol-BINAP] Pd(OCH_{2}CMe_{3})}^{-} (1a).
La eliminación reductora a partir de un centro metálico de un grupo 10 de baja valencia para formar una unión C-C arilo representa la etapa de formación de unión clave en una variedad de protocolos de acoplamiento cruzado catalítico pertinentes desde el punto de vista sintético. ^{1} Como resultado, los mecanismos de la eliminación reductora de C-C a partir de complejos Pd, Ni, y Pt bien definidos ha sido investigada intensamente. ^{2} Del mismo modo, la eliminación reductora de CX [X = N, S] sirve presumiblemente como la etapa de formación de unión clave en los protocolos de acoplamiento cruzado catalizado por paladio, ^{3,4} y se han observado directamente ambas eliminaciones reductoras de C-NS y C-S^{6} a partir de complejos metálicos de grupo 10 bien caracterizados. A pesar de los numerosos ejemplos de complejos metal(arilo)alcóxido de grupo 10, ^{7} no se ha observado la eliminación reductora térmica directa para formar una unión C-O arilo. ^{8,9} Recientemente, hemos desarrollado un procedimiento catalizado por paladio para la formación de éteres de arilo a partir de bromuros de arilo y alcóxidos de sodio los cuales emplean mezclas de Pd(OAc)_{2} y ligandos bis(fosfinos) quelantes voluminosos tales como 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (dppf) o (R)-(+)-2,2'-bis(di-p-tolilfosfino)-1,1'-binaftilo [(R)-Tol-BINAP]. ^{10} Significativamente, este sistema pareció facilitar una oportunidad para observar la eliminación reductora de (arilo)C-O a partir de un centro metálico de grupo 10. En el presente documento, reportamos la generación de complejos paladio (arilo)alcóxido inestables desde el punto de vista térmico los cuales sufren eliminación reductora para formar éteres de arilo.
Nuestro enfoque para generar complejos paladio (arilo)alcóxido con ligandos quelantes de bis(fosfina) comprendió el desplazamiento directo del ligando de bromuro de un complejo (p-cianofenil)bromuro de paladio con neopentóxido de potasio. Se empleó neopentóxido debido a sus signos diagnósticos en el espectro de RMN ^{1}H y porque el neopentanol se acopla eficazmente con bromuros de arilo bajo condiciones catalíticas.^{11} Se prepararon los complejos necesarios de paladio bis(fosfina) quelante (p-cianofenil)bromuro de paladio Pd[(R)-Tol-BINAP](p-C_{6}H_{4}CN)(Br) (1) y Pd(dppf)(p-C_{6}H_{4}CN)(Br) (2) en buen rendimiento (>75%) a partir de la reacción de atenuador tri(o-tolilfosfina) de paladio {Pd[P(o-tolilo)_{3}](P-C_{6}H_{4}CN)(\muBr)}_{2} (3) con (q-Tol-BINAP o dppf, respectivamente. Los complejos 1 - 3 se caracterizaron por técnicas espectroscópicas estándar y análisis elemental (Esquema 21.1).
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El tratamiento de una solución de color amarillo pálido de 1 en THF-d_{8} con un pequeño exceso de (\sim1,1 equiv.) neopentóxido de potasio formó una solución de color anaranjado del complejo de neopentóxido de paladio [(q-Tol-BINAP]Pd(p-C_{6}H_{4}CN)(OCH_{2}CMe_{3}) (4) en un rendimiento cuantitativo (RMN ^{1}H; PhSiMe_{3} estándar interno). Las soluciones de 4 se oscurecieron en unos pocos minutos a temperatura ambiente y los intentos por aislar 4 de la reacción en escala preparatoria correspondiente no resultaron exitosos. Como resultado, el complejo alcóxido 4 se caracterizó por espectroscopía de RMN ^{1}H y ^{31}P sin aislamiento. El espectro de RMN ^{1}H de 4 en THF-d_{8} mostró un índice de 1:11:1 de picos de p-tolilo a \delta 2,38, 2,19, 1,98, y 1,93 y una resonancia simple de terc-butilo a 0,17; el índice de estas resonancias estableció la velocidad de 1:1 de los ligandos de neopentóxido a los grupos de [(R)-Tol-BINAP]PdAr. Un par de dobletes a 2,76 y 2.62 (J = 8,8 Hz) asignados a los protones de metileno diaestereotópico del ligando de alcóxido confirmaron la unión del alcóxido al fragmento metálico quiral. El espectro de RMN ^{31}P de 4 mostró dos dobletes a 25,1 y 12,1 (Jpp = \sim 36 Hz), los cuales establecieron la coordinación bidentada del ligando de fosfino al fragmento alcóxido de paladio.
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La termólisis de una solución recién preparada de 4 en THF-d_{8} a 55ºC condujo a la rápida descomposición (t_{1/2} A 2,7 min).^{12} El análisis de RMN ^{1}H y GCMS de la solución negra resultante reveló la formación de p-neopentoxibenzonitrilo (5, 85%), 4,4'-dimetilbifenilo (\sim10%), y vestigios de benzonitrilo (<5%).^{13} No se observaron productos resultantes a partir del intercambio arilo Pd/P ^{14,15} tales como p-neopentoxitolueno o 4-metil-4'-ciano-bifenilo. La termólisis de 4 en presencia de PPh_{3} no condujo a ningún aumento del rendimiento de 5 sino que disminuyó el rendimiento de 4,4'-dimetilbifenilo (< 2%). Este comportamiento se opone al de la eliminación reductora de C-S a partir de complejos de paladio(arilo)terc-butilsulfuro los cuales requieren de la presencia de un agente de captura para generar altos rendimientos de tioéter.^{5} Además, estas observaciones sugieren que la reacción de separación de la unión de P-C que forma 4,4'-dimetil bifenilo se produce a continuación de la eliminación reductora de C-O a partir de la especie reactiva bis(fosfina) Pd(O) [(R)-Tol-BINAP]Pd (I); PPh_{3} presumiblemente captura I antes de la adición oxidativa de P-C. La termólisis de 4 en presencia de 30,04 M KOCH_{2}CMe_{3} condujo a una formación casi cuantitativa de 5 (^{3}94 \pm 5%).
La adición de 1,1 eq de KOCH_{2}CMe_{3} a una suspensión de 2 en THF-d_{8} formó Pd(dppf)(p-_{6}H_{4}CN)(OCH_{2}CMe_{3}) (6) como la única especie de paladio como se indicó en la espectroscopia de RMN ^{1}H y ^{31}P; 6 se caracterizó por RMN ^{1}H y ^{31}P sin aislamiento. La descomposición del complejo de neopentóxido 6 a 55ºC fue 4 veces más lenta (t_{1/2} = 8,8 min) que la descomposición de 4. Los análisis de RMN ^{1}H y GC de la solución negra resultante revelaron la presencia de 5 (60%), pivaldehído (23%), benzonitrilo (30%), y bifenilo (\sim10%) (Tabla 21.1, Esquema 21.2). Presumiblemente, la velocidad más baja de eliminación reductora de 6 con respecto a 4 conduce a la eliminación competitiva de \beta-hidrógeno en el caso de 6 con formación de pivaldehído.^{l6}
TABLA 21.1
Constantes de velocidad de primer orden y rendimientos de 5 para la descomposición de 4 ([Pd] A
1 x 10^{-2} M) en THF-d_{8}.
Temp [KOCH_{2}CH_{3}] (104) k_{obs}S^{-1} Rendimiento de ArOR (\pm5%)
23 0,0017 1,42 \pm 0,01 76
23 0,0017 1,43 \pm 0,09 -
23 0,0017 1,45 \pm 0,02 72^{a}
35 0,0017 5,2 \pm 0,2 -
37 0,0017 6,3 t 0,2 -
47 0,0017 15,7 \pm 0,2 84
47 0,0017 14,9 t 0,5 86
47 0,0017 16,1 \pm 0,3 -^{b}
47 0,043 11,8 \pm 0,6 97
47 0,11 20,9 \pm 0,6 97
47 0,12 23,0 t 0,9 -
47 0,17 23,2 \pm 0,3 94
47 0,20 25,5 \pm 0,9 -
47 0,26 33 \pm 1 -
47 0,28 33 \pm 1 -
TABLA 21.1 (continuación)
Constantes de velocidad de primer orden y rendimientos de 5 para la descomposición de 4 ([Pd] A
1 x 10^{-2} M) en THF-d_{8}.
Temp [KOCH_{2}CH_{3}] (104) k_{obs}S^{-1} Rendimiento de ArOR (\pm5%)
52 0,0017 30 \pm 1 85
55 0,0017 43 \pm 2 -
55 0,0017 45 \pm 3 87^{a}
57 0,0017 58 \pm 2 86
^{a} contenía PPh_{3} (0,15 M).
^{b} contenía KBr en exceso .
La cinética de la eliminación reductora de 4 fue investigada con mayor detalle en un esfuerzo por sondear el mecanismo de la formación de unión de C-O mediada por paladio. La termólisis de una solución recién preparada de 4 {[4]_{0} = 17 mM} en THF-d_{8} a 47ºC condujo al deterioro de primer orden de 4 sobre > 3 semi vidas con una velocidad constante de k_{obs} = 1,52 \pm 0,05 x 10^{-3} s^{-1,12,17,18}. La velocidad de descomposición de 4 en THF-d_{8} no fue alterada significativamente (<10%) por la presencia de PPh_{3} (0,15 M) o KBr (saturado) pero fue acelerada por la adición de un exceso de KOCH_{2}CMe_{3}. Para poder determinar la dependencia de la velocidad en la concentración de alcóxido, se midieron las constantes de velocidad observadas para la descomposición de 4 como una función de la concentración de KOCH_{2}CMe_{3} de 0,0017 a 0,30 M a 47ºC en THF-d_{8}. La gráfica de k_{obs} versus la concentración de alcóxido fue lineal con una interceptación positiva significativa de la ordenada la cual estableció la ley de la velocidad de dos tiempos mostrados en eq 1, en el cual k= 1,50 \pm 0,07 x 10^{3} s^{-1} [\DeltaG^{\neq}= 22,9 \pm 0,1 kcal mol^{-1}] y k = 6,2 \pm 0,4 x 10^{3} s^{-1} M^{-1} [\DeltaG^{\neq}= 22,0 \pm 0,1 kcal mol^{-1}].^{17} Además, se midieron las constantes de velocidad observadas para la desaparición de 4 en ausencia del KOCH_{2}CMe_{3}^{12} añadido a temperaturas entre 23 y 57ºC en THF-d_{8}. La gráfica de Eyring de los datos facilitó los parámetros de activación para la vía independiente de alcóxido: \DeltaH^{\neq}= 19,8 \pm 0,8 kcal mol^{-1}; \DeltaS^{\neq}= -9 \pm eu.^{17,19}
(1)velocidad= - \frac{\text{- }d[4]}{dt}=k[4]+k'[4][KOCH_{2}CMe_{3}]
El ligando de neopentóxido de 4 sufrió un intercambio asociativo sencillo con el KOCH_{2}CMe_{3} libre at 47ºC en THFd_{8}. A una concentración baja de KOCH_{Z}CMe_{3} (<2 mM), el espectro de RMN ^{1}H de 4 a 47ºC mostró una marcada resonancia de terc-butilo (\omega_{1/2} < 2 Hz) sin ninguna pérdida de acoplamiento entre los protones de bencilo diaestereotópicos. Sin embargo, en presencia del exceso de KOCH_{2}CMe_{3}, el pico de terc-butilo se amplió considerablemente. Las constantes de velocidad observadas para el intercambio de alcóxido fueron determinadas a partir de la ampliación de la línea de exceso (\Delta\omega_{1/2} = k/\Pi)^{20} como función de la concentración de alcóxido de 0,0017 a 0,3 M KOCH_{2}CMe_{3} a 47ºC. Una gráfica de kobs, versus [KOCH_{z}CMe_{3}] estableció una dependencia de primer orden de la velocidad de intercambio en la concentración de alcóxido y la ley de velocidad de segundo orden mostrada en eq 2, en la que k_{ex} = 1,0 \pm 0,1 x 10^{2} s^{-1} M^{-1} [\DeltaG^{\neq} = 15,8 \pm 0,1 kcal mol^{-1}].^{17}
(2)velocidad de intercambio de alcóxido = K_{ex}[4][KOCH_{2}CMe_{3}]
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Se ha propuesto que la eliminación reductora a partir de metales d_{8} planares cuadrados para formar uniones de C-C se produzca a partir de los complejos coordinados tres, cuatro o cinco. ^{1} La ley de velocidad del experimento para la descomposición de 4 (eq 1) coincide con la eliminación reductora de C-O mediante la oposición de las vías dependientes de alcóxidos e independientes de alcóxidos. Los parámetros de activación para la vía independiente de alcóxido coinciden con la eliminación reductora unimolecular de forma directa a partir de 4 a la forma 5 y presumiblemente a la especie Pd(0) I (Esquema 21.3), en la que la constante de velocidad empírica k = k_{1} (Esquema 21.3).^{15} No podemos descartar estrictamente un mecanismo iniciado por medio de la disociación rápida y reversible de un centro fosfórico único. Sin embargo, la velocidad de la eliminación reductora de CS a partir de complejos de paladio(arilo)terc-butilsulfuro no fue efectuada por la rigidez del ligando de fosfino quelante, lo cual sugirió que la disociación del ligando no precedió la eliminación reductora.^{5}
La vía dependiente del alcóxido podría producirse mediante un ataque rápido y reversible del alcóxido al paladio para generar el intermedio bis(alcóxido) coordinado cinco {Pd[(R)-Tol-BINAP](p-C_{6}H_{4}CN)(OCH_{2}CMe_{3})_{2}}^{-} (II) o un isómero relacionado. ^{21} La eliminación reductora que limita la velocidad a partir de II podría entonces generar 5 y presumiblemente al fragmento de alcóxido de paladio coordinado tres {[(R)-Tol-BINAP]Pd(OCH_{2}CMe_{3})}^{-} (1a). La posición intermedia de II está soportada por el intercambio de alcóxido asociativo sencillo observado para 4 en presencia de KOCH_{2}CMe_{3}. La ley de velocidad estacionaria para esta vía (eq 3) es de la misma forma que el segundo término de la ley de velocidad del experimento (eq 1), en la que k'= k_{2}k_{3}/(k_{2} + k_{3}). Por el contrario, la vía dependiente de alcóxido podría producirse mediante el ataque directo del alcóxido al propio átomo de carbono del grupo arilo unido a paladio para formar el complejo Meisenheimer III. El colapso de III generaría entonces a 5 y la. La ley de velocidad estacionaria para esta vía (eq 4) es también de la misma forma que el segundo término de la ley de velocidad del experimento (eq 1), en la que k'= k_{4}k_{5}/(k_{4} + k_{5}). ^{22}
(3)velocidad = -\frac{d[4]}{dt} = \frac{k2k3}{k_{- 2}+k_{3}}[4][KOCH_{2}CMe_{3}]
(4)velocidad = -\frac{d[4]}{dt} = \frac{k_{4}k_{5}}{k_{- 4}+k_{5}}[4][KOCH_{2}CMe_{3}]
En conclusión, hemos presentado los primeros ejemplos de la eliminación reductora de C-O a partir de complejos alcóxidos (arilo) metálicos del grupo 10 para formar éteres de arilo. El análisis cinético de la descomposición de 4 en presencia del exceso de alcóxido estableció la ley de la velocidad de dos tiempos que consistió con la presencia de tanto una vía independiente de alcóxido como dependiente de alcóxido para la eliminación reductora de C-O. Continuamos investigando el mecanismo de esta importante transformación. ^{11b} En particular, estamos sondeando los efectos electrónicos y esteáricos de tanto el grupo arilo unido a paladio como el ligando de fosfino quelante sobre la velocidad y la eficacia de la eliminación reductora de C-O.
Protocolo del experimento para el ejemplo comparativo 9
Métodos generales
Todas las manipulaciones y reacciones fueron llevadas a cabo bajo una atmósfera de nitrógeno o argón en una caja manipulada mediante guantes o mediante las técnicas estándar de Schlenk. Las reacciones de escala preparatoria fueron llevadas a cabo en tubos Schlenk secados en horno o a la llama equipados con una barra de agitación, una junta de manga lateral y un tabique. Se obtuvieron espectros de RMN en tubos de RMN de pared fina de 5 mm secados en horno tapados con un tabique de goma en un espectrómetro Varian XL-300 a 22ºC a menos que se haya indicado lo contrario. Se efectuó una cromatografía gaseosa en un cromatógrafo de gases Hewlett-Packard modelo 5890 usando una columna capilar de polimetilsiloxano de 25 m. Se determinaron los factores de respuesta de GC a partir de mezclas de compuestos puros. Los análisis elementales fueron llevados a cabo por de E+R Microanalytical Laboratories (Corona, NY). Se destilaron éter de dietilo, hexano, y TNF-d_{8} a partir de soluciones de cetilo de sodiobenzofenona bajo argón o nitrógeno. Se usaron Pd_{2}(DBA)_{3}, P(o-tol)_{3}, (R-Tol-BINAP, dppf (Strem), 4-bromobenzonitrilo, pivaldehído, bifenilo, 4,4'-dimetilbifenilo, and benzonitrilo (Aldrich) tal como se los recibió. Se sintetizó KOCH_{2}CMe_{3} a partir de la reacción de neopentanol anhidro(Aldrich) y 1 equiv de KH en THF.
Mediciones cinéticas
Se prepararon muestras para análisis cinético a partir de soluciones de caldo del complejo haluro de arilo paladio adecuado y se efectuaron en tubos de RMN de pared fina de 5 mm secados en horno tapados con tabiques de goma. El volumen del solvente en los tubos de RMN fue calculado a partir de la altura del solvente medida a 25ºC de acuerdo con la relación V (mL) = H (mm) x 0,01384 - 0,006754 y a partir de la dependencia de la temperatura de la densidad del benceno.^{23} Se obtuvieron los datos cinéticos mediante espectroscopia de RMN ^{1}H en la sonda calentada de un espectrómetro Varian XL-300. Se midieron las temperaturas de la sonda con un termómetro de glicol de etileno y se mantuvieron a \pm 0,5ºC durante el período de adquisición de datos. Las jeringas empleadas para la medición de los líquidos para las mediciones cinéticas fueron calibradas por medio de desplazamiento de mercurio y tenían una exactitud de > 95%. Los límites de error para las constantes de velocidad se refieren a la desviación estándar de la línea de ajuste de los mínimos cuadrados correspondientes.
{Pd[P(o-tolil)_{3}](p-C_{6}H_{4}CN)(\mu-Br)}_{2} (3)
Se agitó una solución púrpura de Pd_{2}(DBA)_{3} (1,0 g, 1,1 mmol), P(o-tol)_{3} (1,3 g, 4,3 mmol) y p-bromobenzonitrilo (2,0 g, 11 mmol) en benceno (60 mL) a temperatura ambiente durante 1 h. La solución verde / marrón resultante fue filtrada a través de Celite y el benceno fue evaporado bajo vacío. El residuo aceitoso fue disuelto en Et_{2}O (25 mL) y se le permitió descansar a temperatura ambiente durante toda la noche. El precipitado amarillo resultante fue filtrado, lavado con Et_{2}O y secado bajo vacío para dar 3 (0,95 g, 75%) como un polvo de color amarillo. RMN ^{1}H (CHCl_{3}, 55ºC): \delta 7.33, 7,13, 6,90, 6,73, 2,10. ^{31}P {^{1}H} RMN (CDCl_{3}, 55ºC): \delta \sim22,5 (br s). IR (THF): v_{(C\equiv N)} 2222 cm^{-1}. Anal: calcd. (hallado) para C_{56}H_{50}Br_{2}N_{2}P_{2}Pd_{2}: C, 56,73 (56,57); H, 4,25 (4,51).
Pd[(R)-Tol-BINAP](p-C_{6}H_{4}CN)(Br) (1)
Se agitó una solución de 3 (200 mg, 0,17 mmol), y (R)-Tol-BINAP (240 mg, 0,35 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 mL) a temperatura ambiente durante 5 h y luego se evaporó bajo vacío. El residuo aceitoso fue disuelto en Et_{2}O (10 mL) y se le permitió descansar a temperatura ambiente durante 4 h. El precipitado resultante fue filtrado, lavado con Et_{2}O y secado bajo vacío para dar 1 (308 g, 94%) como un sólido de color amarillo que contenía vestigios de éter (< 5%) mediante análisis de RMN ^{1}H. RMN ^{1}H (THF): \delta 8,26 (dd, J= 8,73, 10,5), 8,04, (t, J= 8,2 Hz), 7,98 (t, J= 9,3 Hz), 7,91 (q, J= 7,7 Hz), 7,77 - 7,60 (m, 7 H), 7,38 (m, 4 H), 7,28 - 7,14 (m, 5 H), 6,90 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 6,77 (d, J= 6,8 Hz, 2 H, C_{6}H_{4}CN), 6,67 (d, J= 7,0 Hz, 2 H, C_{6}H_{4}CN), 2,76 (s, 3 H, p-tolilo), 2,56, (s, 3 H, p-tolilo), 2,31, (s, 3 H, p-tolilo), 2,29 (s, 3 H, p-tolilo). ^{31}P {^{1}H} RMN: \delta 26,7 (d, J= 38,1 Hz), 11,4 (d, J= 37,9 Hz). IR (THF): v_{[C\equiv N]} 2219 cm^{-1}. Anal: calcd. (hallado) para C_{55}H_{44}BrNP_{2}Pd: C, 68,30 (68,36); H, 4,59 (4,87).
Pd(dppf)(pC_{6}H_{4}CN)(Br) (2)
Se agitó una solución de 3 (200 mg, 0,17 mmol), y dppf (258 mg, 0,47 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 mL) a temperatura ambiente durante 12 h. La solución resultante fue concentrada bajo vacío. La adición de Et_{2}O (10 mL) formó un precipitado que fue filtrado, lavado con Et_{2}O y secado bajo vacío para dar 2 (280 mg, 79%) como un sólido de color amarillo brillante que contenía vestigios de éter (<5%) mediante análisis de RMN ^{1}H. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,01 (dt, J= 2,7, 9,7 Hz), 7,47 (m, 6 H), 7,33 (t, J= 11,2 Hz, 6 H), 7,12 (dt, J= 1,7, 15,4 Hz, 6 H), 6,76 (d, J= 7,54 Hz, 2 H), 4,68 (d, J= 1,95 Hz, 2 H, Cp), 4,51 (s, 2 H, Cp), 4,14 (d, J= 2,23 Hz, 2 H, Cp), 3,59 (d, J = 1,74 Hz, 2 H, Cp). ^{31}P {^{1}H} RMN(CDCl_{3}): S 30,0 (d, J= 29,2 Hz), 10,8 (d, J= 31,6 Hz). IR (CH_{2}Cl_{2}): v_{[C\equiv N]} 2220 cm^{-1}. Anal: calcd. (hallado) para C_{41}H_{32}BrFeNP_{2}Pd: C, 58,43 (58,41); H, 3,83 (3,98).
Pd[(R)-Tol-BINAP](p-C_{6}H_{4}CN)(OCH_{2}CMe_{3}) (4)
Se agregó una solución de 0,54 M de KOCH_{2}Me_{3} en THF-d_{8} (25 \muL, 1,35 x 10^{-2} mmol) por medio de una jeringa a una solución incolora de 2 (12 mg, 1,25 x 10^{-2} mmol) y PhSiMe_{3} (1,75 mg, 1,16 x 10^{-2} mmol) en THF-d_{8} (0,70 mL). El tubo fue agitado brevemente a temperatura ambiente y fue centrifugado para formar una solución de color anaranjado de 4 en rendimiento cuantitativo (98 \pm 5%) mediante espectroscopia de RMN ^{1}H versus estándar interno de PhSiMe_{3}. 4 resultó inestable desde el punto de vista térmico y fue analizado sin aislamiento mediante espectroscopia de RMN ^{1}H y ^{31}P. ^{1}H RMN (THF-d_{8}): además de una pequeña resonancia que correspondió al alcóxido libre (\delta 0.85), se observaron resonancias a \delta 7,83 (t, J= 8,4 Hz), 7,78 - 7,59 (m), 7,51 - 7,25 (m), 7,12 (t, J= 7,4 Hz), 7,04-6,93 (m), 6,81 (d, J= 7,0 Hz), 6,44 (d, J= 7,4 Hz), 6,29 (d, J= 7,4 Hz) 2,76 (d, J= 9,0 Hz, 1 H, -OCH_{2}CMe_{3}), 2,62 (d, J= 8,8 Hz, 1 H,-OCH_{2}CMe_{3}), 2,38 (s, 3 H, p-tolilo), 2,19 (s, 3 H, p-tolilo), 1,98 (s, 3 H, p-tolilo), 1,93 (s, 3 H, p-tolilo), 0,17 (s, 9 H, CMe_{3}), ^{31}P {^{1}H} RMN (THF-d_{8}): S 29,3 (d, J= 36,6 Hz), 14,1 (d, J= 36,7 Hz). IR (THF): v_{[C\equiv N]} 2218 cm^{-1}.
Pd(dppf)(p-C_{8}H_{4}CN)(OCH_{2}CMe_{3}) (6)
Se trató una suspensión amarilla de 2 (11 mg, 1,3 x 10^{-2} mmol) en THF-d_{8} (0,70 mL) con alícuotas de KOCH_{2}Me_{3} en THF-d_{8}. La adición de 1,1 equiv de alcóxido formó una solución de color anaranjado de 6 y una pequeña cantidad de KOCH_{2}Me_{3} libre como productos únicos mediante espectroscopía RMN ^{1}H. A pesar de la descomposición relativamente lenta de 6 a temperatura ambiente (t_{1/2} \ring{A} 4 h) los intentos por aislar 6 de la reacción de escala preparatoria correspondiente solo dio sólidos marrones impuros. RMN ^{1}H (22ºC, THF-d_{8}): \delta 8,21 (m, 4 H), 7,46 (m), 7,40 (d J= 11,5 Hz), 7,37 (dd, J= 1,2, 11,6 Hz), 7,31 (t, J= 7,3 Hz), 7,09 (dt, J= 2,1, 8,0 Hz), 6,75 (dd, J= 2,2, 8,2 Hz, 2 H), 4,82 (q, J= 2,0 Hz, 2 H, Cp), 4,58 (br s, 2 H, Cp), 4,20 (t, J= 1,6 Hz, 2 H, Cp), 3,55 (q, J= 1,8 Hz, 2 H, Cp), 2,68 (s, 2 H, OCH_{2}CMe_{3}), 0,23 (s, 9 H, OCH_{2}CMe_{3}), ^{31}P {^{1}H} RMN (22ºC, THF-d_{8}): \delta 30,9 (d, J= 32 Hz), 11,9 (d, J= 31,7 Hz). IR (THF): v_{[C\equiv N]} 2218 cm^{-1}.
Cinética de la termólisis de 4
Se colocó un tubo de RMN que contenía una solución preparada recientemente de 4 (12 mg, 1,2 x 10^{-2} mmol) y PhSiMe_{3} (1,75 mg, 1,16 x 10^{-2} mmol) en THF-d_{8} (0,70 mL) {[KOCH_{2}CMe_{3}] \ring{A} 1.7 mM} en una sonda de un espectrómetro de RMN calentada a 47ºC. Se determinaron las concentraciones de 4, y p-neopentoxibenzonitrilo, mediante la integración de la resonancia de terc-butilo para 4 (\delta 0,17) y p-neopentoxibenzonitrilo (\delta 1,06) versus la resonancia de trimetilsililo de PhSiMe_{3} (\delta 0,25) en el espectro de RMN ^{1}H. Se determinaron las concentraciones de 4,4'-dimetilbifenilo y benzonitrilo mediante la integración de los picos para 4,4'-dimetilbifenilo, benzonitrilo, y PhSiMe_{3} en el espectro de la GC. Se determinó la constante de velocidad de primer orden para la desaparición de 4 a partir de una gráfica de In [4] versus tiempo (Figura 2, Tabla 21.1). La gráfica correspondiente de la concentración recíproca versus el tiempo (Figura 3) se desvió considerablemente de la linealidad.
También se obtuvieron las constantes de velocidad de primer orden para la desaparición de 4 en ausencia de la adición de KOCH_{2}CMe_{3} (<2 mM) a 23, 35, 37, 52, y 57ºC (Figura 2, Tabla 21.1); se obtuvieron los parámetros de activación a partir de una gráfica In [k/T] versus 1/T (Figura 4). También se midieron las constantes de velocidad de primer orden para la desaparición de 4 como función de [KOCH_{2}CMe_{3}] a partir de 0,043 to 0,30 M a 47ºC en THF-d_{8} (Tabla 21.1). Se obtuvieron soluciones de 4 con concentraciones de KOCH_{2}CMe_{3} que variaron de 0,43 a 0,12 M mediante un procedimiento análogo al descrito más arriba. Se prepararon soluciones de 4 con concentraciones de KOCH_{2}CMe_{3} > 0,12 M agregando una solución de THF-d_{8} (mediante jeringa) de 4 (17 mM) a un tubo de RMN que contenía KOCH_{2}CMe_{3} sólido. Se obtuvo la constante de velocidad de primer orden k como la interceptación de una gráfica de kobs versus [KOCH_{2}CMe_{3}] (Figura 5). Se obtuvo la constante de velocidad de segundo orden k a partir de la pendiente de esta gráfica.
Cinética del intercambio de alcóxido con 4
Se colocó un tubo de RMN que contenía una solución preparada recientemente de 4 (12 mg, 1,2 x 10^{-2} mmol, 19 mM), PhSiMe_{3} (1,75 mg, 1,16 x 10^{-2} mmol), y KOCH_{2}CMe_{3} (3,4 mg, 0,0271 mmol, 0,043 mM) en THF-d_{8} (0.63 mL) en la sonda de un espectrómetro de RMN calentada a 47ºC. Se determinó la ampliación de la línea de exceso (\Delta\omega_{1/2}) de la resonancia del terc-butilo de 4 midiendo el ancho máximo a la altura media (\omega_{1/2}) para la resonancia del terc-butilo de 4 (\delta 0,17) relativo a \omega_{1/2} para la resonancia del trimetilsililo de PhSiMe_{3} (\delta 0,25) en el espectro de RMN ^{1}H [\Delta\omega_{1/2} (4) = \omega_{1/2} (4) - \omega_{1/2} (PhTMS)]. Debido a que la separación de los picos de terc-butilo para PdOCH_{2}CMe_{3} y KOCH_{2}CMe_{3} (\Deltav > 200 Hz) fue mucho mayor que la ampliación en exceso de la resonancia del terc-butilo de 4 (\omega_{1/2} = 5,5 Hz), se empleó la aproximación de intercambio lento (\omega_{1/2} = k_{obs}/\Pi) para convertir \Delta\omega_{1/2} a k_{obs}.^{24} También se determinaron las constantes de velocidad observadas para el intercambio de alcóxido en concentraciones de KOCH_{2}CMe_{3} que variaron de 0,0017 a 0,30 M. La constante de velocidad de segundo orden k_{ex} para el intercambio de alcóxido con 4 fue determinada a partir de la pendiente de una gráfica de k_{obs}, versus [KOCH_{2}CMe_{3}] (Figura 6, Tabla 21.2).
TABLA 21-2 Constantes de velocidad de primer orden para el intercambio de alcóxido 4 a 47ºC en THF-d_{8}
[KOCH_{2}CH_{3}] k_{obs} s^{-1} [KOCH_{2}CH_{3} kobs s^{- 1}
0,0017 0,62 0,12 16
0,0082 1,6 0,17 18
0,019 3,0 0,20 22
0,030 4,2 0,26 26
0,043 6,1 0,28 29
0,11 17
Cinética de la termólisis de 6
Se colocó un tubo de RMN que contenía una solución preparada recientemente de 6 (11 mg, 1,2 x 10^{-2} mmol, 18 mM) en THF-d_{8} (0,70 mL) y mesitileno (1,72 mg, 1,14 x 10^{-2} mmol) en una sonda de un espectrómetro de RMN pre-calenta a 55ºC. Se determinaron las concentraciones de 6, y p-neopentoxibenzonitrilo, y pivaldehído mediante la integración de las resonancias de terc-butilo para 6 (\delta 0,23), p-neopentoxibenzonitrilo (\delta 1,06) y pivaldehído (\delta 1,04) versus la resonancia de metilo de mesitileno (\delta 2,12) en el espectro de RMN ^{1}H. Se determinaron las concentraciones bifenilo y benzonitrilo mediante la integración de los picos para bifenilo, benzonitrilo, y mesitileno en el espectro de la GC. Se determinó la constante de velocidad de primer orden para la desaparición de 6 (k_{obs} = 1,33 \pm 0,04 x 10^{-3} s^{-1}) a partir de una gráfica de In [6] versus tiempo.
Referencias para el ejemplo comparativo 9
1) (a) Stille, J. K. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25,508. (b) Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457. (c) de Meijere, A.; Meyer, F. E. Angew. Chem. int. Ed. Engl. 1994, 33, 2379.
2) (a) Collman, J. P.; Hegedus, L. S.; Norton, J. R.; Finke, R. G. Principles and Applications of Organotransition Metal Chemistry; University Science: Mill Valley, CA, 1987: p 322.
\newpage
3) (a) Kosugi, M.; Ogata, T.: Terada. M.; Sano, H.; Migita, T. Bull Chem. Soc. Jpn. 1985, 58, 3657. (b) Dickens, M. J.; Gilday, J. P.; Mowlem T J.; Widdowson, D. A. Tetrahedron, 1991, 47, 8621 y sus referencias adjuntas.
4) (a) Wolfe, J. P.; Wagaw, S.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7215 y sus referencias adjuntas. (b) Louie, J.; Hartwig, J. F. Tetrahedron LetL 1995, 36, 3609.
5) Baranano, D.; Hartwig, J. F. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117,2937.
6) (a) Driver, M. S.; Hartwig, J. F. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7217. (b) Villanueva, L. A.; Abboud, K. A.; Boncella, J. M. Organometallics, 1994, 13, 3921.
7) Bryndza, H. E.; Tam, W. Chem. Rev. 1988, 88, 1163.
8) Se ha demostrado que la oxidación de oxametalaciclos de níquel forma uniones de C(sp^{3})-O.Koo, K.; Hillhouse, G. L.; Rheingold, A. L. Organometallics, 1995, 14, 456.
9) Se ha observado que la eliminación reductora a partir de Pd y Ni forma una unión de éster C(O)-O: Komiya. S.; Akai, Y.; Tanaka, K.; Yamamoto, T; Yamamoto, A. Organometallics 1985, 4,1130.
10) (a) Palucki, M.; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118,10333. (b) Palucki, M.; Buchwald, S. L. presentado.
11) (a) L. resultados no publicados. (b) Investigamos una gama de alcóxidos e informaremos los resultados de estos estudios en un trabajo completo.
12) La solución contenía una pequeña cantidad (< 2 mM) de KOCH_{2}CMe_{3} libre.
13) (a) Todavía no está claro cual es el destino final del paladio. El espectro de RMN ^{1}H de la mezcla de reacción reveló una amplia resonancia a \delta 2,1 que posiblemente corresponda a complejos de paladio (R)Tol-BINAP mientras que el espectro de RMN ^{31}P mostró una pequeña resonancia para (R)-Tol-BINAP libre(\delta 16,1) y una resonancia amplia a \delta \sim2. No se observó ninguna resonancia en la región esperada para Pd[(R)-Tol-BINAP]_{2} {\delta 25 para Pd[(R)-
BINAP]_{2}}^{13b}. (b) Ozawa, F.; Kubo, A.; Hayashi, T Chem. Lett.1992, 2177.
14) Morita, D. K.; Stille, J. K.; Norton, J. R, J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 8576.
15) Braterman, P. S.; Cross, R. J.; Young, G. B. J. Chem. Soc., Dalton Trans. 1977, 1892.
16) (a) Bryndza, H. E.; Calabrese, J. C.; Marsi, M.; Roe, D. C.; Tam, W.; Bercaw, J. E. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 4805. (b) Hoffman, D. M,;Lappas, D.; Wierda, D. A. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 10538. (c) Blum, O.; Milstein, D. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1995, 34, 229.
17) Ver protocolo del experimento más arriba.
18) Las gráficas de segundo orden correspondientes (ver la Información de Soporte) se desvió significativamente de la linealidad. Las mediciones de velocidad que emplearon diferentes lotes de 4 y KOCH_{2}CMe_{3} brindaron valores para kobs que fueron diferentes en < 7.5%.
19) Bajo estas condiciones {[KOCH_{2}CMe_{3}] < 2 mM}, k > > k[KOCH_{2}CMe_{3}], y k_{obs} A k.
20) Bovey, F. A. Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy, 2nd Ed. Academic Press: San Diego, CA, 1988.
21) La estructura de II propuesta asume que el ligando Tol-BINAP se extenderá en sitios ecuatorial-axial (90º) más que en sitios ecuatorial-ecuatorial (120º) en la bi-pirámide trigonal debido al ángulo mordedura de preferencia de \sim92º; Hayashi, T.; Konishi, M.; Kobori, Y; Kumada, M.; Higuchi, T; Hirotsu, K. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 158.
22) Esta ley de velocidad asume el colapso de limitación de velocidad de III. La ley de velocidad para la formación de limitación de velocidad de III, seguida del rápido colapso para formar 5 (velocidad = k_{4}[4][KOCH_{2}CMe_{3}]) también es de la misma forma que el segundo término de la ley de velocidad del experimento.
23) International Critical Tables of Numerical Data, Physics, Chemistry, and Technology, Volumen lll, Washburn, E. W., Ed.; McGraw-Hill: London, 1928; pp 29, 39,221.
24) Bovey, F. A. Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy, 2nd Ed. Academic Press: San Diego, CA, (1988).
Ejemplo 13 Formación de unión de carbono y oxígeno intermolecular catalizada por paladio: Una nueva síntesis de éteres de arilo.
La síntesis de éteres de arilo por medio de la formación intermolecular de una unión de carbono y oxígeno puede ser catalizada por una combinación de Pd_{2}(dba)_{3} o Pd(OAc)_{2} y Tol-BINAP en tolueno. Este procedimiento produce éteres de arilo en rendimientos de moderados a buenos. Mientras que se observa poca o ninguna conversión en reacciones control realizadas en tolueno, se halló que para algunos bromuros de arilo pobres en electrones la sustitución aromática nucleofílica podía ser llevada a cabo en DMF en ausencia de un agente catalizador metálico bajo condiciones moderadas.
Los éteres de arilo son constituyentes estructurales omnipresentes en las moléculas importantes desde el punto de vista farmacológico, y, en consecuencia, se ha dirigido mucha investigación hacia su síntesis.^{l}
Los métodos disponibles para la síntesis de éteres de arilo por medio de la sustitución nucleofílica directa o catalizada por Cu(I) de un haluro de arilo con un alcohol requiere típicamente de temperaturas altas de reacción y/o un gran excesso del alcohol y se encuentran limitadas en el campo de aplicación del sustrato.^{2,3,4} La necesidad de emplear HMPA, DMSO o DMF como solvente disminuye aún más la posibilidad de aplicación de estos métodos, en especial por los procedimientos de gran escala.
Recientemente, hemos reportado el primer ejemplo de formación de unión de carbono y oxígeno aromática catalizada por paladio; la propia sustitución intramolecular catalizada por Pd de un haluro de arilo con un alcohol para dar heterociclos de oxígeno.^{5-6} Este método fue utilizado para sintetizar heterociclos de oxígeno con cinco, seis y siete miembros en rendimientos de moderados a buenos.^{7} Intentamos determinar si un sistema de agente catalizador relacionado podría ser usado para la síntesis de éteres de arilo mediante el acoplamiento intermolecular de alcoholes y bromuros de arilo (eq 1).^{8} En el presente documento, reportamos nuestros resultados iniciales, los cuales demuestran la viabilidad de usar catálisis con paladio para la formación intermolecular de uniones de carbono y oxígeno en un procedimiento que tiene lugar bajo condiciones moderadas.
35
Las condiciones empleadas para el procedimiento intramolecular (ver más arriba) no fueron aplicables de forma inmediata a la versión intermolecular. Sin embargo, hallamos que la reacción de 2-propanol, 4-bromobenzonitrilo y NaH en presencia de 1,5% en moles de Pd_{2}(dba)_{3} y 3% en moles de (S)-(-)-2,2'-bis(di-p-tolilfosfino)-1,1'-binaftilo (Tol-BINAP) a 50ºC produjeron 4-isopropoxi-benzonitrilo en un rendimiento aislado de 8O%. ^{9} Aunque el
Pd(OAc)_{2} resultó ser un efectivo precursor de agente catalizador, el uso de Pd_{2} (dba)_{3} dio velocidads de producto superiores para sub-productos reducidos (benzonitrilo) como se determinó mediante análisis de GC. ^{10} Los bromuros de arilo que contienen sustituyentes tomadores de electrones (Tabla 1, entradas 1-5) se acoplaron efectivamente con una amplia variedad de alcoholes, incluyendo 2-propanol, 3-pentanol, (1 R, 2S, 5R)-(-)-mentol, ^{11} alcohol de bencilo y metanol dentro de las 24 horas usando 1,5% en moles de Pd_{2}(dba)_{3} y 3.6% en moles de Tol-BINAP a 70ºC. ^{12} El acoplamiento catalizado por Pd de metanol con 4-bromobenzonitrilo resulta de interés debido a que se ha demostrado con anterioridad que el metanol en combinación con cantidades catalíticas de Pd(PPh_{3})_{4} es efectivo para reducir los haluros de arilo a los productos arenos des-halogenados con la formación concomitante de HCHO. ^{13} La aplicación de esta tecnología usando bromuros de arilo ricos en electrones o neutrales y distintos alcoholes producen los productos de acoplamiento deseados con buenos rendimientos sólo cuando se emplean los alcóxidos de alcoholes terciarios o cicloalcanoles. Por ejemplo, la reacción de 4-bromo-t-butilbenceno con 2-propanol o ciclopentanol produjo predominantemente el producto de reducción t-butilbenceno. Sin embargo, la reacción con NaOt-Bu produjo el producto de éter de arilo en un rendimiento aislado de 53% (entrada 6). ^{14} Una reacción similar de 1-bromonaftaleno con 2-propanol produjo naftaleno como producto principal, mientras que, el empleo de ciclohexanol produjo el producto de éter de arilo en un rendimiento de 65% (entrada 7). Se observaron velocidades más altas de éter de arilo a antraceno para la reacción de 9-bromoantraceno con tetrahidro-4-H-pirán-4-ol que con ciclopentanol (entradas 8 y 9). ^{15}
TABLA 22.1 Síntesis de éteres de arilo mediante reacciones de sustitución nucleofílica directa catalizadas por Pd
36
^{a} para entradas 1-9 y 7-9, condiciones de reacción: 1,5% en moles de Pd_{2}(dba)_{3}. 3,6% en moles de Tol-BINAP, 1 equiv de bromuro de arilo, 1,2 equiv de alcohol y 2,0 equiv de NaH. Para entrada 6: 5% en moles de Pd(OAc)_{2}. 6% en moles de Tol-BINAP, 1 equiv de bromuro de arilo y 2,0 equiv de NaO t-Bu. ^{b} Rendimientos se refiere a los rendimientos asilados promedio para dos ciclos.
Mientras que solamente se han llevado a cabo los estudios preliminares del mecanismo de este procedimiento, se continúa más probablemente mediante una vía similar a la de la reacción de formación de unión de C-O intramolecular catalizada por Pd ^{5} y el procedimiento de aminación de arilo relacionado (Esquema 22.1 a). ^{16} La adición oxidativa del complejo Pd(0)Ln al bromuro de arilo produce A. La sustitución del bromuro con el alcóxido produce paladio(arilo)alcóxido B. La eliminación reductora de B produce el éter de arilo con regeneración del agente catalizador activo. ^{17} En los casos que se continúan en rendimientos más bajos, una secuencia de eliminación de un \beta-hidruro /eliminación reductora que produce el sub-producto areno reducido compite con la eliminación reductora (Esquema 22.1 b). ^{13c} Como se observó en el procedimiento de aminación de arilo, los efectos del ligando son claves para favorecer el procedimiento de eliminación reductora sobre la vía de eliminación del \beta-hidruro. Pensamos que el uso de ligandos menos donadores de electrones y abultados (aunque probablemente aún ligandos quelantes) debería favorecer el procedimiento de eliminación reductora. ^{16b,18c}
\newpage
Esquema 22.1 (a) Fosfina omitida a los efectos de presentarlo con claridad
45
Bajo las condiciones empleadas, no se observó la formación de éter de arilo en tolueno en ausencia de agente catalizador para ninguno de los sustratos examinados en la Tabla 22.1. Debido a que las velocidades de los procesos de sustitución aromática nucleofílica se encuentran aumentados en solventes polares apróticos, decidimos investigar más en detalle las reacciones no catalizadas usando DMF como solvente para el sustrato que se muestra en la Tabla 22.1. ^{19} De hecho, bajo estas condiciones, los bromuros de arilo que contienen sustituyentes tomadores de electrones podrían ser convertidos efectivamente en éteres de arilo (entradas 1-5). En informes anteriores de las reacciones de sustitución nucleofílica de bromuros de arilo con alcoholes, se emplearon generalmente o bien temperaturas más altas o el uso de 4 o más equivalentes del alcohol. Para los sustratos estudiados, hallamos que 1,2 equivalentes del alcohol fueron suficientes para lograr buenos rendimientos de éteres de arilo a 55-70ºC. ^{20} Por el contrario, en reacciones de bromuros de arilo ricos o neutrales en electrones con alcoholes en DMF se observaron sólo pequeñas cantidades (<10%) de productos de éter de arilo. Además, bajo estas condiciones, se observaron tanto los meta- como los para-isómeros en la reacción de 4-bromo-t-butilbenceno con NaOt-Bu lo que sugiere que existe una vía funcional de bencina. ^{21}
Para poder contrastar aún más los procesos catalizados y los no catalizados, y para extender la utilidad sintética de la transformación catalizada por Pd, se examinó la reacción de 4-bromo-2-clorobenzonitrilo bajo ambas condiciones, las condiciones catalizadas por Pd en tolueno y las condiciones no catalizadas en DM F (Tabla 22.2). La reacción catalizada por Pd de 4-bromo-2-clorobenzonitrilo con ciclohexanol, NaOt-Bu o alcohol de sec-fenetilo en tolueno produjo un producto de éter de arilo que resultó a partir de la sustitución única del bromuro. En la ausencia de un agente catalizador de Pd, se observó la sustitución lenta de cloruro en tolueno para ciclohexanol y alcohol de sec-fenetilo, mientras que la reacción con NaOt Bu no produjo productos de éter de arilo. En DMF, la reacción no catalizada por ciclohexanol o alcohol de sec-fenetilo en DMF produjo una mezcla de productos de éter de arilo, mientras que no se observaron productos de éter de arilo con NaOt Bu.
(Tabla 22.2 pasa a página siguiente)
TABLA 22.2 Comparación de la sustitución catalizada y no catalizada por Pd de 4-bromo-2-clorobenzonitrilo
46
^{a} Rendimientos se refiere al rendimiento aislado promedio de C para dos ciclos. ^{b} El producto aislado de la reacción catalizada portiene 5% de 4-ciclohaxiloxibenzonitrilo. Rendimiento aislado para la reacción no catalizada se refiere a una mezcla de C y D. Rendimiento aislado para la reacción no catalizada se refiere a la suma del rendimiento aislado para C y D.
Los resultados presentados más arriba brindan prueba del concepto que nuestra metodología catalizada por paladio es aplicable para la formación de éteres de arilo mediante el acoplamiento intermolecular de un bromuro de arilo y un alcóxido. Además, nuestro estudio es instructivo de las sustituciones no catalizadas tanto en tolueno (bajo las condiciones del procedimiento catalizado) como en DMF. Indican que la comparación exacta de las eficacias de las reacciones catalizadas y no catalizadas requiere del uso de condiciones favorables de reacción para ambos casos.
Protocolo del experimento para el ejemplo comparativo 11
Consideraciones generales
Todas las reacciones fueron llevadas a cabo en utensilios de vidrio secados en horno o a la llama. Todas las manipulaciones que comprendían materiales sensibles al contacto con el aire fueron llevadas a cabo en caja para manipulación con guantes en atmósfera de vacío bajo nitrógeno purificado o usando las técnicas estándar de Schlenk bajo atmósfera de argón. Todas las reacciones fueron llevadas a cabo bajo una atmósfera de argón y fueron agitadas con un agitador magnético. Se destiló tolueno bajo nitrógeno a partir de sodio fundido. Se compraron terc-butóxido de sodio y hidruro de sodio (95%) Aldrich Chemical Company y se almacenaron en caja para manipulación con guantes de atmósfera de vacío. Se compraron (S)-(-)-2,2'-bis(di-p-tolilfosfino)-1,1'-binaftilo) (Tol-BINAP), Pd_{2}(dba)_{3}, Pd(OAc)_{2}, de Strem Chemical Company y se utilizaron sin más purificación. Se compraron hidruro de sodio (en dispersión al 60% en aceite mineral), alcohol de metilo anhidro, ciclopentanol, 3-pentanol, (1R, 2S, 5R)-(-)mentol, 9-bromoantraceno, alcohol de sec-fenetilo, 2-propanol anhidro, alcohol de bencilo anhidro, tetrahidro-4H-pirán-4-ol, mentol, 4-bromobenzonitrilo, y 1-bromonaftaleno de Aldrich Chemical Company y se utilizaron sin más purificación. Se compraron 4-bromobenzotrifluoruro y 4-bromo-2-clorobenzonitrilo de Lancaster Inc. y se utilizaron sin más purificación. Se compró ciclohexanol de Mallinckrodt Inc. Y se destiló sobre CaH_{2} bajo presión reducida. Se compró DMF anhidro de Aldrich Chemical Company o se destiló sobre CaH_{2}. Se llevaron a cabo purificaciones mediante cromatografía de gel de sílice mediante cromatografía de destello usando sílice E. M. Science Kieselgel 60 (malla 230-400) envasado en columnas. Rendimientos se refieren a los rendimientos aislados de compuestos de pureza mayor que 95% como se determinó mediante cromatografía gaseosa capilar (GC) y análisis de espectroscopia de Resonancia Magnética Nuclear de protón (RMN ^{1}H). También se caracterizaron nuevos compuestos mediante análisis de elementos (E & R Analytical Laboratory, Inc). Los rendimientos reportados en esta sección se refieren a un solo experimento mientras que aquellos reportados en la Tabla 1 son un promedio de dos experimentos.
Procedimientos generales para la formación de éter de arilo catalizada por Pd
Se cargó un frasco Schlenk equipado con una barra de agitación recubierta en teflón con NaH (1,0 mmol, en dispersión al 60% en aceite mineral), tolueno (2 mL) y el alcohol (0,50 mmol). La mezcla fue calentada a 70ºC durante 15 min bajo una atmósfera de argón, se enfrió a temperatura ambiente, y se agregaron Pd_{2}(dba)_{3} (0,0075 mmol), Tol-BINAP (0,018 mmol), bromuro de arilo (0,50 mmol) y 1 mL de tolueno.
La mezcla fue agitada a la temperatura indicada hasta que el material de inicio se consumió de acuerdo al análisis mediante GC. En este momento, se enfrió la solución a temperatura ambiente y se agregó éter de dietilo (50 mL) y water (50 mL). Se separó la capa acuosa y se extrajo con éter de dietilo (50 mL). Las fracciones orgánicas fueron separadas, lavadas en salmuera (50 mL), secadas sobre MgSO_{4} anhidro, filtradas y concentradas al vacío. El producto crudo fue purificado por medio de cromatografía de destello sobre gel de sílice.
4-isopropoxibenzonitrilo (Tabla 1, entrada 1)
Se siguió el procedimiento general en una escala de 0,50 mmol para producir 65 mg (rendimiento del 80%) de un aceite incoloro. IR (nítido, cm^{-1}) V_{max}: 2981, 2225, 1605, 1506, 1299, 1259; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,55 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 6,91 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 4,61 (septet, J=6,0, 1H), 1,34 (d, J= 6,0 Hz, 6H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) 161,4, 133,9, 126,3, 116,0, 70,4, 21,7; Anal Calcd. para C_{10}H_{11} NO: C, 74,51; H, 6,88, hallado: C, 74,35; H, 7,08.
4-trifluorometilfenilo 3- (Tabla 1, entrada 2)
Se siguió el procedimiento general en una escala de 0,75 mmol para producir 114 mg (rendimiento del 54%) de un aceite incoloro. IR (nítido, cm^{-1}) v_{max}: 2970, 1615, 1518, 1329, 1257, 1161, 1116, 1068; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,53 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 6,96 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 4,19 (quintet, J= 5,8 Hz, I H), 1,65-1,77 (m, 4H) 0,97 (t, J= 7,4 Hz, 6H); ^{13}C RMN(CDCl_{3}) S 161,4, 126,9, 126,8, 126,7, 115,6, 80,5, 26,0, 9,5; Anal Calcd. para C_{12}H_{15}F_{3}O: C, 62,31; H, 6,11, hallado: C, 62,04; H, 6,30.
4-((1R, 2S, 5R)-mentiloxi)benzonitrilo (Tabla 1, entrada 3)
Se siguió el procedimiento general en una escala de 0,5 mmol para producir 96 mg (rendimiento del 74%) como un sólido blanco. mp 73ºC; IR (nítido, cm^{-1}) v_{max}: 2959, 2220, 1602, 1504, 1252, 988; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,55 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 9,92 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 4,10 (dt, 1 H, J= 3,8, 10,4 Hz), 2,08-2,15 (m, 2H), 1,68-1,79 (m, 2H), 1,40-1,60 (m, 2H), 0,90-1,97 (m, 9H), 0,74 (d, J = 7,0 Hz, 3H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) 161,8, 134,0, 119,4, 115,8, 103,2, 77,8, 47,7, 39,8, 34,3, 31,3, 26,1, 23,2, 22,0, 20,6,16,5; Anal Calcd. para C_{17}H_{24}NO: C, 70,33; H, 9,01, hallado: C, 79,50; H, 8,91.
4-Benciloxibenzonitrilo ^{22} (Tabla 1, entrada 4)
Se siguió el procedimiento general en una escala de 0,75 mmol para producir 113 mg (rendimiento del 72%) de un sólido blanco mp 89-90ºC (lit mp 91-93ºC); IR (KBR, cm^{-1}) v_{max}: 2220, 1606, 1508, 1462, 1263, 1170,1027, 837; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,57 (dd, J= 6,8, 1,9 Hz, 2H), 7,37-7,42 (m, 5H), 7,02 (dd, J= 6,8, 1,9 Hz, 2H), 5,11 (s, 2H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 161,8, 135,6, 133,9, 128,6, 128,3, 127,3, 119,0, 115,5, 104,1, 70,2; Anal Calcd. para C_{14}H_{11}NO: C, 80,35; H, 5,30, hallado: C, 80,60; H, 5,27.
4-metoxibenzonitrilo (Tabla 1, entrada 5)
Se siguió el procedimiento general en una escala de 0,75 mmol para producir 77 mg (rendimiento del 77%) como un sólido blanco. mp 56.0-56.8ºC (lit^{23} mp 57-59ºC); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7.57 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 6,93 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 162,7, 133,8, 119,0, 114,6, 103,8, 55,4.
4-t-Butilfenil t-butil éter (Tabla 1, entrada 6)
Se cargó un frasco Schlenk equipado con una barra de agitación recubierta en teflón con Na(Ot-Bu) (97 mg, 1,00 mmol), Pd(OAc)_{2} (5,6 mg, 0,025 mmol), y Tol-BINAP (20,4 mg, 0,030 mmol). Se vació el frasco, se volvió a llenar con argón, y se cargó con tolueno (3 mL) y 4-t-butil bromobenceno (87 \muL, 0,50 mmol). La mezcla se calentó a 100ºC durante 40 h, se enfrió a temperatura ambiente y se agregó éter de dietilo (20 mL) y water (20 mL). La capa orgánica fue separada, lavada en salmuera (20 mL), secada sobre MgSO_{4} anhidro, y concentrada al vacío. El producto crudo fue purificado por medio de cromatografía de destello sobre gel de sílice (99/1 hexano / acetato de etilo) para producir 4-t-butilfenil-t-butil-éter como un aceite incoloro (59 mg, rendimiento del 53%). IR (nítido, cm^{-1}) V_{max}: 2964, 1605, 1506, 1364, 1245, 1169; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,25 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 6,89 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 1,33 (s, 9H), 1,30 (s, 9H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 153,0, 145,9, 77,9, 34,2, 31,5, 28,9; Anal Calcd. para C_{14}H_{22}O: C, 81,50; H, 10,75, hallado: C, 81,59; H, 10,53.
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1-Naftil ciclohexil éter (Tabla 1, entrada 7)
Se cargó un frasco Schlenk equipado con una barra de agitación recubierta en teflón con NaH (40 mg, 1,50 mmol), tolueno (2 mL) y ciclohezanol (94 \muL, 0,90 mmol). La mezcla fue calentada a 70ºC durante 10 minutos bajo una atmósfera de argón y luego enfriada a temperatura ambiente. A esto se le agregó 1-bromonaftaleno (104 \muL, 0,75 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (10,3 mg, 0,0125 mmol), (R)-(+)-2,2'-(di-p-tolilfosfino)-1,1'-binaftilo (Tol-BINAP) (18,3 mg, 0,027 mmol), y 2 mL de tolueno. La mezcla fue calentada a 70ºC durante 20 h y en ese momento se agregaron éter de dietilo (60 mL) y agua (60 mL). Se separó la capa acuosa y se extrajo con éter de dietilo (60 mL). Las fracciones orgánicas fueron combinadas, lavadas en salmuera (60 mL), secadas sobre MgSO_{4} anhidro. El agente de secado fue eliminado mediante filtrado y alcohol madre fue concentrado al vacío. El producto crudo fue purificado por medio de cromatografía de destello sobre gel de sílice (50/1 hexanos / acetato de etilo) para producir 1-naftil ciclohexilo éter como un aceite incoloro (101 mg, rendimiento del 60%). IR (nítido, cm^{-1}) v_{max}: 3051, 2934, 2857, 1579, 1401, 1268, 1236, 1094; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,25-8,29 (m, 1 H), 7,69-7,36 (m, 1 H), 7,28-7,43 (m, 3H), 6,77 (dd, J= 7,1, 1,3 Hz, 1 H), 4,41 (quintet, J= 4,4 Hz, 1 H), 1,93-1,97 (m, 2H), 1,32-1,80 (m 8H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 153,5, 134,8, 127,4, 126,7, 126,2, 125,8, 124,9, 122,4, 119,9, 75,3, 31,6, 25,8, 23,6; Anal Calcd. para C_{16}H_{18}O: C, 84,91; H, 8,02, hallado: C, 85,04; H, 7,88.
9-Antril ciclopentil éter (Tabla 1, entrada 8)
Se siguió el procedimiento general en una escala de 0,5 mmol con una temperatura de reacción de 100ºC para producir 58 mg (rendimiento del 49%) de un sólido blanco mp 60-62ºC; IR (nítido, cm^{-1}) V_{max}: 2960, 1337, 1084; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,29-8,32 (m, 2H), 8,19 (s, 1 H), 7,95-7,99 (m, 2H), 7,41-7,48 (m, 4H), 4,90-4,96 (m, ^{1}H), 2,00-2,20 (m, 4H), 1,65-1,85 (m, 4H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 150,9, 132,4, 130,9, 128,3, 125,3, 124,7, 123,1, 121,7, 88,3, 33,1, 23,1; Anal Calcd. para C_{19}H_{18}O: C, 86,99; H, 6,92, hallado: C, 87,2; H, 6,92
9-Antril 4-tetrahidro-4H-pirán éter (Tabla 1, entrada 9)
Se siguió el procedimiento general en una escala de 0,50 mmol con una temperatura de reacción de 100ºC para producir 125 mg (rendimiento del 90%) de un sólido amarillomp 99,9-100,8ºC; IR (KBr, cm^{-1}) v_{max}: 3048, 2951, 2839, 1409, 1343, 1168, 1092, 1003, 737; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,27-8,30 (m, 2H), 8,18 (s, 1 H), 7,92-7,97 (m, 2H), 7,39-7,48 (m, 4H), 4,38-4,46 (m, 1 H), 3,98-4,06 (m, 2H), 3,27-3,37 (m, 2H), 1,95-2,17 (m, 4H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 149,4, 132,3, 128,3, 125,4, 125,3, 125,0, 122,8, 122,1, 106,5, 80,5, 66,2, 33,6; Anal Calcd. para C_{19}H_{18}O_{2}: C, 81,99; H, 6,52, hallado: C, 81,75; H, 6,66.
4-Ciclohexiloxi-2-clorobenzonitrilo (Tabla 2, entrada 1)
Se siguió el procedimiento general en una escala de 0,50 mmol para producir 96 mg (rendimiento del 81) como un sólido blanco mp 30-32ºC. El producto aislado tenía una impureza del 5% como lo determinó el análisis por GC el cual fue identificado por medio de GC/MS como 4-ciclohexiloxibenzonitrilo (GC/MS, m/z = 201) y el análisis de RMN. IR (nítido, cm^{-1}) v_{max}: 2935, 2228, 1599, 1491, 1044; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,52-7,57 (m, 1 H), 6,98 (d, J = 2,4 Hz, 11-1), 6,80-6,85 (m, 11-1), 4,31 (quinteto, J= 3,8 Hz, 11-1), 1,90-2,01 (m, 2H), 1,74-1,89 (m, 2H), 1,50-1,62 (m, 3H), 1,30-1,43 (m, 3H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 161,8, 138,1, 134,9, 116,9, 116,4, 114,6, 104,3, 76,3, 31,3, 25,3, 23,4; GC/MS (m/z) 235, 237.
2-Cloro-4-sec-fenetiloxibenzonitrilo (Tabla 2, entrada 2)
Se siguió el procedimiento general en una escala de 0,50 mmol para producir 107 mg (rendimiento del 83%) de un aceite incoloro. IR (nítido, cm^{-1}) v_{max}: 3032, 2982, 2932, 2228, 1598, 1489, 1454, 1297, 1277, 1239, 1067; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,24-7,46 (m, 6H), 6,97 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 5,33 (q, J= 6,4 Hz, 1 H), 1,65 (d, J= 6,4 Hz, 3H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 161,8, 141,2, 137,9, 134,8, 128,9, 128,1, 125,3, 117,5, 116,2, 114,7, 104,8, 77,5, 24,1; Anal Calcd. para C_{15}H_{12}ClNO: C, 70,02; H, 4,70, hallado: C, 70,14; H, 4,68.
4-t Butiloxi-2-clorobenzonitrilo (Tabla 2, entrada 3)
Se siguió el procedimiento general en una escala de 0,50 mmol para producir 87 mg (rendimiento del 83%) de un aceite incoloro. (Tabla 2, entrada 3) IR (nítido, cm^{-1}) v_{max}: 2980, 2228, 1595, 1484, 1238, 1160, 1041; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,54-7,56 (m, 1 H), 7,09-7,10 (m, 1 H), 6,93-6,97 (m 1 H), 1,44 (s, 9H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 160,6, 137,4, 134,4, 123,1, 120,5, 116,1, 106,4, 81,0, 28,7; Anal Calcd. para C_{11}H_{12}ClNO: C, 63,01; H, 5,77, hallado: C, 62,09; H, 5,56.
Procedimiento general para la reacción de acoplamiento no catalizada en DMF
Se cargó un frasco Schlenk que puede ser vuelto a cerrar herméticamente de 25 mL con NaH (0,60 mmol, en dispersión al 60% en aceite mineral), DMF anhidro (2 mL) alcohol (0,60 mmol) y haluro de arilo (0,50 mmol) bajo una atmósfera de argón. El frasco fue cerrado herméticamente y calentado a la temperatura indicada hasta que el material de inicio se consumió de acuerdo al análisis mediante GC. En este momento, se enfrió la solución a temperatura ambiente y se agregó éter de dietilo (50 mL) y water (50 mL). Se separó la capa acuosa y se extrajo con éter de dietilo (50 mL). Las capas orgánicas fueron combinadas, lavadas en salmuera (50 mL), secadas sobre MgSO_{4} anhidro, filtradas y concentradas al vacío. El producto crudo fue purificado por medio de cromatografía de destello sobre gel de sílice.
4-Bromo-2-sec-fenetiloxibenzonitrilo (Tabla 2, entrada 2)
Se siguió el procedimiento general para la reacción de acoplamiento no catalizada en DMF en una escala de 0,50 mmol para producir 61 mg (rendimiento del 40%) del compuesto del título como un sólido blanco y 2-cloro-4-sec-fenetil oxibenzonitrilo (44 mg, rendimiento del 34%) como un aceite incoloro mp 101-102ºC; IR (KBr, cm^{-1}) v_{max}: 2226, 1590, 1482, 1408, 1253, 1063, 943; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,29-7,39 (m, 6H), 7,07 (dd, J= 8,3, 1,6 Hz, 1 H), 6,99 (d, 1,6 Hz, 1 H), 5,39 (q, J= 6,4 Hz, 1 H), 1,71 (d, J= 6,4 Hz, 1 H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 159,4, 140,4, 133,7, 128,3, 127,8, 127,6, 124,9, 123,7, 117,4, 115,2, 76,0, 23,6; Anal Calcd. para C_{15}H_{12}BrNO: C, 59,62; H, 4,00, hallado: C, 59,41; H, 3,84.
Referencias para el ejemplo comparativo 10
(1) Para revisión de las reacciones de unión de C-O arilo y alquenilo, ver: (a) Chiuy, C. K.-F. En Comprehensive Organic Functional Group Transformations; Katritzky, A. R.; Meth-Cohn, O.; Rees, C. W., Ed; Pergamon Press: New York, 1995; Vol. 2, Ch. 2.13. (b) Paradisi, C. En Comprehensive Organic Synthesis; Trost, B. M.; Fleming, L; Semmelhack, M. F., Ed; Pergamon Press: New York, 1991; Vol 4, Ch 2.1.
(2) (a) Lu, T.; Hyunsook, K. S.; Zhang. H.; Bott, S.; Atwood, J. L.; Echegoyen, L.; Gokel, G. W. J. Org. Chem. 1990, 55, 2269. (b) Pluta, K. J. Heterocyclic Chem. 1984, 31, 557 (c) Testaferri, L.; Tiecco, M.; Tingali, M.; Bartoli, C.; Massoli, A. Tetrahedron 1985?, 41, 1373. (d) Testaferri, L.; Tiecco, M.; Tingoli, D.; Chianelli, D.; Montanucci, M. Tetrahedron 1983, 39, 193. (e) Shaw, J. E.; Kunerth, D. C.; Swanson, S. B. J. Org. Chem. 1978, 41, 732. (f) Bradshaw, J. S.; Hales, R. H. J. Org. Chem. 1971, 36, 318
(3) (a) Lee, S.; Frescas, S.; Nichols, D. E. Synthetic Comm. 1995, 25, 2775. (b) Capdevielle, P.; Maumy, M. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1007. (c) Keegstra, M. A.; Peters, T H.; Brandsma, L.Tetrahedron 1992, 48, 3633. (d) Yeager, G. W.; Schissel, D. N. Synthesis 1991, 63. (e) Aalten, H. L.; Van Koten, G.; Grove, D. M.; Kuilman, T; Piekstra, O. G.; Hulshof, L. A.; Sheldon, R. A. Tetrahedron 1989, 45, 5565. Se usaron agentes reactivos de organobismuto penta-valentes en la síntesis de éteres de arilo en presencia y ausencia de sales de Cu, ver: (d) Barton, D. H. R.; Finet, J.-P.; Khamsi. J.; Pichon, C. Tetrahedron LetL 1986, 27, 3619. (e) Barton, D. H. R.; Finet, J.-P.; Motherwell, W. B.; Pichon, C. J. Chem. Soc., Perkin Trans. /1987, 251.
(4) Se usó una variedad de complejos metálicos de transición deficientes en electrones como activadores para la síntesis de éteres de arilo a partir de la reacción de fluoruros de arilo y cloruros de arilo con alcoholes ver: (a) Pearson, A. J.; Bruhn, P. R.; Gouzoules, F.; Lee, S-H. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1989, 659. Pearson, A. J.; Gelormini, A. M. J. Org. Chem. 1994, 59, 4561. (c) Moriarty, R. M.; Ku, Y-Y.; Gill, U. S. Organometallics 1988, 7, 660. (d) Baldoli, C.; Buttero, P. D.; Maiorana, S.; Papagni, A. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1985, 1181. (e) Percec, V.; Okita, S. J. Polym. Sci. Part A: Polym. Chem. 1993, 31, 923.
(5) Palucki, M.; Wolfe, J. P.; Buchwald, S, L. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 10333. (6) Mann, G.; Hartwig, J. F. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 13109.
(7) Para ejemplos de síntesis de éteres de arilo catalizadas por níquel, ver: (a) Cramer, R.; Coulson, D. R. J Org. Chem. 1975, 40, 2267. (b) Cristau, H.-J.; Desmurs, J.-R. Ind. Chem. Libr. 1995, 7, 249.
(8) Se ha reportado que el tratamiento de trans-[PdBr(C_{6}H_{5})(PPh_{3})_{2}] con una solución de NaOMe en tolueno a 35ºC produjo benceno (rendimiento del 80%), HCHO (rendimiento del 20%) y anisol (vestigio) ver: Yoshida, T.; Okano, T.; Otsuka, S. J. Chem. Soc., Dalton Trans. 1976, 993.
(9) Se puede usar cualquiera de los enantiómeros de Tol-BINAP así como de BINAP. Sin embargo, BINAP es aproximadamente 2,6 veces más caro (Strem Chemicals) que Tol-BINAP.
(10) Las reacciones llevadas a cabo a 100ºC usando Pd(OAc)_{2} como agente pre-catalizador produjeron un éter de arilo a una relación de benzonitrilo de 6:1, mientras que no se observó el sub-producto de benzonitrilo usando Pd_{2}(dba)_{3} como agente pre-catalizador.
(11) Debido a que sólo se detectó un producto por medio de análisis de GC y TLC, y la estereoquímica del carbono carbinol fue preservada en la reacción de acoplamiento intramolecular catalizada por Pd (ver referencia 5), se asume que la estereoquímica de (1R, 2S, 5R)-(-)-mentol se preserva durante el curso de la reacción.
(12) El siguiente es un procedimiento representativo: Se cargó un frasco Schlenk secado al horno de 25 mL con NaH (1,00 mmol, 40 mg, en dispersión al 60% en aceite mineral), 2-propanol (46 \muL 0,60 mmol) y tolueno (2 mL) bajo una atmósfera de argón. La mezcla fue calentada a 50ºC durante 15 min, enfriada a temperatura ambiente, y se agregaron 4-bromobenzonitrilo (91 mg, 0,50 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (6,9 mg, 0,0075 mmol), (R)-(+)-2,2'-bis(di-p-tolilfosfino)-1,1'-binaftil (Tol-BINAP) (12,2 mg, 0,018 mmol), y 1 mL de tolueno. La mezcla fue calentada a 50ºC durante 22 h bajo una atmósfera de argón y luego enfriada a temperatura ambiente. Se agregaron agua (50 mL) y éter de dietilo (50 mL) y se separó la capa acuosa y se extrajo con éter de dietilo (50 mL). Las capas orgánicas fueron combinadas, lavadas en salmuera (50 mL), secadas sobre MgSO_{4} anhidro. El agente de secado fue eliminado mediante filtrado y alcohol madre fue concentrado al vacío. El producto crudo fue purificado por medio de cromatografía de destello sobre gel de sílice (19/1 hexanos / acetato de etilo) para producir 4-isopropoxibenzonitrilo como un aceite incoloro (65 mg, rendimiento del 80%).
(13) Zask, A.; Helquist, P. J. Org. Chem. 1978, 43, 1619.
(14) (a) Con Pd(OAc)_{2} como agente pre-catalizador se obtuvo una relación de 9,2:1 éter de arilo: t-butilbenceno; usando Pd_{2}(dba)_{3} esta relación fue de 4:1 (análisis de GC no corregido para factores de respuesta). Esta modalidad es contraria a la observada en el acoplamiento catalizado por Pd de 4-bromobenzonitrilo con 2-propanol. (b) En este procedimiento no se observó ningún meta producto, como se esperaría a partir de la formación de bencina. (c) Tanto el t-butilbenceno como el 4,4'-di-t-butilbifenilo fueron sub-productos de la reacción catalizada por paladio de 4-t-butilbromobenceno con NaOtBu. No estamos seguros sobre el mecanismo de formación del t-butilbenceno en esta reacción. (d) Contrariamente a los otros sustratos examinados (Tabla 1), el uso de t-BuOH y NaH en lugar de NaOtBu produjo grandes cantidades de sub-productos de areno y solamente vestigios del producto de éter de arilo deseado.
(15) El análisis por GC de la mezcla de reacción cruda de 9-bromoantraceno con tetrahidro-4H-pirán-4-ol dio una relación de 10:1 de éter de arilo a antraceno, mientras que, el análisis por GC de la mezcla de reacción cruda de 9-bromoantraceno con ciclopentanol dio una relación de 2,4:1 de éter de arilo a antraceno. Aclaración: estas relaciones no están corregidas para factores de respuesta.
(16) (a) Wolfe, J. P.; Wagaw, S.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7215. (b) Hartwig, J. F; Richards, S.; Baranano, D.; Paul, F J. Am. Chem. Soc. 1996, 18, 3626. (c) Driver, M.S.; Hartwig, J. F. J. Am. Chem.Soc. 1996, 118, 7217. (d) Widenhoefer, R. A.; Buchwald, S. L Organometallics 1996. 15, 2755. (e) Louie, J.; Paul, F.; Hartwig, J. F. Organometallics 1996, 15, 2794. (f) Paul, F.; Patt, J.; Hartwig. J. F Organometallics 1995, 14, 3030.
(17) La eliminación reductora directa a partir de [(R)-Tol-BINAP]Pd(p-C_{6}H_{4}CN)(OCH_{2}CMe_{3}) para producir el producto de éter de arilo en un rendimiento de 84% ha sido demostrado recientemente en este laboratorio.
(18) (a) Stille, J. K. The Chemistry of the Metal-Carbon Bond, Vol 2, Hartley, F. R.; Patai, S. Eds., Wiley, New York, 1985, 625. (b) Gillie, A.; Stille, J. K. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 4933. (c) El efecto esteárico de los ligandos sobre la velocidad del proceso de eliminación reductora fue reportado por primera vez por Jones: Jones, W. D.; Kuykendall, V. L. Inorg. Chem. 1991, 30, 2615.
(19) Las condiciones para la reacción de sustitución nucleofílica requieren generalmente de 4,0 equivalentes de alcóxido relativo al bromuro de arilo a 80-120ºC. Ver referencia 2.
(20) Las reacciones no catalizadas llevadas a cabo en DMF que no era estrictamente anhidro no produjeron productos de éter de arilo. (21) (a) Cram, D. J.; Rickbom, R.; Knox, G. R. J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 6412. (b) Hales, R. H.; Bradshaw, J. S.; Pratt, D. R.; J. Org. Chem. 1971, 36, 314.
(22) Mauleon, D.; Granados, R.; Minguillon J. Org. Chem. Soc. 1983, 48, 3105. (23) Aldrich Chemical Company

Claims (16)

1. Un método para preparar un éter de arilo que comprende: hacer reaccionar un alcohol con un compuesto aromático que comprende un sustituyente activado, X, en un disolvente hidrocarbonado aromático, en presencia de una base y un agente catalizador seleccionado del grupo que consiste en los complejos de níquel, paladio, y platino; en el que X es un resto cuyo ácido conjugado, HX, tiene un pKa menor que 5,0.
2. Un método para preparar un éter de arilo que comprende: hacer reaccionar una sal de alcóxido con un compuesto aromático que comprende un sustituyente activado, X, en un disolvente hidrocarbonado aromático, en presencia de un agente catalizador seleccionado del grupo que consiste en los complejos de níquel, paladio, y platino; en el que X es un resto cuyo ácido conjugado, HX, tiene un pKa menor que 5,0.
3. El método de la reivindicación 1, en el que el agente catalizador está presente en una cantidad dentro del intervalo de 0,0001 a 20% en moles con respecto al alcohol o al compuesto aromático.
4. El método de la reivindicación 1, en el que el agente catalizador está presente en una cantidad dentro del intervalo de 0,05 a 5% en moles con respecto al alcohol o al compuesto aromático.
5. El método de la reivindicación 1, en el que el agente catalizador está presente en una cantidad dentro del intervalo de 1 a 3% en moles con respecto al alcohol o al compuesto aromático.
6. El método de la reivindicación 2, en el que el agente catalizador está presente en una cantidad dentro del intervalo de 0,0001 a 20% en moles con respecto a la sal de alcóxido o al compuesto aromático.
7. El método de la reivindicación 2, en el que el agente catalizador está presente en una cantidad dentro del intervalo de 0,005 a 5% en moles con respecto a la sal de alcóxido o al compuesto aromático.
8. El método de la reivindicación 2, en el que el agente catalizador está presente en una cantidad dentro del intervalo de 1 a 3% en moles con respecto a la sal de alcóxido o al compuesto aromático.
9. El método de la reivindicación 2, en el que la reacción se produce en presencia de una base.
10. El método de la reivindicación 1 ó 2, en el que la reacción es llevada a cabo a una temperatura dentro del intervalo de 50ºC a 120ºC.
11. El método de la reivindicación 1 ó 2, en el que la reacción es llevada a cabo a una temperatura dentro del intervalo de 65ºC a 100ºC.
12. El método de la reivindicación 1 ó 2, en el que el disolvente hidrocarbonado aromático es tolueno.
13. El método de la reivindicación 12, en el que la reacción es llevada a cabo a una temperatura dentro del intervalo de 50ºC a 120ºC.
14. El método de la reivindicación 12, en el que la reacción es llevada a cabo a una temperatura dentro del intervalo de 65ºC a 100ºC.
15. El método de la reivindicación 1, 2, 7, 12, ó 13, en el que el agente catalizador es un complejo de paladio.
16. El método de la reivindicación 15, en el que el paladio comprendido por el agente catalizador deriva de tris(dis-bencilidénacetona)dipaladio, acetato de paladio, o bis(dis-bencilidénacetona)paladio.
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Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5847166A (en) * 1996-10-10 1998-12-08 Massachusetts Institute Of Technology Synthesis of aryl ethers
DE19725872A1 (de) * 1997-06-18 1998-12-24 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Butenylethern
US6323366B1 (en) 1997-07-29 2001-11-27 Massachusetts Institute Of Technology Arylamine synthesis
US5977361A (en) * 1997-10-16 1999-11-02 Yale University Transition metal-catalyzed process for preparing N-aryl compounds
US6057456A (en) * 1997-10-16 2000-05-02 Yale University Transition metal-catalyzed process for preparing alpha-arylated carbonyl-containing compounds
US6414173B1 (en) 1998-07-02 2002-07-02 University Of Maryland Hypervalent silane and siloxane derivatives and the use thereof
US6307087B1 (en) 1998-07-10 2001-10-23 Massachusetts Institute Of Technology Ligands for metals and improved metal-catalyzed processes based thereon
US6395916B1 (en) 1998-07-10 2002-05-28 Massachusetts Institute Of Technology Ligands for metals and improved metal-catalyzed processes based thereon
US7223879B2 (en) 1998-07-10 2007-05-29 Massachusetts Institute Of Technology Ligands for metals and improved metal-catalyzed processes based thereon
ES2257864T3 (es) * 1998-07-10 2006-08-01 Massachusetts Institute Of Technology Ligandos para metales y procesos mejorados catalizados por metales basados en los mismos.
EP1354887B1 (en) * 1998-07-10 2007-04-25 Massachussetts Institute of Technology Ligands for metals and improved metal-catalyzed processes based thereon
US6100398A (en) * 1998-10-14 2000-08-08 Yale University Transition metal-catalyzed process for preparing N-aryl amine compounds
EP1233970A2 (en) 1999-11-24 2002-08-28 Massachusetts Institute Of Technology Protecting groups useful in the synthesis of polysaccharides, natural products, and combinatorial libraries
US6562989B2 (en) 2000-08-07 2003-05-13 Yale University Catalyst for aromatic C—O, C—N, and C—C bond formation
DE10222330A1 (de) * 2002-05-17 2003-11-27 Degussa Verfahren zur katalysatorfreien Herstellung von Alkoxybenzonitrilen
US6489512B1 (en) 2002-06-21 2002-12-03 Rhodia Chirex Inc. Method for making aryl hydrazines and substituted indoles
AU2005214167B2 (en) 2004-02-13 2008-08-07 Warner-Lambert Company Llc Androgen receptor modulators
CA2563291A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-27 Warner-Lambert Company Llc 4-cyano-phenoxy-alkyl carboxyl derivatives as androgen modulators
US7138555B2 (en) 2004-04-20 2006-11-21 Xerox Corporation Process for preparing iodoaromatic compounds and using the same
BRPI0509980A (pt) * 2004-04-22 2007-10-16 Warner Lambert Co moduladores de androgênio
BRPI0513020A (pt) * 2004-07-08 2008-04-22 Warner Lambert Co moduladores de andrÈgenio, seus usos, composição farmacêutica, formulação farmacêutica tópica e artigo de fabricação
BRPI0514469A (pt) * 2004-08-18 2008-06-10 Warner Lambert Co moduladores de androgênio
TW200724139A (en) * 2005-05-05 2007-07-01 Warner Lambert Co Androgen modulators
US20090170886A1 (en) * 2005-08-08 2009-07-02 Pfizer Inc Androgen modulators
CN101796051B (zh) * 2007-03-12 2013-11-06 细胞内治疗公司 与取代的杂环稠合的γ-咔啉的合成
JP5591714B2 (ja) 2007-12-12 2014-09-17 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー 遷移金属触媒によるクロスカップリングのためのリガンド、およびその使用方法
EP2313357A2 (en) * 2008-06-27 2011-04-27 Futurefuel Chemical Company Systems and methods for the preparation of alkyl aryl ethers
JP2010202589A (ja) * 2009-03-04 2010-09-16 Kuraray Co Ltd ２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］フラン誘導体の製造方法、及びそれに用いられる新規化合物
US20120318317A1 (en) 2010-02-10 2012-12-20 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Molecular thermoelectric device
EP2580201B1 (en) 2010-06-11 2017-08-02 Rhodes Technologies Transition metal-catalyzed processes for the preparation of n-allyl compounds and use thereof
US9255074B2 (en) 2010-07-16 2016-02-09 Abbvie Inc. Process for preparing antiviral compounds
EP3056486B1 (en) 2010-07-16 2018-07-11 AbbVie Ireland Unlimited Company Process for preparing intermediates for antiviral compounds
EP3461556A1 (en) 2010-07-16 2019-04-03 AbbVie Ireland Unlimited Company Phosphine ligands for catalytic reactions
US8975443B2 (en) 2010-07-16 2015-03-10 Abbvie Inc. Phosphine ligands for catalytic reactions
EP2836211B1 (en) 2012-04-14 2019-03-20 Intra-Cellular Therapies, Inc. Treatment of PTSD and impulse control disorders
CN105377859B (zh) 2013-03-08 2018-04-17 英属哥伦比亚大学 作为显像剂的取代的有机氟硼酸盐
IL321987A (en) 2013-12-03 2025-09-01 Intra Cellular Therapies Inc A long-acting injectable preparation containing polymeric microspheres of modified compressed gamma-carboline heterocyclic compounds or a sustained-release pharmaceutical preparation containing these compounds for use in the treatment of bipolar I and/or bipolar II disorders
CN106456638A (zh) 2014-04-04 2017-02-22 细胞内治疗公司 有机化合物
WO2015154025A1 (en) 2014-04-04 2015-10-08 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
JP6476396B2 (ja) * 2015-03-10 2019-03-06 国立大学法人名古屋大学 環化触媒、クロマン類の製法及びピロリジン類の製法
CA3011983A1 (en) 2016-01-26 2017-08-03 Intra-Cellular Therapies, Inc. Substituted heterocycle fused gamma-carbolines
EP3407889B1 (en) 2016-03-25 2021-05-19 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds and their use in treating or preventing central nervous system disorders
JP6997718B2 (ja) 2016-03-28 2022-01-18 イントラ－セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 新規共結晶
US10682354B2 (en) 2016-03-28 2020-06-16 Intra-Cellular Therapies, Inc. Compositions and methods
JP2019513143A (ja) 2016-03-28 2019-05-23 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 新規塩類および結晶
US11331316B2 (en) 2016-10-12 2022-05-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Amorphous solid dispersions
WO2018126140A1 (en) 2016-12-29 2018-07-05 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
WO2018126143A1 (en) 2016-12-29 2018-07-05 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
WO2018175969A1 (en) 2017-03-24 2018-09-27 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel compositions and methods
IL272252B2 (en) 2017-07-26 2024-03-01 Intra Cellular Therapies Inc Derivatives of substituted heterocycle fused gamma-carbolines, pharmaceutical compositions comnprising them and their use in treatment
KR102899502B1 (ko) 2017-07-26 2025-12-11 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. 유기 화합물
MX2020009928A (es) 2018-03-23 2021-01-08 Intra Cellular Therapies Inc Compuestos organicos.
EP3628007B1 (en) 2018-06-06 2023-05-03 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel salts and crystals
WO2019237037A1 (en) 2018-06-08 2019-12-12 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel methods
EP3609891B1 (en) 2018-06-11 2026-02-11 Intra-Cellular Therapies, Inc. Substituted heterocycle fused gamma-carbolines synthesis
CN112313200A (zh) 2018-06-26 2021-02-02 大金工业株式会社 氟乙烯基醚化合物的制造方法
WO2020047241A1 (en) 2018-08-29 2020-03-05 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel compositions and methods
KR20210052472A (ko) 2018-08-31 2021-05-10 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. 신규한 방법
WO2020047407A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel methods
KR102901722B1 (ko) 2018-12-17 2025-12-17 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. 치환된 헤테로사이클 융합 감마-카르볼린 합성
AU2019403149B2 (en) 2018-12-17 2025-04-03 Intra-Cellular Therapies, Inc. Substituted heterocycle fused gamma-carbolines synthesis
JP7659268B2 (ja) 2018-12-18 2025-04-09 プロビンシャル・ヘルス・サービシーズ・オーソリティ デュアルモード１８ｆ標識セラノスティック化合物及びその使用
US12414948B2 (en) 2022-05-18 2025-09-16 Intra-Cellular Therapies, Inc. Methods

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE734904A (es) * 1969-04-10 1969-12-22
US5847166A (en) * 1996-10-10 1998-12-08 Massachusetts Institute Of Technology Synthesis of aryl ethers

Also Published As

Publication number Publication date
WO1998015515A1 (en) 1998-04-16
DE69722271D1 (de) 2003-06-26
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EP1254884A3 (en) 2003-12-10
US6166226A (en) 2000-12-26
CA2267153A1 (en) 1998-04-16
DK1027316T3 (da) 2003-09-15
CA2267153C (en) 2004-07-20
US5847166A (en) 1998-12-08
PT1027316E (pt) 2003-10-31
AU4759297A (en) 1998-05-05
EP1245553A3 (en) 2003-12-10

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