ES2200204T3 - Composiciones farmaceuticas que contienen lamivudina y zidovudina. - Google Patents
Composiciones farmaceuticas que contienen lamivudina y zidovudina.Info
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Abstract
SE PRESENTA UNA COMPOSICION FARMACEUTICA Y UN PROCEDIMIENTO PARA INHIBIR EL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA (HIV) QUE COMPRENDE LA ADMINISTRACION DE UN PACIENTE INFECTADO POR EL HIV DE UNA COMBINACION HOMOGENEA DE LAMIVUDINA, ZIDOVUDINA Y UN EXCIPIENTE FARMACEUTICO EN UNA CANTIDAD QUE GARANTICE LA EFICACIA ANTIVIRAL.
Description
Composiciones farmacéuticas que contienen
lamivudina y zidovudina.
La presente invención se refiere a composiciones
farmacéuticas novedosas que combinan los agentes lamivudina y
zidovudina en una formulación de dosis única, útil para el
tratamiento de enfermedades en mamíferos, incluyendo los seres
humanos.
La presente invención se refiere a composiciones
farmacéuticas novedosas que combinan los agentes lamivudina y
zidovudina en una formulación de dosis única, útil para el
tratamiento de enfermedades en mamíferos, incluyendo los seres
humanos. Las composiciones de la presente invención son
particularmente útiles para el tratamiento de infecciones víricas,
en particular las infecciones retrovíricas, incluyendo el virus de
la inmunodeficiencia humana (VIH).
El VIH causa diversos cuadros clínicos, entre
ellos, el síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y
trastornos neurológicos crónicos. El reciente advenimiento de
diversos regímenes de politerapia ha mejorado notablemente el
tratamiento de los pacientes infectados con VIH. Antes de estos
regímenes de politerapia, con frecuencia el tratamiento se
limitaba a fármacos únicos con una eficacia limitada.
La terapia con un solo fármaco suele requerir un
tratamiento prolongado que aumenta la incidencia de efectos
secundarios indeseables. Además, la eficacia de los tratamientos
con un solo fármaco es especialmente sensible a las mutaciones del
virus VIH, que dan lugar a variantes del VIH resistentes a los
fármacos.
El uso de politerapias puede reducir el
desarrollo de cepas resistentes a los fármacos, porque un fármaco
suele contrarrestar las mutaciones contra otro fármaco. Las
politerapias pueden incluso inhibir la replicación de los virus VIH
durante un periodo lo suficientemente prolongado como para eliminar
al VIH del cuerpo.
Con frecuencia el éxito de las politerapias
modernas para el VIH requiere el cumplimiento estricto de un
régimen de tratamiento complejo que puede requerir la
administración de muchos fármacos diferentes al día, administrados a
intervalos establecidos con precisión y con atención cuidadosa a la
dieta. La falta de cumplimiento por parte de los pacientes es un
problema bien conocido que acompaña a este tipo de regímenes de
tratamiento complicados. Véase Goodman & Gilman, The
Pharmacological Basis of Therapeutics, 9ª ed., págs.
1704-1705 (1996). Esta falta de cumplimiento por
parte de los pacientes es un problema importante para el tratamiento
del VIH porque puede llevar a la emergencia de cepas de VIH
polifármaco resistentes.
Dos de los numerosos compuestos que se suelen
incluir en los regímenes de politerapia para el VIH son la
zidovudina y la lamivudina. La lamivudina (conocida también como
3TC™ es un análogo de nucleósido sintético, conocido químicamente
como
(2R,cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)
-pirimidin-2-ona. También se ha
hecho referencia a la lamivudina como a
(-)-2',3'-dideoxi, 3'tiacitidina.
La lamivudina tiene actividad antivírica comprobada contra el virus
de la inmunodeficiencia humana (VIH) y otros virus tales como el de
la hepatitis B. La lamivudina está disponible comercialmente de
Glaxo Wellcome Inc. con el nombre comercial EPIVIR™. La lamivudina y
su uso contra el VIH se describen en los documentos EP 0382526 y
WO91/17159. Las formas cristalinas de lamivudina se describen en
WO92/21676. Las combinaciones de la lamivudina con otros inhibidores
de la transcriptasa inversa, en particular con la zidovudina se
describen en WO92/20344.
La zidovudina, conocida químicamente como
3'-azido-3'-deoxitimidina,
es una pirimidina análoga de nucleósido disponible comercialmente
de Glaxo Wellcome Inc. con el nombre comercial RETROVIR™ para el
tratamiento del VIH y otros virus. La zidovudina se describe con
más detalle en las patentes de Estados Unidos nº 4.818.538,
4.828.838, 4.724.232, 4.833.130 y 4.837.208.
En noviembre de 1995, las autoridades sanitarias
federales de EE.UU. (FDA: Food and Drug Administration)
concedieron la aprobación acelerada del uso de la lamivudina en
combinación con zidovudina como tratamiento de primera línea para la
infección del VIH en adultos y niños. La lamivudina muestra
ventajas inesperadas cuando se la usa en combinación con
inhibidores de la multiplicación del VIH. En particular, la
lamivudina muestra un efecto antivírico sinérgico cuando se la usa
en combinación con la zidovudina. En estudios clínicos
controlados, el tratamiento combinado de lamivudina y zidovudina
retrasó la emergencia de mutaciones del VIH resistentes a la
zidovudina.
La separación de los principios activos en los
polvos y granulados farmacéuticos es un problema ampliamente
reconocido, que puede dar como resultado dispersiones heterogéneas
de las sustancias activas en las formas farmacéuticas finales.
Algunos de los factores principales que afectan a la separación son:
el tamaño, la forma y la densidad de las partículas. La separación
es especialmente problemática cuando se intenta formular un
comprimido homogéneo único que contiene múltiples principios activos
con densidades y tamaños de partículas diferentes. Los intentos
previos de formular comprimidos que contienen lamivudina y
zidovudina resultaron obstaculizados precisamente por este tipo de
problemas de separación. Aunque las mezclas compuestas son al
principio homogéneas, las sustancias activas se separan durante la
manipulación del material y antes de la compresión que se realiza
para formar el comprimido.
Los deslizantes son sustancias que se han usado
tradicionalmente para mejorar las características de fluidez de
los granulados y los polvos reduciendo la fricción entre
partículas. Véase Lieberman, Lachman, & Schwartz, Pharmaceutical
Dosage Forms: Tablets, volumen 1, págs. 177-178
(1989). Los deslizantes se agregan normalmente a las composiciones
farmacéuticas inmediatamente antes de su compresión para formar
comprimidos, para facilitar el flujo del material granulado dentro
de las cavidades de la matriz de las prensas de comprimidos. Los
deslizantes incluyen: dióxido de silicio coloidal, talco sin
amianto, aluminosilicato sódico, silicato de calcio, celulosa en
polvo, celulosa microcristalina, almidón de maíz, benzoato de sodio,
carbonato de calcio, carbonato de magnesio, estearatos metálicos,
estearato de calcio, estearato de magnesio, estearato de cinc,
Stear-o-wet C, almidón, Almidón
1500, laurilsulfato de magnesio y óxido de magnesio.
La investigación del problema de la separación en
las composiciones farmacéuticas ha demostrado sorpresivamente que
los deslizantes se pueden usar para aumentar y contribuir a la
homogeneidad de las composiciones combinadas. Las novedosas
composiciones de la presente invención usan deslizantes para obtener
y mantener la homogeneidad de las sustancias activas durante la
manipulación anterior a la compresión del material para formar el
comprimido.
Por consiguiente, es un objetivo de la presente
invención proporcionar una formulación farmacéutica que combine las
sustancias activas lamivudina y zidovudina, o derivados
farmacéuticamente aceptables de las mismas, de una forma
suficientemente homogénea.
Otro objetivo de la presente invención es
utilizar los deslizantes para reducir la separación de las
sustancias activas de las composiciones farmacéuticas durante la
manipulación del material previa a la compresión.
Otro objetivo más de la presente invención es
proporcionar una formulación farmacéutica que combine las
sustancias activas lamivudina y zidovudina, o derivados
farmacéuticamente aceptables de las mismas, con un deslizante
farmacéuticamente aceptable, dando como resultado una mezcla que se
caracterice por tener una medición de homogeneidad
farmacéuticamente aceptable.
Otro objetivo de la presente invención es
proporcionar una formulación farmacéutica de zidovudina, o de un
derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, con uno o más
excipientes farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, otras
sustancias terapéuticas o profilácticas. El excipiente o los
excipientes deben ser farmacéuticamente aceptables en el sentido de
ser compatibles con las demás sustancias de la formulación y no
ser perjudiciales para el receptor de los mismos.
En un primer aspecto, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica compuesta por:
- a)
- Una cantidad inocua y terapéuticamente eficaz de lamivudina o de un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma.
- b)
- Una cantidad inocua y terapéuticamente eficaz de zidovudina o de un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma.
- c)
- Un deslizante farmacéuticamente aceptable.
en la cual el deslizante farmacéuticamente
aceptable se encuentra en una cantidad de 0,05% a 10,0% en
peso.
La frase "una cantidad inocua y
farmacéuticamente eficaz", según se la utiliza aquí, significa
una cantidad de fármaco, compuesto, composición, producto o agente
terapéutico suficiente como para reducir, revertir o tratar una
enfermedad en un ser humano u otro mamífero sin lesionar
gravemente los tejidos del mamífero al cual se administra el
fármaco o el agente farmacéutico.
La frase "derivado farmacéuticamente
aceptable", según se la utiliza aquí, significa cualquier sal,
solvato, éster o sal de tal éster o cualquier otro compuesto, el
cual después de la administración al receptor, es capaz de
proporcionar (directa o indirectamente) la sustancia activa
propuesta, o cualquier metabolito o residuo de la misma.
La frase "cantidad inocua y eficaz", según
se la utiliza aquí, es la cantidad de un agente requerida para
llevar a cabo la función que busca el investigador o el clínico
sin lesionar gravemente los tejidos de un mamífero al cual se
administra el agente.
En un segundo aspecto o en un aspecto
alternativo, la presente invención proporciona el uso de una
composición de acuerdo con la invención para la fabricación de un
medicamento para usar en el tratamiento, la reversión, la reducción
o la inhibición de infecciones retrovíricas, en particular,
infecciones del VIH, en un mamífero, en particular, en un ser
humano.
En otro aspecto más o en un aspecto alternativo,
la presente invención proporciona un uso combinado de lamivudina o
un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, de zidovudina
o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, y un
deslizante farmacéuticamente aceptable para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de una infección retrovírica, en
particular una infección por el VIH; en el cual el deslizante
farmacéuticamente aceptable se encuentra en una cantidad de 0,05 a
10,0% en peso.
\newpage
Para los expertos en este campo técnico será
evidente que la referencia hecha aquí al "tratamiento" se
extiende tanto a la profilaxis como al tratamiento propiamente
dicho de una enfermedad establecida, infección o sus síntomas.
Las composiciones de la presente invención usan
una cantidad inocua y terapéuticamente eficaz de
3'-azido-3'-deoxitimidina
(zidovudina) y las sales, solvatos y derivados de la misma
farmacéuticamente aceptables, una cantidad inocua y
farmacéuticamente eficaz de
(-)2',3'-dideoxi-,3'-tiacitidina
(lamivudina) y las sales, solvatos y derivados de la misma
farmacéuticamente aceptables, junto con una cantidad inocua y
eficaz de 0,05% a 10,0% en peso de un deslizante farmacéuticamente
aceptable para mantener la homogeneidad de las composiciones antes
de su compresión para formar los comprimidos. Típicamente el
tamaño de partícula de las dos sustancias activas será diferente.
La formulación farmacéutica es homogénea en el sentido de que las
sustancias activas están sustancialmente dispersas de forma uniforme
por toda la fracción de la formulación terminada que incluye
lamivudina, zidovudina y el deslizante. Por ejemplo, en el caso de
un comprimido recubierto, las sustancias activas están dispersas
uniformemente en todo el núcleo del comprimido.
Las composiciones de la presente invención pueden
emplear opcionalmente una cantidad inocua y eficaz de un
desagregante, y una cantidad inocua y eficaz de un lubricante o
cualquier otra cantidad inocua y eficaz de excipientes de uso común
en este campo técnico.
La lamivudina (conocida también como 3TC™),
conocida química como
(2R,cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona,
también conocida como a
(-)-2',3'-dideoxi, 3'tiacitidina, es
un análogo de nucleósido sintético con actividad antivírica contra
el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
Estudios in vitro han demostrado que
dentro de la célula la lamivudina se fosforila a su metabolito
activo 5'-trifosfato (L-TP). El
principal modo de acción de la L-TP es la
inhibición de la transcripción inversa, vía la terminación de la
cadena de ADN vírica. La L-TP también inhibe las
actividades de la ADN polimerasa de la transcriptasa inversa
retrovírica dependientes del ARN y el ADN.
Los enantiómeros de
2',3'-dideoxi, 3'tiacitidina son equipotentes
contra el VIH; sin embargo, el enantiómero (-) (lamivudina) tiene
una citotoxicidad considerablemente menor que el enantiómero (+).
En particular, el enantiómero (-) (lamivudina)
(-)2',3'-dideoxi, 3'tiacitidina se suministra
sustancialmente sin el enantiómero (+), es decir, que se encuentra
cerca del 10% p/p del enantiómero (+), particularmente no más del 5%
y, más particularmente, menos de alrededor del 1% p/p. Los
procedimientos de preparación de la lamivudina se describen, por
ejemplo en WO 92/20669 y WO 95/29174.
La frase "derivado farmacéuticamente aceptable
de lamivudina" según se usa aquí, significa cualquier sal
farmacéuticamente aceptable, solvato, éster o sal de tal éster de
lamivudina o cualquier otro compuesto, el cual después de la
administración al receptor, es capaz de proporcionar (directa o
indirectamente) lamivudina, o cualquier metabolito o residuo de la
misma con actividad antivírica.
La zidovudina, conocida químicamente como
3'-azido-3'-deoxitimidina,
es una pirimidina análoga de nucleósido. Dentro de la célula la
zidovudina es transformada enzimáticamente a zidovudina trifosfato.
Las zidovudina trifosfato interfiere con el ARN vírico del VIH
dependiente de la ADN polimerasa (transcriptasa inversa) y, de
este modo, inhibe la replicación vírica.
La frase "derivado farmacológicamente aceptable
de la zidovudina" según se la usa aquí significa cualquier sal,
solvato, éster o sal de tal éster o cualquier otro compuesto
farmacéuticamente aceptable de zidovudina o cualquier otro
compuesto, el cual después de la administración al receptor, es
capaz de proporcionar (directa o indirectamente) zidovudina, o
cualquier metabolito o residuo de la misma con actividad
antivírica. Los procedimientos de preparación de la zidovudina se
describen en la patente de Estados Unidos nº 5.011.829.
Los deslizantes son sustancias que
tradicionalmente se han utilizado para mejorar las características
de fluidez de los granulados y polvos reduciendo la fricción entre
partículas. Véase Remington, The Science & Practice of
Pharmacy, pág. 1619, 19ª ed. (1995) y véase Lieberman,
Lachman, & Schwartz, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets,
volumen 1, págs. 177-178 (1989). La mejora de las
características de fluidez ayudan a reducir el atasco y los fallos
de las prensas para comprimidos y reduce al mínimo las variaciones
de peso entre comprimidos. Los deslizantes se agregan normalmente a
las composiciones farmacéuticas justo antes de su compresión para
formar los comprimidos, para facilitar el flujo del material
granulado dentro de las cavidades de la matriz de la prensa de
comprimidos. Un deslizante normalmente usado es el dióxido de
silicio (SiO_{2}), también conocido como sílice coloidal, dióxido
de silicio de pirólisis, sílice de pirólisis; ácido silícico
anhidro liviano o anhídrido silícico. El dióxido de silicio se
vende con los nombres comerciales AEROSIL™ y
CAB-O-SIL™. Otros deslizantes son:
talco sin amianto, aluminosilicato sódico, silicato de calcio,
celulosa en polvo, celulosa microcristalina, almidón de maíz,
benzoato de sodio, carbonato de calcio, carbonato de magnesio,
estearatos metálicos, estearato de calcio, estearato de magnesio,
estearato de cinc, Stear-o-wet C,
almidón, Almidón 1500, laurilsulfato de magnesio, u óxido de
magnesio.
La capacidad de los deslizantes de mejorar las
características de fluidez dependen de:
- (i)
- Sus características químicas en relación con las características químicas del resto de las sustancias de la composición, y;
- (ii)
- las características físicas -tales como el tamaño, la forma y la distribución- de los deslizantes y el resto de los componentes del granulado o composición de polvo, y además del contenido de humedad de la composición.
La investigación del problema de la separación de
los principios activos en las composiciones farmacéuticas, polvos
y granulados ha llevado a los presentes inventores al sorprendente
descubrimiento de que los deslizantes pueden usarse para reducir la
separación de las sustancias activas y, de este modo, mejorar la
uniformidad de las composiciones farmacéuticas, polvos y
granulados. La presente invención emplea entre 0,05% y 10,0% de
deslizante. Por debajo de 0,05% la homogeneidad puede ser
insuficiente y con cantidades mayores al 10,0% no se obtiene una
homogeneidad adicional.
El dióxido de silicio es un deslizante preferido
debido a que es relativamente inerte. Una forma preferida del
dióxido de silicio es el dióxido de silicio coloidal de pirólisis,
que es un silicio de pirólisis submicroscópico. En particular se usa
entre un 0,05% y 1,0% de dióxido de silicio coloidal, porque por
debajo de aproximadamente 0,05% la homogeneidad puede ser
insuficiente y con cantidades mayores de 1,0% no se gana
homogeneidad adicional.
Cuando se usan deslizantes para mejorar las
características de fluidez, estos se agregan normalmente a la
composición justo antes de la compresión, durante el paso de
lubricación. Véase Remington, The Science & Practice of
Pharmacy, pág. 1619, 19ª ed. (1995). Sin embargo, la presente
invención usa los deslizantes en la mezcla inicial para mejorar y
mantener la homogeneidad durante la manipulación previa a la
compresión.
La invención se presenta preferiblemente como una
formulación farmacéutica adecuada para la administración oral.
Esas formulaciones pueden presentarse convenientemente como
unidades discretas tales como comprimidos, comprimidos oblongos o
cualquier otra forma adecuada para la administración oral y
compatible con las composiciones de la presente invención,
conteniendo cada una de ellas una cantidad preestablecida de
sustancias activas. Una formulación particularmente adecuada es un
comprimido obtenido por compresión en seco. Formulaciones como esta
pueden contener cantidades inocuas y eficaces de excipientes
convencionales como agentes aglutinantes, rellenos, lubricantes y
desagregantes. Los comprimidos también pueden recubrirse mediante
cualquiera de los procedimientos conocidos por las personas
expertas en este campo técnico siempre que no interfiera con las
propiedades de liberación de los comprimidos ni con las otras
características físicas o químicas de la presente invención. El
recubrimiento de comprimidos se describe y se caracteriza con más
detalle en Remington, The Science & Practice of
Pharmacy, 19ª ed. (1995). Cuando sea conveniente, las
formulaciones anteriores pueden modificarse por cualquier
procedimiento conocido por las personas expertas en este campo
técnico para lograr una liberación sostenida de las sustancias
activas. Las formulaciones también pueden incluir una cantidad
inocua y eficaz de otras sustancias activas tales como agentes
antimicrobianos o conservantes.
Estas composiciones de la presente invención son
adecuadas para la administración a seres humanos o a otros
mamíferos, particularmente por vía oral. Sin embargo, no se
excluyen otras vías como las utilizadas por los médicos y otros
técnicos expertos en la administración de dosis farmacéuticas como
los farmacéuticos y el personal de enfermería. Un procedimiento
como tal sería el molido de una forma de dosificación sólida, su
mezcla con un vehículo de administración adecuado y la
administración por vía rectal como un enema. Otras vías de
administración pueden ser: tópica y por inhalación.
Los expertos en este campo técnico comprenderán
que la cantidad de sustancia activa necesaria para usar en el
tratamiento variará según diversos factores, entre ellos la índole
de la enfermedad a tratar, y la edad y el estado del paciente y,
finalmente, quedará a criterio del médico, veterinario o
profesional sanitario habilitado. Por lo general, sin embargo, la
dosis oral de lamivudina que se recomienda en la actualidad para los
adultos y adolescentes es 150 mg dos veces al día, administrada en
combinación con zidovudina. Para los adultos con peso corporal
bajo (menos de 50 kg ó 110 libras) la dosis oral actualmente
recomendada de lamivudina es 2 mg/kg dos veces al día administrada
en combinación con zidovudina. La dosis oral recomendada de
lamivudina en pacientes pediátricos de 3 meses a 12 años es de 4
mg/kg dos veces al día administrada hasta un máximo de 150 mg dos
veces al día en combinación con la zidovudina.
En general, la dosis oral de zidovudina que se
recomienda en la actualidad es 600 mg por día en dosis divididas
en combinación con otros agentes antirretrovíricos. La dosis oral
recomendada en los pacientes pediátricos de 3 meses a 12 años es de
180 mg/m^{2} cada 6 horas o 720 mg/m^{2} por día sin sobrepasar
los 200 mg cada 6 horas.
Las composiciones de la presente invención
permiten a los pacientes una mayor libertad que los regímenes de
medicación de dosis múltiples, y reducen la atención necesaria para
recordar sus complejos tiempos y pautas diarias de administración.
Al combinar la lamivudina con la zidovudina en una formulación de
dosis única, las dosis diarias a administrar pueden presentarse en
una dosis única o en dosis divididas, particularmente como dosis
divididas, administradas a intervalos adecuados, por ejemplo como
dos, tres, cuatro o más subdosis por día, en especial como dos
subdosis por día.
Las composiciones de la presente invención
permiten la administración de dos compuestos separados en una
formulación de dosis unitaria que contiene, por ejemplo, de 15 a
1.000 mg de lamivudina, particularmente de 100 a 500 mg de
lamivudina y más particularmente de 150 mg de lamivudina, y de 30 a
1.000 mg de zidovudina, particularmente de 200 mg a 500 mg de
zidovudina y, más particularmente, 300 mg dezidovudina por
presentación de dosis unitaria.
La composición de la presente invención puede
usarse en combinación con otras formulaciones farmacéuticas como
uno de los componente de un régimen de politerapia.
Las composiciones de la presente invención
también pueden envasarse como productos de fabricación que
incluyen una cantidad inocua y terapéuticamente eficaz de
lamivudina, o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma;
una cantidad inocua y terapéuticamente eficaz de zidovudina, o un
derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, y una cantidad
inocua y eficaz de 0,05% a 10,0% en peso de un deslizante
farmacéuticamente aceptable.
Cualquiera de los diversos procedimientos
conocidos por los expertos en el campo técnico del envasado de
comprimidos, comprimidos oblongos u otras formas farmacéuticas
sólidas adecuadas para la administración oral que no degrade los
componentes de la presente invención es adecuado para usar en su
envasado. Los comprimidos, los comprimidos oblongos u otras formas
farmacéuticas adecuadas para la administración oral pueden
envasarse en varios materiales, en particular botellas de vidrio y
de plástico, y incluso también en envases en blister de dosis
unitaria. El material para envasado también puede tener etiquetas e
información relativa a la composición farmacéutica impresa sobre
las mismas. Además, un producto de fabricación puede contener un
folleto, informe, marbete, folleto o volante que contenga
información sobre el producto. Esta forma de información
farmacéutica se conoce en la industria farmacéutica como
"prospecto de envase". Un prospecto de envase puede estar
adjunto o incluido en un producto farmacéutico de fabricación. El
prospecto de envase y cualquier etiquetado de un producto de
fabricación brinda información sobre la composición farmacéutica. La
información y el etiquetado proporciona varios tipos de información
utilizada por los profesionales sanitarios y los pacientes, que
describen la composición, su dosificación y varios parámetros más
exigidos por los organismos reguladores como los organismos de
alimentos y fármacos de Estados Unidos (United States Food and
Drug Agencies).
Las composiciones de la presente invención se
pueden formular usando los procedimientos y las técnicas adecuados
para las características físicas y químicas de las composiciones y
que suelen usar los expertos en este campo técnico para preparar
las formas farmacéuticas orales utilizando granulación por prensado
en seco. Véase Remington, The Science & Practice of
Pharmacy, págs. 1615-1623,
1625-1648 y otros apartados pertinentes, 19ª ed.
(1995).
Las composiciones de la presente invención pueden
administrarse a seres humanos o a otros mamíferos en una cantidad
inocua y eficaz como la descrita aquí. Estas cantidades inocuas y
eficaces varían con el tipo y tamaño de mamífero a tratar y con los
resultados deseados del tratamiento.
Los siguientes ejemplos amplían la descripción y
muestran realizaciones particulares dentro del campo de aplicación
de la presente invención. Los ejemplos se presentan sólo a fines
ilustrativos.
| Ingredientes | Cantidad (mg) |
| Zidovudina | 300,00 |
| Lamivudina | 150,00 |
| Celulosa microcristalina NF | 269,63 |
| Glucolato de almidón sódico NF | 22,50 |
| Dióxido de silicio coloidal NF | 2,25 |
| Estearato de magnesio | 5,63 |
Las cantidades del presente ejemplo de
procedimiento de fabricación se basa en un tamaño de lote típico
de 400 kg y puede ajustarse según el tamaño del lote.
En primer lugar, se pesan los componentes
obtenidos de sus recipientes a granel en las cantidades
siguientes:
\newpage
| Ingredientes | Cantidad (mg) |
| Zidovudina | 160,00 |
| Lamivudina | 80,00 |
| Celulosa microcristalina NF | 143,80 |
| Glucolato de almidón sódico NF | 12,00 |
| Dióxido de silicio coloidal NF | 1,20 |
| Estearato de magnesio | 3,00 |
Luego se tamizan los componentes usando un
Russell-SIV equipado con malla 14 (1,4 mm de
apertura), o un tamiz y malla equivalentes, y se depositan dentro
de un recipiente de acero inoxidable para mezclado.
Se mezclan la zidovudina, la lamivudina, la
celulosa microcristalina NF, el glucolato de almidón sódico NF y
el dióxido de silicio coloidal durante 20 minutos usando un
mezclador adecuado, como un mezclador Matcon-Buls de
tipo tolva, un mezclador en V u otro equivalente. Se agrega el
estearato de magnesio a la mezcla y se continua mezclado durante
aproximadamente 2 minutos.
Luego se comprime la mezcla lubricada mediante
una prensa para comprimidos rotatoria adecuada, típicamente una
Courtoy R-190, R-200 u otra
equivalente. Se aplican los controles del peso y dureza
correspondientes al procedimiento de fabricación del comprimido a
los intervalos debidos durante la compresión y se realizan los
ajustes necesarios a la prensa de comprimidos.
Claims (21)
1. Una composición farmacéutica que
comprende:
- i)
- una cantidad inocua y terapéuticamente eficaz de lamivudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma;
- ii)
- una cantidad inocua y terapéuticamente eficaz de zidovudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma; y
- iii)
- un deslizante farmacéuticamente aceptable;
en la cual, el deslizante farmacéuticamente
aceptable se encuentra en una cantidad de 0,05% a 10,0% en
peso.
2. Una composición farmacéutica de acuerdo con la
Reivindicación 1, en la cual el deslizante farmacéuticamente
aceptable se elige de un grupo que consiste en dióxido de silicio,
dióxido de silicio coloidal, dióxido de silicio de pirólisis,
aluminosilicato sódico, silicato de calcio, celulosa en polvo,
celulosa microcristalina, almidón de maíz, benzoato de sodio,
carbonato de calcio, carbonato de magnesio, talco sin amianto,
estearatos metálicos, estearato de calcio, estearato de magnesio,
estearato de cinc, Stear-o-wet C,
almidón, Almidón 1500, laurilsulfato de magnesio u óxido de
magnesio.
3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la
Reivindicación 2 en la cual el deslizante farmacéuticamente
aceptable es dióxido de silicio de pirólisis.
4. Una composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3 en la cual la cantidad de
lamivudina es de 15 a 1.000 mg por unidad de la forma de
dosificación.
5. La composición farmacéutica de acuerdo con la
Reivindicación 4 en la cual la cantidad de lamivudina es de 100 a
500 mg por unidad de la forma de dosificación.
6. La composición farmacéutica de acuerdo con la
Reivindicación 5 en la cual la cantidad de lamivudina es de 150 mg
por unidad de la forma de dosificación.
7. La composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6 en la cual la cantidad de
zidovudina es de 30 a 1.000 mg por unidad de la forma de
dosificación.
8. La composición farmacéutica de acuerdo con la
Reivindicación 7 en la cual la cantidad de zidovudina es de 200 a
500 mg por unidad de la forma de dosificación.
9. La composición farmacéutica de acuerdo con la
Reivindicación 8 en la cual la cantidad de zidovudina es de 300 mg
por unidad de la forma de dosificación.
10. La composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9, en la cual la cantidad de
lamivudina se proporciona sustancialmente libre del
correspondiente enantiómero (+).
11. La composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9, en la cual el enantiómero
(+) se encuentra en una cantidad no mayor del 5% p/p de la
cantidad de lamivudina.
12. Una composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 11, en la cual la
composición está recubierta por un recubrimiento farmacéuticamente
aceptable.
13. Un procedimiento para aumentar y mantener la
homogeneidad de una composición farmacéutica compuesta por más de
una sustancia activa incluyendo una cantidad inocua y eficaz de un
deslizante farmacéuticamente aceptable.
14. Un procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 13 para aumentar y mantener la homogeneidad de una
composición farmacéutica que consta de más de una sustancia activa,
incluyendo una cantidad inocua y eficaz de un deslizante
farmacéuticamente aceptable, en el cual el deslizante es elegido de
un grupo formado por dióxido de silicio, dióxido de silicio
coloidal, dióxido de silicio de pirólisis, aluminosilicato sódico,
silicato de calcio, celulosa en polvo, celulosa microcristalina,
almidón de maíz, benzoato de sodio, carbonato de calcio, carbonato
de magnesio, talco sin amianto, estearatos metálicos, estearato de
calcio, estearato de magnesio, estearato de cinc,
Stear-o-wet C, almidón, Almidón
1500, laurilsulfato de magnesio, u óxido de magnesio.
15. El procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 14 para aumentar y mantener la homogeneidad de una
composición farmacéutica que consta de más de una sustancia activa,
incluyendo una cantidad inocua y eficaz de un deslizante
farmacéuticamente aceptable, en el cual el deslizante se elige de un
grupo formado por dióxido de silicio de pirólisis, dióxido de
silicio coloidal, o dióxido de silicio coloidal de pirólisis.
16. El uso de lamivudina o un derivado
farmacéuticamente aceptable de la misma, zidovudina o un derivado
farmacéuticamente aceptable de la misma y un deslizante
farmacéuticamente aceptado para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de una infección retrovírica; en el cual el
deslizante farmacéuticamente aceptable se encuentra en una cantidad
de 0,05% a 10,0% en peso.
17. El uso de acuerdo con la Reivindicación 16 en
el cual el retrovirus es un virus de inmunodeficiencia, incluyendo
el VIH.
18. Un producto de fabricación que consta de:
- i)
- material de envasado, y
- ii)
- una composición farmacéutica contenida dentro del material de envasado que consta de:
- a)
- una cantidad inocua y terapéuticamente eficaz de lamivudina o de un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma;
- b)
- una cantidad inocua y terapéuticamente eficaz de zidovudina o de un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma; y
- c)
- un deslizante farmacéuticamente aceptable
en el cual el deslizantye farmacéuticamente
aceptable se encuentra en una cantidad de 0,05% a 10,0% en
peso.
19. El producto de fabricación de la
Reivindicación 18 que consta además de un folleto que contiene
información sobre el producto.
20. Un producto de fabricación de acuerdo con la
Reivindicación 18 ó 19 en el cual el material de envasado es un
envase blister de dosis unitaria.
21. Un procedimiento de preparación de una
composición farmacéutica como la reivindicada en cualquiera de las
reivindicaciones 1-12, el cual consta de una mezcla
de lamivudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma,
zidovudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y
un deslizante farmacéuticamente aceptable.
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