PL190349B1

PL190349B1 - Kompozycja farmaceutyczna zawierająca lamiwudynę i zydowudynę, sposób jej wytwarzania, sposób zwiększania i utrzymywania jednorodności kompozycji farmaceutycznej, zastosowanie lamiwudyny oraz wyrób fabryczny

Info

Publication number: PL190349B1
Application number: PL97333143A
Authority: PL
Inventors: Gary Wayne Goodson; Allen Wayne Wood; Katherine Jeannette Ford
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1996-10-31
Filing date: 1997-10-29
Publication date: 2005-11-30
Also published as: PT941100E; EA002437B1; CY2485B1; HK1020880A1; GT199700116A; WO1998018477A3; AP9901519A0; EE9900175A; NO992091L; AU736607B2; PE10099A1; NO992091D0; IS5024A; SK284286B6; AU5314298A; ATE241364T1; SI0941100T1; NO317163B1; SK57599A3; HU224969B1

Abstract

1. Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca lamiwudyne i zydowudyne oraz farmaceu- tycznie dopuszczalna substancje pomocnicza, znamienna tym, ze zawiera: i) bezpieczna i skuteczna leczniczo ilosc lamiwudyny lub jej pochodnej dopuszczo- nej do stosowania w farmacji; ii) bezpieczna i skuteczna leczniczo ilosc zydowudyny lub jej pochodnej dopuszczo- nej do stosowania w farmacji; oraz iii) jako substancje poslizgowa dwutlenek krzemu w ilosci 0,05 - 10,0% wagowych. 12. Sposób zwiekszania i utrzymywania jednorodnosci kompozycji farmaceutycznej okreslonej w zastrz. 1 , znamienny tym, ze jako substancje poslizgowa wprowadza sie do tej kompozycji dwutlenek krzemu w ilosci 0,05 -10,0% wagowych. 13. Zastosowanie lamiwudyny lub jej pochodnej dopuszczonej do stosowania w farma- cji, zydowudyny lub jej pochodnej dopuszczonej do stosowania w farmacji oraz dwutlenku krzemu w ilosci 0,05 - 10% wagowych jako substancji poslizgowej do wytwarzania leku do leczenia zakazenia retrowirusem. PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca lamiwudynę i zydowudynę, sposób jej wytwarzania, sposób zwiększania i utrzymywania jednorodności kompozycji farmaceutycznej, zastosowanie lamiwudyny oraz wyrób fabryczny. Nowa kompozycja jest w postaci dawki jednorazowej i jest użyteczna w leczeniu chorób u ssaków, w tym u ludzi.

Przedmiotem obecnego wynalazku są nowe kompozycje farmaceutyczne, łączące w sobie jako środki aktywne lamiwudynę i zydowudynę w postaci dawki jednorazowej, użyteczne w leczeniu chorób u ssaków, w tym u ludzi. Wynalazek obecny jest szczególnie przydatny do zwalczania zakażeń wirusowych, szczególnie zakażeń retrowirusami, w tym również zakażeń wirusem ludzkiego niedoboru odporności (HIV).

Wirus HIV jest przyczyną różnych stanów klinicznych, wliczając w to zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS) i przewlekle zaburzenia neurologiczne. Rozwijające się ostatnio różnorodne, wielolekowe protokoły terapeutyczne, znacząco poprawiły leczenie pacjentów zarażonych wirusem HIV. Przed wprowadzeniem tych wielolekowych protokołów terapeutycznych, leczenie ograniczało się zwykle do podawania pojedynczych leków, z ograniczoną skutecznością.

Jednolekowe potokoły terapeutyczne wymagają zwykle długotrwałego leczenia, zwiększającego występowanie niepożądanych działań ubocznych. Ponadto, terapie jednolekowe powodują w szczególności mutacje w wirusie HIV, co prowadzi do oporności na lek odmian wirusa HlV.

Stosowanie terapii wielolekowych może ograniczyć rozwój szczepów wirusa HIV opornych na lek, ponieważ jeden lek będzie zwykle przerywał mutacje skierowaną przeciwko innym lekom. Terapie wielolekowe mogą nawet hamować replikację wirusów HIV, przez okres czasu wystarczający dla usunięcia wirusa H3V z ciała.

Osiągnięcie sukcesu w nowoczesnych terapiach wielolekowych dla leczenia wirusa HIV, wymaga często dokładnego stosowania się do kompleksowego protokołu terapeutycznego, który może wymagać podawania wielu różnych leków dziennie, przyjmowanych w dokładnie określonych przedziałach czasowych, z uważnym stosowaniem diety. Dobrze znanym problemem związanym z kompleksowymi protokołami terapeutycznymi jest niestosowanie się pacjenta do tych reżimów. Patrz, Goodman i Gilinan, „The Pharmacological Basis of Therapeutics”, wydanie dziewiąte, strony 1704-1705 (1996), przywołany w niniejszym opisie jako odnośnik literaturowy. Niestosowanie się pacjenta do reżimu terapeutycznego jest ważnym problemem w leczeniu wirusa HIV, ponieważ takie zachowanie się pacjenta może prowadzić do powstawania szczepów wirusa HIV opornych na terapię wielolekową.

Dwa spośród wielu związków powszechnie stosowanych w wielolekowych protokołach terapeutycznych dla leczenia wirusa HIV, to zydowudyna i lamiwudyna. Lamiwudyna (znana także jako 3TC™) jest syntetycznym analogiem nukleozydowym, znanym pod nazwą chemiczną (2R-c«)^-^-^-^^^^^^im^^^l-[2-(hydroksym(^^t^^^lo)^ll-T^co^i^iat(olnm^-^^-^llo]-^-^((lH)-pi^^ymidynon. Lamiwudyna określana jest także jako (-)-2',3'-dideoksy-3'-tiacytydyna. Lamiwudyna wykazuje aktywność przeciwwirusową przeciwko wirusowi ludzkiego niedoboru odporności (HIV), jak również przeciwko innym wirusom, takim jak wirusowe zapalenie wątroby typu B (wszczepienne). Lamiwudyna jest dostępną w handlu z firmy Glaxo Wellcome Inc., pod nazwą handlową EPIVIR™. Lamiwudyna oraz jej zastosowanie przeciwko wirusowi HIV jest opisane w europejskim opisie patentowym nr 0382526 i w zgłoszeniu międzynarodowym nr WO 91/17159. Krystaliczne postacie lamiwudyny opisane są w zgłoszeniu międzynarodowym nr WO 92/21676. Połączenia lamiwudyny z innymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy, szczególnie z zydowudyną, są opisane w zgłoszeniu międzynarodowym nr WO 92/20344.

190 349

Zydowudyna, znana pod nazwą chemiczną jako 3'-azydo-3'-deoksytymidyna, jest pirymidynowym analogiem nukleozydowym dostępnym w handlu z firmy Glaxo Wellcome Inc., pod nazwą handlową RETROVIR™, przeznaczonym do leczenia wirusa HIV oraz innych wirusów. Zydowudyna jest dodatkowo opisana w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4818538, 4828838, 4724232, 4833130 oraz nr 4837208, które przytacza się tutaj jako odnośniki literaturowe.

W listopadzie 1995r., FDA udzielił przyspieszonej zgody na stosowanie lamiwudyny w połączeniu z zydowudyną jako leku pierwszego wyboru w leczeniu zakażenia wirusem HiV u dorosłych i u dzieci. Lamiwudyna wykazuje nieoczekiwane korzyści, gdy jest stosowana w połączeniu ze znanymi inhibitorami replikacji wirusa HIV. Szczególnie, lamiwudyna wykazuje synergiczne działanie przeciwwirusowe, gdy jest stosowana w połączeniu z zydowudyną. W kontrolnych badaniach klinicznych, skojarzone leczenie lamiwudyną i zydowudyną opóźniło pojawienie się mutacji wirusa HIV opornych na zydowudynę.

Szeroko znanym problemem jest rozdzielanie się składników aktywnych w proszkach i granulatach farmaceutycznych, które może być powodem niejednorodnego rozproszenia składników aktywnych w końcowych postaciach dawkowania. Do niektórych głównych czynników odpowiedzialnych za to rozdzielanie się, zalicza się wymiar cząsteczki, jej kształt i gęstość. Rozdzielanie się jest szczególnie kłopotliwe, gdy usiłuje się sporządzić jednorodną, pojedynczą tabletkę, zawierającą wiele składników aktywnych, posiadających różne gęstości i różne rozmiary cząstek. Poprzednie próby sporządzania tabletek zawierających lamiwudynę i zydowudynę były utrudnione właśnie przez takie problemy rozdzielania się. Chociaż wymieszane mieszanki były początkowo jednorodne, składniki aktywne rozdzielały się podczas manipulowania tym materiałem i przed tabletkowaniem.

Z opisu patentowego WO 92/20344 znane są kompozycje farmaceutyczne zawierające lamiwudynę i zydowudynę. W publikacji tej nie przedstawiono żadnych informacji na temat rozwiązania problemu związanego z nierównomiernym rozkładaniem się substancji czynnych w tej kompozycji przez zastosowanie określonego środka poślizgowego.

Substancje poślizgowe, są substancjami które tradycyjnie stosowano dla polepszenia sypkości granulatów i proszków, dzięki zmniejszeniu tarcia międzycząsteczkowego. Patrz, publikacja Lieberman, Lachman i Schwartz, „Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets”, tom 1, strony 177-178 (1989), którą przytacza się tutaj jako odnośnik literaturowy. Substancje poślizgowe dodaje się zwykle do kompozycji farmaceutycznych bezpośrednio przed tabletkowaniem, w celu ułatwienia przepływu granulatu do komory matrycy tabletkarki. Do substancji poślizgowych zalicza się: koloidalny dwutlenek krzemu, talk nie zawierający azbestu, glinokrzemian sodu, krzemian wapnia, sproszkowaną celulozę, celulozę mikrokrystaliczną, skrobię kukurydzianą, benzoesan sodu, węglan wapnia, węglan magnezu, stearyniany metali alkalicznych, stearynian wapnia, stearynian magnezu, stearynian cynku, mieszankę składającą się z 94% wagowych stearynianu magnezu i 6% wagowych laurylosiarczanu sodu (o nazwie handlowej „stearowet C”), skrobię, skrobię 1500, laurylosiarczan magnezu i tlenek magnezu. W wyniku badań nad problemem segregacji występującej w kompozycjach farmaceutycznych, stwierdzono nieoczekiwanie że substancje poślizgowe można stosować w celu zwiększenia i wspomagania jednorodności kompozycji. W nowych kompozycjach według wynalazku stosuje się substancje poślizgowe dla spowodowania i utrzymywania jednorodności składników aktywnych, podczas manipulowania przed tabletkowaniem.

Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawierającej lamiwudynę i zydowudynę oraz farmaceutycznie dopuszczalną substancję pomocniczą, która według wynalazku zawiera:

i) bezpieczną i skuteczną leczniczo ilość lamiwudyny lub jej pochodnej dopuszczonej do stosowania w farmacji;

ii) bezpieczną i skuteczną leczniczo ilość zydowudyny lub jej pochodnej dopuszczonej do stosowania w farmacji; oraz iii) jako substancję poślizgową dwutlenek krzemu w ilości 0,05 - 10,0% wagowych.

Kompozycja według wynalazku, korzystnie, jako substancję poślizgową dopuszczoną do stosowania w farmacji zawiera dwutlenek krzemu z procesu hydrolizy płomieniowej.

W kompozycji według wynalazku, korzystnie, zawartość lamiwudyny wynosi 15 - 1500 mg na postać dawki jednostkowej.

190 349

W kompozycji według wynalazku, korzystnie, ilość lamiwudyny wynosi 100 - 500 mg na postać dawki jednostkowej.

W kompozycji według wynalazku, korzystnie, ilość lamiwudyny wynosi 150 mg na postać dawki jednostkowej.

W kompozycji według wynalazku, korzystnie, zawartość zydowudyny wynosi 30 - 1000 mg na postać dawki jednostkowej.

W kompozycji według wynalazku, korzystnie, zawartość zydowudyny wynosi 200 - 500 mg na postać dawki jednostkowej.

W kompozycji według wynalazku, korzystnie, zawartość zydowudyny wynosi 300 mg na postać dawki jednostkowej.

Kompozycja według wynalazku, korzystnie, zawiera lamiwudynę zasadniczo wolną od odpowiedniego (+)-enancjomeru.

Kompozycja według wynalazku, korzystnie, zwiera (+)-enencjomer lamiwudyny w ilości co najwyżej 5% wagowych, w stosunku do ilości lamiwudyny.

Kompozycja według wynalazku, korzystnie, jest powlekana przy użyciu powłoki dopuszczonej do stosowania w farmacji.

Przedmiotem wynalazku jest także sposób zwiększania i utrzymywania jednorodności wyżej określonej kompozycji farmaceutycznej polega na tym, że jako substancję poślizgową wprowadza się do tej kompozycji dwutlenek krzemu w ilości 0,05 - 10,0% wagowych.

Wynalazek dotyczy zastosowanie lamiwudyny lub jej pochodnej dopuszczonej do stosowania w farmacji, zydowudyny lub jej pochodnej dopuszczonej do stosowania w farmacji oraz dwutlenku krzemu w ilości 0,05 - 10% wagowych jako substancji poślizgowej do wytwarzania leku do leczenia zakażenia retrowirusem.

Wyrób fabryczny według wynalazku zawiera:

i) materiał opakowaniowy; oraz ii) umieszczoną w tym materiale opakowaniowym kompozycję farmaceutyczną zawierającą:

a) bezpieczną i skuteczną leczniczo ilość lamiwudyny lub jej pochodnej dopuszczonej do stosowania w farmacji;

b) bezpieczną i skuteczną leczniczo ilość zydowudyny lub jej pochodnej dopuszczonej do stosowania w farmacji; oraz

c) jako substancję poślizgową dwutlenek krzemu w ilości 0,05 - 10,0% wagowych.

Wyrób według wynalazku, korzystnie, zawiera dodatkowo ulotkę przylekową.

Korzystny jest wyrób według wynalazku, którego materiałem opakowaniowym jest blister dla dawek jednorazowych.

Sposób wytwarzanie wyżej określonej kompozycji farmaceutycznej, na drodze mieszania składników, polega według wynalazku na tym, że miesza się lamiwudynę lub jej pochodną dopuszczoną do stosowania w farmacji, zydowudynę lub jej pochodną dopuszczona do stosowania w farmacji i jako substancję poślizgową dwutlenek krzemu w ilości 0,05 -10% wagowych.

A więc, przedmiotem obecnego wynalazku jest użytkowa forma farmaceutyczna łącząca w sobie jako składniki aktywne lamiwudynę i zydowudynę lub ich pochodne dopuszczone do stosowania w farmacji, w postaci odpowiednio jednorodnej oraz sposób stosowania tej użytkowej formy farmaceutycznej.

Nowa kompozycja farmaceutyczna zapewni uproszczenie protokołów terapeutycznych dla wirusa HIV oraz innych wirusów, w celu zachęcenia pacjenta do stosowania się do reżimu terapeutycznego, przez dostarczenie uproszczonej postaci dawkowania zawierającej dopuszczone do stosowania w farmacji ilości lamiwudyny i zydowudyny lub ich pochodnych dopuszczonych do stosowania w farmacji.

Stosowane w niniejszym opisie określenie „bezpieczna i leczniczo skuteczna ilość” oznacza odpowiednią ilość leku, związku, kompozycji, produktu lub środka farmaceutycznego w celu zmniejszenia, zapobiegania nawrotom lub wyleczenia choroby u człowieka lub innego ssaka, bez ciężkiego uszkodzenia komórek ssaka do których podaje się lek lub środek farmaceutyczny. Stosowane w niniejszym opisie określenie „pochodna dopuszczona do stosowania w farmacji”, oznacza dowolną sól, solwat, ester lub sól tego estru dopuszczone do stosowania w farmacji lub dowolny inny związek, który po podaniu biorcy jest zdolny do

190 349 dostarczenia (bezpośrednio lub pośrednio) zamierzonego składnika aktywnego lub dowolnego aktywnego metabolitu albo jego pozostałości.

Użyte w niniejszym opisie określenie „bezpieczna i skuteczna ilość”, oznacza taką ilość środka która jest wymagana dla spełnienia przypisanej jemu funkcji przez badacza lub klinicystę, bez ciężkiego uszkodzenia komórek ssaka do których podaje się ten środek.

Kompozycja według wynalazku znajdzie zastosowanie w sposobie leczenia, zapobiegania nawrotom, zmniejszenia lub zahamowania zakażeń retrowirusem, szczególnie zakażeń wirusem HIV u ssaka, szczególnie u człowieka.

Dla specjalisty jest oczywiste, że stosowane w niniejszym opisie określenie „leczenie” odnosi się zarówno do profilaktyki jak i do leczenia ustalonego stanu chorobowego, zakażenia lub ich objawów.

W kompozycjach według wynalazku stosuje się bezpieczną i skuteczną leczniczo ilość 3'-azydo-3'-deoksytymidyny (zydowudyny) i jej sole, solwaty oraz pochodne dopuszczone do stosowania w farmacji, bezpieczną i skuteczną leczniczo ilość (-)-2',3'-dideoksy-3'-tiacytydyny (lamiwudyny) i jej sole, solwaty oraz pochodne dopuszczone do stosowania w farmacji i jako substancje poślizgową dwutlenek krzemu w celu utrzymania jednorodności kompozycji przed operacją tabletkowania. Zwykle, rozmiar cząstek dwóch składników aktywnych będzie różny. Użytkowa postać farmaceutyczna jest jednorodna w tym sensie, że składniki aktywne są w zasadzie równomiernie rozproszone w tej końcowej postaci użytkowej, która obejmuje lamiwudynę, zydowudynę i tlenek krzemu. Na przykład, w przypadku powlekanych tabletek prasowanych składniki aktywne są równomiernie rozproszone w rdzeniu tabletki.

W kompozycjach według wynalazku można ewentualnie stosować bezpieczną i skuteczną ilość rozcieńczalnika, bezpieczną i skuteczną ilość substancji rozsadzającej oraz bezpieczną i skuteczną ilość środka smarującego lub bezpieczne i skuteczne ilości dowolnych innych substancji pomocniczych stosowanych w tej dziedzinie.

Lamiwudyna (znana także jako 3TC™), znana pod nazwą chemiczną (2R-c/s)-4-amino-l-(2-hydnoksymetylo-l,3-oksa-tiolan-5-ylo)-2(lH)-pirymidynon i określana także jako (-)-2',3'-dideoksy-3'-tiacytydyna, jest syntetycznym analogiem nukłeozydowym wykazującym aktywność przeciwwirusową przeciwko wirusowi ludzkiego niedoboru odporności (HIV).

W badaniach in vitro wykazano, że lamiwudyna wewnątrzkomórkowo jest fosforylowana do jej aktywnego metabolitu 5'-trifosfonanowego (L-TP). Podstawowym rodzajem działania L-TP jest hamowanie transkrypcji odwrotnej poprzez sekwencję końcową wirusowego łańcucha DNA. L-TP hamuje także aktywności RNA- i DNA-zależnych polimeraz odwrotnej transkryptazy retrowirusów.

Enancjomery 2',3'-dideoksy-3'-tiacytydyny wykazują jednakową siłę działania w stosunku do wirusa HIV, jednakże (-)-enancjomer (lamiwudyna) jest znacznie mniej cytotoksyczna dd (+)-enancjomeru. Korzystnie, (-)-enancjomer (lamiwudyna), to jest (-)-2',3'-dideoksy-3'-tiacytydyna, jest w zasadzie wolna od (+)-enancjomeru, to znaczy zawiera mniej niż około 10% wagowych (+)-enancjomeru, korzystnie nie więcej niż 5% wagowych, a korzystniej poniżej 1% wagowego. Sposoby otrzymywania lamiwudyny opisane są między innymi w zgłoszeniach międzynarodowych o numerach WO 92/20669 oraz WO 95/29174, które przytacza się tutaj jako odnośniki literaturowe.

Użyte w niniejszym opisie określenie „pochodna lamiwudyny dopuszczona do stosowania w farmacji” oznacza sól, solwat, ester lub sól takiego estru laimiwudyny dopuszczone do stosowana w farmacji albo każdy inny dowolny związek, który po podaniu biorcy jest zdolny do dostanczenia lamiwudyny (bezpośrednio lub niebezpośrednio) lub jej dowolny, aktywny przeciwwirusowo metabolit albo pozostałość.

Zydowudyna, znana pod nazwą chemiczną jako 3'-azydo-3'-deoksytymidyna jest analogiem nukleozydu pirymidynowego. Zydowudyna, jest wewnątrzkomórki przekształcana enzymatycznie w trifosfonan zydowudyny. Trifosforan zydowudyny zakłóca funkcjonowanie RNA- i DNA- zależnej polimerazy wirusa HIV (transkryptazy odwrotnej) i tym samym hamuje replikację wirusową.

Użyte w niniejszym opisie określenie „pochodna zydowudyny dopuszczona do stosowania w farmacji” oznacza sól, solwat, ester lub sól takiego estru zydowudyny dopuszczone do stosowania w farmacji albo każdy inny dowolny związek, który po podaniu biorcy jest

190 349 zdolny do dostarczenia lamiwudyny (bezpośrednio lub niebezpośrednio) lub jej dowolny, aktywny przeciwwirusowo metabolit albo pozostałość. Sposoby otrzymywania zydowudyny opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5011829, przytoczonym tutaj jako odnośnik literaturowy.

Substancje poślizgowe są substancjami które tradycyjnie stosowano do polepszania sypkości granulatów i proszków poprzez zmniejszanie tarcia międzycząsteczkowego. Patrz, Remington, „The Science & Practice of Pharmacy”, strona 1619, wydanie 19 (1995) oraz Lieberman, Łachman i Schwartz, „Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets”, tom 1, strony 177178 (1989), które przytacza się tutaj jako odnośnik literaturowy. Polepszenie sypkości pomaga ograniczyć zjawisko zatykania się wadliwego działania tabletkarki oraz pomaga zminimalizować różnice w ciężarze tabletek. Substancje poślizgowe dodaje się zwykle do kompozycji farmaceutycznej tuż przed prasowaniem tabletek, w celu ułatwienia przepływu granulatu do komory matrycy tabletkarek. Powszechnie stosowaną substancją, poślizgową jest dwutlenek krzemu (SiOb), określany także jako krzemionka koloidalna, dwutlenek krzemu z procesu hydrolizy płomieniowej, krzemionka z procesu hydrolizy płomieniowej, lekki bezwodny kwas krzemowy lub bezwodnik krzemowy. Dwutlenek krzemu sprzedawany jest pod nazwami handlowymi AEROSIL™ i OAB-O-SIL™. Do innych substancji poślizgowych zalicza się talk nie zawierający azbestu, glinokrzemian sodu, krzemian wapnia, sproszkowaną celulozę, celulozę mikrokrystaliczną, skrobię kukurydzianą, benzoesan sodu, węglan wapnia, węglan magnezu, stearyniany metali alkalicznych, stearynian wapnia, stearynian magnezu, stearynian cynku, „stearowet O”, skrobię, skrobię 1500, laurylosiarczan sodu lub tlenek magnezu.

Zdolność substancji poślizgowych do polepszania sypkości zależy od:

i) ich właściwości chemicznych w powiązaniu z właściwościami chemicznymi innych składników kompozycji; oraz ii) takich właściwości fizycznych jak rozmiar, kształt i rozkład substancji poślizgowych oraz innych składników granulowanej lub sproszkowanej kompozycji, jak również zawartości wilgoci oraz od temperatury kompozycji.

Badania dotyczące problemu rozdzielania się składnika aktywnego w kompozycjach farmaceutycznych, proszkach i granulatach doprowadziły wynalazców niniejszego zgłoszenia do nieoczekiwanego odkrycia, że substancje poślizgowe można stosować do zmniejszenia rozdzielania się składników aktywnych i tym samym udoskonalenia jednorodności kompozycji farmaceutycznych, proszków i granulatów. Zgodnie z obecnym wynalazkiem stosuje się od 0,05% do 10,0% wagowo dwutlenku krzemu jako substancji poślizgowej. W przypadku zawartości poniżej 0,05% wagowo, jednorodność może nie być wystarczająca, a w przypadku ilości większej od 10% nie uzyskuje się dodatkowej korzyści związanej z jednorodnością. Tak więc, najkorzystniejszą substancją poślizgową jest dwutlenek krzemu, ponieważ jest on względnie obojętny. Korzystną postacią dwutlenku krzemu jest koloidalny dwutlenek krzemu z procesu hydrolizy płomieniowej, który jest submikroskopową krzemionką z procesu hydrolizy płomieniowej. Jest to lekki, nie zawierający zanieczyszczeń ziarnistych, bezpostaciowy proszek. Koloidalny dwutlenek krzemu stosuje się w ilości od 0,05% do 10,0%,

Gdy dla poprawienia sypkości stosuje się substancje poślizgowe, to zwykle dodaje się je do kompozycji bezpośrednio przed prasowaniem, podczas etapu smarowania. Patrz, Remington, „The Science and Practice of Pharmac”, strona 1619, wydanie 19 (1995), które przytacza się w niniejszym opisie jako odnośnik literaturowy. Jednakże, zgodnie z obecnym wynalazkiem substancje poślizgowe dodaje się do początkowej mieszaniny, w celu polepszenia i utrzymania stanu jednorodności podczas manipulowania mieszaniną przed prasowaniem tabletek.

Sposób według wynalazku jest korzystnie przedstawiony w użytkowej postaci farmaceutycznej nadającej się do podawania doustnego. Takimi postaciami użytkowymi mogą być indywidualne jednostki, takie jak tabletki, opłatki lub każda inna postać odpowiednia do podawania doustnego, zgodna z kompozycjami według obecnego wynalazku, przy czym każda z nich zawiera wcześniej ustaloną ilość składników aktywnych. Tego typu postacie użytkowe mogą zawierać bezpieczne i skuteczne ilości tradycyjnych substancji pomocniczych, takich jak substancje wiążące, wypełniające, smarujące lub rozsadzające. Tabletki można także powlekać dowolną metodą znaną specjalistom w tej dziedzinie, która nie będzie kolidowała z właściwościami uwalniania z tabletek lub z innymi chemicznymi albo fizycznymi cechami

190 349 charakterystycznymi obecnego wynalazku. Powlekanie tabletek jest dodatkowo opisane i przedstawione w Remington, „The Science & Practice of Pharmac”, wydanie 19 (1995), co zamieszcza się w niniejszym jako odnośnik. W razie potrzeby, powyższe postacie użytkowe można także modyfikować dowolną metodą znaną specjalistom w tej dziedzinie, w celu osiągnięcia przedłużonego uwalniania składników aktywnych. Postacie użytkowe mogą także zawierać bezpieczną i skuteczną ilość innych składników aktywnych, takich jak środki przeciwbakteryjne lub środki konserwujące.

Te kompozycje według obecnego wynalazku nadają się do podawania ludziom lub innym ssakom, szczególnie do podawania drogą doustną. Jednakże, nie można wykluczyć innych dróg podawania jakie są stosowane przez lekarzy praktyków oraz innych specjalistów w dziedzinie dawkowania środków farmaceutycznych, takich jak farmaceuci i pielęgniarki. Jedna z takich metod może być rozdrobnienie stałej postaci dawkowania, zmieszanie jej z odpowiednim nośnikiem i podanie doodbytniczo jako lewatywy. Do innych dróg podawania można zaliczyć podawanie miejscowe oraz inhalację.

Dla specjalisty jest oczywiste, że wymagana do stosowania w leczeniu ilość składników aktywnych może zmieniać się w zależności od różnych czynników, wliczając w to charakter stanu leczonego i wiek oraz stan pacjenta i ostatecznie będzie zależeć od decyzji prowadzącego lekarza, weterynarza lub praktyków w zakresie ochrony zdrowia. Jednakże, obecnie rekomendowana dawka doustna lamiwudyny dla dorosłych i młodocianych wynosi 150 mg, podawana dwa razy dziennie w połączeniu z zydowudyną. W przypadku dorosłych o niskim ciężarze ciała (poniżej 50 kg lub 110 funtów), obecnie rekomendowana dawka doustna lamiwudyny wynosi 2 mg/kg, podawana dwa razy dziennie, w połączeniu z zydowudyną. Rekomendowana dawka doustna lamiwudyny stosowana w pediatrii dla pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 12 lat, wynosi 4 mg/kg podawana dwa razy dziennie, aż do maksymalnej dawki wynoszącej 150 mg podawanej dwa razy dziennie, w połączeniu z zydowudyną

Zwykle, rekomendowana obecnie dawka doustna zydowudyny wynosi 600 mg na dzień w dawkach podzielonych, w połączeniu z innymi środkami przeciw retrowirusom. Rekomendowana dawka doustna stosowana w pediatrii dla pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 12 lat, wynosi 180 mg co 6 godzin lub 720 mg dziennie i nie może przekraczać 200 mg co 6 godzin.

Kompozycje według obecnego wynalazku w pewnym zakresie uwalniają pacjenta od reżimów dawkowania wielu leków i zwalniają pacjenta z potrzeby zapamiętania kompleksowych, dziennych czasów i terminów dawkowania. Przez połączenie lamiwudyny i zydowudyny w postaci dawki jednorazowej, żądane dawki dzienne mogą być w postaci dawki jednorazowej lub jako dawki podzielone, szczególnie jako dawki podzielone podawane w odpowiednich przedziałach czasowych, na przykład jako dwie, trzy, cztery lub więcej poddawek na dzień, szczególnie jako dwie poddawki dziennie.

Kompozycje według obecnego wynalazku umożliwiają dogodne podawanie dwóch oddzielnych związków w jednostkowej postaci dawkowania, zawierającej na przykład od około 15 mg do około 1000 mg lamiwudyny, korzystnie od około 100 mg do około 500 mg lamiwudyny i najkorzystniej 150 mg lamiwudyny oraz ód około 30 mg do około 1000 mg zydowudyny, korzystnie od około 200 mg do około 500 mg zydowudyny i najkorzystniej 300 mg zydowudyny na jednostkową postać dawkowania.

Kompozycje według obecnego wynalazku można stosować w połączeniu z innymi, farmaceutycznymi postaciami użytkowymi, jako składnik wielolekowego protokołu terapeutycznego.

Kompozycje według obecnego wynalazku można konfekcjonować jako wyroby fabryczne, zawierające: bezpieczną i skuteczną leczniczo ilość lamiwudyny lub jej pochodnej dopuszczonej do stosowania w farmacji; bezpieczną i skuteczną leczniczo ilość zydowudyny lub jej pochodnej dopuszczonej do stosowania w farmacji; oraz bezpieczną i skuteczną leczniczo ilość substancji poślizgowej dopuszczonej do stosowania w farmacji.

Do konfekcjonowania, można stosować którąkolwiek z różnorodnych, znanych specjalistom metod konfekcjonowania tabletek, opłatków lub innych stałych postaci dawkowania odpowiednich do podawania doustnego, które nie powodują degradacji składników według obecnego wynalazku. Tabletki, opłatki lub inne stale postacie dawkowania odpowiednie do podawania doustnego można pakować i przechowywać stosując różne materiały do konfekcjonowania, szczególnie butelki szklane lub z tworzywa sztucznego, jak również można

190 349 stosować blistry zawierające dawki jednorazowe. Na materiałach opakowaniowych mogą także znajdować się etykiety i napisy informacyjne dotyczące kompozycji farmaceutycznej. Ponadto, wyroby fabryczne mogą zawierać broszurę, świadectwo, ostrzeżenie, opis lub ulotkę zawierającą informacje na temat produktu. Tę postać informacji farmaceutycznej określa się w przemyśle farmaceutycznym jako „ulotkę przylekową”. Ulotka przylekowa opakowaniowa

i. dowolna etykieta wyrobu fabrycznego dostarczają informacji dotyczących kompozycji farmaceutycznej. Ulotki informacyjne i etykiety dostarczają różnorodnych informacji, wykorzystywanych przez służbę zdrowia i pacjentów, dotyczących kompozycji, jej dawkowania oraz różnych innych parametrów wymaganych przez takie urzędy jak Departament Kontroli Żywności i Leków Stanów Zjednoczonych.

Kompozycje według obecnego wynalazku można sporządzać stosując metody i techniki odpowiadające właściwościom fizycznym i chemicznym kompozycji, które to metody są powszechnie stosowane przez specjalistów, przy wytwarzaniu doustnych postaci dawkowania z zastosowaniem granulowania na sucho. Patrz Remington, „The Science & Practice of Pharmacy”, strony 1615-1623 i 1625-1648 oraz inne, odpowiednie rozdziały, wydanie 19 (1995).

Kompozycje według obecnego wynalazku podaje się człowiekowi lub innemu ssakowi w ilości bezpiecznej i skutecznej, jak to opisano w niniejszym. Te bezpieczne i skuteczne ilości będą zmieniać się w zależności od rodzaju i wielkości leczonego ssaka i oczekiwanych wyników leczenia.

Przykłady

W poniższych przykładach opisano i przedstawiono określone odmiany, mieszczące się w zakresie obecnego wynalazku. Przykłady podano wyłącznie dla celów ilustracyjnych i nie można ich interpretować jako ograniczenia wynalazku, ponieważ możliwe jest wiele jego odmian bez odejścia od ducha i zakresu wynalazku.

Przykład I

Składniki Ilość(mg) zydowudyna 300,00 lamiwudyna 150,00 celuloza mikrokrystaliczna NF 226,66 skrobi glikolan sodu NF 22,,0 koloidalny dwutlenek krzemu NF 2,25 stearynian magnezu 5,63

Przykład II

Sposób otrzymywania

W tym przykładzie proeesu wtwóórczeoo , użyee ilości wynikają z wielkości typowej szarży wynoszącej 400 kg i mmżnaje zmieziać w zzJeżuorcr od wielkości szarży.

Najpierw, składniki pobrane z zasobników odważono w następujących ilościach:
Składniki	Ho(ć gkg)
zydowudyna
lamiwudyna	80,00
celuloza mikrokrystaliczna NF	1433,8
skrobi glikolan sodu NF	122,0
koloidalny dwutlenek krzemu NF	1,20
stearynian magnezu	3,00
Następnie, składniki przesiano stosując urządzenie Russell-SIk, wyposażone w sito 14 mesz

(wielkość otworów 1,4 mm) lub równorzędne sito o tym samym mesz i przesianą masę umieszczono w mieszalniku ze stali nierdzewnej.

Zydowudynę, lamiwudynę, celulozę mikrokrystaliczną NF, skrobii glikolan sodu NF koloidalny dwutlenek krzemu NF, mieszano przez 20 minut z zastosowaniem odpowiedniej mieszarki, takiej jak mieszarka pojemnikowa Matcm-Buls, mieszarka V lub równoznaczna. Następnie, do mieszaniny dodano stearynian magnezu i mieszanie kontynuowano przez około minuty.

190 349

Następnie, mieszaninę zawierającą środek smarujący prasowano, stosując odpowiednią tabletkarkę rotacyjną, zwykle typu Courtoy R-190, R-200 lub równorzędną. W trakcie tabletkowania, w odpowiednich przedziałach czasowych kontrolowano ciężar i twardość tabletek i w razie potrzeby dostosowywano parametry tabletkarki.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca lamiwudynę i zydowudynę oraz farmaceutycznie dopuszczalną substancję pomocniczą, znamienna tym, że zawiera:

i) bezpieczną i skuteczną leczniczo ilość lamiwudyny lub jej pochodnej dopuszczonej do stosowania w farmacji;

ii) bezpieczną i skuteczną leczniczo ilość zydowudyny lub jej pochodnej dopuszczonej do stosowania w farmacji; oraz iii) jako substancję poślizgową dwutlenek krzemu w ilości 0,05 - 10,0% wagowych.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako substancję poślizgową dopuszczoną do stosowania w fannacji zawiera dwutlenek krzemu z procesu hydrolizy płomieniowej.
3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawartość lamiwudyny wynosi 15 - 1500 mg na postać dawki jednostkowej.
4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że ilość lamiwudyny wynosi 100 500 mg na postać dawki jednostkowej.
5. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że ilość lamiwudyny wynosi 150 mg na postać dawki jednostkowej.
6 Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawartość zydowudyny wynosi 30 - 1000 mg na postać dawki jednostkowej.
7. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że zawartość zydowudyny wynosi 200 - 500 mg na postać dawki jednostkowej.
8. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że zawartość zydowudyny wynosi 300 mg na postać dawki jednostkowej.
9. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera lamiwudynę zasadniczo wolną od odpowiedniego (+) - enancjomeru.
10. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera (+)-enencjomer lamiwudny w ilości co najwyżej 5% wagowych, w stosunku do ilości lamiwudyny.
11. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że kompozycja jest powlekana przy użyciu powłoki dopuszczonej do stosowania w farmacji.
12. Sposób zwiększania i utrzymywania jednorodności kompozycji farmaceutycznej określonej w zastrz. 1, znamienny tym, że jako substancję poślizgową wprowadza się do tej kompozycji dwutlenek krzemu w ilości 0,05 - 10,0% wagowych.
13. Zastosowanie lamiwudyny lub jej pochodnej dopuszczonej do stosowania w farmacji, zydowudyny lub jej pochodnej dopuszczonej do stosowania w farmacji oraz dwutlenku krzemu w ilości 0,05 - 10% wagowych jako substancji poślizgowej do wytwarzania leku do leczenia zakażenia retrowirusem.
14. Wyrób fabryczny znamienny tym, że zawiera:

i) materiał opakowaniowy; oraz ii) umieszczoną w tym materiale opakowaniowym kompozycję farmaceutyczną zawierającą:

a) bezpieczną i skuteczną leczniczo ilość lamiwudyny lub jej pochodnej dopuszczonej do stosowania w farmacji;

b) bezpieczną i skuteczną leczniczo ilość zydowudyny lub jej pochodnej dopuszczonej do stosowania w farmacji; oraz

c) jako substancję poślizgową dwutlenek krzemu w ilości 0,05 - 10,0% wagowych.
15. Wyrób według zastrz. 14, znamienny tym, że zawiera dodatkowo ulotkę przylekową.
16. Wyrób według zastrz. 14 albo 15, znamienny tym, że materiałem opakowaniowym jest blister dla dawek jednorazowych.

190 349
17. Sposób wytwarzanie kompozycji farmaceutycznej określonej w zastrz. 1, na drodze mieszania składników, znamienny tym, że miesza się lamiwudynę lub jej pochodną dopuszczoną do stosowania w farmacji, zydowudynę lub jej pochodną dopuszczoną do stosowania w farmacji i jako substancję poślizgową dwutlenek krzemu w ilości 0,05 - 10% wagowych.