ES2200206T3 - Formulaciones en gel parala administracion topica de farmacos. - Google Patents
Formulaciones en gel parala administracion topica de farmacos.Info
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Abstract
SE DESCRIBEN FORMULACIONES FARMACEUTICAS EN GEL PARA ADMINISTRACION TOPICA DE MEDICAMENTOS, QUE INCLUYEN UN FARMACO, DIOXIDO DE SILICIO COLOIDAL, TRIACETINA Y, PREFERENTEMENTE, PROPILENGLICOL. LAS FORMULACIONES EN GEL SON PERFECTAMENTE ADECUADAS PARA ADMINISTRACION TOPICA DEL FARMACO 4 - AMINO - 2 ETOXIMETIL - AL , AL - DIMETIL - 1H - IMIDAZO [4, 5 - C] QUINOLIN - 1 - ETANOL, EL CUAL, CUANDO SE APLICA TOPICAMENTE, INDUCE CITOQUINAS, TALES COMO INTERFERON Y EL FACTOR DE LA NECROSIS TUMORAL, LOCALMENTE EN LA PIEL O LAS MEMBRANAS MUCOSAS DE UN MAMIFERO. LAS FORMULACIONES EN GEL SON IGUALMENTE ADECUADAS PARA ADMINISTRACION TOPICA DE FARMACOS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES QUE REPRESENTAN LESIONES CUTANEAS Y/O MUCOSAS, DADO QUE LAS FORMULACIONES EN GEL NO NECESITAN INCLUIR COMPUESTOS IRRITANTES.
Description
Formulaciones en gel para la administración
tópica de fármacos.
Esta invención se refiere a las formulaciones
farmacéuticas en gel mejoradas para la administración tópica de
fármacos. En otro aspecto, esta invención se refiere a las
formulaciones farmacéuticas tópicas en gel que contienen
4-amino-2-etoximetil-\alpha,\alpha-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-1-etanol.
Se conocen bien las formulaciones farmacéuticas
en gel y crema para la administración tópica de fármacos, Sin
embargo, muchas de tales formulaciones no son adecuadas para
ciertas aplicaciones debido a problemas con, por ejemplo, la
insolubilidad y/o degradación del fármaco en la formulación; la
inestabilidad física de la formulación (separación de componentes,
espesamiento, precipitación/aglomeración del ingrediente activo, y
similares), y debido a la irritación de la piel o la mucosa a la que
se aplica la formulación. También, dependiendo del propósito de la
formulación, se puede desear si la formulación evita la liberación
sistémica del ingrediente activo, particularmente cuando pueden
originarse efectos secundarios como resultado de tal liberación
sistémica.
El documento
EP-A-0301589 se refiere a la
administración de un broncodilatador a un sujeto usando un sistema
de administración transdérmica, en el que el fármaco se mezcla en
un gel que debe pasar una membrana de barrera antes de la
administración sobre la piel.
El documento
WO-A-9215582 se refiere a
1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas
substituidas en posición 1 y 2 de fórmula (I), en la que X se
selecciona del grupo que consiste en alcoxi, alcoxialquilo,
haloalquilo, hidroxialquilo, alquilamido, amino, o amino o
hidroxi-alquilo sustituido en el que el sustituyente
es alquilo, azido, cloro, hidroxi, 1-morfolino,
1-pirrolidino, y alquiltio. Estos compuestos
funcionan como agentes antivirales, inducen la biosíntesis de
interferón, e inhiben la formación de tumores en modelos animales.
Esta invención también proporciona intermedios para preparar tales
compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen tales
compuestos, y métodos farmacológicos de utilización de tales
compuestos
La patente de EE.UU. 5.238.944 describe una
formulación tópica de
1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
que es eficaz para el tratamiento de verrugas genitales y otras
enfermedades. Sin embargo, aunque útil para su pretendido propósito,
esta formulación es una crema, sujeta a potenciales problemas de
separación, e incluye ácido isoestearico que la hace dolorosa si se
aplica en lesiones abiertas como ocurre en el caso de infección por
virus herpes simplex.
El compuesto
4-amino-2-etoximetil-\alpha,\alpha-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-1-etanol
descrito en la patente de EE.UU. 5.389.640 es de la misma clase
química que los compuestos como la
1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina,
aunque tiene algunas propiedades químicas, físicas y biológicas
significativamente diferentes. Se ha demostrado que el compuesto
induce el interferón y el factor de necrosis tumoral en ratones y
ratas después de la administración oral. También se ha demostrado
que el compuesto induce el interferón-\alpha, el
factor de necrosis tumoral, la
interleuquina-1\alpha, la interleuquina 1\beta,
la interleuquina-6 y la
interleuquina-8 en cultivos de células
mononucleares humanas de sangre periférica. El compuesto también ha
demostrado actividad antiviral en cobayas expuestos al virus herpes
simplex cuando se administra subcutáneamente, dérmicamente o
intravaginalmente 24 horas antes de la infección.
Sin embargo, la administración sistémica de
4-amino-2-etoximetil-\alpha,\alpha-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-1-etanol
también puede asociarse con ciertos efectos secundarios, incluidos
fiebre, malestar, dolor de cabeza, náuseas y vómitos. La inducción
tópica no sistémica de citoquinas tendría por tanto la ventaja de
evitar los efectos secundarios asociados con la inducción sistémica
de estas citoquinas.
Por consiguiente, un objeto de la presente es
proporcionar una formulación farmacéutica en gel altamente estable
que sea adecuada para la aplicación tópica en la piel y/o
mucosa.
Un objeto relacionado es proporcionar una
formulación en gel que sea adecuada para la aplicación en lesiones
de piel y/o mucosas.
Otro objeto es proporcionar una formulación en
gel en la cual el
4-amino-2-etoximetil-\alpha,\alpha-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-1-etanol
sea soluble y no se degrade sustancialmente durante el
almacenamiento.
Aún otro objeto es proporcionar una formulación
tópica en gel para la administración tópica de
4-amino-2-etoximetil-\alpha,\alpha-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-1-etanol
que no administre sistémicamente cantidades indebidas del compuesto
activo.
Estos objetos, así como otros que serán evidentes
en referencia a la descripción siguiente, son proporcionados por
las formulaciones farmacéuticas en gel que incluyen un fármaco,
dióxido de silicio coloidal, triacetina y, preferentemente,
propilenglicol. El fármaco es
4-amino-2-etoximetil-\alpha,\alpha-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-1-etanol,
que se ha encontrado que es suficientemente soluble y químicamente
estable en las formulaciones en gel de la presente invención. Es
más, se ha encontrado que las formulaciones en gel de la presente
invención, a diferencia de ciertas otras formulaciones en gel,
proporcionan una administración tópica excelente del fármaco
mientras que substancialmente evitan la administración sistémica
indeseada (de tal modo que evita efectos secundarios).
Como se indica, las formulaciones en gel de la
invención incluyen preferentemente propilenglicol. Una razón es
porque parece ser, sorprendentemente, que la inclusión de
propilenglicol espesa las formulaciones en gel y que la integridad
del gel resultante se mantiene a temperatura corporal. Debe
indicarse, sin embargo, que se han encontrado adecuadas, aunque
menos preferidas, las formulaciones en gel sin propilenglicol, pero
que incluyen
4-amino-2-etoximetil-\alpha,\alpha-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-1-etanol,
dióxido de silicio coloidal, y triacetina.
Las presentes formulaciones son útiles en un
método para inducir citoquinas, tales como el interferón y el
factor de necrosis tumoral, localmente en la piel o membranas
mucosas de un mamífero, que comprende colocar sobre la piel o
membranas mucosas de un mamífero una cantidad de una formulación
como se ha descrito más arriba eficaz para inducir citoquinas. Las
formulaciones de la presente invención son también muy adecuadas
para el tratamiento de enfermedades por la aplicación de la
formulación a lesiones de piel y/o mucosas, ya que las formulaciones
en gel no necesitan incluir componentes irritantes.
La invención se describirá más abajo con
referencia a las pruebas realizadas usando el aparato mostrado en
los dibujos de acompañamiento, en los que:
La Figura 1 es un aparato modificado de la célula
de difusión de Franz para el ensayo de liberación de fármacos;
y
La Figura 2 es un aparato alternativo a la célula
de difusión de Franz modificada para el ensayo de liberación de
fármacos.
Todos los porcentajes en peso relatados en la
presente memoria están basados en el peso total de la formulación a
menos que se indique otra cosa.
La presente invención proporciona formulaciones
en gel que contienen
4-amino-2-etoximetil-\alpha,\alpha-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-1-etanol
(algunas veces referido en la presente memoria como "el
fármaco").
El compuesto
4-amino-2-etoximetil-\alpha,\alpha-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-1-etanol
es un conocido potenciador de la respuesta inmune con propiedades
antivirales. Se puede sintetizar usando el método descrito en la
patente de EE.UU. 5.389.640. El compuesto se puede utilizar para
tratar infecciones virales tales como las infecciones virales de
Herpes simplex de Tipo I o Tipo II y las verrugas genitales. Además,
el hecho de que el compuesto induzca una variedad de citoquinas
incluyendo el interferón sugiere que él y las formulaciones tópicas
que lo contienen pueden ser útiles en el tratamiento de otras
enfermedades donde el interferón se ha mostrado eficaz. El
4-amino-2-etoximetil-\alpha,\alpha-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-1-etanol
estará presente en una formulación de la invención en una cantidad
terapéuticamente eficaz es decir, una cantidad eficaz para tratar
el estado de enfermedad elegido como objetivo o para prevenir la
recurrencia de tal enfermedad. Generalmente el
4-amino-2-etoximetil-\alpha,\alpha-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-1-etanol
se presentará preferentemente en una formulación de la invención en
una cantidad de 0,001 a aproximadamente 0,6 por ciento en peso, más
preferentemente aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,5 por
ciento en peso basado en el peso total de la formulación.
El
4-amino-2-etoximetil-\alpha,\alpha-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-1-etanol
exhibe una solubilidad substancial en las formulaciones de la
invención. Según una realización preferida de la invención, el
fármaco se disuelve substancialmente por completo en la
formulación.
Las formulaciones de la invención contienen
dióxido de silicio coloidal como un agente gelificante. El dióxido
de silicio coloidal está comercialmente disponible bajo varios
nombres comerciales: AEROSIL de Degussa (Deutsche Gold- und
Silber-Schneideanstalt vormals Roessler, Francfort,
Alemania), CAB-O-SIL de Cabot
Corporation (Tuscola, IL, USA), y Wacker HDK de
Wacker-Chemie GmbH (Munich, Alemania). Varias
calidades de dióxido de silicio coloidal que tiene diferentes
superficies específicas están comercialmente disponibles. Una
calidad preferida tiene una superficie específica de
aproximadamente 200 m^{2}/g y está disponible bajo la designación
comercial de AEROSIL 200. El dióxido de silicio coloidal estará
generalmente presente en una formulación de la invención en una
cantidad de aproximadamente 7 a aproximadamente 12 por ciento,
preferentemente aproximadamente 8 a aproximadamente 11 por ciento en
peso basado en el peso total de la formulación.
Las formulaciones de la invención contienen
preferentemente propilenglicol (1,2-propanodiol).
Se ha encontrado que la adición de propilenglicol,
sorprendentemente, espesa las formulaciones en gel y proporciona un
gel que mantiene su integridad a temperatura corporal. Se cree que
el propilenglicol puede actuar como un disolvente para el dióxido
de silicio coloidal y como un solubilizante para el fármaco.
Generalmente el propilenglicol estará preferentemente presente en
una formulación de la invención en una cantidad de aproximadamente
1 a aproximadamente 30 por ciento, y más preferentemente
aproximadamente 5 a aproximadamente 25 por ciento en peso basado en
el peso total de la formulación.
Las formulaciones de la invención también
contienen triacetina (triacetato de
1,2,3-propanotriol). Se cree que la triacetina actúa
como un disolvente para el dióxido de silicio coloidal y como un
solubilizante para el fármaco. En esas formulaciones de la
invención que no contienen propilenglicol, la triacetina estará
generalmente presente en la cantidad de aproximadamente 88 a
aproximadamente 93 por ciento en peso basado en el peso total de la
formulación. En esas formulaciones de la invención que contienen
propilenglicol, la triacetina estará generalmente presente en una
cantidad de aproximadamente 58 a aproximadamente 92 por ciento,
preferentemente aproximadamente 63 a aproximadamente 88 por ciento
en peso basado en el peso total de la formulación. Sin embargo, los
porcentajes reales de la triacetina y otros ingredientes dependerán
de si se incluyen otros ingredientes en la formulación.
Una formulación de la presente invención puede
prepararse por combinación del
4-amino-2-etoximetil-\alpha,\alpha-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-1-etanol
con la triacetina y el propilenglicol, si está presente, y después
calentando con mezclamiento a una temperatura de aproximadamente
50-55ºC. Cuando el
4-amino-2-etoximetil-\alpha,\alpha-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-1-etanol
parece estar completamente disuelto, se añade el dióxido de silicio
coloidal y se mezcla hasta que se humecte. La mezcla resultante se
cizalla en un agitador de hélice de alta velocidad hasta que se
forma un gel homogéneo.
Se ha encontrado que las formulaciones de la
invención inducen localmente el interferón y el factor de necrosis
tumoral en la piel de ratón. La inducción local ayuda a evitar los
efectos secundarios asociados con la inducción sistémica de estas
citoquinas. Según lo mencionado previamente, estos efectos
secundarios incluyen fiebre, malestar, dolor de cabeza, náuseas y
vómitos. La capacidad de las formulaciones de la invención para
inducir interferón y factor de necrosis tumoral en la piel sugiere
que serán útiles para el tratamiento tópico de enfermedades tales
como las infecciones de Herpes simplex de Tipo I y Tipo II,
verrugas incluyendo las verrugas genitales, carcinoma de células
basales, neoplasia intraepitelial cervical y queratosis
actínica.
Los ejemplos dispuestos más abajo están pensados
para ilustrar la invención.
Los datos de inducción de citoquinas dados en los
ejemplos de más abajo se obtuvieron usando el siguiente método de
ensayo.
Para cada formulación que se ensaya, se dosifican
dos grupos de ratones hembras sin pelo SKH-1 (cuatro
ratones por grupo). Una porción de 10 \muL de la formulación que
contiene el fármaco se aplica al flanco derecho y se frota durante
1 minuto. Una porción de 10 \muL de gel placebo (que contiene el
mismo porcentaje en peso de dióxido de silicio y de propilenglicol
que el gel de ensayo siendo el resto triacetina) se aplica al
flanco izquierdo y se frota durante un minuto. El primer grupo de
ratones se sacrifica una hora después de dosificar. El segundo grupo
de ratones se sacrifica dos horas después de dosificar. Se lava la
piel y se separan las muestras de tejido (100 mg) del flanco
derecho (tratado con el fármaco) y del flanco izquierdo (tratado
con el placebo). Las muestras individuales se colocan en crioviales
y se congelan instantáneamente en nitrógeno líquido. Después las
muestras se homogenizan en 1 mL de medio RPMI que contiene un 10%
de suero de ternera fetal y se centrifuga a 2000 rpm durante 10
minutos. Los sobrenadantes se recogen y se congelan hasta que en
ellos se analizan el factor de necrosis tumoral (TNF) y el
interferón (INF). El TNF se ensaya utilizando un kit comercialmente
disponible de ELISA (Genzyme, Cambridge, MA) y los resultados se
expresan como pg/mL \pm ETM. El interferón se mide por
bioanálisis utilizando fibroblastos de ratón L929 expuestos a virus
de encefalomiocarditis. Los detalles del método de bioanálisis se
han descrito por G. L. Brennan y L. H. Kronenberg en "Automated
Bioassay of Interferons in Micro-test Plates",
Biotechniques, Junio/Julio, 78, 1983, incorporada en la presente
memoria como referencia. Indicado abreviadamente, el método es como
sigue: las diluciones de interferón y las células L929 se incuban a
37ºC durante 12 a 24 horas. Las células incubadas se infectan con
un inóculo de virus de encefalomiocarditis. Las células infectadas
se incuban a 37ºC durante un periodo adicional antes de cuantificar
en ellas el efecto citopático viral. El efecto citopático viral se
cuantifica por tinción seguido por medidas espectrofotométricas de
la absorbancia. Los resultados se expresan como unidades/mL \pm
ETM basado en el valor obtenido para el estándar de referencia del
interferón de ratón del NIH.
Los datos de liberación de fármaco dados en los
ejemplos de más abajo se obtuvieron utilizando el siguiente método
de ensayo.
Se utiliza una célula (10) de difusión de Franz
modificada del tipo mostrado en la Figura 1. La célula está hecha
de vidrio y contiene aproximadamente 11 mL de fluido receptor en el
cuerpo de la célula. La apertura del cuerpo de la célula es 1,6 cm
de diámetro (área 2,0 cm^{2}). Se monta una sección de membrana
(11) sintética (película de polietileno microporosa, CoTrans™ 9711
de la Compañía 3M) entre la porción (13) superior y la porción (15)
inferior de la célula. La membrana se sostiene en su lugar por
medio de una junta tórica (14) de Teflón®. Las porciones superior e
inferior se sostienen juntas por medio de una pinza (no
ilustrada).
La porción de la célula debajo de la membrana
montada se llena completamente con fluido receptor (tampón de
acetato sódico 0,1M, pH 4,0) de forma que el fluido receptor esté
en contacto con la membrana. El fluido receptor se agita por medio
de una barra (17) de agitación magnética y un agitador magnético (no
ilustrado). El acceso (19) de muestreo se cubre excepto cuando se
utiliza.
Cuando se evalúa una formulación en gel, la
membrana se coloca a través de la apertura de la porción inferior
de la célula de difusión. La junta tórica se coloca encima de la
membrana. Una porción de 1,50 g de formulación se pone encima de la
membrana y se extiende uniformemente sobre la porción de la membrana
que cae dentro de la junta tórica. Se ensambla la célula de
difusión y la porción inferior se llena con 11 mL de fluido
receptor caliente (32 \pm 1ºC).
Se cubre el acceso de muestreo y la célula se
pone en una cámara a temperatura (32 \pm 1ºC) y humedad (50%
\pm 15% de humedad relativa) constantes. El fluido receptor se
agita a lo largo del experimento. El volumen total de fluido
receptor se retira en intervalos de tiempo transcurrido de 30, 60,
120, 240 y 360 minutos y se remplaza inmediatamente con fluido de
nueva aportación. En el fluido retirado se analiza
4-amino-2-etoximetil-\alpha,\alpha-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-1-etanol
utilizando un espectrofotómetro uv equipado con una célula de flujo
(1,0 cm para geles que contienen 0,05% o 0,01% de fármaco; 0,2 cm
para geles que contienen 0,25% de fármaco) y midiendo la absorbancia
a 247 nm. Los resultados se presentan como la cantidad acumulada de
fármaco liberado en 30, 60, 120, 240 y 360 minutos y se expresa en
unidades de mg/cm^{2}.
Los datos de penetración en la piel dados en los
ejemplos de más abajo se obtuvieron usando el siguiente método de
ensayo.
Se utiliza una célula (20) de difusión de Franz
modificada del tipo mostrado en la Figura 2. Se utilizan dos tipos
de piel, piel de ratón sin pelo y piel de cadáver humano. Como
muestra la Figura 2, la piel (22) se monta entre la porción (23)
superior y la porción (25) inferior de la célula, que se sostienen
juntas por medio de una pinza (28).
La porción de la célula debajo de la membrana
montada se llena completamente de fluido receptor (tampón de
acetato sódico 0,1M, pH 4,0) de forma que el fluido receptor esté
en contacto con la piel. El fluido receptor se agita por medio de
una barra (27) de agitación magnética y un agitador magnético (no
ilustrado). El acceso (29) de muestreo se cubre excepto cuando se
usa.
Cuando se evalúa una formulación en gel, la piel
se coloca a través de la apertura de la porción inferior de la
célula de difusión. Una porción de 300 mg de formulación se
extiende uniformemente sobre la piel. La célula de difusión se
ensambla y la porción inferior se llena con 10 mL de fluido
receptor caliente (32 \pm 1ºC).
Se cubre el acceso de muestreo y la célula se
pone en una cámara a temperatura (32 \pm 1ºC) y humedad (50%
\pm 15% de humedad relativa) constantes. El fluido receptor se
agita a lo largo del experimento. El volumen total de fluido
receptor se retira en intervalos de tiempo transcurrido de 3, 6, 12,
24 y 72 horas y se remplaza inmediatamente con fluido de nueva
aportación. Los primeros 5 mL del fluido retirado se filtran a
través de un filtro Acrodisc CRPTFE de 25 mm y 0,45 \mum (Miltex
Instrument Company, Ohio) y se descartan. Después se filtra una
porción de 1 mL y se coloca en un vial de cromatografía líquida de
alta eficacia. El vial se encapsula y luego se refrigera hasta el
análisis. En la muestra se analiza
4-amino-2-etoximetil-\alpha,\alpha-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-1-etanol
usando cromatografía líquida de alta eficacia (Columna: 15 cm X 0,46
cm Supelcosil LC-8-DB (Supelco,
Inc., Bellefonte, PA, USA), tamaño de partícula 5 \mum; Fase
móvil: acetonitrilo/tampón de fosfato amónico acuoso 75 mM con
trietil amina 5 mM, 19%/81% v/v; Caudal: 2,0L/min; Detector: uv a
245 nm). Los resultados se presentan como la cantidad acumulada de
fármaco que penetra en 3, 6, 12, 24 y 72 horas y se expresa en
unidades de \mug/mL.
Se añadió
4-amino-2-etoximetil-\alpha,\alpha-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-1-etanol
(0,75 g) a triacetina (272,25 g) en un vaso de precipitados de
vidrio de 600 mL. La mezcla resultante se calentó (aproximadamente
55ºC) con agitación hasta que se disolvió todo el fármaco. Se añadió
dióxido de silicio coloidal (27,0 g, AEROSIL® 200 de Degussa,
Frankfurt, Alemania) a la solución y se mezcló con una espátula
hasta que se humectó. La mezcla se cizalló en un agitador de hélice
de alta velocidad hasta que se formó un gel homogéneo. El gel
contenía 0,25% de
4-amino-2-etoximetil-\alpha,\alpha-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-1-etanol,
9,0% de dióxido de silicio coloidal, y 90,75% de triacetina.
Se pusieron propilenglicol (20,0 g), triacetina
(343,0 g) y
4-amino-2-etoximetil-\alpha,\alpha-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-1-etanol
(1,0 g) en un vaso de precipitados de vidrio de 600 mL y luego se
calentó (50º \pm 5ºC) con agitación hasta que se disolvió todo el
fármaco. Se añadió dióxido de silicio coloidal (36,0 g) a la
solución y se mezcló con una espátula hasta que se humectó. La
mezcla se cizalló en un agitador de hélice de alta velocidad hasta
que se formó un gel homogéneo. El gel contenía 0,25% de
4-amino-2-etoximetil-\alpha,\alpha-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-1-etanol,
5,0% de propilenglicol, 9,0% de dióxido de silicio coloidal, y
85,75% de triacetina.
Se pusieron propilenglicol (80,0 g) y
4-amino-2-etoximetil-\alpha,\alpha-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-1-etanol
(1,0 g) en un vaso de precipitados de vidrio de 600 mL y luego se
calentó (aproximadamente 50ºC) con agitación hasta que se disolvió
todo el fármaco. Se añadió triacetina (283,0 g) y la mezcla
resultante se agitó hasta que se obtuvo una solución. Se apagó la
calefacción. Se añadió dióxido de silicio coloidal (36,0 g) a la
solución y se mezcló con una espátula hasta que se humectó. La
mezcla se cizalló en un agitador de hélice de alta velocidad hasta
que se formó un gel homogéneo. El gel contenía 0,25% de
4-amino-2-etoximetil-\alpha,\alpha-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-1-etanol,
20,0% de propilenglicol, 9,0% de dióxido de silicio coloidal, y
70,75% de triacetina.
En las formulaciones en gel de los Ejemplos
1-3 se probó su capacidad para inducir citoquinas
usando el método de ensayo descrito más arriba. Los resultados
mostrados en la Tabla 1 de más abajo demuestran que las tres
formulaciones produjeron la inducción significativa del interferón
y el factor de necrosis tumoral en el sitio de aplicación del
4-amino-2-etoximetil-\alpha,\alpha-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-1-etanol.
Los resultados se presentan como la media \pm error típico de la
media de 4 animales ensayados individualmente. ND quiere decir no
hecho.
| Inducción de citoquinas | |||||
| Formulación | Tiempo (hr) | Concentración de citoquina | |||
| Flanco derecho | Flanco izquierdo | ||||
| IFN | TNF | IFN | TNF | ||
| (U/mL) | (pg/mL) | (U/mL) | (pg/mL) | ||
| 1 | 1 | 346 \pm 54 | 699 \pm 187 | 86 \pm 37 | 273 \pm 65 |
| 1 | 2 | 215 \pm 107 | 496 \pm 123 | 106 \pm 98 | 344 \pm 95 |
| 2 | 1 | 277 \pm 80 | 340 \pm 97 | 127 \pm 71 | 163 \pm 24 |
| 2 | 2 | 210 \pm 70 | 610 \pm 83 | 106 \pm 105 | 237 \pm 42 |
| 3 | 1 | <1 \pm 0 | 304 \pm 39 | <1 \pm 0 | 165 \pm 20 |
| 3 | 2 | 577 \pm 210 | 1138 \pm 232 | 105 \pm 98 | 454 \pm 175 |
| No tratado | 0 | 3 \pm 1 | 120 \pm 15 | ND | ND |
Utilizando el método del Ejemplo 1, se preparó un
gel que contenía 0,05% de
4-amino-2-etoximetil-\alpha,\alpha-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-1-etanol,
9,0% de dióxido de silicio coloidal, y 90,95% de triacetina.
Utilizando el método del Ejemplo 2, se preparó un
gel que contenía 0,05% de
4-amino-2-etoximetil-\alpha,\alpha-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-1-etanol,
5,0% de propilenglicol, 9,0% de dióxido de silicio coloidal, y
85,95% de triacetina.
Utilizando el método del Ejemplo 3, se preparó un
gel que contenía 0,05% de
4-amino-2-etoximetil-\alpha,\alpha-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-1-etanol,
20,0% de propilenglicol, 9,0% de dióxido de silicio coloidal, y
70,95% de triacetina.
En las formulaciones en gel de los Ejemplos
4-6 se probó su capacidad para inducir citoquinas
usando el método de ensayo descrito más arriba. Los resultados
mostrados en la Tabla 2 de más abajo demuestran que las tres
formulaciones produjeron la inducción significativa del interferón
y el factor de necrosis tumoral en el sitio de aplicación del
4-amino-2-etoximetil-\alpha,\alpha-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-1-etanol.
Los resultados se presentan como la media \pm error típico de la
media de 4 animales ensayados individualmente. ND quiere decir no
hecho.
| Inducción de citoquinas | |||||
| Formulación | Tiempo (hr) | Concentración de citoquina | |||
| Flanco derecho | Flanco izquierdo | ||||
| IFN | TNF | IFN | TNF | ||
| (U/mL) | (pg/mL) | (U/mL) | (pg/mL) | ||
| 4 | 1 | 0,9 \pm 0,5 | 412 \pm 105 | <1,0 | 280 \pm 51 |
| 4 | 2 | 20 \pm 10 | 345 \pm 72 | <1,0 | 153 \pm 19 |
| 5 | 1 | 0,3 \pm 0,3 | 348 \pm 35 | <1,0 | 262 \pm 26 |
| 5 | 2 | 69 \pm 58 | 346 \pm 24 | <1,0 | 194 \pm 19 |
| 6 | 1 | <1 \pm 0 | 279 \pm 45 | <1,0 | 170 \pm 40 |
| 6 | 2 | 43 \pm 32 | 260 \pm 47 | <1,0 | 129 \pm 41 |
| No tratado | 0 | <1,0 | 220 \pm 28 | ND | ND |
Utilizando el método del Ejemplo 1, se preparó un
gel que contenía 0,01% de
4-amino-2-etoximetil-\alpha,\alpha-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-1-etanol,
9,0% de dióxido de silicio coloidal, y 90,99% de triacetina.
Utilizando el método del Ejemplo 2, se preparó un
gel que contenía 0,01% de
4-amino-2-etoximetil-\alpha,\alpha-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-1-etanol,
5,0% de propilenglicol, 9,0% de dióxido de silicio coloidal, y
85,99% de triacetina.
Utilizando el método del Ejemplo 3, se preparó un
gel que contenía 0,01% de
4-amino-2-etoximetil-\alpha,\alpha-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-1-etanol,
20,0% de propilenglicol, 9,0% de dióxido de silicio coloidal, y
70,99% de triacetina.
En las formulaciones en gel de los Ejemplos
7-9 se probó su capacidad para inducir citoquinas
usando el método de ensayo descrito más arriba. Los resultados
mostrados en la Tabla 3 de más abajo demuestran que la formulación
del Ejemplo 8 produjo la inducción significativa del factor de
necrosis tumoral en el sitio de aplicación del
4-amino-2-etoximetil-\alpha,\alpha-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-1-etanol.
Los resultados se presentan como la media \pm error típico de la
media de 4 animales ensayados individualmente. ND quiere decir no
hecho.
(Tabla 3 pasa a página
siguiente)
| Inducción de citoquinas | |||||
| Formulación | Tiempo (hr) | Concentración de citoquina | |||
| Flanco derecho | Flanco izquierdo | ||||
| IFN | TNF | IFN | TNF | ||
| (U/mL) | (pg/mL) | (U/mL) | (pg/mL) | ||
| 7 | 1 | <1,0 | 455 \pm 93 | <1,0 | 421 \pm 63 |
| 7 | 2 | <1,0 | 382 \pm 86 | <1,0 | 398 \pm 54 |
| 8 | 1 | <1,0 | 406 \pm 25 | <1,0 | 316 \pm 31 |
| 8 | 2 | <1,0 | 296 \pm 23 | <1,0 | 375 \pm 18 |
| 9 | 1 | <1,0 | 380 \pm 43 | <1,0 | 352 \pm 52 |
| 9 | 2 | <1,0 | 296 \pm 23 | <1,0 | 366 \pm 56 |
| No tratado | 0 | <1,0 | 273 \pm 44 | ND | ND |
Utilizando el método del Ejemplo 3, se preparó un
gel que contenía 0,25% de
4-amino-2-etoximetil-\alpha,\alpha-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-1-etanol,
20,0% de propilenglicol, 8,0% de dióxido de silicio coloidal, y
71,75% de triacetina.
Utilizando el método del Ejemplo 3, se preparó un
gel que contenía 0,25% de
4-amino-2-etoximetil-\alpha,\alpha-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-1-etanol,
20,0% de propilenglicol, 10,0% de dióxido de silicio coloidal, y
69,75% de triacetina.
En las formulaciones en gel de los Ejemplos 2, 3,
5, 6, 8, 10 y 11 se probó su capacidad para liberar
4-amino-2-etoximetil-\alpha,\alpha-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-1-etanol
usando el método de ensayo descrito más arriba. Los resultados
mostrados en la Tabla 4 de más abajo demuestran que las cinco
formulaciones liberan
4-amino-2-etoximetil-\alpha,\alpha-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-1-etanol.
Cada valor es la media de los valores de 6 células de difusión.
| Liberación de fármaco | |||||
| Formulación | Cantidad acumulativa liberada (mg/cm^{2}) | ||||
| 30 min | 60 min | 120 min | 240 min | 360 min | |
| Ejemplo 2 | 0,13 | 0,18 | 0,24 | 0,41 | 0,56 |
| Ejemplo 3 | 0,15 | 0,23 | 0,33 | 0,50 | 0,62 |
| Ejemplo 5 | 0,03 | 0,04 | 0,05 | 0,09 | 0,11 |
| Ejemplo 6 | 0,03 | 0,04 | 0,07 | 0,12 | 0,15 |
| Ejemplo 8 | 0,024 | 0,041 | 0,062 | 0,091 | 0,108 |
| Ejemplo 10 | 0,14 | 0,22 | 0,33 | 0,58 | 0,72 |
| Ejemplo 11 | 0,12 | 0,17 | 0,25 | 0,45 | 0,59 |
Se determinó la penetración in vitro del
4-amino-2-etoximetil-\alpha,\alpha-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-1-etanol
a través de la piel de ratón sin pelo o de la piel de cadáver humano
de una formulación en gel del Ejemplo 3 utilizando el método de
ensayo descrito más arriba. Los resultados mostrados en la Tabla 5
de más abajo demuestran que el gel libera
4-amino-2-etoximetil-\alpha,\alpha-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-1-etanol
a y a través de la piel. Cada valor mostrado es la media de seis
determinaciones independientes con la desviación típica.
| Penetración en la piel in vitro | ||
| Tiempo (horas) | Cantidad acumulativa que penetra (\mug/mL) | |
| Piel de ratón sin pelo | Piel de cadáver humano | |
| 3 | 0,073 \pm 0,08 | 0 |
| 6 | 0,147 \pm 0,133 | 0 |
| 12 | 0,413 \pm 0,210 | 0 |
| 24 | 1,085 \pm 0,380 | 0 |
| 48 | 2,89 \pm 1,18 | 0,292 \pm 0,088 |
| 72 | 5,455 \pm 3,88 | 0,493 \pm 0,158 |
Claims (6)
1. Una formulación en gel para la administración
tópica de
4-amino-2-etoximetil-\alpha,\alpha-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-1-etanol,
en la cual la formulación consiste esencialmente en:
una cantidad terapéuticamente eficaz de
4-amino-2-etoximetil-\alpha,\alpha-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-1-etanol;
dióxido de silicio coloidal;
opcionalmente propilenglicol; y
triacetina.
2. Una formulación en gel según la reivindicación
1, en la que el
4-amino-2-etoximetil-\alpha,\alpha-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-1-etanol
está presente en una cantidad de 0,01 por ciento a 0,5 por ciento en
peso basado en el peso total de la formulación.
3. Una formulación en gel según la reivindicación
1, en la que el
4-amino-2-etoximetil-\alpha,\alpha-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-1-etanol
se disuelve en la formulación en gel.
4. Una formulación en gel según la reivindicación
1, en la que el dióxido de silicio coloidal está presente en una
cantidad de 8 a 10 por ciento en peso basado en el peso total de la
formulación.
5. Una formulación en gel según la reivindicación
1, en la que la triacetina está presente en una cantidad de 88 a 93
por ciento en peso basado en el peso total de la formulación.
6. Una formulación en gel según la reivindicación
1, en la cual la formulación comprende:
- (a)
- una cantidad terapéuticamente eficaz de 4-amino-2-etoximetil-\alpha,\alpha-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-1-etanol;
- (b)
- dióxido de silicio coloidal presente en una cantidad de 7 por ciento a 12 por ciento en peso basado en el peso total de la formulación;
- (c)
- propilenglicol presente en una cantidad de 1 por ciento a 30 por ciento en peso basado en el peso total de la formulación; y
- (d)
- triacetina presente en una cantidad de 58 por ciento a 92 por ciento en peso basado en el peso total de la formulación.
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Families Citing this family (165)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5741908A (en) | 1996-06-21 | 1998-04-21 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for reparing imidazoquinolinamines |
| UA67760C2 (uk) * | 1997-12-11 | 2004-07-15 | Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані | Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки |
| US6518280B2 (en) | 1998-12-11 | 2003-02-11 | 3M Innovative Properties Company | Imidazonaphthyridines |
| US20020058674A1 (en) | 1999-01-08 | 2002-05-16 | Hedenstrom John C. | Systems and methods for treating a mucosal surface |
| EP1495758A3 (en) * | 1999-01-08 | 2005-04-13 | 3M Innovative Properties Company | Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier |
| HU229441B1 (en) * | 1999-01-08 | 2013-12-30 | 3M Innovative Properties Co | Formulations and methods for treating mucosal associated conditions with an immune response modifier |
| US6486168B1 (en) | 1999-01-08 | 2002-11-26 | 3M Innovative Properties Company | Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier |
| US6558951B1 (en) * | 1999-02-11 | 2003-05-06 | 3M Innovative Properties Company | Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds |
| US6541485B1 (en) | 1999-06-10 | 2003-04-01 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
| US6331539B1 (en) | 1999-06-10 | 2001-12-18 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
| US6573273B1 (en) | 1999-06-10 | 2003-06-03 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
| US6756382B2 (en) * | 1999-06-10 | 2004-06-29 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazoquinolines |
| US6916925B1 (en) | 1999-11-05 | 2005-07-12 | 3M Innovative Properties Co. | Dye labeled imidazoquinoline compounds |
| US6376669B1 (en) | 1999-11-05 | 2002-04-23 | 3M Innovative Properties Company | Dye labeled imidazoquinoline compounds |
| JP3436512B2 (ja) * | 1999-12-28 | 2003-08-11 | 株式会社デンソー | アクセル装置 |
| US6787342B2 (en) * | 2000-02-16 | 2004-09-07 | Merial Limited | Paste formulations |
| US6894060B2 (en) * | 2000-03-30 | 2005-05-17 | 3M Innovative Properties Company | Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation |
| BR0112386A (pt) * | 2000-06-22 | 2003-06-10 | 3M Innovative Properies Compan | Sistema e métodos para tratar uma superfìcie mucosal |
| UA81099C2 (en) * | 2000-06-22 | 2007-12-10 | System for treating a mucosal surface comprising an immune response modifier | |
| DE10033853A1 (de) * | 2000-07-12 | 2002-01-31 | Hexal Ag | Transdermales therapeutisches System mit hochdispersem Siliziumdioxid |
| JP2004520088A (ja) | 2000-08-15 | 2004-07-08 | サーモディックス，インコーポレイティド | 薬剤混和マトリックス |
| US20020055517A1 (en) * | 2000-09-15 | 2002-05-09 | 3M Innovative Properties Company | Methods for delaying recurrence of herpes virus symptoms |
| JP2002145777A (ja) * | 2000-11-06 | 2002-05-22 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤 |
| US6664260B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines |
| US6545016B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines |
| US6545017B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazopyridines |
| US6677348B2 (en) * | 2000-12-08 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Aryl ether substituted imidazoquinolines |
| US20020110840A1 (en) * | 2000-12-08 | 2002-08-15 | 3M Innovative Properties Company | Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha |
| UA74852C2 (en) | 2000-12-08 | 2006-02-15 | 3M Innovative Properties Co | Urea-substituted imidazoquinoline ethers |
| US6664264B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
| US6525064B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-02-25 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido substituted imidazopyridines |
| EP1850850A4 (en) * | 2000-12-08 | 2011-06-15 | 3M Innovative Properties Co | COMPOSITIONS AND METHOD FOR TARGETED ADMINISTRATION OF IMMUNE RESPONSE MODIFICATORS |
| US6660735B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-09 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinoline ethers |
| US6677347B2 (en) * | 2000-12-08 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines |
| US6660747B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-09 | 3M Innovative Properties Company | Amido ether substituted imidazoquinolines |
| US6664265B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Amido ether substituted imidazoquinolines |
| US6667312B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-23 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
| US7226928B2 (en) * | 2001-06-15 | 2007-06-05 | 3M Innovative Properties Company | Methods for the treatment of periodontal disease |
| US20030068375A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-04-10 | Curtis Wright | Pharmaceutical formulation containing gelling agent |
| JP2005501550A (ja) * | 2001-08-30 | 2005-01-20 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫反応調整剤分子を用いた形質細胞様樹状細胞を成熟させる方法 |
| EP1455700A4 (en) * | 2001-11-16 | 2007-02-14 | 3M Innovative Properties Co | METHODS AND COMPOSITIONS RELATED TO MRI COMPOUNDS AND TO TOLL-TYPE RECEPTOR (TLR) PATHWAYS |
| ES2312659T3 (es) * | 2001-11-29 | 2009-03-01 | 3M Innovative Properties Company | Formulaciones farmaceuticas que comprenden un modificador de la respuesta inmune. |
| CA2365732A1 (en) * | 2001-12-20 | 2003-06-20 | Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee | Testing measurements |
| US6677349B1 (en) * | 2001-12-21 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
| HUE025145T2 (en) * | 2002-02-22 | 2016-01-28 | Meda Ab | A method for reducing and treating immunosuppression induced by ultraviolet B radiation |
| JP2005538057A (ja) * | 2002-06-07 | 2005-12-15 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | エーテル置換イミダゾピリジン |
| US7700248B2 (en) * | 2002-07-08 | 2010-04-20 | Eastman Kodak Company | Organic charge transporting polymers including charge transport moieties and silane groups, and silsesquioxane compositions prepared therefrom |
| DK1545597T3 (da) | 2002-08-15 | 2011-01-31 | 3M Innovative Properties Co | Immunstimulerende sammensætninger og fremgangsmåde til stimulering af en immunrespons |
| JP2006503068A (ja) * | 2002-09-26 | 2006-01-26 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | １ｈ−イミダゾダイマー |
| AU2003287316A1 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-30 | 3M Innovative Properties Company | Assays relating to toll-like receptor activity |
| WO2004053057A2 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-24 | 3M Innovative Properties Company | Gene expression systems and recombinant cell lines |
| CA2510375A1 (en) | 2002-12-20 | 2004-07-15 | 3M Innovative Properties Company | Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines |
| EP2572714A1 (en) * | 2002-12-30 | 2013-03-27 | 3M Innovative Properties Company | Immunostimulatory Combinations |
| JP2006517974A (ja) * | 2003-02-13 | 2006-08-03 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | Ｉｒｍ化合物およびトル様受容体８に関する方法および組成物 |
| EP1599726A4 (en) * | 2003-02-27 | 2009-07-22 | 3M Innovative Properties Co | SELECTIVE MODULATION OF TLR-MEDIATED BIOLOGICAL ACTIVITY |
| JP2006519866A (ja) | 2003-03-04 | 2006-08-31 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | Ｕｖ誘発性の表皮の新形成の予防的治療 |
| US7163947B2 (en) * | 2003-03-07 | 2007-01-16 | 3M Innovative Properties Company | 1-Amino 1H-imidazoquinolines |
| JP2006519877A (ja) * | 2003-03-07 | 2006-08-31 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | １−アミノ１ｈ−イミダゾキノリン |
| AU2004220465A1 (en) * | 2003-03-13 | 2004-09-23 | 3M Innovative Properties Company | Method of tattoo removal |
| WO2004080293A2 (en) * | 2003-03-13 | 2004-09-23 | 3M Innovative Properties Company | Methods for diagnosing skin lesions |
| KR20050109562A (ko) * | 2003-03-13 | 2005-11-21 | 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 | 피부의 질을 개선시키는 방법 |
| US20040192585A1 (en) * | 2003-03-25 | 2004-09-30 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for basal cell carcinoma |
| EP1615665A4 (en) * | 2003-04-10 | 2010-10-06 | 3M Innovative Properties Co | DISTRIBUTION OF THE IMMUNE RESPONSE MODIFYING LINKS |
| US20040265351A1 (en) * | 2003-04-10 | 2004-12-30 | Miller Richard L. | Methods and compositions for enhancing immune response |
| WO2004096144A2 (en) * | 2003-04-28 | 2004-11-11 | 3M Innovative Properties Company | Compositions and methods for induction of opioid receptors |
| WO2004110991A2 (en) * | 2003-06-06 | 2004-12-23 | 3M Innovative Properties Company | PROCESS FOR IMIDAZO[4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES |
| AR044466A1 (es) * | 2003-06-06 | 2005-09-14 | 3M Innovative Properties Co | Proceso para la preparacion de imidazo [4,5-c] piridin-4-aminas |
| US20080039533A1 (en) * | 2003-07-31 | 2008-02-14 | 3M Innovative Properties Company | Bioactive Compositions Comprising Triazines |
| US8211906B1 (en) | 2003-08-05 | 2012-07-03 | Scherrer Lawrence C | Method of inhibiting growth of neoplastic cells and inhibiting infection by administering an immune enhancer drug |
| CN1852711A (zh) * | 2003-08-05 | 2006-10-25 | 3M创新有限公司 | 使用免疫响应调节化合物的传染病预防 |
| BRPI0413558A (pt) | 2003-08-12 | 2006-10-17 | 3M Innovative Properties Co | compostos contendo imidazo substituìdo por hidroxilamina |
| US7799800B2 (en) * | 2003-08-14 | 2010-09-21 | 3M Innovative Properties Company | Lipid-modified immune response modifiers |
| JP2007504145A (ja) * | 2003-08-25 | 2007-03-01 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫刺激性の組み合わせおよび治療 |
| US8961477B2 (en) | 2003-08-25 | 2015-02-24 | 3M Innovative Properties Company | Delivery of immune response modifier compounds |
| AU2004268625B2 (en) | 2003-08-27 | 2011-03-31 | 3M Innovative Properties Company | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines |
| EP1663222A4 (en) * | 2003-09-02 | 2008-05-21 | 3M Innovative Properties Co | METHODS RELATING TO THE TREATMENT OF GIANCES |
| AU2004270201A1 (en) * | 2003-09-05 | 2005-03-17 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for CD5+ B cell lymphoma |
| EP1664342A4 (en) * | 2003-09-17 | 2007-12-26 | 3M Innovative Properties Co | SELECTIVE MODULATION OF TLR GENE EXPRESSION |
| US7544697B2 (en) | 2003-10-03 | 2009-06-09 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridines and analogs thereof |
| KR20060120069A (ko) | 2003-10-03 | 2006-11-24 | 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 | 피라졸로피리딘 및 그의 유사체 |
| US20090075980A1 (en) * | 2003-10-03 | 2009-03-19 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridines and Analogs Thereof |
| AR046046A1 (es) | 2003-10-03 | 2005-11-23 | 3M Innovative Properties Co | Imidazoquinolinas alcoxi sustituidas. composiciones farmaceuticas. |
| JP2007509987A (ja) * | 2003-10-31 | 2007-04-19 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫応答調節剤化合物による好中球活性化 |
| CA2545825A1 (en) | 2003-11-14 | 2005-06-02 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds |
| EP1685129A4 (en) * | 2003-11-14 | 2008-10-22 | 3M Innovative Properties Co | OXIMSUBSTITUTED IMIDAZORING CONNECTIONS |
| CA2547020C (en) | 2003-11-25 | 2014-03-25 | 3M Innovative Properties Company | 1h-imidazo[4,5-c]pyridine-4-amine derivatives as immune response modifier |
| EP1686992A4 (en) * | 2003-11-25 | 2009-11-04 | 3M Innovative Properties Co | HYDROXYLAMINE, AND IMIDAZOQUINOLEINS, AND IMIDAZOPYRIDINES AND IMIDAZONAPHTYRIDINE SUBSTITUTED WITH OXIME |
| US20050226878A1 (en) * | 2003-12-02 | 2005-10-13 | 3M Innovative Properties Company | Therapeutic combinations and methods including IRM compounds |
| US8940755B2 (en) * | 2003-12-02 | 2015-01-27 | 3M Innovative Properties Company | Therapeutic combinations and methods including IRM compounds |
| US6943470B2 (en) * | 2003-12-02 | 2005-09-13 | Siemens Westinghouse Power Corporation | Air gap baffle assembly for gas-cooled turbine generator and method of installing |
| JP2007513170A (ja) * | 2003-12-04 | 2007-05-24 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | スルホン置換イミダゾ環エーテル |
| JP2007517035A (ja) | 2003-12-29 | 2007-06-28 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | アリールアルケニルおよびアリールアルキニル置換されたイミダゾキノリン |
| JP2007530450A (ja) * | 2003-12-29 | 2007-11-01 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | ピペラジン、［１，４］ジアゼパン、［１，４］ジアゾカン、および［１，５］ジアゾカン縮合イミダゾ環化合物 |
| EP1699788A2 (en) | 2003-12-30 | 2006-09-13 | 3M Innovative Properties Company | Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl and imidazonaphthyridinyl sulfonamides |
| US20050239735A1 (en) * | 2003-12-30 | 2005-10-27 | 3M Innovative Properties Company | Enhancement of immune responses |
| CA2559607C (en) | 2004-03-15 | 2013-02-19 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier formulations and methods |
| WO2005094531A2 (en) | 2004-03-24 | 2005-10-13 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines |
| JP2007532572A (ja) * | 2004-04-09 | 2007-11-15 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫反応調整剤を送達させるための方法、組成物および調製物 |
| MXPA06012451A (es) * | 2004-04-28 | 2007-01-31 | 3M Innovative Properties Co | Composiciones y metodos para vacunacion por la mucosa. |
| US20050267145A1 (en) * | 2004-05-28 | 2005-12-01 | Merrill Bryon A | Treatment for lung cancer |
| WO2005123079A2 (en) * | 2004-06-14 | 2005-12-29 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines |
| US8017779B2 (en) | 2004-06-15 | 2011-09-13 | 3M Innovative Properties Company | Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
| US8026366B2 (en) | 2004-06-18 | 2011-09-27 | 3M Innovative Properties Company | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines |
| WO2006065280A2 (en) | 2004-06-18 | 2006-06-22 | 3M Innovative Properties Company | Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods |
| US8541438B2 (en) | 2004-06-18 | 2013-09-24 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
| WO2006038923A2 (en) | 2004-06-18 | 2006-04-13 | 3M Innovative Properties Company | Aryl substituted imidazonaphthyridines |
| US7884207B2 (en) * | 2004-06-18 | 2011-02-08 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
| US20070259881A1 (en) * | 2004-06-18 | 2007-11-08 | Dellaria Joseph F Jr | Substituted Imidazo Ring Systems and Methods |
| WO2006026470A2 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-09 | 3M Innovative Properties Company | Hiv immunostimulatory compositions |
| US20090270443A1 (en) * | 2004-09-02 | 2009-10-29 | Doris Stoermer | 1-amino imidazo-containing compounds and methods |
| EP1789042B1 (en) * | 2004-09-02 | 2012-05-02 | 3M Innovative Properties Company | 1-alkoxy 1h-imidazo ring systems and methods |
| WO2006029115A2 (en) | 2004-09-02 | 2006-03-16 | 3M Innovative Properties Company | 2-amino 1h imidazo ring systems and methods |
| US20080193468A1 (en) * | 2004-09-08 | 2008-08-14 | Children's Medical Center Corporation | Method for Stimulating the Immune Response of Newborns |
| EP1804583A4 (en) * | 2004-10-08 | 2009-05-20 | 3M Innovative Properties Co | ADJUVANT FOR DNA VACCINE |
| EP1819364A4 (en) * | 2004-12-08 | 2010-12-29 | 3M Innovative Properties Co | COMPOSITIONS, IMMUNOMODULATORY COMBINATIONS AND ASSOCIATED METHODS |
| US8080560B2 (en) * | 2004-12-17 | 2011-12-20 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods |
| EP1831221B1 (en) | 2004-12-30 | 2012-08-08 | 3M Innovative Properties Company | Substituted chiral fused 1,2 imidazo 4,5-c ring compounds |
| JP5543068B2 (ja) | 2004-12-30 | 2014-07-09 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | キラル縮合［１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物 |
| PL1830876T3 (pl) | 2004-12-30 | 2015-09-30 | Meda Ab | Zastosowanie imikwimodu do leczenia przerzutów do skóry wywodzących się od guza stanowiącego raka piersi |
| CA2592897A1 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-13 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine ethanesulfonate and 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine methanesulfonate |
| US8436176B2 (en) * | 2004-12-30 | 2013-05-07 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine |
| AU2006210392A1 (en) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Aqueous gel formulations containing immune response modifiers |
| US8378102B2 (en) | 2005-02-09 | 2013-02-19 | 3M Innovative Properties Company | Oxime and hydroxylamine substituted thiazolo[4,5-c] ring compounds and methods |
| AU2006212765B2 (en) * | 2005-02-09 | 2012-02-02 | 3M Innovative Properties Company | Alkyloxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines |
| EP1845988A2 (en) | 2005-02-11 | 2007-10-24 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
| AU2006213746A1 (en) | 2005-02-11 | 2006-08-17 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Oxime and hydroxylamine substituted imidazo(4,5-c) ring compounds and methods |
| AU2006216686A1 (en) | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon |
| JP2008531567A (ja) | 2005-02-23 | 2008-08-14 | コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド | ヒドロキシアルキル置換イミダゾキノリン化合物および方法 |
| EP1851224A2 (en) | 2005-02-23 | 2007-11-07 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines |
| EP1851220A2 (en) | 2005-02-23 | 2007-11-07 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines |
| JP2008533148A (ja) | 2005-03-14 | 2008-08-21 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 光線性角化症の治療方法 |
| EP1869043A2 (en) | 2005-04-01 | 2007-12-26 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof |
| AU2006232375A1 (en) | 2005-04-01 | 2006-10-12 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases |
| CA2605808A1 (en) * | 2005-04-25 | 2006-11-02 | 3M Innovative Properties Company | Immunostimulatory compositions |
| ZA200803029B (en) * | 2005-09-09 | 2009-02-25 | Coley Pharm Group Inc | Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods |
| EA200800782A1 (ru) | 2005-09-09 | 2008-08-29 | Коли Фармасьютикал Груп, Инк. | ПРОИЗВОДНЫЕ АМИДА И КАРБАМАТА N-{2-[4-АМИНО-2-(ЭТОКСИМЕТИЛ)-1Н-ИМИДАЗОЛО[4,5-c]ХИНОЛИН-1-IL]-1,1-ДИМЕТИЛЭТИЛ}МЕТАНСУЛЬФОНАМИДА И СПОСОБЫ |
| US8889154B2 (en) | 2005-09-15 | 2014-11-18 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Packaging for 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amine-containing formulation |
| KR20080083270A (ko) | 2005-11-04 | 2008-09-17 | 콜레이 파마시티컬 그룹, 인코포레이티드 | 하이드록시 및 알콕시 치환된 1에이치 이미다조퀴놀린 및방법 |
| WO2007079203A2 (en) * | 2005-12-28 | 2007-07-12 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for cutaneous t cell lymphoma |
| EP1988896A4 (en) | 2006-02-22 | 2011-07-27 | 3M Innovative Properties Co | CONJUGATES TO MODIFY IMMUNE REACTIONS |
| US8329721B2 (en) | 2006-03-15 | 2012-12-11 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxy and alkoxy substituted 1H-imidazonaphthyridines and methods |
| US7906506B2 (en) | 2006-07-12 | 2011-03-15 | 3M Innovative Properties Company | Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods |
| AU2007275815A1 (en) * | 2006-07-18 | 2008-01-24 | Wirra Ip Pty. Ltd. | Immune response modifier formulations |
| CA2659733A1 (en) * | 2006-07-31 | 2008-02-07 | 3M Innovative Properties Company | Sterilized topical compositions of 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine |
| US8178539B2 (en) | 2006-09-06 | 2012-05-15 | 3M Innovative Properties Company | Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5H-1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes and methods |
| US20080149123A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-06-26 | Mckay William D | Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles |
| MX2009008935A (es) | 2007-02-23 | 2009-11-02 | Gilead Sciences Inc | Moduladores de las propiedades farmacocineticas de productos terapeuticos. |
| MX2010011963A (es) | 2008-05-02 | 2010-12-06 | Gilead Sciences Inc | Uso de particulas trasportadoras solidas para mejorar la capacidad de procesamiento de un agente farmaceutico. |
| US20110033515A1 (en) * | 2009-08-04 | 2011-02-10 | Rst Implanted Cell Technology | Tissue contacting material |
| WO2011084725A1 (en) * | 2009-12-21 | 2011-07-14 | 3M Innovative Properties Company | 4-AMINO-2-(ETHOXYMETHYL)-1-(2-HYDROXY-2-METHYLPROPYL)-1H-IMIDAZO[4,5-c]QUINOLIN-5-IUM 1-HYDROXYNAPHTHALENE-2-CARBOXYLATE COMPOSITIONS AND METHODS |
| US9242980B2 (en) | 2010-08-17 | 2016-01-26 | 3M Innovative Properties Company | Lipidated immune response modifier compound compositions, formulations, and methods |
| BR112013031039B1 (pt) | 2011-06-03 | 2020-04-28 | 3M Innovative Properties Co | compostos de hidrazino 1h-imidazoquinolina-4-aminas, conjugados feitos destes compostos, composição e composição farmacêutica compreendendo ditos compostos e conjugados, usos dos mesmos e método de fabricação do conjugado |
| JP6460789B2 (ja) | 2011-06-03 | 2019-01-30 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | ポリエチレングリコールセグメントを有するヘテロ２官能性リンカー及び該リンカーから調製された免疫反応調節複合体 |
| US20130023736A1 (en) | 2011-07-21 | 2013-01-24 | Stanley Dale Harpstead | Systems for drug delivery and monitoring |
| WO2013162828A1 (en) | 2012-04-27 | 2013-10-31 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Use of cpg oligonucleotides co-formulated with an antibiotic to accelarate wound healing |
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| US20170304411A1 (en) * | 2014-10-24 | 2017-10-26 | Hprd - Health Products Research And Development Lda | Topical formulation for treating skin or mucosal infections, preparation method and uses thereof |
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| US4788064A (en) * | 1987-07-31 | 1988-11-29 | Warner-Lambert Company | Transdermal delivery system |
| US4814173A (en) * | 1987-09-08 | 1989-03-21 | Warner-Lambert Company | Silicone elastomer transdermal matrix system |
| US5238944A (en) * | 1988-12-15 | 1993-08-24 | Riker Laboratories, Inc. | Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine |
| IL92537A (en) * | 1988-12-15 | 1994-04-12 | Riker Laboratories Inc | Topical preparations and dermal systems containing 1-isobutyl-H1-imidazo [C-4,5] quinoline-4-amine |
| EP0385630B1 (en) * | 1989-02-27 | 1996-11-27 | Riker Laboratories, Inc. | 1H-imidazo(4,5-c)Quinolin-4-amines as antivirals |
| US5389640A (en) * | 1991-03-01 | 1995-02-14 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
| DE69229114T2 (de) * | 1991-03-01 | 1999-11-04 | Minnesota Mining And Mfg. Co., Saint Paul | 1,2-substituierte 1h-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amine |
| DE4117249C2 (de) * | 1991-05-27 | 1998-05-14 | Christian Dr Stief | Linsidomin zur Behandlung erektiler Dysfunktionen |
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