ES2200318T3 - Nuevos derivados del 2-(iminometil)amino-fenilo, su preparacion, su aplicacion como medicamentos, y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Nuevos derivados del 2-(iminometil)amino-fenilo, su preparacion, su aplicacion como medicamentos, y composiciones farmaceuticas que los contienen.

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ES2200318T3 ES98909540T ES98909540T ES2200318T3 ES 2200318 T3 ES2200318 T3 ES 2200318T3 ES 98909540 T ES98909540 T ES 98909540T ES 98909540 T ES98909540 T ES 98909540T ES 2200318 T3 ES2200318 T3 ES 2200318T3
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Pierre-Etienne Chabrier De Lassauniere
Serge Auvin
Dennis Bigg
Michel Auguet
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Abstract

La invención se refiere a nuevos derivados de 2-(iminometil)amino- fenilo, su preparación, su aplicación como medicamentos y a las composiciones farmacéuticas que los contienen.

Description

Nuevos derivados del 2-(iminometil)-amino-fenilo, su preparación, su aplicación como medicamentos, y composiciones farmacéuticas que los contienen.
La presente invención tiene como objeto nuevos derivados del 2-(iminometil)-aminofenilo que presenta una actividad inhibidora de las enzimas NO sintasas que producen el monóxido de nitrógeno NO y/o una actividad captadora de las formas reactivas del oxígeno (ROS para "reactive oxygen species"). La invención se refiere a derivados correspondientes a la fórmula general (I) definida a continuación, a sus métodos de preparación, a las preparaciones farmacéuticas que los contiene y a su utilización con fines terapéuticos, en particular, a su utilización como inhibidor de las NO sintasas y captador de formas reactivas del oxígeno de manera selectiva o no selectiva.
Teniendo en cuenta la función potencial del NO y de los ROS en fisiopatología, los nuevos derivados descritos que responden a la fórmula general (I) pueden producir efectos beneficiosos o favorables para el tratamiento de patologías en las que están implicados estos especies químicos. Especialmente:
\vardiamondsuit trastornos cardiovasculares y cerebrovasculares que comprenden, por ejemplo, aterosclerósis, migraña, hipertensión arterial, choque séptico, infartos cardíacos o cerebrales de origen isquémico o hemorrágicos, isquemias y trombosis.
\vardiamondsuit trastornos del sistema nervioso central o periférico como, por ejemplo, las enfermedades neurodegenerativas, de los cuales se pueden, especialmente, citar los infartos cerebrales, la hemorragia sub-aracnoide, el envejecimiento, las demencias seniles, y incluida la enfermedad de Alzheimer, la corea de Huntington, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Creutz-feld Jacob y las enfermedades de priones, la esclerosis lateral amiotrófica sino también el dolor, los traumatismos cerebrales o de la médula espinal, la adición a los opiáceos, al alcohol y a las sustancias que inducen a una habituación, trastornos de la erección y de la reproducción, desordenes cognitivos, encefalopatías, encefalopatías de origen viral o tóxico.
\vardiamondsuit tratornos del músculo esquelético y de las uniones neuromusculares (miopatía, miositis) así como las enfermedades cutáneas.
\vardiamondsuit enfermedades proliferativas e inflamatorias como, por ejemplo, la aterosclerósis, hipertensión pulmonar, insuficiencia respiratoria, glomerulonefritis, hipertensión portal, la psoriasis, la artrosis y la artritis reumatoide, las fibrosis, los amiloidosis, las inflamaciones del sistema gastrointestinal (colitis, enfermedad de Crohn) o del sistema pulmonar y de las vías aéreas (asma, sinusitis, rinitis).
\vardiamondsuit los trasplantes de órganos.
\vardiamondsuit las enfermedades autoinmunes y virales como, por ejemplo, el lupus, el sida, las infecciones parasitarias y virales, el diabetes, la esclerósis en placas.
\vardiamondsuit el cáncer.
\vardiamondsuit las enfermedades neurológicas asociadas a intoxicaciones (envenenamiento con Cadmio, inhalación de n-hexano, pesticida y herbicida), a tratamientos (radioterapia) o a desórdenes de origen genético (enfermedad de Wilson).
\vardiamondsuit todas las patologías caracterizadas por una producción excesiva o una disfuncionamiento de NO y/o de los ROS.
En el conjunto de estas patologías, existen evidencias experimentales que demuestran la implicación del NO o de los ROS (J. Med. Chem. (1995) 38, 4343-4362; Free Radic. Biol. Med. (1996) 20, 675-705; The Neuroscientist (1997) 3, 327-333).
Por otra parte, inhibidores de NO sintasas, su utilización, y más recientemente la asociación de estos inhibidores con productos que poseen propiedades antioxidantes o antiradicales ya descritos en patentes anteriores (respectivamente en las patentes de EE.UU. 5.081.148; 5.360.925 y en solicitudes de patentes no publicadas). La solicitud de patente internacional WO-A-95/05363, que está considerada como parte del estado de la técnica más próximo del objeto de la presente invención muestra derivados del 2-(iminometil)-aminofenilo. Los compuestos de esta patente poseen también una actividad de inhibición de la NO sintasa y se utilizan especialmente como medicamentos para el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas o la migraña.
La presente invención tiene por objeto derivados de 2-(iminometil)-aminofenilo, su preparación y su aplicación en terapeútica.
Los compuestos de la invención responden a la fórmula general (I):
1
en la cual:
A representa:
bien sea un radical:
2
en el cual R_{1} y R_{2} representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un halógeno, el grupo OH, un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
R_{3} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical –COR_{4},
Representando R_{4} un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
o bien un radical
3
en el cual R_{3} tiene el mismo significado anteriormente indicado,
o bien un radical
4
en el cual R_{5} representa un átomo de hidrógeno, el grupo OH, un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
B representa un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, arilo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 eslabones que contienen de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre O, S ó N y especialmente, entre los radicales tiofeno, furano, pirrol, o tiazol, siendo el radical arilo substituido eventualmente por uno o varios grupos elegidos entre los radicales alquilo, alquenilo o alcoxi lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono;
X representa -Z_{1}-, -Z_{1}-CO-, -CH=CH-CO-, -Z_{1}-NR_{3}-CO-, -Z_{1}-NR_{3}-CS-, -Z_{1}-NR_{3}-SO_{2}- o un simple enlace;
Y representa un radical elegido entre los radicales -Z_{2}-Q, piperazina, homopiperazina, 2-metilpiperazina, 2,5-dimetil-piperazina, 4-aminopiperidina, -NR_{3}-Z_{2}-Q-, -NR_{3}-CO-Z_{2}-Q-, -NR_{3}-NH-CO-Z_{2}-, -NH-NH-Z_{2}-, -NR_{3}-O-Z_{2}-, -NR_{3}-SO_{2}-NR_{3}-Z_{2}-, -O-Z_{2}-Q-, -O-CO-Z_{2}-Q- o -S-Z_{2}-Q-,
en los cuales Q representa un simple enlace, O-Z_{3}, R_{3}-N-Z_{3} o S-Z_{3};
Z_{1}, Z_{2} y Z_{3} representan independientemente un simple enlace o un radical alquileno lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; preferentemente, Z_{1}, Z_{2} y Z_{3} representan -(CH_{2})_{m}-, siendo m un número entero comprendido entre 0 y 6;
R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un grupo OH;
o son sales de estos últimos, con excepción, no obstante, del compuesto con la siguiente fórmula:
5
Los compuestos de fórmula general (I) que contienen un centro asimétrico presentan formas isómeras. Los racémicos y los enantiómeros de estos compuestos forman igualmente parte de esta invención.
Los compuestos de la invención pueden existir en estado de bases o sales de adición especialmente de ácidos orgánicos o inorgánicos o de bases, y en particular en estado de hidratos, clorhidratos, diclorhidratos, fumaratos o hemifumaratos.
Por alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, se entienden en particular los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo, pentilo, neopentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo. Por alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, se entienden los radicales cuyo radical alquilo tiene el mismo significado indicado anteriormente.
Por halógeno, se entiende los átomos de flúor, de cloro, de bromo o de yodo.
La invención tiene en particular como objeto los compuestos siguientes de fórmula general (I), descritos en los ejemplos (en forma de una sal para algunos):
- 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-{4-[(2-tienil(imino)-metil)-amino]-fenil}-benzamida;
- 3,5-bis-(1, 1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-{4-[[(2-tie-nil-(imino)-metil)-amino]-fenil]-metil}-benzamida;
- 4-acetoxi-3,5-dimetoxi-N-{4-[[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil]-metil}-benzamida;
- 3,5-dimetoxi-4-hidroxi-N-{4-[[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil]-metil}-benzamida;
- 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-{4-[2-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil]-etil}-benzamida;
- 4-acetoxi-3,5-dimetoxi-N-{4-[2-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil]-etil}-benzamida;
- 3,5-dimetoxi-4-hidroxi-N-{4-[2-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil]-etil}-benzamida;
- 3,4,5-trihidroxi-N-{4-[2-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil]-etil}-benzamida;
- N-{4-[4-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxibenzoil]-1-piperazinil]-fenil}-2-tiofenocarboximidamida;
- N-{4-[4-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxibencil]-1-piperazinil]-fenil}-2-tiofenocarboximidamida;
- N-{4-[4-[3,5-dimetoxi-4-hidroxibenzoil]-1-piperazinil]-fenil}-2-tiofenocarboximidamida;
- 3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-N-{4-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil)-2H-1-benzopiran-2-carboxamida;
- N-{4-[4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)-carbonil]-1-piperazinil]-fenil}-2-tiofenocarboximidamida;
- N-{4-[4-[(5-metoxi-1H-indol-3-il)metilcarbonil]-1-piperazinil]-fenil}-2-tiofenocarboximidamida;
- N-[4-[4-[ {3-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-fenil]-1-oxo-2-propenil}-1-piperazinil]-fenil]]-2-tiofenocarboximidamida;
- 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-{3-[[(2-tien-il-(imino)-metil)-amino]-fenil]-metil}-benzamida;
- N-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N'-{{ 4-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil}-metil}-urea;
- N-[5-[{3-(3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil)-1-oxo-2-propenil}-amino]-2-hidroxifenil]-2-tiofenocarboximidamida;
- N-[3-[{3-(3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil)-1-oxo-2-propenil}-amino]-4-hidroxifenil]-2-tiofenocarboximidamida;
- N-{4-[4-[3,4,5-trihidroxibenzoil)-1-piperazinil)-fenil}-2-tiofenocarboximidamida;
- N-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N'-{{4-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil}-carbonilamino}-urea;
- N-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N'-{{4-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil}-metil}-tiourea;
- N-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N'-{2-{4-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil}-etil}-urea;
- N-(4-{4-[(3,4-dihidro-6-metoxi-2,5,7,8-tetra-metil-2H-1-benzopiran-2-il)-carbonil]-1-piperazinil}-fenil)-2-tiofenocarboximidamida;
- N-[4-{4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)-carbonil]-1H-1,4-diazepin-1-il}-fenil]-2-tiofenocarboximidamida;
- (R)-N-{4-[4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetra-metil-2H-1-benzopiran-2-il)-carbonil]-1-piperazinil]-fenil}-2-tiofenocarboximidamida;
- (S)-N-{4-[4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetra-metil-2H-1-benzopiran-2-il)-carbonil]-1-piperazinil]-fenil}-2-tiofenocarboximidamida;
- 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-{2-[3-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil]-etil}-benzamida;
- N-{4-(4-[2-(3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil)-1-oxo-etil]-1-piperazinil)-fenil}-2-tiofenocarboximidamida;
- 3,5-bis-(1, 1-dimetiletil)-4-hidroxi-benzoato de 2-{4-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil}-etilo;
- 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-benzoato de 2-{3-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil}-etilo;
- 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-benzoato de 2-{2-[(2-tienil-(imino)metil)-amino]-fenil}-etilo;
así como sus sales, en particular, sus clorhidratos, diclorhidratos, fumaratos o hemi-fumaratos.
Se preferirán generalmente los compuestos de fórmula general (I) para los cuales:
-
X representa un radical alquileno lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono e Y representa un radical piperazina, homopiperazina, 2-metilpiperazina, 2,5-dimetilpiperazina, 4-aminopiperidina, -NR_{3}-Z_{2}-Q-, -NR_{3}-NH-CO-Z_{2}-, -NH-NH-Z_{2}- o -NR_{3}-O-Z_{2}-;
o
-
X representa -Z_{1}-CO- o -CH=CH-CO- e Y representa un radical piperazina, homopiperazina, 2-metilpipera-zina, 2,5-dimetilpiperazina, 4-aminopiperidina, -NR_{3}-Z_{2}-Q-, -NR_{3}-NH-CO-Z_{2}-, -NH-NH-Z_{2} -, -NR_{3}-O-Z_{2}-, -O-Z_{2}-Q o bien NR_{3}-CO-Q' con Q' = R_{3}-N-Z_{3}-;
o
-
X representa Z_{1}-NR_{3}-CO-, e Y representa -Z_{2}-Q-, NH-CO-Z_{2}-Q'' con Q'' = O-Z_{3}-, R_{3}-N-Z_{3}- o S-Z_{3}-, o Y representa -NR_{3}-SO_{2}-NR_{3}-Z_{2}- o -O-Z_{2}-Q-;
o
-
X representa -Z_{1}-NH-CO- e Y representa un radical piperazina, homopiperazina, 2-metilpiperazina, 2,5-dimetilpiperazina, 4-aminopiperidina, -NR_{3}-Z_{2}-Q-, -NR_{3}-NH-CO-Z_{2}-, -NH-NH-Z_{2}-, o -NR_{3}-O-Z_{2}-;
o
-
X representa -Z_{1}-NR_{3}-SO_{2}- e Y representa -Z_{2}-Q''-, con Q'' = O-Z_{3}-, R_{3}-N-Z_{3}- o S-Z_{3}-, o bien Y representa -NR_{3}-Z_{2}-Q-;
o
-
X representa -Z_{1}- e Y representa O-CO-Z_{2}-Q-;
o
-
X representa -Z_{1}-NR_{3}-CS- e Y representa -NH-Z_{2}-Q-, o un radical piperazina, homopiperazina, 2-metilpiperazina, 2,5-dimetil-piperazina, 4-aminopiperidina, -NR_{3}-Z_{2}-Q-, -NH-NH-Z_{2}- o -NR_{3}-O-Z_{2}-;
o
-
X representa un enlace e Y representa -O-Z_{2}-NH-, o -S-Z_{2}-NH-.
Se elegirá, por otra parte, preferentemente el grupo X-Y entre los radicales siguientes:
---Z_{1}---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
---
\delm{N}{\delm{\para}{R _{3} }}
---Z_{2}---T---
en el cual T representa un simple enlace, el radical -NR_{3}- o el radical -CO-NR_{3}-, o
7
o
8
en el cual R_{p} representa un átomo de hidrógeno o un radical metilo,
o
---Z_{1}---
\delm{N}{\delm{\para}{R _{3} }}
---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
---
\delm{N}{\delm{\para}{R _{3} }}
--- -U---
en el cual U representa un radical -Z_{2}, -NR_{3}-CO-, -CO-Z_{2}-O-, -CO-, -NR_{3}- o un átomo de oxígeno,
o
–--Z_{1}---
\delm{N}{\delm{\para}{R _{3} }}
---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
---Z_{2}--- 
\newpage
o
--–Z_{1}---
\delm{N}{\delm{\para}{R _{3} }}
---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
---O---Z_{2}---
o
--–Z_{1}---
\delm{N}{\delm{\para}{R _{3} }}
---SO_{2}---Z_{2}---O---
o
---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
---O---Z_{2}---
o
---O---Z_{2}---
\delm{N}{\delm{\para}{R _{3} }}
---
teniendo los radicales Z_{1}, Z_{2} y R_{3} el mismo significado anteriormente indicado.
De manera más preferente, los compuestos según la invención serán uno de los compuestos siguientes:
- 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-{4}-[2-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil]-etil}-benzamida;
- 3,4,5-trihidroxi-N-{4-[2-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil]-etil}-benzamida;
- N-{4-[4-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxibenzoil]-1-piperazinil]-fenil}-2-tiofenocarboximidamida;
- N-{4-[4-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxibencil]-1-piperazinil]-fenil}-2-tiofenocarboximidamida;
- 3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-N-{4-[(2- tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil}-2H-1-benzopiran-2-carboxiamida;
- N-{4-[4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-fenil)-carbonil]-1-piperazinil]-fenil}-2-tiofenocarboximidamida;
- N-{4-[4-[(5-metoxi-1H-indol-3-il)-metilcarbonil]-1-piperazinil]-fenil}-2-tiofenocarboximidamida;
- 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-{3-[[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil]-metil}-benzamida;
- N-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N'-{{4-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil}-metil}-urea;
- N-[5-[{3-(3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil)-1-oxo-2-propenil}-amino]-2-hidroxifenil]-2-tiofenocarboximidamida;
- N-[3-{3-(3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil)-1-oxo-2-propenil}-amino]-4-hidroxifenil]-2-tiofenocarboximidamida;
- N-{4-[4-[3,4,5-trihidroxibenzoil]-1-piperazinil]-fenil}-2-tiofenocarboximidamida;
- N-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N'-{{4-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil)carbonilamino}-urea;
o una sal de uno de estos últimos, en particular, un clorhidrato, diclorhidrato, fumarato o hemi-fumarato de uno de estos últimos.
Otros compuestos preferidos para la invención serán los compuestos siguientes:
- 4-acetoxi-3,5-dimetoxi-N-{4-[2-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil]-etil}-benzamida;
- 3,5-dimetoxi-4-hidroxi-N-{4-[2-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil]-etil}-benzamida;
o una sal de uno de estos últimos, en particular, un clorhidrato, diclorhidrato, fumarato o hemi-fumarato de uno de estos últimos.
Compuestos muy particularmente preferidos para la invención serán los siguientes:
- N-{4-[4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)-carbonil]-1-piperazinil]-fenil}-2-tiofenocarboximidamida;
- (R)-N-{4-[4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)-carbonil]-1-piperazinil]-fenil}-2-tiofenocarboximidamida;
- (S)-N-{4-[4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)-carbonil]-1-piperazinil]-fenil}-2-
tiofenocarboximidamida;
o una sal de uno de estos últimos, en particular, un clorhidrato, diclorhidrato, fumarato o hemi-fumarato de uno de estos últimos.
Por último, se preferirán particularmente para la invención los compuestos de fórmula general (I) que presentan las características siguientes:
bien sea:
-
A representa
15
-
X representa -CO- o -NH-CO-;
-
e Y representa un radical -NH-Z_{2}-Q- o piperazina, representando Q un simple enlace o un radical O-Z_{3}, R_{3}-N-Z_{3} o S-Z_{3}, y representando Z_{2} y Z_{3} independientemente un enlace o un radical alquileno lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado.
o bien: R_{6} es un grupo OH.
La invención tiene igualmente por objeto, como medicamentos, los compuestos de fórmula general (I) descritos anteriormente o sus sales farmacéuticamente aceptables. Se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables, y a la utilización de estos compuestos o de sus sales farmacéuticamente aceptables para fabricar medicamentos destinados a inhibir la NO sintasa neuronal o la NO sintasa inductible, a inhibir la peroxidación lipídica o a asegurar la doble función de inhibición de la NO sintasa y de inhibición de la peroxidación lipídica.
Por sal farmacéuticamente aceptable, se entiende, especialmente, las sales de adición de ácidos inorgánicos, tales como clorhidrato, sulfato, fosfato, difosfato, bromohidrato y nitrato, o de ácidos orgánicos, tales como, acetato, maleato, fumarato, tartrato, sucinato, citrato, lactato, metano sulfonato, p-toluenosulfonato, pamoato, oxalato y estearato. Igualmente, forman parte del campo de la presente invención, cuando son utilizables, las sales formados a partir de bases tales como hidróxido de sodio o de potasio. Como otros ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables, se puede referirse a "Pharmaceutical salts", J. Pharm. Sci. 66: 1 (1977).
La composición farmacéutica puede estar en forma de un sólido, por ejemplo de polvos, de gránulos, de comprimidos, de cápsulas de gelatina, de liposomas o de supositorios. Los vehículos sólidos apropiados pueden ser, por ejemplo, el fosfato de calcio, el estearato de magnesio, el talco, los azúcares, la lactosa, la dextrina, el almidón, la gelatina, la celulosa, la celulosa de metilo, la celulosa carboximetilo de sodio, la polivinilpirrolidina y la cera.
Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la invención pueden también presentarse bajo forma líquida, por ejemplo, de soluciones, de emulsiones, de suspensiones o de jarabes. Los vehículos líquidos apropiados pueden ser, por ejemplo, el agua, los disolventes orgánicos como el glicerol o los glicoles, de la misma manera que sus mezclas, en proporciones variadas, en agua.
La administración de un medicamento según la invención podrá hacerse por vía tópica, oral, parenteral, por inyección intramuscular, etc.
La dosis de administración prevista para medicamento según la invención está comprendida entre 0,1 mg y 10 g según el tipo de compuesto activo utilizado.
La invención ofrece también, como nuevos productos industriales, los productos intermedios de síntesis de los productos de fórmula general (I), a saber, los productos de fórmula general (II)A:
16
en la cual:
W representa un radical amino o nitro,
A representa:
bien sea un radical
17
en el cual R_{1} y R_{2} representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un halógeno, el grupo OH, un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
R_{3} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical -COR_{4},
representando R_{4} un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
o bien un radical
18
en el cual R_{3} tiene el mismo significado anteriormente indicado,
o bien un radical
19
en el cual R_{5} representa un átomo de hidrógeno, el grupo OH o un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
X representa -Z_{1}-, -Z_{1}-CO-, -CH=CH-CO-, -Z_{1}-NR_{3}-CO-, -Z_{1}-NR_{3}-CS-, -Z_{1}-NR_{3}-SO_{2}- o un simple enlace;
Y representa un radical elegido entre los radicales -Z_{2}-Q, piperazina, homopiperazina, 2-metilpiperazina, 2,5-dimetilpiperazina, 4-aminopiperidina, -NR_{3}-Z_{2}-Q-, -NR_{3}-CO-Z_{2}-Q-, -NR_{3}-NH-CO-Z_{2}-, -NH-NH-Z_{2}-, -NR_{3}-O-Z_{2}-, -NR_{3}-SO_{2}-NR_{3}-Z_{2} -, -O-Z_{2}-Q-, -O-CO-Z_{2}-Q- o -S-Z_{2}-Q-,
en los cuales Q representa un simple enlace, O-Z_{3}, R_{3}-N-Z_{3} o S-Z_{3};
Z_{1}, Z_{2} y Z_{3} representan independientemente un simple enlace o un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; preferentemente, Z_{1}, Z_{2} y Z_{3} representan -(CH_{2})_{m}- siendo m un número entero comprendido entre 0 y 6;
R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un grupo OH;
con excepción, no obstante, del 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-(4-nitrofenil)-benzamida;
o las sales de estos últimos, con excepción, no obstante, de los compuestos correspondientes a las fórmulas siguientes:
20
y
21
Por otra parte, la invención ofrece, en particular, como nuevos productos industriales, los compuestos siguientes, que son productos intermedios en la síntesis de productos de fórmula general (I):
- 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-(4-aminofenil)-benzamida;
- 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-[(4-nitrofenil)-metil]-benzamida;
- 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-[(4-aminofenil)-metil]-benzamida;
- 4-acetoxi-3,5-dimetoxi-N-[(4-nitrofenil)-metil]-benzamida;
- 4-acetoxi-3,5-dimetoxi-N-[(4-aminofenil)-metil]-benzamida;
- 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-[2-(4-nitrofenil)-etil]-benzamida;
- 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-[2-(4-aminofenil)-etil]-benzamida;
- 4-acetoxi-3,5-dimetoxi-N-[2-(4-nitrofenil)-etil]-benzamida;
- 4-acetoxi-3,5-dimetoxi-N-[2-(4-aminofenil)-etil]-benzamida;
- 3,4,5-trihidroxi-N-[2-(4-nitrofenil)-etil]-benzamida;
- 3,4,5-trihidroxi-N-[2-(4-aminofenil)-etil]-benzamida;
- 2,6-bis-(1,1-dimetiletil)-4-{[4-(4-nitrofenil)-1-piperazinil]-carbonil}-fenol;
- 2,6-bis-(1,1-dimetiletil)-4-{[4-(4-aminofenil)-1-piperazinil]-carbonil}-fenol;
- 2,6-bis-(1,1-dimetiletil)-4-{[4-(4-nitrofenil)-1-piperazinil]-metil}-fenol;
- 2,6-bis-(1,1-dimetiletil)-4-{[4-(4-aminofenil)-1-piperazinil]-metil}-fenol;
- 2,6-dimetoxi-4-{[4-(4-nitrofenil)-1-piperazinil]-carbonil}-fenol;
- 2,6-dimetoxi-4-{[4-(4-aminofenil)-1-piperazinil]-carbonil}-fenol;
- 3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-N-(4-nitro-fenil)-2H-1-benzopiran-2-carboxamida;
- 3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-N-(4-aminofenil)-2H-1-benzopiran-2-carboxamida;
- 3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-{4-[(4-nitrofenil)-1-piperazinil]-carbonil}-2H-1-benzopiran-6-ol;
- 3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-{4-[(4-aminofenil)-1-piperazinil]-carbonil}-2H-1-benzopiran-6-ol;
- 1-[(5-metoxi-1H-indol-3-il)-metilcarbonil]-4-(4-nitro-fenil)-piperazina;
- 1-[(5-metoxi-1H-indol-3-il)-metilcarbonil]-4-(4-aminofenil)-piperazina;
- 2,6-bis-(1,1-dimetiletil)-4-{3-[4-(4-nitrofenil)-1-piperazinil]-3-oxo-2-propenil}-fenol;
- 2,6-bis-(1,1-dimetiletil)-4-{3-[4-(4-aminofenil)-1-piperazinil]-3-oxo-2-propenil}-fenol;
- 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-[(3-nitrofenil)-metil]-benzamida;
- 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-[(3-aminofenil)-metil]-benzamida;
- N-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N'-[(4-nitrofenil)-metil]-urea;
- N-[(4-aminofenil)-metil]-N'-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-urea;
- 3-[(3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-(4-hidroxi-3-nitrofenil)-2-propenamida;
- 3-[(3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-(4-hidroxi-3-aminofenil)-2-propenamida;
- 3-[(3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-(2-hidroxi-5-nitrofenil)-2-propenamida;
- 3-[(3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-(2-hidroxi-5-aminofenil)-2-propenamida;
- 5-{[4-(4-nitrofenil)-1-piperazinil]-carbonil}-benceno-1,2,3-triol;
- 5-{[4-(4-aminofenil)-1-piperazinil]-carbonil}-benceno-1,2,3-triol;
- N-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N'-[(4-nitrofenil)-carbonilamino]-urea;
- N-[(4-aminofenil)-carbonilamino]-N'-[3,5-bis-(1,1-di-metiletil)-4-hidroxifenil]-urea;
- N-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N'-[(4-nitrofenil)-metil]-tiourea;
- N-[(4-aminofenil)-metil]-N'-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-tiourea;
- N-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-[2-(4-nitrofenil)etil]-urea;
- N-[2-(4-aminofenil)etil]-N'-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-urea;
- 1-{[3,4-dihidro-6-metoxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il]-carbonil}-4-(4-nitrofenil)-piperazina;
- 1-{[3,4-dihidro-6-metoxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il]carbonil}-4-(4-aminofenil)piperazina;
- hexahidro-4-(4-nitrofenil)-1H-1,4-diazepina;
- 1-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)carbonil]-hexahidro-4-(4-nitrofenil)-1H-1,4-
diazepina;
- 1-(4-aminofenil)-4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)carbonil]-hexahidro-1H-1,4-
diazepina;
- clorhidrato de N-[4-{4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)carbonil]-1H-1,4-
diazepina-1-il}-fenil]-2-tiofenocarboximida;
- (R)-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-[4-[(4-nitrofenil)-1-piperazinil]-carbonil}-2H-1-benzopiran-6-ol;
- (R)-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-{4-[(4-aminofenil)-1-piperazinil]-carbonil}-2H-1-benzopiran-6-ol;
- (S)-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-{4-[(4-nitrofenil)-1-piperazinil]-carbonil}-2H-1-benzopiran-6-ol;
- (S)-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-{4-[(4-aminofenil)-1-piperazinil]-carbonil}-2H-1-benzopiran-6-ol;
- 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-[2-(3-nitrofenil)-etil]-benzamida;
- 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-[2-(3-aminofenil)-etil]-benzamida;
- 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxibenzoato de 2-(4-nitrofenil)etilo;
- 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-benzoato de 2-(4-aminofenil)etilo;
o sus sales.
Por último, la invención ofrece procedimientos de preparación de compuestos de fórmula general (I) tales como las que se definen anteriormente y que consisten, por ejemplo, en la reacción en un alcohol inferior, tal como metanol, etanol, alcohol isopropílico o t-butanol, preferentemente en alcohol isopropílico, a una temperatura comprendida entre 20 y 90ºC, por ejemplo a 50ºC, y durante un tiempo comprendido entre una hora y 48 horas, preferentemente durante un tiempo comprendido entre 15 y 24 horas, eventualmente en presencia de DMF, de un compuesto de fórmula general (III) tal como se define anteriormente con un compuesto de fórmula general (IV):
22
pudiendo dicho compuesto de fórmula general (IV) eventualmente ser salificado por un ácido mineral G, teniendo B el mismo significado indicado anteriormente y representando L un grupo lábil y, especialmente, un radical alcoxi, tioalquil, ácido sulfónico, halogenuro, alcohol arílico o tosilo (otros grupos lábiles bien conocidos por el experto en la técnica y que pueden ser eventualmente utilizados para la invención se describen en la obra siguiente: Advanced Organic Chemistry J. March, 3rd Edition (1985), Mc Graw-Hill, p. 315). Preferentemente, G representa HCl, HBr o HI.
Otros procedimientos de fabricación son posibles y son accesibles en la literatura (por ejemplo The Chemistry of amidines and imidates, Vol. 2, Saul PATAI and Zvi RAPPOPORT, John Wiley & Sons, 1991).
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Conforme a la invención, se pueden preparar los compuestos de fórmula general (I) mediante el procedimiento que se describe a continuación.
Preparación de los compuestos de fórmula general (I)
los compuestos de fórmula general (I) se pueden preparar a partir de los productos intermedios de fórmula general (II) según el esquema 1.
La reducción de la función nitro de los productos intermedios de fórmula general (II) se efectúa generalmente por hidrogenación catalítica, en etanol, en presencia de Pd/C, excepto en los casos en los que X = -CH=CH-CO- o Y = -O-CH_{2}-, el grupo nitro se reduce selectivamente con la ayuda, por ejemplo, de SnCl_{2} (J. Heterocyclic Chem. (1987), 24, 927-930; Tetrahedron Letters (1984), 25, (8), 839-842). La reacción se efectúa entonces calentando la mezcla hacía 70ºC, durante al menos tres horas, en acetato de etilo que tiene añadido, a veces, etanol.
Los derivados de anilina de fórmula general (III), así obtenidos, pueden ser condensados sobre derivados de fórmula general (IV), por ejemplo derivados del tipo O-alquilo tioimidato o S-alquilo tioimidato, para conducir a los compuestos finales de fórmula general (I) (véase esquema 1). Por ejemplo, para B = tiofeno, se pueden condensar los derivados de fórmula general (III) sobre yod-hidrato de S-metiltiofeno tiocarboxamida, preparado según un método de la literatura (Ann. Chim. (1962), 7, 303-337). La condensación puede efectuarse por calentamiento en un alcohol (por ejemplo en metanol o isopropanol), eventualmente en presencia de DMF a una temperatura preferentemente comprendida entre 50 y 100ºC por un período de tiempo generalmente comprendido entre algunas horas y una noche.
Esquema 1
23
Preparación de los productos intermedios de fórmula general (II)
Los productos intermedios de fórmula general (II) se pueden preparar por distintos métodos según las funciones químicas que se utilizan: aminados, carboxiamidas, ureas, tioureas, sulfonamidas, aminosulfonilureas, sulfamidas, carbamatos, éteres, ésteres, tioéteres, acilureas, etc.:
Cuando:
X = radical alquileno lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono
e Y = piperazina, homopiperazina, 2-metilpiperazina, 2,5-dimetil-piperazina, 4-aminopiperidina, -NR_{3}-Z_{2}-Q-, -NR_{3}-NH-CO-Z_{2}-, -NH-NH-Z_{2}-, -NR_{3}-O-Z_{2}-.
Las aminas de fórmula general (II), esquema 2, en las cuales A, X, Y y R_{6} son tales como se definen anteriormente, se pueden obtener por sustitución nucleófila de los derivados halogenados de fórmula general (VI) por una amina de fórmula general (VII).
La reacción se efectúa, por ejemplo, en el DMF en presencia de K_{2}CO_{3} a 20ºC. Los derivados halogenados de fórmula general (VI) son accesibles, por ejemplo, por bromación de los alcoholes primarios de fórmula general (V) con la ayuda de PBR_{3}, a 0ºC, en el THF anhidro. Los alcoholes de fórmula general (V) que no son comerciales pueden ser preparados según los métodos descritos en la literatura (Tetrahedron Lett. (1983), 24, (24), 2495-2496).
Esquema 2
24
Las aminas de fórmula general (VII) en las cuales Y representa homopiperazina, 2,5-dimetilpiperazina, 4-amino-piperidina o más generalmente -NR_{3}-Z_{2}-NR_{3}-, se sintetizan en tres etapas a partir de las diaminas comerciales correspondientes. Las diaminas están selectivamente mono-protegidas en forma de carbamato (Synthesis (1984), (12), 1032-1033; Synth. Commun (1990), 20, (16), 2559-2564) antes de reaccionar por sustitución nucleófila sobre un fluoro-nitrobenceno, en particular sobre el 4- fluoronitrobenceno. Las aminas anteriormente protegidas, se liberan en la última etapa, según los métodos descritos en la literatura (T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Second edition (Wiley-Interscience, 1991)), para conducir a los productos intermedios de fórmula general (VII).
Cuando:
X = -Z_{1}-CO-, -CH=CH-CO-
e Y = piperazina, homopiperazina, 2-metilpiperazina, 2,5-dimetil-piperazina, 4-aminopiperidina, -NR_{3}-Z_{2}-O-, -NR_{3}-NH-CO-Z_{2}-, -NH-NH-Z_{2}- o -NR_{3}-O-Z_{2}-.
Las carboxiamidas de fórmula general (II), esquema 3, en las cuales A, X, Y y R_{6} son tales como se definen anteriormente, se preparan por condensación de los ácidos carboxílicos comerciales de fórmula general (VIII) para X = -Z_{1}-CO- y de fórmula general (IX) para X = -CH=CH-CO- con aminas de fórmula general (VII). Los ácidos no comerciales pueden ser sintetizados según métodos similares a los descritos en la literatura (J. Org. Chem. (1974), 39 (2), 219-222; J. Amer. Chem. Soc. (1957), 79, 5019-5023, y CHIMIA (1991), 45 (4), 121-123 cuando A representa un radical 6-alcoxi-2,5,7,8-tetrametilcromano). Las aminas de fórmula general (VII) en la cual Y representa homopiperazina, 2,5-dimetilpiperazina, 4-aminopiperidina, o más generalmente -NR_{3}-Z_{2}-NR_{3}- se preparan según métodos similares a los descritos en el párrafo anterior. Los enlaces carboxiamidas se forman en condiciones clásicas de síntesis peptídica (M. Bodanszky y A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, 145 (Springer-Verlag, 1984)) en THF, diclorometano o DMF en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como el diciclohexilcarbodiimida (DCC), el 1,1'-carbonildiimida (CDI) (J. Med. Chem. (1992), 35 (23), 4464-4472) o el clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC o WSCI) (John Jones, The chemical synthesis of peptides, 54 (Clarendon Press, Oxford, 1991)).
Esquema 3
25 
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Cuando:
X = -Z_{1}-NR_{3}-CO-
e Y = -Z_{2}-Q-,
Las carboxiamidas de fórmula general (II) en las cuales A, X, Y y R_{6} son tales como se definen anteriormente, pueden igualmente ser preparados, esquema 4, por condensación peptídica de una amina de fórmula general (X) con un ácido comercial de fórmula general (XI). Cuando X = -NR_{3}-CO- y R_{3} = H, los compuestos de fórmula general (X) son anilinas que se obtienen por hidrogenación, en presencia de una cantidad catalítica de Pd/C, de los derivados nitrobenceno correspondientes, ellos mismos sintetizados según un método descrito en la literatura (J. Org. Chem. (1968), 33 (1), 223-226). Cuando X \neq -NR_{3}-CO- y R_{3} es un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, las monoalquilaminas se pueden obtener según un procedimiento descrito en la literatura (patentes de EE.UU. 3.208.859 y 2.962.531). Los ácidos carboxílicos de fórmula general (XI), no comerciales, son accesibles a partir de los métodos descritos en la literatura (Acta Chem. Scand. (1983), 37, 911-916; Synth. commun. (1986), 16 (4), 479-483; Phophorus, Sulfur Silicon Relat. Elem. (1991), 62, 269-273).
Esquema 4
26
Cuando:
X = -Z_{1}-NR_{3}-CO- e Y = -NH-CO-Z_{2}-Q- con Q = O-Z_{3}-, R_{3}-N-Z_{3}- o S-Z_{3}-,
Las ureas de fórmula general (II), esquema 5, en las cuales A, X, Y y R_{6} son tales como se definen anteriormente, se preparan por adición de una amina de fórmula general (X) sobre un isocianato de fórmula general (XII), (XIII) o (XIV) en un disolvente tal como el cloroformo a 20ºC. La síntesis de los isocianatos de fórmula general (XII) no comerciales se describe en la literatura (J. Med. Chem. (1992), 35 (21), 3745-3754). Las ureas halogenadas intermedias (XV) y (XVII) se substituiyen a continuación por un derivado de fórmula general (XVI), en el cual Q representa O-Z_{3}-, R_{3}-N-Z_{3}- o S-Z_{3}-, en presencia de une basa tal como, por ejemplo, K_{2}CO_{3} o NaH en un disolvente aprótico tal como el THF o el DMF para conducir finalmente a las ureas de fórmula general (II).
(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 5
27
Cuando:
X = -Z_{1}-NH-CO-
e Y = piperazina, homopiperazina, 2-metilpiperazina, 2,5-dimetilpiperazina, 4-aminopiperidina, -NR_{3}-Z_{2}-Q-,
-NR_{3}-NH-CO-Z_{2}-, -NH-NH-Z_{2}-, -NR_{3}-O-Z_{2}-.
Las ureas de fórmula general (II), esquema 6, en las cuales A, X, Y y R_{6} son tal como se describen anteriormente, preparadas por la adición de una amina de fórmula general (VII), anteriormente descrita, sobre un isocianato de fórmula general (XVIII) en presencia de una base tal como la diisopropiletilamina.
Los isocianatos de fórmula general (XVIII) se sintetizan a partir de las aminas primarias de fórmula general (X), anteriormente descritas, a partir de trifosgeno y de una amina terciaria (J. Org. Chem. (1994), 59 (7), 1937-1938).
Las aminas de fórmula general (VII) en las cuales Y \neq -NH-O- se preparan según un método descrito en la literatura (J. Org. Chem. (1984), 49 (8), 1348-1352).
28
Cuando:
X = -Z_{1}-NR_{3}-CO-
e Y = -NR_{3}-SO_{2}-NR_{3}-Z_{2}-.
Las aminosulfonilureas de fórmula general (II), esquema 7, en los cuales A, X, Y y R_{6} son tales como se definen anteriormente, se preparan por adición de las aminas de fórmula general (X), anteriormente descritas, sobre el clorosulfonilisocianato (J. Med. Chem. (1996), 39 (6), 1243-1252). La clorosulfonilurea intermedia (XIX) se condensa a continuación sobre las aminas de fórmula general (VII), anteriormente descritas, para conducir a las aminosulfonilureas de fórmula general (II) que pueden eventualmente ser alquiladas por un derivado halogenado en presencia de una base tal como, por ejemplo, NaH para conducir a los derivados de fórmula general (II).
Esquema 7 (Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 7
29
Cuando:
X = -Z_{1}-NR_{3}-SO_{2}-
e Y = -Z_{2}-Q-, con Q = O-Z_{3}-, R_{3}-N-Z_{3}- o S-Z_{3}-,
Las sulfamidas de fórmula general (II), esquema 8, en las cuales A, X, Y y R_{6} son tales como se definen anteriormente, se preparan por adición de las aminas de fórmula general (X), anteriormente descritas, sobre cloruros de halogenoalquilsulfonilo de fórmula general (XX). Los halogenoalquilsulfonamidas de fórmula general (XXI), intermedios, se condensan a continuación sobre un alcohol, una amina o un tiol de fórmula general (XVI) en presencia de una base tal como, por ejemplo, K_{2}CO_{3} o NaH, en un disolvente polar tal como, por ejemplo, el acetonitrilo o el DMF.
30
Cuando:
X = -Z, -NR_{3}-SO_{2}-
e Y = -NR_{3}-Z_{2}-Q-
Las sulfamidas de fórmula general (II), esquema 9, en las cuales A, X, Y y R_{6} son tales como se definen anteriormente se preparan en tres etapas a partir de las aminas de fórmula general (X) y del clorosulfonilisocianato. La reacción de un alcohol, tal como tBuOH, sobre la función isocianato del clorosulfonilisocianato (Tetrahedron Lett. (1991), 32 (45), 6545-6546) conduce a un producto intermedio de tipo clorosulfonilcarbamato, el cual reacciona en presencia de una amina de fórmula general (X) para dar un derivado de tipo carboxilsulfamida de fórmula general (XXII). El tratamiento de este producto intermedio en medio ácido fuerte permite obtener el derivado sulfamida de fórmula general (XXIII). La alquilación de los compuestos de fórmula general (XXIII) por los derivados halogenados de fórmula general (XXIV) en presencia de una base tal como, por ejemplo, NaH en un disolvente aprótico polar permite obtener los derivados sulfamidas de fórmula general (II).
(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 9
31
Cuando:
X = -Z_{1}-NR_{3}-CO-
e Y = -O-Z_{2}-Q-
Los carbamatos de fórmula general (II), esquema 10, en los cuales A, X, Y y R_{6}, son tal como se definen anteriormente, se preparan por reacción de las aminas de fórmula general (X), anteriormente descritas, con derivados cloroformiatos de fórmula general (XXV) preparados según un método descrito en la literatura (Tetrahedron Lett. (1993), 34 (44), 7129-7132).
Esquema 10
32
Cuando X = -Z_{1}-CO-, -CH=CH-CO-
e Y = -O-Z_{2}-Q-
Los ésteres de fórmula general (II), esquema 11, en los cuales A, X, Y y R_{6} son tales como se definen anteriormente, se preparan por reacción de los ácidos de fórmula general (VIII) o (IX) y de los alcoholes de fórmula general (XXVI) en presencia de diciclohexilcarbodiimida y de una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina en un disolvente tal como, por ejemplo, el THF o el DMF a 20ºC.
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Esquema 11
33
Cuando:
X = -Z_{1}-
e Y = -O-CO-Z_{2}-Q-
Los ésteres de fórmula general (II), esquema 12, en los cuales A, X, Y y R_{6} se pueden igualmente preparar por reacción de los ácidos de formule general (XI) anteriormente descritos con alcoholes de fórmula general (V) en las condiciones anteriormente descritas.
Esquema 12
34
Cuando:
X = -Z_{1}-NR_{3}-CS-
e Y = -NH-Z_{2}-Q-, piperazina, homopiperazina, 2-metilpiperazina, 2,5-dimetilpiperazina, 4-aminopiperidina,
-NR_{3}-Z_{2}-Q-, -NH-NH-Z_{2}-, -NR_{3}-O-Z_{2}-.
Las tioureas de fórmula general (II) en las cuales A, X, Y y R_{6} son tal como se definen anteriormente, se preparan apartir de las ureas anteriormente descritas con la ayuda del reactivo de Lawesson, siguiendo un protocolo experimental descrito en la literatura (J. Med. Chem. (1995), 38 (18), 3558-3565).
Cuando:
X representa un enlace
Y = -O-Z_{2}-Q-, -S-Z_{2}-Q-
y Q = -HN-
Los eteróxidos o tioeteróxidos de fórmula general (II), esquema 13, en los cuales A, X, Y y R_{6} son tal como se definen anteriormente, se preparan a partir de los dihidroquinonas de fórmula general (XXVII) (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, (1981), 303-306) o de los tiofenoles de fórmula general (XXVIII) (Bio. Med. Chem. Letters, (1993), 3 (12), 2827-2830) y del elctrófilo (E^{+}) tal como, por ejemplo, el bromoacetonitrilo o la 4-nitrofeniloxazolinona, en presencia de K_{2}CO_{3} (J. Heterocyclic Chem., (1994), 31, 1439-1443). Los nitrilos deben ser reducidos (hidruro de litio o hidrogenación catalítica) para conducir a los productos intermedios de fórmula general (XXIX) o (XXX). La abertura de los nitrofeniloxazolinonas, accesibles por reacción de los nitroanilinas correspondientes con el cloroetilcloroformiato tal como se describe en la literatura (J. Am Chem. Soc., (1953), 75, 4596), por los fenoles o tiofenoles conduce directamente a los compuestos de fórmula general (XXIX) o (XXX) que se condensan a continuación sobre el fluoronitrobenceno para conducir a los productos intermedios de fórmula general (II).
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Esquema 13
35
36
Cuando:
X representa -Z_{1}-CO- o -CH=CH-CO-
Y = -NR_{3}-CO-Q-
y Q = R_{3}-N-Z_{3}
Los acilureas de fórmula general (II), esquema 14, en los cuales A, X, Y y R_{6} son tal como se definen anteriormente se preparan por condensación de los ácidos de fórmula general (VIII) o (IX), esquema 3, y de las ureas de fórmula general (XXXI) en presencia de un agente de acoplamiento clásicamente utilizado en síntesis peptídica, tal como se describe anteriormente, en un disolvente tal como, por ejemplo, el diclorometano o el DMF. Las ureas de fórmula general (XXXI) son accesibles a partir de los isocianatos de fórmula general (XII), esquema 5, según un método de la literatura (J. Chem. Reja., Perkin Trans. 1, (1985), (1), 75-79).
Esquema 14
37
A menos que estén definidos de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados aquí tienen el mismo significado que aquel generalmente incluido por un especialista ordinario del ámbito al cual pertenece esta invención. Igualmente, todas las publicaciones, solicitudes de patentes, todas las patentes y todas las referencias aquí mencionadas se incorporan como referencia.
Los ejemplos siguientes se presentan para ilustrar los procedimientos anteriores y no deben en ningún caso ser considerados como un limite para la invención.
Ejemplos Ejemplo 1 Clorhidrato de 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-{4-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil}-benzamida: 1 1.1) 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-(4-nitrofenil)-benzamida
En un matraz de fondo redondo de 250 ml que contiene 20 ml de THF, se introducen 1,38 g (10 mmoles) de 4-nitroanilina, 2,5 g (10 mmoles) de ácido 3,5-di-terc-butil-4-hidroxibenzoico y 2,26 g (11 mmoles) de diciclohexilcarbodiimida. La mezcla de reacción se agita durante 15 horas a temperatura ambiente, se filtra el precipitado aparecido y se aclara con acetato de etilo. Después de la concentración de la solución bajo presión reducida, el residuo se diluye en 20 ml de acetato de etilo y el insoluble se filtra. El disolvente se elimina bajo vacío y el residuo se precipita en éter dietílico. Se recupera el sólido por filtración, se aclara abundantemente con éter dietílico para obtener un polvo de color blanco con un rendimiento de 65%. Punto de fusión: 277-278ºC.
RMN ^{1}H (100 MHz, DMSO d6,\delta): 10,72 (s, 1H, CONH); 8,30 (m, 4H, Ph-NO_{2}); 7,80 (s, 2H, Ph); 1,60 (s, 18H, 2 x tBu).
1.2) 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-(4-aminofenil)-benzamida
En una botella de Parr de 250 ml, se disuelven 2,4 g (6,5 mmoles) de 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-(4-nitrofenil)-benzamida en 50 ml de una mezcla etanol absoluto/diclorometano (1/1) en presencia de Pd/C a 10%. La mezcla se agita bajo una presión de 20 PSI de hidrógeno, a 30ºC, durante una hora. Después de la filtración sobre celita, el filtrado se concentra bajo vacío. Se recupera el residuo de evaporación con 25 ml de una solución 1M de HCl. Se filtra el precipitado formado y se aclara con 50 ml de éter dietílico y luego con 50 ml de acetato de etilo. La amina se libera de su sal por agitación en una mezcla de 50 ml de acetato de etilo y 50 ml de NaOH 1M. Después de la decantación, la fase orgánica se lava con 25 ml de NaOH 1M y 25 ml de salmuera. La solución orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, se aclara y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida para conducir a 1,09 g (49%) de un polvo de color blanco. Punto de fusión: 220-221ºC.
RMN ^{1}H (100 MHz, DMSO d6, \delta): 9,80 (s, 1H, CONH); 7,78 (s, 2H, Ph); 7,05 (m, 4H, Ph-NH_{2}); 5,02 (s, 2H, OH); 1,60 (s, 18H, 2 x tBu).
1.3) clorhidrato de 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-{4-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil}-benzamida: 1
En un matraz de fondo redondo de 100 ml que contiene una solución de 1,05 g (3,08 mmoles) de 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-(4-aminofenil)-benzamida en 20 ml de 2-propanol, se añaden 880 mg (3,08 mmoles) de yodhidrato de S-metil-2-tiofenotiocarboximida (Ann. Chim. (1962), 7, 303-337). Después del calentamiento a 50ºC durante 15 horas, la mezcla de reacción se concentra hasta sequedad bajo vacío. Se recupera el residuo con 50 ml de acetato de etilo y 50 ml de una solución saturada de carbonato de sodio. Después de la decantación, se lava la fase orgánica sucesivamente con 50 ml de una solución saturada de carbonato de sodio, 50 ml de agua y 50 ml de salmuera. Se seca la solución orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora bajo presión reducida. Se recuperan los cristales obtenidos con éter dietílico, se filtran y se lavan sucesivamente con acetato de etilo e con acetona. Se obtienen 0,77 g de base con un rendimiento de 58%.
Se preparó el clorhidrato a partir de 0,77 g (1,71 mmoles) de base disuelta en 60 ml de metanol y salificada en presencia de 3,42 ml (3,42 mmoles) de una solución molar de HCl en éter dietílico anhidro. Después de una media hora de agitación a temperatura ambiente, el disolvente se evapora bajo vacío y el residuo se precipita en presencia de éter dietílico. Se filtran los cristales obtenidos y se aclaran abundantemente con éter dietílico para obtener finalmente después del secado 0,65 g (43%) un polvo de color amarillo pálido. Punto de fusión: 290-291ºC.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO d6, \delta): 11,55 (s, 1H, NH^{+}); 10,40 (s, 1H, CONH); 9,83 (s, 1H, NH^{+}); 8,85 (s, 1H, NH^{+}); 8,21 (m, 2H, tiofeno); 7,70 (s, 2H, Ph); 7,67 (m, 4H, Ph-NH); 7,60 (s, 1H, OH); 7,40 (m, 1H, tiofeno); 1,42 (s, 18H, 2 x tBu).
IR: \nu_{OH}: 3624 cm^{-1}, 3430 cm^{-1}; \nu_{C=O} (amida): 1653 cm^{-1}; \nu_{C=N} (amidina): 1587 cm^{-1}.
Ejemplo 2 Clorhidrato de 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-{4-[[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil]-metil)-benzamida: 2 2.1) 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-[(4-nitrofenil)-metil]-benzamida
En un matraz de fondo redondo de 250 ml que contiene 25 ml de THF, se introducen 1,88 g (10 mmoles) de clorhidrato de p-nitrobencilamina, 2,5 g (10 mmoles) de ácido 3,5-di-terc-butil-4-hidroxibenzoico, 1,38 ml (10 mmoles) de trietilamina y 2,26 g (11 mmoles) de diciclohexilcarbodiimida. La mezcla de reacción se agita durante 15 horas a temperatura ambiente, se filtra y se aclara el precipitado aparecido con el mínimo de acetato de etilo. Después de la concentración de la solución bajo presión reducida, se precipita el residuo en una mezcla de acetato de etilo/éter dietílico (1/4) y se filtra. Los cristales se lavan abundantemente con éter dietílico para obtener finalmente, después del secado, un polvo de color blanco con un rendimiento del 74% (2,85 g). Punto de fusión: 230-231ºC.
RMN ^{1}H (100 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7,85 (m, 4H, Ph-NO_{2}); 7,69 (s, 2H, Ph); 6,82 (m, 1H, NHCO); 5,67 (s, 1H, OH); 4,75 (d, 2H, CH_{2}, -NHCO, J = 6,5 Hz); 1,49 (s, 18H, 2 x tBu).
2.2) 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-[(4-aminofenil)-metil]-benzamida
en una botella de Parr de 250 ml, se disuelven 2,85 g (7,4 mmoles) de 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-[(4-nitrofenil)-metil]-benzamida en 30 ml de una mezcla de etanol absoluto/diclorometano (1/1) en presencia de Pd/C a 10%. La mezcla se agita bajo presión de 20 PSI de hidrógeno, a 30ºC, durante una hora. Después de la filtración sobre celita, el filtrado se concentra bajo vacío. El residuo de evaporación se cristaliza espontáneamente. Se deja reposar una noche, se filtran los cristales y se aclaran con una mezcla de éter dietílico (45 ml) y de acetona (5 ml). Se obtienen 1,63 g (62%) de un polvo de color blanco. Punto de fusión: 188-189ºC.
RMN ^{1}H (100 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7,62 (s, 2H, Ph); 6,95 (m, 4H, Ph-NH_{2}); 6,20 (m, 1H, NHCO); 5,58 (s, 1H, OH); 4,50 (d, 2H, CH_{2}, -NHCO, J = 6,5 Hz); 3,70 (s amplio, 2H, NH_{2}); 1,47 (s, 18H, 2 x tBu).
2.3) clorhidrato de 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-{4-[[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil]-metil}-benza- mida:2
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el compuesto 1 , el 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-[(4-aminofenil)-metil]-benzamida reemplaza la 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-(4-aminofenil)-benzamida. Después de la salificación con una solución molar de HCl en éter dietílico anhidro, se obtiene un polvo de color blanco con un rendimiento de 56%. Punto de fusión: 218-219ºC.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO d6, \delta): 11,60 (s, 1H, NH^{+}); 9,83 (s, 1H, NH^{+}); 9,02 (s, 1H, CONH); 8,90 (s, 1H, NH^{+}); 8,18 (m, 2H, tiofeno); 7,70 (s, 2H, Ph); 7,42 (m, 6H, tiofeno, Ph-NH, OH); 4,50 (d, 2H, CH_{2}-NHCO, J = 5,7 Hz); 1,40 (s, 18H, 2 x tBu).
IR: \nu_{OH}: 3624 cm^{-1}, 3424 cm^{-1}; \nu_{C=O} (amida): 1644 cm^{-1}; \nu_{C=N} (amidina): 1568 cm^{-1}.
Ejemplo 3 4-acetoxi-3,5-dimetoxi-N-{4-[[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil]-metil}-benzamida: 3 3.1) Ácido 4-acetoxi-3,5-dimetoxi-benzoico
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, bajo atmósfera de nitrógeno, se disuelven 1,50 g (7,57 mmoles) de ácido siríngico en 15 ml de piridina seca. Se añaden, gota a gota, 0,86 ml (9,08 mmoles) de anhídrido acético y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. La piridina se evapora bajo presión reducida, el residuo se recupera con 25 ml de diclorometano y se lava con 10 ml de una solución molar de HCl luego con 2 x 10 ml de agua. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora bajo vacío. Se obtienen 1,72 g (95%) de un polvo de color beige. Punto de fusión: 181-183ºC. RMN ^{1}H (100 MHz, CDCl_{3}, \delta): 8,15 (s, 1H, CO_{2}H); 7,40 (s, 2H, Ph); 3,90 (s, 6H, 2 x OCH_{3}); 2,40 (s, 3H, CH_{3}).
3.2) 4-acetoxi-3,5-dimetoxi-N-[(4-nitrofenil)-metil]-benzamida
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el producto intermedio 2.1, el ácido 4-acetoxi-3,5-di-metoxi-benzoico reemplaza el ácido 3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-benzoico. Se obtiene un aceite incoloro con un rendimiento de 28%.
RMN ^{1}H (100 MHz, DMSO d6, \delta): 9,26 (t, 1H, NHCO, J = 6,0 Hz); 7,91 (m, 4H, Ph-NO_{2}); 7,31 (s, 2H, Ph); 4,65 (d, 2H, CH_{2}, J = 6,0 Hz); 3,83 (s, 6H, 2 x OCH_{3}); 2,28 (s, 3H, CH_{3}).
3.3) 4-acetoxi-3,5-dimetoxi-N-[(4-aminofenil)-metil]-benzamida
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el producto intermedio 2.2, la 4-acetoxi-3,5-dimetoxi-N-[(4-nitrofenil)-metil]-benzamida reemplaza la 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-[(4-nitrofenil)metil]-benzamida. Se obtiene un aceite incoloro con un rendimiento de 82%. El producto se utiliza directamente en la etapa siguiente sin purificación complementaria.
3.4) 4-acetoxi-3,5-dimetoxi-N-{4-[[(2-tienil-(imino)-met-il)-amino]-fenil]-metil}-benzamida: 3
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el compuesto 1 , la 4-acetoxi-3,5-dimetoxi-N-[(4-aminofenil)-metil]-benzamida reemplaza la 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-(4-aminofenil)-benzamida. Se obtiene la base 3 en forma de un polvo de color beige con un rendimiento de 65%. Punto de fusión: 47-48ºC. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO d6, \delta): 9,08 (s amplio, 1H, CONH); 7,75 (m, 1H, tiofeno); 7,62 (m, 1H, tiofeno); 7,30 (s, 2H, Ph); 7,10 (m, 1H, tiofeno); 7,07 (m, 4H, Ph-N); 6,48 (s amplio, 2H, NH_{2}); 4,50 (d, 2H, CH_{2}, J = 4,6 Hz); 3,80 (s, 6H, 2 x OCH_{3}); 2,30 (s, 3H, CH_{3}).
IR: \nu_{C=O} (éster): 1760 cm^{-1}; \nu_{C=O} (amida): 1630 cm^{-1}; \nu_{C=N} (amidina): 1540 cm^{-1}.
Ejemplo 4 3,5-dimetoxi-4-hidroxi-N-{4-[[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil]-metil}-benzamida: 4
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se añade, gota a gota, 1 ml (2 mmoles) de ácido clorhídrico 2N a una solución de 0,59 g (1 mmol) del compuesto 3 en 5 ml de etanol. La mezcla de reacción se agita durante 18 horas a 50ºC. Los disolventes se evaporan hasta sequedad, el residuo se recupera con el diclorometano (5 ml) y se lava con una solución de sosa molar (3 x 5 ml). Después del secado de la fase orgánica, de la filtración y la concentración hasta sequedad, el aceite obtenido se purifica por cromatografía sobre una columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol: 9/1). Las fracciones puras se recogen y después de la evaporación bajo vacío se obtiene un polvo de color beige con un rendimiento de 60%. Punto de fusión: 55-58ºC.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO d6, \delta): 8,92 (s, 1H, OH); 8,84 (m, 1H, CONH); 7,75 (m, 1H, tiofeno); 7,63 (m, 1H, tiofeno); 7,26 (s, 2H, Ph); 7,10 (m, 1H, tiofeno); 7,05 (m, 4H, Ph-N); 6,50 (s, 2H, NH_{2}); 4,45 (d, 2H, CH_{2}, J = 5,7 Hz); 3,81 (s, 6H, 2 x OCH_{3}).
IR: \nu_{OH}: 3300 cm^{-1}; \nu_{C=O} (amida): 1630 cm^{-1}; \nu_{C=N} (amidina): 1590 cm^{-1}.
Ejemplo 5 Yodhidrato de 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-{4-[2-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil]-etil}-benzamida: 5 5.1) 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-[2-(4-nitro-fenil)-etil]-benzamida
En un matraz de fondo redondo de 100 ml que contiene 20 ml de THF, se introducen 2,02 g (10 mmoles) de clorhidrato de 4-nitrofenetilamina, 2,5 g (10 mmoles) de ácido 3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-benzoico, 1,38 ml (10 mmoles) de trietilamina y 2,26 g (11 mmoles) de diciclohexilcarbodiimida. La mezcla de reacción se agita durante 15 horas a temperatura ambiente, se filtra el precipitado aparecido y se aclara con acetato de etilo. Después de la concentración del filtrado bajo presión reducida, el residuo se precipita en éter dietílico. Se recupera el sólido por filtración y se aclara con éter dietílico. Se obtiene un polvo de color blanco con un rendimiento de 73%. Punto de fusión: 204-206ºC.
RMN ^{1}H (100 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7,52 (s, 2H, Ph); 6,85 (m, 4H, Ph-NO_{2}); 6,02 (m, 1H, NHCO); 3,62 (m, 2H, CH_{2}-NHCO); 2,82 (m, 2H, CH_{2}-Ph-NO_{2}); 1,48 (s, 18H, 2 x tBu).
5.2) 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-[2-(4-aminofenil)-etil]-benzamida
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el producto intermedio 2.2, la 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-[2-(4-nitrofenil)-etil]-benzamida reemplaza la 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-[(4-nitrofenil)-metil-benzamida. Se obtiene un polvo de color blanco con un rendimiento de 76%. Punto de fusión: 193-195ºC.
RMN ^{1}H (100 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7,80 (m, 4H, Ph-NH_{2}); 7,55 (s, 2H, Ph); 6,10 (m, 1H, NHCO); 5,55 (s, 1H, OH); 3,75 (m, 2H, CH_{2}-NHCO); 3,10 (m, 2H, CH_{2} -Ph-NH_{2}); 1,50 (s, 18H, 2 x tBu).
5.3) yodhidrato de 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-{4-[2-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil]-etil}-ben- zamida:5
En un matraz de fondo redondo de 50 ml que contiene 1,01 g (2,74 mmoles) de 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-[2-(4-aminofenil)-etil]-benzamida disuelta en 20 ml de 2-propanol, se añaden 0,78 g (2,74 mmoles) de yodhidrato de S-metil-2-tiofeno-tiocarboximida (Ann. Chim. (1962), 7, 303-337). La mezcla de reacción se calienta a 40ºC durante 4 horas. El disolvente se evapora bajo vacío y se precipita el residuo en presencia de 50 ml de una mezcla agua/acetato de etilo (1/1). Se filtran los cristales formados y se lavan sucesivamente con acetato de etilo e éter dietílico. Se obtiene un polvo de color amarillo pálido después del secado, con un rendimiento de 68%. Punto de fusión: 185-186ºC.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO d6, \delta): 9,80 (s, 1H, NH^{+}); 8,88 (s, 1H, NH^{+}); 8,40 (s, 1H, CONH); 8,12 (m, 2H, tiofeno); 7,60 (s, 2H, Ph); 7,42 (m, 6H, tiofeno, Ph-NH, OH); 3,52 (d, 2H, CH_{2}-NHCO, J = 5,9 Hz); 2,90 (m, 2H, CH_{2}-Ph-NH); 1,40 (s, 18H, 2 x tBu).
IR: \nu_{OH}: 3624 cm^{-1}, 3423 cm^{-1}; \nu_{C=O} (amida): 1636 cm^{-1}; \nu_{C=N} (amidina): 1569 cm^{-1}.
Ejemplo 6 Fumarato de 4-acetoxi-3,5-dimetoxi-N-{4-[2-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil]-etil}-benzamida: 6 6.1) 4-acetoxi-3,5-dimetoxi-N-[2-(4-nitrofenil)-etil]-benzamida
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el producto intermedio 5.1, el ácido 4-acetoxi-3,5-di-metoxi-benzoico (producto intermedio 3.1) reemplaza el ácido 3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-benzólico. Se obtiene un aceite incoloro con un rendimiento de 70%. El producto se utiliza directamente en la etapa siguiente. Sin purificación complementaria.
6.2) 4-acetoxi-3,5-dimetoxi-N-[2-(4-aminofenil)etil]-benzamida
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el producto intermedio 2.2, la 4-acetoxi-3,5-dimetoxi-N-[2-(4-nitrofenil)-etil]-benzamida reemplaza la 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-[(4-nitrofenil)-metil]-benzamida. Se obtiene un aceite incoloro con un rendimiento cuantitativo. El producto se utiliza directamente en la etapa siguiente sin purificación complementaria.
6.3) fumarato de 4-acetoxi-3,5-dimetoxi-N-{4-[2-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil]-etil}-benzamida: 6
El protocolo experimental utilizado para obtener la base libre es el mismo que el descrito para la síntesis del compuesto 1 , la 4-acetoxi-3,5-dimetoxi-N-[2-(4-aminofenil)-etil]-benzamida reemplaza la 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-(4-aminofenil)-benzamida.
El producto de la reacción se salifica en presencia de una cantidad equimolar de ácido fumárico en el etanol a reflujo. Se obtiene el compuesto 6 en forma de un polvo de color beige con un rendimiento de 74%. Punto de fusión: 178-180ºC.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO d6, \delta): 8,60 (m, 1H, CONH); 7,75 (m, 1H, tiofeno); 7,64 (d, 1H, tiofeno, J = 5,0 Hz); 7,20 (s, 2H, Ph); 7,11 (t, 1H, tiofeno, J = 9,0 Hz); 7,02 (m, 4H, Ph-N); 6,61 (s, 2H, CH=CH fumarato); 3,81 (s, 6H, 2 x OCH_{3}); 3,50 (q, 2H, CH_{2}-N, J = 6,5 Hz); 2,82 (t, CH_{2}-Ph, J = 7,0 Hz); 2,27 (s, 3H, CH_{3}).
IR: \nu_{C=O} (éster): 1750 cm^{-1} \nu_{C=O} (amida): 1640 cm^{-1}; \nu_{C=N} (amidina): 1550 cm^{-1}.
Ejemplo 7 Clorhidrato de 3,5-dimetoxi-4-hidroxi-N-{4-[2-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil]-etil)-benzamida: 7
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se añaden, gota a gota, 1,40 ml (2,80 mmoles) de una solución de ácido clorhídrico 2N a una solución de 0,64 g (1,37 mmoles) del compuesto 6 en forma de base libre en 5 ml de etanol. La mezcla de reacción se agita durante 18 horas a 50ºC. Los disolventes se evaporan hasta sequedad y el residuo de evaporación se precipita en una mezcla de 5 ml de una solución de sosa 2N y 10 ml de diclorometano. Después de la filtración, el sólido se recupera con etanol clorhídrico (4N). Se elimina entonces un precipitado ligero. El disolvente se evapora bajo presión reducida y el residuo se recupera en acetona. El producto 7 precipita en forma de clorhidrato con un rendimiento de 58%. Punto de fusión: 164-167ºC.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO d6, \delta): 9,80 (s amplio, 1H, NH^{+}); 8,90 (s, 2H, NH^{+}, OH); 8,54 (m, 1H, CONH); 8,18 (s, 1H, tiofeno); 8,16 (s, 1H, tiofeno); 7,40 (m, 4H, Ph-N); 7,21 (s, 2H, Ph); 7,11 (m, 1H, tiofeno); 3,81 (s, 6H, 2 x OCH_{3}); 3,51 (q, 2H, CH_{2}-N, J = 7,0 Hz); 2,92 (t, CH_{2}-Ph, J = 7,0 Hz).
IR: \nu_{OH}: 3300 cm^{-1}; \nu_{C=O} (amida): 1620 cm^{-1}; \nu_{C=N} (amidina): 1560 cm^{-1}.
Ejemplo 8 Hemi-fumarato de 3,4,5-trihidroxi-N-{4-[2-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil]-etil}-benzamida: 8 8.1) 3,4,5-trihidroxi-N-[2-(4-nitrofenil)-etil]-benza-mida
En un matraz de fondo redondo de 100 ml que contiene 30 DMF anhidro, se introducen 2 g (11,5 mmoles) de ácido gálico, 2,5 g (11,5 mmoles) de clorhidrato de 4-nitrofenetilamina, 1,8 g (11,5 mmoles) de 1-hidroxibenzotriazolo hidratado, 2,25 g (11,5 mmoles) de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida y 3,3 ml (23 mmoles) de trietilamina. Se agita la solución anaranjada obtenida, a 20ºC, durante 20 horas y se diluye en una mezcla de diclorometano (50 ml) y de agua (30 ml). Después de la decantación, se lava la fase orgánica con una solución molar de ácido clorhídrico (20 ml) y con agua (3 x 20 ml) hasta neutralidad. Después del secado de la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, de la filtración y la concentración bajo vacío, el residuo se purifica sobre una columna de gel de sílice (eluyente diclorometano/metanol: 9/1). Se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro con un rendimiento del 42% (1,57 g).
RMN ^{1}H (100 MHz, DMSO d6, \delta): 8,95 (m, 3H, 3 x OH); 7,85 (m, 4H, Ph-NO_{2}); 6,80 (s, 2H, Ph); 3,36 (m, 2H, CH_{2}-N); 2,97 (t, 2H, CH_{2}-Ph, J = 6,0 Hz).
8.2) 3,4,5-trihidroxi-N-[2-(4-aminofenil)-etil]-benzamida
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el producto intermedio 2.2, la 3,4,5-trihidroxi-N-[2-(4-nitrofenil)etil]-benzamida reemplaza la 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-[(4-nitrofenil)-metil]-benzamida. Se obtiene un polvo de color beige con un rendimiento de 89%. Punto de fusión: 167-169ºC.
RMN ^{1}H (100 MHz, DMSO d6, \delta): 8,80 (m, 3H, OH); 8,07 (t, 1H, NHCO, J = 5,0 Hz); 6,81 (s, 2H, Ph); 6,68 (m, 4H, Ph-NH_{2}); 3,28 (m, 2H, CH_{2}-N); 2,60 (t, 2H, CH_{2}-Ph, J = 7,0 Hz).
8.3) hemi-fumarato de 3,4,5-trihidroxi-N-{4-[2-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino)-fenil]-etil}-benzamida: 8
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el compuesto 1 , la 3,4,5-trihidroxi-N-[2-(4-aminofenil)-etil]-benzamida reemplaza la 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-(4-aminofenil)-benzamida. Se obtiene la base 8 en forma de un polvo que ese salifica, por calentamiento a reflujo de etanol, en presencia de un equivalente de ácido fumárico. La sal se cristaliza espontáneamente a 20ºC. Después de la filtración y el lavado con etanol se obtiene el producto esperado en forma de un polvo de color beige con un rendimiento de 53%. Punto de fusión: 245-246ºC.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO d6, \delta): 8,85 (m, 3H, 3 x OH); 8,14 (t, 1H, NHCO, J = 5,0 Hz); 7,73 (s, 1H, tiofeno); 7,60 (d, 1H, tiofeno, J = 5,0 Hz); 7,16 (s, 2H, Ph); 7,09 (t, 1H, tiofeno, J = 4,0 Hz); 6,80 (m, 4H, Ph-N); 6,59 (s amplio, 2H, 1/2-CH=CH, NH); 3,41 (m, 3H, CH_{2}-N^{+}NH); 2,76 (t, 2H, CH_{2}, J = 7,5 Hz).
IR: \nu_{OH}: 3300 cm^{-1}; \nu_{C=O} (amida): 1620 cm^{-1}; \nu_{C=N} (amidina): 1590 cm^{-1}.
Ejemplo 9 Clorhidrato de N-{4-[4-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxibenzoil]-1-piperazinil]-fenil}-2-tiofenocarboximidamida: 9 9.1) 2,6-bis-(1,1-dimetiletil)-4-{[4-(4-nitrofenil)-1-piperazinil]-carbonil}-fenol
En un matraz de fondo redondo de 100 ml que contiene 25 ml de DMF se introducen 2,07 g (10 mmoles) de 1-(4-nitrofenil)-piperazina, 2,5 g (10 mmoles) de ácido 3,5-di-terc-butil-4-hidroxibenzoico y 2,26 g (11 mmoles) de diciclohexilcarbodiimida. La mezcla de reacción se agita durante 15 horas a temperatura ambiente, se filtra y se aclara el precipitado aparecido con acetato de etilo. Después de la concentración del filtrado bajo presión reducida, el residuo se diluye en 20 ml de acetato de etilo y un nuevo insoluble es eliminado por filtración. El disolvente se evapora bajo vacío y se precipita el residuo en éter dietílico. El sólido se filtra, se aclara con 2 x 20 ml de acetato de etilo para obtener un polvo de color amarillo con un rendimiento de 89%. Punto de fusión: 159,5-160,5ºC.
RMN ^{1}H (100 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7,58 (m, 4H, Ph-NO_{2}); 7,30 (s, 2H, Ph); 5,50 (s, 1H, OH); 3,85 (m, 4H, piperazina); 3,55 (m, 4H, piperazina); 1,46 (s, 18H, 2 x tBu).
9.2) 2,6-bis-(1,1-dimetiletil)-4-{[4-(4-aminofenil)-1-piperazinil]-carbonil}-fenol
En una botella de Parr de 250 ml, se disuelven 2,19 g (5,0 mmoles) del producto intermedio 9.1 en 50 ml de etanol absoluto en presencia de Pd/C a 10%. La mezcla se agita bajo una presión de 20 PSI de hidrógeno, a 30ºC, durante una hora. Después de la filtración sobre celita, el filtrado se concentra bajo vacío. Se recupera el residuo de evaporación con 25 ml de éter dietílico, se filtra y se aclara con 2 x 20 ml de éter dietílico. Se obtiene un polvo de color rosa pálido con un rendimiento de 82%. Punto de fusión: 221-222ºC.
RMN ^{1}H (100 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7,30 (s, 2H, Ph); 6,75 (m, 4H, Ph-NH_{2}); 5,45 (s, 1H, OH); 3,80 (m, 4H, piperazina); 3,10 (m, 4H, piperazina); 1,49 (s, 18H, 2 x tBu).
9.3) clorhidrato de N-{4-[4-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxibenzoil]-1-piperazinil]-fenil}-2-tiofenocarboximi-damida: 9
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el compuesto 1 , el 2,6-bis-(1,1-dimetiletil)-4-([4-(4-aminofenil)-1-piperazinil]-carbonil}-fenol reemplaza la 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-(4-aminofenil)-benzamida. Después del tratamiento con una solución molar de HCl en éter dietílico anhidro, se obtiene un polvo de color beige con un rendimiento de 75%. Punto de fusión: 235-236ºC.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO d6, \delta): 11,45 (s, 1H, NH^{+}); 9,78 (s, 1H, NH^{+}); 8,75 (s, 1H, NH^{+}); 8,19 (m, 2H, tiofeno); 7,29 (m, 5H, Ph-N, tiofeno); 7,10 (s, 2H, Ph); 5,60 (s amplio, 1H, OH); 3,70 (m, 4H, piperazina); 3,30 (m, 4H, piperazina); 1,40 (s, 18H, 2 x tBu).
IR: \nu_{OH}: 3633 cm^{-1}, 3433 cm^{-1}; \nu_{C=O} (amida): 1617 cm^{-1}; \nu_{C=N} (amidina): 1590 cm^{-1}.
Ejemplo 10 Clorhidrato de N-{4-[4-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxibencil]-1-piperazinil]-fenil}-2-tiofenocarboximidamida: 10 10.1) 2,6-bis-(1,1-dimetiletil)-4-bromometilfenol
En un matraz esférico de tres bocas de 250 ml bajo atmósfera de nitrógeno, se disuelven 2,36 g (10 mmoles) de alcohol 3,5 di-terc-butil-4-hidroxibencílico en 25 ml de THF anhidro. La solución se enfría con la ayuda de un baño de hielo antes de la adición, gota a gota, de 0,95 ml (10 mmoles) de tribromuro de fósforo diluido con 25 ml de THF anhidro. Después de 15 minutos de agitación a 0ºC, la solución se diluye con 100 ml de diclorometano y se lava con 3 x 30 ml de agua y luego con 30 ml de salmuera. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra bajo vacío para dar un aceite de color marrón que se utiliza directamente en la etapa siguiente.
10.2) 2,6-bis-(1,1-dimetiletil)-4-{[4-(4-nitrofenil)-1-piperazinil]-metil}-fenol
En un matraz de fondo redondo de 100 ml que contiene una solución de 2,99 g (10 mmoles) de 2,6-bis-(1,1-dimetiletil)-4-bromometilfenol en 30 ml de DMF, se añaden sucesivamente 1,38 g (10 mmoles) de carbonato de potasio y 2,07 g (10 mmoles) de 1-(4-nitrofenil)-piperazina. Después de dos horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con 150 ml de diclorometano y se lava sucesivamente con 3 x 40 ml de agua y luego con 40 ml de salmuera. Se seca la solución orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo de color marrón obtenido se purifica sobre columna de gel de sílice (eluyente: éter de petróleo (Eb 40-70ºC)/acetato de etilo: 8/2). Después de la concentración de las fracciones puras, se obtienen 2,31 g (54%) de un polvo de color marrón. Punto de fusión: 177,5-178,5ºC.
RMN ^{1}H (100 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7,50 (m, 4H, Ph-NO_{2}); 7,12 (s, 2H, Ph); 5,19 (s, 1H, OH); 3,50 (s, 2H, CH_{2}-Ph); 3,49 (m, 4H, piperazina); 2,60 (m, 4H, piperazina); 1,49 (s, 18H, 2 x tBu).
10.3) 2,6-bis-(1,1-dimetiletil)-4-{[4-(4-aminofenil)-1-piperazinil]-metil}-fenol
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el producto intermedio 9.2, el 2,6-bis-(1,1-dimetiletil)-4-{[[4-(4-nitrofenil)-1-piperazinil]-carbonil]-metil}-fenol reemplaza el 2,6-bis-(1,1-dimetiletil)-4-([4-(4-nitrofenil)-1-piperazinil]-carbonil}-fenol. Se obtiene un polvo de color rosa pálido con un rendimiento de 75%. Punto de fusión: 152-154ºC.
RMN ^{1}H (100 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7,12 (s, 2H, Ph); 6,78 (m, 4H, Ph-NH_{2}); 3,59 (s, 2H, CH_{2}-Ph); 3,18 (m, 4H, piperazina); 2,70 (m, 4H, piperazina); 1,47 (s, 18H, 2 x tBu).
10.4) clorhidrato de N-{4-[4-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxibencil]-1-piperazinil]-fenil)-2-tiofenocarboxi-midamida: 10
En un matraz de fondo redondo de 100 ml que contiene 0,59 g (1,5 mmoles) del producto intermedio 10.3 en 20 ml de 2-propanol, se añaden 0,43 g (1,5 mmoles) de yodhidrato de S-metil-2-tiofeno-tiocarboximida (Ann. Chim. (1962), 7, 303-337). Después del calentamiento a reflujo durante 15 horas, la mezcla de reacción se concentra hasta sequedad bajo vacío. El residuo se purifica sobre una columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/etanol: 90/10). Las fracciones puras se concentran bajo vacío y el residuo de evaporación se salifica en presencia de una solución molar de HCl en éter dietílico anhidro. Se obtiene un polvo de color amarillo pálido con un rendimiento de 40%. Punto de fusión: 234-236ºC.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO d6, \delta): 11,60 (s, 1H, NH^{+}); 11,40 (s, 1H, NH^{+}); 9,75 (s, 1H, NH^{+}); 8,70 (s, 1H, NH^{+}); 8,17 (m, 2H, tiofeno); 7,39 (s, 2H, Ph); 7,38 (m, 1H, tiofeno); 7,24 (m, 5H, Ph-N, OH); 4,26 (d, 2H, CH_{2}-Ph, J = 4,6 Hz); 3,90 (m, 2H, piperazina); 3,35 (m, 4H, piperazina); 3,15 (m, 2H, piperazina); 1,41 (s, 18H, 2 x tBu).
IR: \nu_{OH}: 3624 cm^{-1}, 3418 cm^{-1}; \nu_{C=N} (amidina): 1610 cm^{-1}.
Ejemplo 11 Clorhidrato de N-{4-[4-[3,5-dimetoxi-4-hidroxibenzoil]-1-piperazinil]-fenil}-2-tiofenocarboximi-damida: 11 11.1) 2,6-dimetoxi-4-{[4-(4-nitrofenil)-1-piperazinil]carbonil}-fenol
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se disuelven 0,99 g (5 mmoles) de ácido siríngico, 0,74 g (5,5 mmoles) de hidroxibenzotriazol, 1,10 g (5,5 mmoles) de diciclohexilcarbodiimida y 1,04 g (5 mmoles) de 1-(4-nitrofenil)-piperazina en 10 ml de DMF. Después de 7 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla se filtra y el precipitado se aclara con 20 ml de DMF y luego con 100 ml de cloroformo. Se obtienen 2 g de un polvo de color amarillo que contiene alrededor de 20% de diciclohexilurea. El producto se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
RMN ^{1}H (100 MHz, DMSO d6, \delta): 7,69 (m, 4H, Ph-NO_{2}); 6,88 (s, 2H, Ph); 5,72 (m, 1H, OH); 3,91 (s, 6H, 2 x OCH_{3}); 3,75 (m, 4H, piperazina); 3,49 (m, 4H, piperazina).
11.2) 2,6-dimetoxi-4-{[4-(4-aminofenil)-1-piperazinil]-carbonil}-fenol
En una botella de Parr de 250 ml, se disuelven 2 g del producto intermedio 11.1 en 40 ml de etanol absoluto/DMSO (1/3) en presencia de Pd/C a 10%. Se agita la mezcla bajo una presión de 20 PSI de hidrógeno, a 25ºC, durante 15 horas. Después de la filtración sobre celita, el filtrado se concentra bajo vacío. Se recupera el residuo de evaporación de color marrón con 50 ml de acetato de etilo, el precipitado formado se elimina por filtración, se aclara con 20 ml de acetato de etilo y el filtrado se extrae con 2 x 25 ml de una solución molar de HCl. La fase acuosa se alcaliniza por adición de carbonato de sodio en polvo y se extrae con 2 x 50 ml de acetato de etilo. Se seca la solución orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra bajo vacío. Se recoge el polvo obtenido con 20 ml de éter dietílico que contienen 3 ml de metanol, se filtra y se aclara con la ayuda de éter dietílico. Se recogen 400 mg (22% sobre las dos etapas) de cristales de color marrón. Punto de fusión: 182-183ºC.
RMN ^{1}H (100 MHz, DMSO d6, \delta): 6,80 (s, 2H, Ph); 6,74 (m, 4H, Ph-NH_{2}); 4,80 (m, 2H, NH_{2}); 3,91 (s, 6H, 2 x OCH_{3}); 3,77 (m, 4H, piperazina); 3,08 (m, 4H, piperazina).
11.3) clorhidrato de N-{4-[4-[3,5-dimetoxi-4-hidroxi-benzoil]-1-piperazinil]-fenil}-2-tiofenocarboximidamida: 11
En un matraz de fondo redondo de 100 ml que contiene una solución de 0,4 g (1,13 mmoles) del producto intermedio 11.2 en 10 ml de 2-propanol, se añaden 0,32 g (1,13 mmoles) de yodhidrato de S-metil-2-tiofenotiocarboximida (Ann. Chim. (1962), 7, 303-337). Después del calentamiento a 50ºC durante 15 horas, la mezcla de reacción se concentra hasta sequedad bajo vacío. A continuación, se recupera el residuo de evaporación con 100 ml de una mezcla de acetato de etilo/solución saturada de carbonato de sodio (1/1). Un precipitado aparecido, se filtra sucesivamente y se aclarado con 20 ml de agua, 20 ml de acetato de etilo y con 50 ml de éter. La base obtenida se salifica en presencia de una solución molar de HCl en éter dietílico anhidro. Después de la filtración, del aclarado con 10 ml de acetona y del secado, se recogen 0,12 g (20%) de un polvo de color amarillo pálido. Punto de fusión: 184-185ºC.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO d6, \delta): 11,47 (s, 1H, NH^{+}); 9,78 (s, 1H, NH^{+}); 8,76 (s, 1H, NH^{+}); 8,18 (m, 2H, tiofeno); 7,37 (m, 1H, tiofeno); 7,28 (m, 4H, Ph-N); 6,74 (s, 2H, Ph); 4,27 (s amplio, 1H, OH); 3,80 (s, 6H, 2 x OCH_{3}); 3,70 (m, 4H, piperazina); 3,33 (m, 4H, piperazina).
IR: \nuON: 3423 cm^{-1}; \nu_{C=O} (amida): 1610 cm^{-1}; \nu_{C=N} (amidina): 1587 cm^{-1}.
Ejemplo 12 Clorhidrato de 3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-N-{4-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil}-2H-1-benzopi- ran-2-carboxamida: 12 12.1) 3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-N-(4-nitrofenil)-2H-1-benzopiran-2-carboxamida
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se añaden 1,62 g (10 mmoles) de, 1,1'-carbonildiimidazolo a una solución de 2,5 g (10 mmoles) de Trolox® en 25 ml de THF. Después de una hora de agitación a temperatura ambiente, se añade, gota a gota, una solución de 4-nitroanilina en 20 ml de THF. La agitación sigue durante 15 horas y se evapora el disolvente bajo vacío. El residuo se diluye en 50 ml de diclorometano y se lava sucesivamente con 25 ml de une solución molar de ácido clorhídrico, 25 ml de agua y 25 ml de salmuera. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El aceite obtenido se purifica sobre una columna de gel de sílice (eluyente: éter de petróleo (Eb 40-70ºC)/acetato de etilo: 7/3). Después de la concentración de las fracciones puras, se obtiene un polvo de color amarillo pálido con un rendimiento de 77%. Punto de fusión: 150-151ºC.
RMN ^{1}H (100 MHz, CDCl_{3}, \delta): 8,68 (s, 1H, CONH); 7.91 (m, 4H, Ph); 4,59 (s, 1H, OH); 2,95-0,87 (m, 16H, Trolox®).
12.2) 3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-N-(4-aminofenil)-2H-1-benzopiran-2-carboxamida
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el producto intermedio 9.2, la 3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-N-(4-nitrofenil)-2H-1-benzopiran-2-carboxamida reemplaza el 2,6-bis-(1,1-dimetiletil)-4-{[4-(4-nitrofenil)-1-piperazinil]-carbonil}-fenil. El producto de la reacción se purifica sobre una columna de gel de sílice (eluyente: éter de petróleo (Eb 40-70ºC)/acetato de etilo: 6/4). Las fracciones puras se recogen, después de la evaporación del disolvente bajo vacío, se obtiene un aceite incoloro con un rendimiento de 45%.
RMN ^{1}H (100 MHz, CDCl_{3}, S): 8,19 (s, 1H, CONH); 7,00 (m, 4H, Ph); 4,59 (s, 1H, OH); 3,65 (s amplio, 2H, NH_{2}); 2,95-0,87 (m, 16H, Trolox®).
12.3) clorhidrato de 3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetra-metil-N-{4[2-tienil-(iminometil)-amino]-fenil}-2H-1-benzopiran-2-carboxamida: 12
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el compuesto 1, la 3,4-dihidro-6-hidroxi -2,5,7,8-tetrametil-N-(4-aminofenil)-2H-1-benzopiran-2-carboxamida reemplaza la 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-(4-aminofenil)-benzamida. Punto de fusión: 279-280ºC.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO d6, \delta): 9,80 (s, 1H, NH^{+}); 9,50 (s, 1H, NH^{+}); 8,73 (s, 1H, NHCO); 8,18 (m, 2H, tiofeno); 7,60 (s, 1H, OH); 7,59 (m, 4H, Ph); 7,36 (m, 1H, tiofeno); 2,60-1,57 (m, 16H, Trolox®).
IR: \nu_{OH}: 3236 cm^{-1}; \nu_{C=O} (amida): 1683 cm^{-1}; \nu_{C=N} (amidina): 1577 cm^{-1}.
Ejemplo 13 Clorhidrato de N-{4-[4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)-carbonil]-1-piperazinil]-fe nil}-2-tiofenocarboximida: 13 13.1) 3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-{4[(4-nitrofenil)-1-piperazinil]-carbonil}-2H-1-benzopiran-6-ol
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se añaden 1,62 g (10 mmoles) de 1,1'-carbonil-diimidazolo a una solución de 2,5 g (10 mmoles) de Trolox® en 25 ml de THF. Después de una hora de agitación a temperatura ambiente, se añade, gota a gota, una solución de 1-(4-nitrofenil)-piperazina en 10 ml de DMF. La agitación sigue durante 15 horas, se concentra a continuación la mezcla de reacción bajo vacío. El residuo de evaporación se disuelve en 50 ml de diclorometano y se lava sucesivamente con 3 x 25 ml de agua y 25 ml de salmuera. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El aceite obtenido se precipita en 30 ml de una mezcla (95/5) de acetato de etilo/metanol, el sólido se filtra y se lava con 2 x 20 ml de acetato de etilo. Se obtiene un polvo de color amarillo pálido con un rendimiento de 79%. Punto de fusión: 199-200ºC.
RMN ^{1}H (100 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7,45 (m, 4H, Ph); 4,41-3,35 (m, 8H, piperazina); 2,95-1,25 (m, 16H, Trolox®).
13.2) 3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-{4-[(4-aminofenil)-1-piperazinil]-carbonil}-2H-1-benzopiran-6-ol
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el producto intermedio 2.2, el 3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-{4-[(4-nitrofenil)-1-pipera-zinil]-carbonil}-2H-1-benzopiran-6-ol reemplaza la 3,5-bis-(1,1-di-metilotil)-4-hidroxi-N-[(4-nitrofenil)metil]-benzamida. El producto de la reacción se purifica sobre una columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol: 9/1). Las fracciones puras se recogen para conducir, después de la evaporación del disolvente bajo vacío, a un aceite de color marrón con un rendimiento de 66%.
RMN ^{1}H (100 MHz, CDCl_{3}, \delta): 6,70 (m, 4H, Ph); 4,15-2,97 (m, 8H, piperazina); 2,80-0,90 (m, 18H, Trolox®).
13.3) clorhidrato de N-{4-[4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)-carbonil]-1-piperazinil]-fenil}-2-tiofenocarboximidamida: 13
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el compuesto 1 , el 3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-{4-[(4-aminofenil)-1-piperazinil]-carbonil}-2H-1-benzopiran-6-ol reemplaza la 3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxi-N-(4-amino-fenil)-benzamida. Sin embargo, la reacción es más lenta y requiere 15 horas de calentamiento. La base obtenida después de la extracción se purifica sobre una columna de gel de sílice (eluyente: éter de petróleo (Eb 40-70ºC)/acetato de etilo: 3/7). Las fracciones puras se concentran bajo vacío y el residuo de evaporación se salifica en presencia de una solución molar de HCl en éter dietílico anhidro. Se obtiene un polvo de color amarillo pálido con un rendimiento de 40%. Punto de fusión: 210-211ºC.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO d6, \delta): 11,50 (s, 1H, NH^{+}); 9,79 (s, 1H, NH^{+}); 8,69 (s, 1H, NH^{+}); 8,19 (m, 2H, tiofeno); 7,38 (m, 1H, tiofeno); 7,20 (m, 4H, Ph); 4,58 (s amplio, 1H, OH); 4,11 (m, 2H, piperazina); 3,61 (m, 2H, piperazina); 3,19 (m, 4H, piperazina); 2,62-1,55 (m, 16H, Trolox®).
IR: \nu_{OH}: 3410 cm^{-1}; \nu_{C=O} (amida): 1642 cm^{-1}; \nu_{C=N} (amidina): 1613 cm^{-1},
Ejemplo 14 N-{4-[4-[(5-metoxi-1H-indol-3-il)-metilcarbo-nil]-1-piperazinil]-fenil}-2-tiofenocarboximidamida: 14 14.1) 1-[(5-metoxi-1H-indol-3-il)-metilcarbonil]-4-(4-nitrofenil)-piperazina
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se añaden 1,62 g (10 mmoles) de 1,1'-carbonildiimida a una solución de 2,05 g (10 mmoles) del ácido 5-metoxiindol-3-acético en 10 ml de THF. Después de una hora de agitación a temperatura ambiente, se añade, gota a gota, una solución de 1-(4-nitrofenil)-piperazina en 10 ml de DMF. La agitación sigue durante 15 horas. A continuación, se concentra la mezcla de reacción bajo vacío y se precipita el residuo de evaporación en 50 ml de una mezcla de acetato de etilo/agua (1/1). Después de la filtración, el sólido se aclara sucesivamente con 50 ml de agua, 50 ml de acetato de etilo y 50 ml de diclorometano. Se obtiene un polvo de color amarillo, después del secado bajo vacío, con un rendimiento de 91%. Punto de fusión: 239-240ºC.
RMN ^{1}H (100 MHz, DMSO d6, \delta):10,90 (m, 1H, NH); 7,63 (m, 4H, Ph-NO_{2}); 7,40-7,15 (m, 3H, indol); 6,87 (dd, 1H indol, J_{orto} = 8,7 Hz, J_{meta} = 2,8 Hz); 3,90 (s, 2H, CH_{2}-CO); 3,88 (s, 3H, OCH_{3}); 3,79 (m, 4H, piperazina); 3,50 (m, 4H, piperazina).
14.2) 1-[(5 metoxi-1H-indol-3-il)-metilcarbonil]-4-(4-aminofenil)-piperazina
En una botella de Parr de 250 ml, se disuelve 1 g (2,53 mmoles) del producto intermedio 14.1 en 30 ml de DMSO en presencia de Pd/C a 10%. La mezcla se agita bajo una presión de 20 PSI de hidrógeno, a 25ºC, durante 7 horas. Después de la filtración sobre celita, el filtrado se concentra bajo vacío. El residuo de evaporación se diluye en 50 ml de acetato de etilo y se lava con 3 x 50 ml de agua. A continuación, se extrae la fase orgánica con 2 x 25 ml de HCl. Después de haber lavado la solución ácida con 2 x 25 ml de acetato de etilo, ésta se alcaliniza con la ayuda de carbonato de sodio en polvo. Una vez que el producto se vuelve a extraer con la ayuda de 2 x 50 ml de acetato de etilo, se seca la solución orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y el disolvente se evapora bajo vacío. El residuo se purifica sobre una columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol: 98/2). Se recogen las fracciones puras y después de la evaporación del disolvente bajo presión reducida, se obtienen 0,39 g de un polvo de color amarillo pálido con un rendimiento de 46%. Punto de fusión: 119-120ºC.
RMN ^{1}H (100 MHz, CDCl_{3}, \delta): 8,32 (s, 1H, NH indólico); 7,27-6,80 (m, 4H, indol); 6,69 (m, 4H, Ph-NH_{2}); 3,82 (s, 3H, OCH_{3}); 3,80 (s, 2H, CH_{2}-CO); 3,80 (m, 2H, piperazina); 3,62 (m, 2H, piperazina); 3,48 (s, 2H, NH_{2}); 2,90 (m, 4H, piperazina).
14.3) N-{4-[4-[(5 metoxi-1H-indol-3-il)-metilcarbonil]-1-piperazinil]fenil}-2-tiofenocarboximidamida
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el compuesto 1 , el 1-[(5 metoxi-1H-indol -3-il)-metilcarbonil]-4-(4-aminofenil)-piperazina reemplaza la 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-(4-aminofenil)-benzamida. El producto esperado se aísla en forma de base libre con un rendimiento del 20% (polvo de color amarillo pálido). Punto de fusión: 221-222ºC.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO d6, \delta): 10,78 (s, 1H, NH indólico); 7,72 (m, 1H, tiofeno); 7,59 (m, 1H, tiofeno); 7,22 (d, 1H, indol, J = 8,7 Hz); 7,19 (m, 1H, tiofeno); 7,09 (m, 2H, indol); 6,82 (m, 4H, Ph); 6,72 (m, 1H indol); 6,35 (s, 2H, NH_{2}); 3,80 (s, 2H, CH_{2}); 3,73 (s, 3H, CH_{3}); 3,62 (m, 4H, piperazina); 2,95 (m, 4H, piperazina).
IR: \nu_{OH}: 3414 cm^{-1}; \nu_{C=O} (amida): 1628 cm^{-1}; \nu_{C=N} (amidina): 1590 cm^{-1}.
Ejemplo 15 Fumarato de N-[4-[4-[{3-[3,5-bis-(1,1-di-metiletil)-4-hidroxifenil]-1-oxo-2-propenil}-1-piperazin-il]-fenil]]-2-tiofenocarboximidamida: 15 15.1) 2,6-bis-(1,1-dimetiletil)-4-{3-[4-(4-nitrofenil)-1-piperazinil]-3-oxo-2-propenil}-fenol
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el producto intermedio 11.1, el ácido 3,5-di-terc-butil-4-hidroxicinámico reemplaza el ácido siríngico. Se obtiene un aceite con un rendimiento de 60%.
RMN ^{1}H (100 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7,71 (d, 1H, C=CH, J = 15,0 Hz); 7,51 (m, 4H, Ph-NO_{2}); 7,38 (s, 2H, Ph); 6,69 (d, 1H, HC=C, J = 15,0 Hz); 5,50 (s, 1H, OH); 3,88 (m, 4H, piperazina); 3,53 (m, 4H, piperazina); 1,47 (s, 18 H, 2 x tBu).
15.2) 2,6-bis-(1,1-dimetiletil)-4-{3-[4-(4-aminofenil)-1-piperazinil]-3-oxo-2-propenil}-fenol
En un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado de un refrigerante, se disuelven 0,5 g (1 mmoles) del producto intermedio 15.1 en 5 ml de ácido clorhídrico concentrado y 5 ml de etanol absoluto. Se enfría la mezcla a 0ºC y se añaden en varias porciones 1,69 g (7,5 mmoles) de cloruro de estaño (dihidrato). Al final de la adición, el medio de reacción se calienta a reflujo durante 30 minutos. Los disolventes se evaporan a continuación bajo vacío, el residuo se recupera con 15 ml de agua, se neutraliza con sosa 2N y se diluye con 20 ml de diclorometano. El precipitado obtenido se filtra sobre celita y se decanta el filtrado. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra bajo presión reducida para obtener 0,3 g (67%) de un aceite de color amarillo.
RMN ^{1}H (100 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7,66 (d, 1H, C=CH, J = 15,0 Hz); 7,37 (s, 2H, Ph); 6,75 (m, 4H, Ph-NH_{2}); 6,30 (d, 1H, HC=C, J = 15,0 Hz); 5,46 (s, 1H, OH); 3,80 (m, 4H, piperazina); 3,06 (m, 4H, piperazina); 1,46 (s, 18 H, 2 x tBu).
15.3) fumarato de N-[4-[4-[{3-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-fenil]-1-oxo-2-propenil}-1-piperazinil]-fenil]] -2-tiofenocarboximidamida: 15
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el compuesto 1 , el 2,6-bis-(1,1-dimetiletil)-4-{3-[4-(4-aminofenil)-1-piperazinil]-3-oxo-2-propenil}-fenol reemplaza la 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-(4-aminofenil)-benzamida. El producto de la reacción se salifica en presencia de una cantidad equimolar de ácido fumárico en etanol a reflujo. Se obtiene el compuesto 15 en forma de un polvo de color amarillo con un rendimiento de 22%. Punto de fusión 170,5-173ºC.
\newpage
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO d6, \delta): 7,77 (s, 1H, tiofeno); 7,67 (d, 1H, tiofeno, J = 5,0 Hz); 7,48 (d, 1H, C=CH, J = 15,0 Hz); 7,39 (s, 2H, Ph); 7,34 (s amplio, 1H, OH); 7,13 (t, 1H, tiofeno, J = 4,0 Hz); 7,05 (d, 1H, HC=C, J = 15,0 Hz); 6,92 (m, 4H, Ph-N); 6,60 (s, 2H, CH=CH fumarato); 3,78 (m, 4H, piperazina); 3,13 (m, 4H, piperazina); 1,41 (s, 18 H, 2 x tBu).
IR: \nu_{OH}: 3619 cm^{-1}, 3300 cm^{-1}; \nu_{C=O} (amida): 1640 cm^{-1}; \nu_{C=C}: 1600 cm^{-1}; \nu_{C=N} (amidina): 1570 cm^{-1}.
Ejemplo 16 Clorhidrato de 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-{3-[[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil]-metil}-benzamida: 16 16.1) 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-[(3-nitrofenil)-metil]-benzamida
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el producto intermedio 2.1, el clorhidrato de 3-nitrobencilamina reemplaza el clorhidrato de 4-nitrobencilamina. Se obtiene un polvo de color blanco con un rendimiento de 63%. Punto de fusión: 210-211ºC.
RMN ^{1}H (100 MHz, DMSO, \delta): 9,12 (m, 1H, NH); 8,25 (m, 2H, Ph-NO_{2}); 7,80 (m, 4H, Ph-NO_{2} + Ph-OH); 7,60 (s amplio, 1H, OH); 4,68 (d, 2H, CH_{2}, J = 6 Hz); 1,55 (s, 18H, 2 x tBu).
16.2) 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-[(3-aminofenil)-metil]-benzamida
En una botella de Parr de 250 ml, se disuelven 2,40 g (6,2 mmoles) de 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-[(3-nitrofenil)-metil]-benzamida en 45 ml de una mezcla etanol absoluto/THF (1/2) en presencia de Pd/C a 10%. La mezcla se agita bajo una presión de 20 PSI de hidrógeno, 30ºC, durante tres horas. Después de la filtración sobre celita, el filtrado se concentra hasta sequedad y se purifica el residuo sobre columna de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo: 60/40). Se recogen las fracciones puras y se concentran bajo presión reducida para conducir a 0,94 g (45%) de un polvo de color blanco. Punto de fusión: 171-172ºC.
RMN ^{1}H (100 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7,20 (m, 2H, Ph-NH_{2}); 6,70 (m, 4H, Ph-NH_{2} + Ph-OH); 6,34 (m, 1H, NH); 5,55 (s, 1H, OH); 4,56 (d, 2H, CH_{2}, J = 6 Hz); 3,70 (s amplio, 2H, NH_{2}); 1,49 (s, 18H, 2 x tBu).
16.3) clorhidrato de 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-{3-[[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil]-metil}-benza- mida: 16
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el compuesto 1 , el 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-[(3-aminofenil)-metil]-benzamida reemplaza la 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-(4-aminofenil)-benzamida. Después de la salificación por una solución molar de HCl en una mezcla acetona/metanol anhidro, se obtiene un polvo de color amarillo pálido con un rendimiento de 50%. Punto de fusión: 226-227ºC.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO d6, \delta): 11,71 (s, 1H, NH^{+}); 9,93 (s, 1H, NH^{+}); 9,10 (s, 1H, CONH); 9,00 (s, 1H, NH^{+}); 8,18 (m, 2H, tiofeno); 7,70 (s, 2H, Ph); 7,42 (m, 6H, tiofeno, Ph-NH, OH); 4,50 (d, 2H, CH_{2}-NHCO, J = 5,4 Hz); 1,40 (s, 18H, 2 x tBu).
IR: \nu_{OH}: 3420 cm^{-1}; \nu_{C=O} (amida): 1639 cm^{-1}; \nu_{C=N} (amidina): 1578 cm^{-1}.
Ejemplo 17 Clorhidrato de N-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N'-{{4-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil}-metil}-urea: 17
17.1) 4-amino-2,6-bis-(1,1-dimetiletil)-fenol:
En una botella de Parr de 250 ml, se disuelven 3,6 g (14 mmoles) de 4-nitro-2,6-bis-(1,1-dimetiletil)-fenol (J. Org. Chem. (1968), 33 (1), 223-226) en 60 ml de una mezcla (2/1) de etanol y diclorometano en presencia de una cantidad catalítica de Pd/C a 10%. Se agita la mezcla durante 2 horas, a 20ºC, bajo una presión de 20 PSI de hidrógeno. Después de la filtración sobre celita, el filtrado se concentra hasta sequedad bajo presión reducida. El polvo de color rojizo obtenido se suspende en heptano (30 ml), se filtra y se aclara con el mismo volumen de heptano. El producto esperado se obtiene bajo la forma de un polvo de color rosa salmón con un rendimiento del 50% (1,56 g). Punto de fusión: 123-124ºC.
RMN ^{1}H (100 MHz, CDCl_{3}, \delta): 6,60 (s, 2H, Ph); 4,65 (s amplio, 1H, OH); 3,15 (s amplio, 2H, NH_{2}); 1,42 (s, 18H, 2 x tBu).
17.2) cloruro de ácido 4-nitrofenilacético
A una solución de 0,9 g (5 mmoles) de ácido 4-nitrofenilacético en una mezcla compuesta de 10 ml de diclorometano y de 0,5 ml de DMF, se añaden, a 20ºC, 3,75 ml (7,5 mmoles) de una solución 2M de cloruro de oxalilo en diclorometano. Después de una media hora de agitación, la solución se concentra bajo vacío. El aceite de color amarillo obtenido se utiliza sin purificación complementaria en la etapa siguiente.
17.3) 4-nitrobencilisocianato
A una solución acuosa de 0,75 g (11,5 mmoles) de azida de sodio, enfriada a 0ºC, se añade lentamente el cloruro del ácido 4-nitrofenilacético en solución en acetona seca (7,5 ml). La agitación del medio se mantiene durante una hora después del final de la adición, a 0-5ºC. El medio de reacción se diluye a continuación con 30 ml de cloroformo, se decanta y la fase orgánica de lava con agua (20 ml) y luego con una solución saturada de cloruro de sodio (20 ml). Después del secado sobre sulfato de sodio, la solución orgánica se filtra y se concentra parcialmente (= 20 ml) bajo vacío. Esta solución de la acilazida en el cloroformo se calienta a continuación, a reflujo, durante una hora. El isocianato obtenido se utiliza directamente, en solución, en la etapa siguiente.
17.4) N-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N'-[(4-nitrofenil)-metil]-urea
A la solución del isocianato (producto intermedio 17.3) (5 mmoles teóricos) en 20 ml de cloroformo, se añaden en una porción 1,1 g (5 mmoles) de 4-amino-2,6-bis-(1,1-dimetiletil)-fenol. Después de 2 horas de agitación, a 20ºC, el precipitado aparecido se filtra y se aclara con cloroformo (2 x 20 ml). Se obtiene un polvo de color amarillo con un rendimiento de 72%. Punto de fusión: 240-241ºC.
RMN ^{1}H (100 MHz, DMSO d6, \delta): 8,60 (s, 1H, NH-Ph); 8,01 (m, 4H, Ph-NO_{2}); 7,30 (s, 2H, Ph-OH); 6,77 (m, 1H, NH-CH_{2}); 6,71 (s, 1H, OH); 4,52 (d, 2H, CH_{2}, J = 5,5 Hz); 1,49 (s, 18H, 2 x tBu).
17.5) N-[(4-aminofenil)-metil]-N'-[3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxifenil]-urea
En un autoclave de 100 ml, se disuelven 0,55 g (1,38 mmoles) de N-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-fenil]-N'-[(4-nitrofenil)-metil]-urea en una mezcla (2/1) de etanol y de acetato de etilo, en presencia de Pd/C a 10%. Después de una hora y media de hidrogenación, a 20ºC, bajo una presión de 20 PSI, se filtra la mezcla sobre celita y se concentra el filtrado bajo vacío. El residuo de evaporación se diluye en 20 ml de éter dietílico y el producto esperado se cristaliza espontáneamente. Se filtran los cristales y se aclaran con 20 ml de éter dietílico. Se obtiene un polvo de color blanco con un rendimiento del 60% (0,31 g). Punto de fusión: 194-195ºC.
RMN ^{1}H (100 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7,08 (s, 2H, Ph-OH); 6,87 (m, 4H, Ph-NH_{2}); 6,15 (s, 1H, NH-Ph); 5,14 (s, 1H, OH); 4,89 (m, 1H, NH-CH_{2}); 4,41 (d, 2H, CH_{2}, J = 5,5 Hz); 3,65 (s amplio, 2H, NH_{2}); 1,40 (s, 18H, 2 x tBu).
17.6) clorhidrato de N-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N'-{{4[2-tienil-(imino-metil)-amino]-fenil)- metil)-urea: 17
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el compuesto 1, la N-[(4-aminofenil)-metil]-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-urea reemplaza la 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-(4-aminofenil)-benzamida. Después de la salificación por una solución molarde HCl en éter dietílico anhidro, se obtiene un polvo de color blanco con un rendimiento de 45%. Punto de fusión: 236-237ºC.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO d6, \delta): 11,42 (s amplio, 1H, NH^{+}); 9,77 (s amplio, 1H, NH^{+}); 8,92 (s amplio, 1H, NH^{+}); 8,54 (s, 1H, NH-Ph); 8,11 (m, 2H, tiofeno); 7,41 (m, 5H, Ph-N, tiofeno); 7,19 (s, 2H, Ph); 6,70 (m, 1H, NH-CH_{2}); 6,60 (s, 1H, OH); 4,35 (d, 2H, CH_{2}, J = 5,5 Hz); 1,34 (s, 18H, 2 x tBu).
IR: \nu_{OH}: 3624 cm^{-1}; \nu_{C=O} (urea): 1644 cm^{-1}; \nu_{C=N} (amidina): 1569 cm^{-1}.
Ejemplo 18 Clorhidrato de N-[5-[{3-(3,5-bis-(1,1-di-metiletil)-4-hidroxifenil)-1-oxo-2-propenil)-amino]-2-hidroxifenil]-2-tiofenocarboxiimida: 18 18.1) 3-[(3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-(4-hidroxi-3-nitrofenil)-2-propenamida
En un matraz de fondo redondo de 50 ml que contiene 10 ml de THF, se introducen 1,78 g (6,4 mmoles) de ácido 3,5-di-terc-butil-4-hidroxicinámico, 0,99 g (6,4 mmoles) de 4-amino-2-nitrofenol, previamente diluido en 10 ml de DMF, 0,86 g (6,4 mmoles) de hidroxibenzotriazolo y 1,32 g (6,4 mmoles) de diciclohexilcarbodimida. La mezcla de reacción se agita durante 15 horas a temperatura ambiente, se filtra y se aclara el precipitado aparecido con acetato de etilo. Después de la concentración de la solución bajo presión reducida, el residuo se diluye en 20 ml de acetato de etilo y se filtra el insoluble de nuevo. El filtrado se lava con 20 ml de una solución saturada de carbonato de sodio luego con 20 ml de agua y luego con 20 ml de una solución saturada de cloruro de sodio. Después del secado sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra la solución orgánica hasta sequedad bajo presión reducida. El residuo se purifica sobre columna de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo: 8/2). Las fracciones puras se recogen y se concentran bajo vacío para conducir a 1,95 g (47%) del compuesto esperado en forma un polvo de color amarillo anaranjado. Punto de fusión: 231-232ºC.
RMN ^{1}H (100 MHz, CDCl_{3}, \delta): 10,45 (s, 1H, NH); 8,45 (d, 1H, Ph-NO_{2}, J = 1,7 Hz); 7,98 (dd, 1H, Ph-NO_{2}, J = 1,7 Hz y J = 6,8 Hz); 7,78 (d, 1H, -CH=CH-, J = 10,5 Hz); 7,75 (s, 1H, OH); 7,40 (s, 2H, Ph-OH); 7,20 (d, 1H, Ph-NO_{2}); 6,48 (d, 1H, -CH=CH-); 5,51 (s, 1H, OH); 1,50 (s, 18H, 2 x tBu).
18.2) 3-[(3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-(4-hidroxi-3-aminofenil)-2-propenamida
En un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado por encima de un refrigerante, se disuelven 0,9 g (2,18 mmoles) de 3-[(3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-(4-hidroxi-3-nitrofenil)-2-propenamida en 20 ml de acetato de etilo, se añaden 2,46 g (10,9 mmoles) de cloruro de estaño (dihidrato) y la mezcla se calienta a 70ºC durante tres horas. Después de volver a la temperatura ambiente, el medio de reacción se vierte sobre una solución agitada de bicarbonato de sodio (0,1 M), un precipitado se forma, el cual se elimina por filtración sobre celita. Se decanta el filtrado y la fase acuosa se extrae con 20 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas se agrupan y se lavan con 20 ml de agua y luego con 20 ml de una solución saturada de cloruro de sodio. Después del secado sobre sulfato de sodio y de la filtración, la solución orgánica se concentra hasta sequedad, bajo vacío parcial. El residuo de evaporación se suspende en una mezcla heptano/acetato de etilo (1/1) y se filtra para conducir a un polvo de color amarillento con un rendimiento de 53%. Se utiliza el producto tal cual en la etapa siguiente.
18.3) clorhidrato de N-[5-[{3-(3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil)-1-oxo-2-propenil}-amino]-2-hidroxifenil]-2-tiofenocarboximidamida: 18
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el compuesto 1 , la 3-[(3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-(4-hidroxi-3-aminofenil)-2-propenamida reemplaza la 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-(4-aminofenil)-benzamida. La base libre se purifica sobre columna de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo: 35/65). Las fracciones puras se recogen y se concentran bajo presión reducida. El residuo de evaporación se diluye en 10 ml de acetona y se salificada con una solución molar de HCl en éter anhidro, tal como se describe anteriormente. Se obtienen finalmente 0,35 g (62%) de un polvo de color amarillo. Punto de fusión: 199-200ºC. RMN ^{1}H (400 MHz, DMS0, \delta): 11,11 (s, 1H, NH^{+}); 10,29(s, 1H, NH^{+}); 10,17(s, 1H, NH^{+});9,71 (s, 1H, CONH); 8,61 (s amplio, 1H, OH); 8,14 (m, 2H, tiofeno); 7,79 (s, 1H, Ph-N); 7,53 (m, 1H, Ph-N); 7,48 (d, 1H, -CH=CH-, J = 14,7 Hz); 7,37 (m, 4H, Ph-tBu + OH + Ph-N); 7,05 (m, 1H, tiofeno); 6,68 (d, 1H, -CH=CH-); 1,41 (s, 18H, 2 x tBu).
IR: \nu_{OH}: 3624 cm^{-1}, 3415 cm^{-1}; \nu_{C=O} (amida): 1656 cm^{-1}; \nu_{C=C}: 1616 cm^{-1}; \nu_{C=N} (amidina): 1587 cm^{-1}.
Ejemplo 19 Clorhidrato de N-[3-[(3-(3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil)-1-oxo-2-propenil}-amino]-4-hidroxifenil]-2-tiofenocarboximidamida: 19 19.1) 3-[(3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-(2-hidroxi-5-nitrofenil)-2-propenamida
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el producto intermedio 18.1, el 2-amino-4-nitrofenol reemplaza el 4-amino-2-nitrofenol. Se obtiene un polvo de color amarillo claro con un rendimiento de 25%. Punto de fusión: 256-257ºC.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO, \delta): 11,79 (s amplio, 1H, OH); 9,59 (s, 1H, NH); 9,21 (s amplio, 1H, Ph-NO_{2}); 7,90 (dd mal resuelto, 1H, Ph-NO_{2}, J = 8,1 Hz); 7,52 (d, 1H, -CH=CH-, J = 15,5 Hz); 7,47 (s, 1H, OH); 7,42 (s, 2H, Ph-OH); 7,15 (d, 1H, -CH=CH-); 7,04 (d, 1H, Ph-NO_{2}); 1,42 (s, 18H, 2 x tBu).
19.2) 3-[(3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-(2-hidroxi-5-aminofenil)-2-propenamida
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el producto intermedio 18.2, la 3-[(3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-(2-hidroxi-5-nitrofenil)-2-propenamida reemplaza la 3-[(3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-(4-hidroxi-3-nitrofenil)-2-propenamida. Se obtiene un polvo de color amarillo con un rendimiento de 74%. Se utiliza el producto sin purificación complementaria en la etapa siguiente.
19.3) clorhidrato de N-[5-[{3-(3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil)-1-oxo-2-propenil}-amino]-2-hidroxifenil]-2-tiofenocarboximida: 19
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el compuesto 1 , la 3-[(3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-(2-hidroxi-5-aminofenil)-2-propenamida reemplaza la 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-(4-aminofenil)-benzamida. Después de la salificación con una solución molar de HCl en éter dietílico anhidro, se obtiene un polvo de color amarillo con un rendimiento de 54%. Punto de fusión: 256-257ºC.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO d6, \delta): 11,32 (s, 1H, NH^{+}); 10,67 (s, 1H, NH^{+}); 9,69 (s, 1H, NH^{+}); 9,55 (s, 1H, CONH); 8,70 (s amplio, 1H, OH); 8,19 (m, 2H, tiofeno); 7,48 (d, 1H, -CH=CH-, J = 15,5 Hz); 7,40 (s, 2H, Ph-tBu); 7,37 (m, 2H, Ph-N); 7,34 (s, 1H, OH); 7,13 (d, 1H, -CH=CH-); 7,10 (m, 1H, PH-N); 6,99 (m, 1H, tiofeno); 1,41 (s, 18H, 2 x tBu).
IR: \nu_{OH}: 3623 cm^{-1}, 3410 cm^{-1}; \nu_{C=O} (amida): 1652 cm^{-1}; \nu_{C=C}: 1616 cm^{-1}; \nu_{C=N} (amidina): 1587 cm^{-1}.
Ejemplo 20 Clorhidrato de N-{4[4-[3,4,5-trihidroxi-benzoil]-1-piperazinil]-fenil}-2-tiofenocarboximidamida: 20 20.1) 5-{[4(4-nitrofenil)-1-piperazinil]-carbonil}-benceno-1,2,3-triol
El protocolo experimental es el mismo que el descrito para el producto intermedio 8.1, la 1-(4-nitrofenil)-piperazina reemplaza la 4-nitrofenetilamina. Se obtiene un polvo de color amarillo que contiene aún una traza de impurezas con un rendimiento de 43%.
RMN ^{1}H (100 MHz, DMSO, \delta): 9,17 (s amplio, 2H, 2 x -OH); 8,55 (s amplio, 1H, -OH); 7,57 (m, 4H, Ph-NO_{2}); 6,40 (s, 2H, Ph-OH); 3,59 (m mal resuelto, 8 H, piperazina).
20.2) 5-{[4-(4-aminofenil)-1-piperazinil]-carbonil}-benc-eno-1,2,3-triol
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el producto intermedio 2.2, el 5-{[4- (4-nitrofenil)-1-piperazinil]-carbonil}-benceno-1,2,3-triol reemplaza la 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-[(4-nitrofenil)-metil]-benzamida. Se obtiene un polvo de color beige con un rendimiento de 61%. Este se utiliza directamente en la etapa siguiente sin purificación complementaria.
RMN ^{1}H (100 MHz, DMSO, \delta): 9,12 (s amplio, 2H, 2 x -OH); 8,55 (s amplio, 1H, -OH); 6,61 (m, 4H, Ph-NH_{2}); 6,34 (s, 2H, Ph-OH); 3,59 (m, 4H, piperazina); 2,89 (m, 4H, piperazina).
20.3) clorhidrato de N-{4[4-[3,4,5-trihidroxibenzoil]-1-piperazinil]-fenil}-2-tiofenocarboximidamida: 20
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el compuesto 1 , el 5-{[4-(4-aminofenil) -1-piperazinil]-carbonil}-benceno-1,2,3-triol reemplaza la 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-(4-aminofenil)-benzamida. Después del tratamiento con una solución molar de HCl en éter dietílico anhidro, se obtiene un polvo de color marrón con un rendimiento de 25%. Punto de fusión: 198-205ºC.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO d6, \delta): 11,38 (s, 1H, NH^{+}); 9,75 (s, 1H, NH^{+}); 9,00 (s amplio, 1H, OH); 8,75 (s, 1H, NH^{+}); 8,15 (m, 2H, tiofeno); 7,39 (m, 1H, tiofeno); 7,22 (m, 4H, Ph-N); 6,40 (s, 2H, Ph); 5,11 (s amplio, 2H, 2 x OH); 3,65 (m, 4H, piperazina); 3,29 (m, 4H, piperazina).
IR: \nu_{OH}: 3399 cm^{-1}; \nu_{C=O} (amida): 1696 cm^{-1}; \nu_{C=N} (amidina): 1588 cm^{-1}.
Ejemplo 21 Clorhidrato de N-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N'-{{4-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil}-carbonila- mino}-urea: 21 21.1) N-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N'-[(4-nitrofenil)-carbonilamino]-urea
Bajo atmósfera de argón, en un matraz esférico de tres bocas de 50 ml equipado de una ampolla de adición, se disuelven 0,22 g (0,73 mmoles) de trifosgeno a 20ºC. Se añade, gota a gota, a esta mezcla, en una hora, una solución de 0,44 g (2 mmoles) de 4-amino-2,6-bis-(1,1-dimetiletil)-fenol (producto intermedio 17.1) y 0,38 ml (2,2 mmoles) de diisopropiletilamina en 7 ml de diclorometano anhidro. Cinco minutos después del final de la adición, se añade en una única porción una solución de 0,36 g (2 mmoles) 4-nitrobenzoil-hidrazida y 0,38 ml (2,2 mmoles) de diisopropiletilamina en 4 ml de DMF anhidro. Después de cuatro horas de agitación a 20ºC, la mezcla de reacción se concentra hasta sequedad bajo presión reducida. El residuo de evaporación se diluye en 40 ml de acetato de etilo y la solución orgánica se lava sucesivamente por 3 veces con 20 ml de agua y 20 ml de una solución saturada de cloruro de sodio. Después del secado sobre sulfato de sodio, la solución orgánica se filtra y el filtrado se concentra hasta sequedad bajo presión reducida. El residuo obtenido se suspende en heptano, se agita y se filtra para conducir a un polvo de color amarillo con un rendimiento de 86%. Punto de fusión: 163-164ºC.
RMN ^{1}H (100 MHz, DMSO d6, \delta): 10,65 (s amplio, 1H, NH amida); 8,72 (s, 1H, NH-Ph); 8,38 (m, 4H, Ph-NO_{2}); 8,20 (s, 1H, CO-NH-NH); 7,36 (s, 2H, Ph-OH); 6,78 (s, 1H, OH); 1,50 (s, 18H, 2 x tBu).
21.2) N-[(4-aminofenil)carbonilamino]-N'-[3,5-bis-(1,1-di-metiletil)-4-hidroxifenil]-urea
En una botella de Parr de 250 ml, se disuelven 0,72 g (1,68 mmoles) de N-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N'-[(4-nitrofenil)-carbonilamino]-urea en 30 ml de etanol absoluto en presencia de Pd/C 10%. La mezcla se agita bajo una presión de 20 PSI de hidrógeno, a 30ºC, durante dos horas. Después de la filtración sobre celita, el filtrado se concentra bajo vacío. El residuo de evaporación se suspende en éter dietílico (20 ml) se agita y se filtra para conducir a un polvo de color amarillo pálido con un rendimiento de 75%. Punto de fusión: 245-246ºC. RMN ^{1}H (100 MHz, DMSO d6, \delta): 9,84 (s amplio, 1H, NH amida); 8,56 (s, 1H, NH-Ph); 7,85 (m, 2H, Ph-NH_{2}); 7,74 (s, 1H, CO-NH-NH); 7,38 (s, 2H, Ph-OH); 6,78 (s, 1H, OH); 6,60 (m, 2H, Ph-NH_{2}); 5,80 (s amplio, 2H, NH_{2}); 1,50 (s, 18H, 2 x tBU).
21.3) clorhidrato de N-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N'-{{4-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil}-carbonilamino}-urea: 21
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el compuesto 1, la N-[(4-aminofenil)-carbonilamino]-N'-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-fenil]-urea reemplaza la 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-(4-aminofenil)-benzamida. La base libre se purifica sobre columna de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo 1/1). Se recogen las fracciones puras y se concentran bajo presión reducida. El residuo de evaporación se diluye en 15 ml de acetona y se salifica con una solución molar de HCl en éter anhidro, tal como se describe anteriormente. Se obtienen finalmente 0,40 g (58%) de un polvo de color amarillo. Punto de fusión: 254-255ºC.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO, \delta): 11,68 (s amplio, 1H, NH^{+}); 10,32 (s, 1H, NH amida); 9,94 (s amplio, 1H, NH^{+}); 9,13 (s amplio, 1H, NH^{+}); 8,68 (s, 1H, NH-CO); 8,18 (m, 2H, tiofeno); 8,07 (m, 3H, CO-NH-NH^{+} + Ph-NH); 7,58 (m, 2H, Ph-NH); 7,39 (m, 1H, tiofeno); 7,22 (s, 2H, Ph-OH); 6,60 (s, 1H, OH); 1,36 (s, 18H, 2 x tBu).
IR: \nu_{OH}: 3627 cm^{-1}; \nu_{C=O} (amida), \nu_{C=O} (urea): 1654 cm^{-1}, 1602 cm^{-1}; \nu_{C=N} (amidina): 1559 cm^{-1}.
Ejemplo 22 Clorhidrato de N-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N'-{{4-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil)-metil}-tiou- rea: 22 22.1) N-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N'-[(4-nitrofenil)- metil]-tiourea
El compuesto 22.1 se obtiene por la acción del reactivo de Lawesson sobre el producto intermedio 17.4 según un protocolo experimental descrito en la literatura (J. Med. Chem. (1995), 38 (18), 3558-3565). Se obtiene un polvo de color amarillo claro con un rendimiento de 80%. Punto de fusión: 218-220ºC.
RMN ^{1}H (100 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7,85 (m, 4H, Ph-NO_{2}); 7,70 (s, 1H, NH-Ph); 7,05 (s, 2H, Ph-OH); 6,21 (m, 1H, NH-CH_{2}); 5,40 (s, 1H, OH); 5,00 (d, 2H, CH_{2}, J = 6,5 Hz); 1,41 (s, 18H, 2 x tBu).
22.2) N-[(4-aminofenil)-metil]-N'-[3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxifenil]]-tiourea
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el producto intermedio 18.2, el producto intermedio 22.1 reemplaza la 3-[(3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-(4-hidroxi-3-nitrofenil)-2-propenamida. Se obtiene un polvo de color beige con un rendimiento de 70%. Punto de fusión: 167-169ºC.
RMN ^{1}H (100 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7,48 (s amplio, 1H, NH-Ph); 6,95 (s, 2H, Ph-OH); 6,81 (m, 4H, Ph-NH_{2}); 5,98 (m, 1H, NH-CH_{2}); 5,28 (s, 1H, OH); 4,69 (d, 2H, CH_{2}, J = 5,5 Hz); 3,62 (s amplio, 2H, NH_{2}); 1,40 (s, 18H, 2 x tBu).
22.3) clorhidrato de N-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N'-{{4-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil}- metil}-tiou rea: 22
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el producto intermedio 17.6, el producto intermedio 22.2 reemplaza la N-[(4-aminofenil)metil]-N'-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-urea. Se obtiene un polvo de color amarillo pálido con un rendimiento de 15%. Punto de fusión: 203-205ºC.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO d6, \delta): 11,52 (s amplio, 1H, NH^{+}); 9,86 (s amplio, 1H, NH^{+}); 8,98 (s amplio, 1H, NH^{+}); 8,39 (s, 1H, NH-Ph); 8,16 (m, 2H, tiofeno); 7,46 (m, 6H, Ph-N, tiofeno, NH-CH_{2}); 7,18 (s, 2H, Ph); 6,92 (s, 1H, OH); 4,80 (s amplio, 2H, CH_{2}); 1,35 (s, 18H, 2 x tBu).
IR: \nu_{OH}: 3630 cm^{-1}; \nu_{C=O} (urea): 1649 cm^{-1}; \nu_{C=N} (amidina): 1600 cm^{-1}.
Ejemplo 23 Clorhidrato de N-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N'-{2-{4-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino] -fenil}-etil}-urea: 23 23.1) N-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N'-[2-(4-nitrofenil)-etil]-urea
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el producto intermedio 21.1, la 4-nitrofenetilamina reemplaza la 4-nitrobenzoil-hidrazida. Se obtiene un polvo de color beige con un rendimiento de 80%. Punto de fusión: 185-187ºC.
RMN ^{1}H (100 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7,75 (m, 4H, Ph-NO_{2}); 7,00 (s, 2H, Ph-OH); 6,05 (s, 1H, OH); 5,18 (s, 1H, NH); 4,68 (m, 1H, NH-CH_{2}); 3,50 (m, 2H, NH-CH_{2}); 2,92 (m, 2H, CH_{2}); 1,40 (s, 18H, 2 x tBu).
23.2) N-[2-(4-aminofenil)-etil]-N'-[3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxifenil]-urea
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el producto intermedio 21.2, el producto intermedio 23.1 reemplaza la N-[3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxifenil]-N'-[(4-nitrofenil)-carbonilamino]-urea. Se obtiene un polvo de color blanco con un rendimiento de 56%. Punto de fusión: 192-194ºC.
RMN ^{1}H (100 MHz, DMSO d6, \delta): 8,25 (s amplio, 1H, Ph-NH-CO); 7,22 (s, 2H, Ph-OH); 6,79 (m, 4H, Ph-NH_{2}); 6,65 (s, 1H, OH); 5,92 (m, 1H, NH-CH_{2}); 4,98 (s amplio, 2H, -NH_{2}); 3,31 (m, 2H, NH-CH_{2}); 2,65 (m, 2H, CH_{2}); 1,48 (s, 18H, 2 x tBu).
23.3) clorhidrato de N-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N'-{2-{4-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil)-etil}-urea: 23
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el compuesto 1, el producto intermedio 23.2 reemplaza la 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-(4-aminofenil)-benzamida. La base libre se purifica sobre columna de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo: 1/1). Las fracciones puras se recogen y se concentran bajo presión reducida. El residuo de evaporación se diluye en 15 ml de acetona y se salifica con una solución molar de HCl en éter anhidro, tal como se describe anteriormente. Se obtienen finalmente 0,25 g (24%) de un polvo de color amarillo pálido. Punto de fusión 207-210ºC.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO d6, \delta): 11,48 (s amplio, 1H, NH^{+}); 9,83 (s amplio, 1H, NH^{+}); 8,95 (s amplio, 1H, NH^{+}); 8,50 (s, 1H, NH-CO); 8,18 (m, 2H, tiofeno); 7,38 (m, 5H, Ph-NH^{+} tiofeno); 7,18 (s, 2H, Ph-OH); 6,55 (s, 1H, OH); 6,21 (m, 1H, CO-NH-CH_{2}); 3,35 (m, 2H, NH-CH_{2}); 2,78 (m, 2H, CH_{2}); 1,36 (s, 18H, 2 x tBu).
IR: \nu_{OH}: 3631 cm^{-1}; \nu_{C=O} (urea): 1654 cm^{-1}, 1600 cm^{-1}; \nu_{C=N} (amidina): 1560 cm^{-1}.
Ejemplo 24 Clorhidrato de N-(4-{4-[(3,4-dihidro-6-metoxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)-carbonil]-1-piperazinil}-fe- nil)-2-tiofenocarboximida: 24 24.1) 1-{[3,4-dihidro-6-metoxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il]-carbonil}-4-(4-nitrofenil)-piperazina
El protocolo experimental es idéntico al descrito para el producto intermedio 13.1, el ácido (\pm)-3,4-dihidro-6-metoxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-carboxílico (preparado según CHIMIA (1991), 45 (4), 121-3) reemplaza el (\pm)-Trolox®. Se obtiene un polvo de color amarillo.
RMN ^{1}H (100 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7,45 (m, 4H, Ph); 3,60 (s, 3H, CH_{3}0); 3,40 (m, 4H, piperazina); 3,00 (m, 4H, piperazina); 2,50-1,60 (m, 16H, Trolox®).
24.2) 1-{[3,4-dihidro-6-metoxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il]-carbonil}-4-(4-aminofenil)-piperazina
El protocolo experimental es idéntico al descrito para el producto intermedio 13.2, el producto intermedio 24.1 reemplaza el 3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-{4-[(4-nitrofenil)-1-piperazinil]-carbonil}-2H-1-benzopiran-6-ol. Se obtiene un aceite que se utiliza directamente en la etapa siguiente. RMN ^{1}H (100 MHz, CDCl_{3}, \delta): 6,70 (m, 4H, Ph); 3,90 (d amplio, 4H, piperazina); 3,60 (s, 3H, CH_{3}0); 3,45 (s amplio, 2H, NH_{2}); 2,90 (m, 4H, piperazina); 2,60-1,60 (m, 18H, Trolox®).
24.3) clorhidrato de N-(4-{4-[(3,4-dihidro-6-metoxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)-carbonil]-1-pipera- zinil}-fenil)-2-tiofenocarboximida: 24
El protocolo experimental es el mismo que el descrito para el compuesto 13 , el producto intermedio 24.2 reemplaza el 3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-{4-[(4-aminofenil)-1-piperazinil]-carbonil}-2H-1-benzopiran-6-ol. Se obtiene un polvo de color amarillo pálido. Punto de fusión: 190-195ºC.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO, \delta): 11,35 (s amplio, 1H, NH^{+}); 9,70 (s amplio, 1H, NH^{+}); 8,70 (s amplio, 1H, NH^{+}); 8,15 (s amplio, 2H, tiofeno); 7,35 (s amplio, 1H, tiofeno); 7,17 (m, 4H, Ph); 3,90 (d amplio, 4H, piperazina); 3,50 (s, 3H, CH_{3}O); 3,15 (m, 4H, piperazina); 2,55-1,55 (m, 16H, Trolox®).
IR: \nu_{C=O} (amida): 1642 cm^{-1}; \nu_{C=N} (amidina): 1618 cm^{-1}.
Ejemplo 25 Clorhidrato de N-[4{4[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)-carbonil]-1H-1,4-diazepin-1-il)-fenil]-2-tiofenocarboximidamida: 25 25.1) hexahidro-4-(4-nitrofenil)-1H-1,4-diazepina
A una solución de 2,44 g (12,2 mmoles) de hexahidro-1H-1,4-diazepina-1-carboxilato de (1,1-dimetil)-etilo en 50 ml de DMF, se añaden 3,37 g (24,4 mmoles) de carbonato de potasio y 1,89 g (13,4 mmoles) de 4-nitro-fluorobenceno. La mezcla de reacción se calienta a 100ºC durante 16 horas. Después del enfriamiento, se añaden 25 ml de acetato de etilo y 50 ml de agua. La solución orgánica se decanta y la fase acuosa se extrae por 3 veces con 50 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas se agrupan y se lavan con 50 ml de salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran bajo vacío. Se obtiene 3,7 g de un sólido de color amarillo vivo con un rendimiento de 95%. Este sólido se disuelve a continuación en 100 ml de una mezcla de disolventes (diclorometano/acetato de etilo 1:1) a la cual se añade, gota a gota, a 0ºC, 20 ml de una solución acuosa (6N) de ácido clorhídrico. Después de la agitación vigorosa, a 20ºC, durante 1 hora, se decanta la mezcla de reacción. La fase acuosa se basifica a Ph = 11 con sosa 4N y se extrae por 3 veces con 50 ml de diclorometano. Las fases orgánicas se agrupan, se lavan con 50 ml de agua y luego con 50 ml de salmuera, se secan sobre sulfato de sodio y finalmente se filtran y se concentran bajo vacío. Se obtienen 1,78 g de un polvo de color amarillo vivo con un rendimiento de 66%. El producto se utiliza directamente en la etapa siguiente sin purificación complementaria.
RMN ^{1}H (100 MHz, CDCl_{3}, \delta): 8,10 (m, 2H, Ph); 6,65 (m, 2H, Ph); 3,70 (q, 4H, CH_{2}N, J = 5,2 Hz); 3,10 (t, 2H, CH_{2}N); 2,85 (t, 2H, CH_{2}N); 1,95 (q, 2H, C-CH_{2}-C); 1,65 (s amplio, 1H NH).
25.2) 1-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)-carbonil]-hexahidro-4(4-nitrofenil)-1H-1,4-diazepina
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se añade 0,71 g (4,4 mmoles) de 1,1'-carbonildiimida a una solución de 1,07 g (4,3 mmoles) de (\pm)-Trolox® en 8 ml de THF anhidro. Después de una hora de agitación a 20ºC se añade, gota a gota, una solución de 0,95 g (4,3 mmoles) del producto intermedio 25.1 en 4 ml de DMF. La mezcla de reacción se agita durante 16 horas a 20ºC. Después de la evaporación de los disolventes bajo vacío, se recupera el residuo con 30 ml de una mezcla de disolventes (diclorometano/agua 1:2). Después de la decantación, la fase orgánica se lava por 2 veces con 20 ml de agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo vacío. Se obtiene un polvo de color amarillo pálido con un rendimiento bruto de 97%. Se utiliza directamente el producto en la etapa siguiente sin purificación complementaria.
RMN ^{1}H (100 MHz, CDCl_{3}, \delta): 8,10 (m, 2H, Ph); 6,60 (m, 2H, Ph); 4,40 (s amplio, 1H, OH); 3,50 (m, 8H, CH_{2}N); 2,50-1,50 (m, 18H, Trolox® + CH_{2}).
25.3) 1-(4-aminofenil)-4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)carbonil]-hexahidro- 1H-1,4-diazepina
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el producto intermedio 13.2, el producto intermedio 25.2 reemplaza el 3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-{4-[(4-nitrofenil)-1-piperazinil]-carbonil}-2H-1-benzopiran-6-ol. El producto de la reacción se purifica sobre una columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/éter de petróleo 3:2). Se obtiene un aceite con un rendimiento de 57%.
25.4) clorhidrato de N-[4-{4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)-carbonil]-1H-1,4-diazepin-1-il)-fenil]-2-tiofenocarboximida
Se calienta a 50ºC, durante 40 horas, una mezcla de 0,52 g (1,22 mmoles) del producto intermedio 25.3 y 0,35 g (1,22 mmoles) de yodhidrato de S-metil-2-tiofeno-tiocarboximida en 4 ml de isopropanol. La mezcla de reacción se filtra a continuación y el sólido obtenido se recupera con 4 ml de una solución acuosa saturada de carbonato de sodio y 4 ml de acetato de etilo. El conjunto se calienta a 50ºC durante 30 minutos, luego se decanta. Se lava la fase orgánica 2 veces con 10 ml de agua y luego con 10 ml de salmuera. Las fases orgánicas se agrupan, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El sólido obtenido se purifica sobre una columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/éter de petróleo 5:1). Se obtienen 0,5 g de producto con un rendimiento 77%. 0,15 g (0,29 mmoles) de este producto se disuelven a continuación en 2 ml de acetona. Se añaden, gota a gota, 0,84 ml (0,84 mmoles) de una solución 1N de ácido clorhídrico en éter etílico anhidro. El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se forma un precipitado de color amarillo que se filtra. El precipitado se tritura y se lava sucesivamente por 3 veces con 5 ml de éter etílico y 5 ml de acetona. El polvo de color amarillo oscuro se seca bajo vacío a 70ºC durante 48 horas. El rendimiento obtenido es de 80%. Punto de fusión: 180-185ºC.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO, \delta): 11,15 (s amplio, 1H, NH^{+}); 9,60 (s amplio, 1H, NH^{+}); 8,55 (s amplio, 1H, NH^{+}); 8,10 (s amplio, 2H, tiofeno); 7,35 (s amplio, 1H, tiofeno); 7,02 (m, 4H, Ph); 4,80 (s amplio, 1H, OH); 3,70 (m, 8H, CH_{2}N); 2,50-1,40 (m, 18H, Trolox® + CH_{2}).
IR: \nu_{OH}: 3412 cm^{-1}; \nu_{C=O} (amida): 1613 cm^{-1}; \nu_{C=N} (amidina): 1613 cm^{-1}.
Ejemplo 26 Clorhidrato de (R)-N-{4-[4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)-carbonil]-1-piperazi- nil]-fenil}-2-tiofenocarboximida: 26
38
26.1) (R)-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-{4-[(4-nitro-fenil)-1-piperazinil]-carbonil}-2H-1-benzopiran-6-ol
El protocolo experimental utilizado es el mismo que eldescrito para el compuesto 13.1, el (R)- Trolox® reemplaza el (\pm)Trolox®. Se obtiene un polvo de color amarillo vivo con un rendimiento de 98%. Punto de fusión: 102-105ºC.
26.2) (R)-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-{4-[(4-aminofenil)-1-piperazinil]-carbonil}-2H-1-benzopiran-6-ol
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el producto intermedio 2.2, el producto intermedio 26.1 reemplaza la 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-[(4-nitrofenil)-metil]-benzamida. Se obtiene un polvo de color rosa con un rendimiento del 75%. El producto se utiliza tal cual en la etapa siguiente. Punto de fusión: 103-105ºC.
26.3) clorhidrato de (R)-N-{4-[4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)-carbonil]-1-piperazinil]-fenil}-2-tiofenocarboximida: 26
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el compuesto 13 , el producto intermedio 26.2 reemplaza el 3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-{4-[ (4-aminofenil)-1-piperazinil]-carbonil}-2H-1-benzopiran-6-ol. El producto se obtiene en forma de un polvo de color amarillo pálido que se hidrata con aire. Punto de fusión: 195-197ºC. Los análisis RMN e IR son idéntico al compuesto 13.
[\alpha]^{20}_{D}=-43,5º 
\hskip1cm
(C=O,11;DMSO) Ejemplo 27 Diclorhidrato de (S)-N-{4-[4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)-carbonil]-1-piperazinil]-fenil}-2-tiofenocarboximida: 27
39
27.1) (S)-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-{4-[(4-nitro-fenil)-1-piperazinil]-carbonil}-2H-1-benzopiran-6-ol
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el compuesto 13.1, el (S)-Trolox® reemplaza el (\pm)Trolox®. Se obtiene un polvo de color amarillo pálido con un rendimiento de 73%. Punto de fusión: 110-111ºC.
27.2) (S)-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-{4-[(4-aminofenil)-1-piperazinil]-carbonil}-2H-1-benzopiran-6-ol
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el producto intermedio 2.2, el producto intermedio 27.1 reemplaza la 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-[(4-nitrofenil)-metil]-benzamida. Después de la purificación sobre columna de gel de sílice (heptano/acetato de etilo: 2/8), de la colección y evaporación bajo vacío de las fracciones puras, se obtiene un polvo de color beige con un rendimiento de 54%. Punto de fusión: 109-111ºC.
27.3) diclorhidrato de (S)-N-{4-[4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)-carbonil]-1-piperazinil]-fenil}-2-tiofenocarboximidamida: 27
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el compuesto 13 , el producto intermedio 27.2 reemplaza el 3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-{4-[ (4-aminofenil)-1-piperazinil]-carbonil}-2H-1-benzopiran-6-ol. El producto se obtiene en forma de un polvo de color amarillo pálido que se hidrata con aire. Punto de fusión: 210,6-211,8ºC. Los análisis RMN e IR son idéntico al compuesto 13.
[\alpha]^{20}_{D}=+76,2º 
\hskip1cm
(C=O,17;DMSO)
Alternativamente el compuesto 27 se puede preparar según el protocolo siguiente:
27.4) 2-tiofeno carboximidato de metilo
En un matraz de Erlenmeyer de 250 ml purgado con argón, se introducen 10,91 g (0,1 mol) de 2-tiofeno-carbonitrilo, 100 ml de éter etílico anhidro y 4,5 ml (0,11 mol) de metanol. La solución se enfría a 0ºC, con la ayuda de un baño de hielo, y se satura mediante una corriente de HCl gaseosa anhidra durante 45 minutos. La mezcla de reacción se agita durante una hora complementaria a 0ºC y durante una noche a 20ºC. El precipitado formado se filtra, se lava con éter etílico y se seca. El clorhidrato obtenido se reparte en una mezcla de 100 ml de agua y 150 ml de éter etílico. El medio se neutraliza por adición de 8,4 g (0,1 mol) de NaHCO_{3} seco. Después de la decantación y la separación, se lava sucesivamente la fase orgánica con 2 x 30 ml de agua y 30 ml de salmuera. Después del secado sobre sulfato de magnesio, se filtra la solución orgánica y se concentra bajo vacío. Se obtiene un aceite incoloro con un rendimiento de 66%.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7,58 (s amplio, 1H, =N-H); 7,42 (m, 1H, tiofeno); 7,37 (m, 1H, tiofeno); 7,01 (m, 1H, tiofeno); 3,86 (s, 3H, OCH_{3}).
IR: \nu_{C=N} (carboximidato): 1630 cm^{-1}
27.5) diclorhidrato de (S)-N-{4[4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)-carbonil]-1-piperazinil]-fenil}-2-tiofenocarboximidamida: 27
En un matraz de Erlenmeyer de 150 ml, bajo corriente de argón, se disuelven 8,2 g (20 mmoles) de (S)-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-{4-[(4-aminofenil)-1-pipera-zinil]-carbonil}-2H-1-benzopiran-6-ol (obtenido como el producto intermedio 13.2 pero a partir (de S)-Trolox®) en 60 ml de metanol y se añaden 4,2 g (30 mmoles) de 2-tiofeno carboximidato de metilo. La mezcla de reacción se calienta durante 18 horas a reflujo. El metanol se evapora bajo vacío y se purifica el residuo aceitoso de color marrón sobre una columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/etanol: 95/5). Se recogen las fracciones puras y se concentran bajo vacío para conducir a un aceite de color marrón con un rendimiento de 68%. Este aceite se recupera con 22 ml de una solución etanólica de HCl (1,3N) y se diluye con 180 ml de acetona anhidro. La mezcla de reacción se agita durante 1 hora a 0ºC. El precipitado formado se filtra y se lava sucesivamente con acetona y con éter etílico. Se obtiene, después del secado, el diclorhidrato en forma un polvo de color amarillo pálido con un rendimiento de 53%.
Ejemplo 28 Clorhidrato de 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-{2-[3-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil]-etil}-benzamida: 28 28.1) 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-[2-(3-nitro-fenil)-etil]-benzamida
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el producto intermedio 5.1, la 3-nitrofenetilamina (J. Med. Chem. (1968), 11 (1), 21-26) reemplaza la 4-nitrofenetilamina. Se obtiene un polvo de color blanco con un rendimiento de 50%. Punto de fusión: 195-197ºC.
RMN ^{1}H (100 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7,86 (m, 4H, Ph-NO_{2}); 7,50 (s, 2H, Ph); 6,10 (m, 1H, NHCO); 5,54 (s, 1H, OH); 3,75 (m, 2H, CH_{2}-NHCO); 3,08 (m, 2H, CH_{2}-Ph-NO_{2}); 1,42 (s, 18H, 2 x tBu).
\newpage
28.2) 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-[2-(3-aminofenil)-etil]-benzamida
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el producto intermedio 5.2, el producto intermedio 28.1 reemplaza la 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-[2-(4-nitrofenil)etil]-benzamida. Se obtiene un polvo de color blanco (rendimiento 40%) suficientemente puro para ser utilizado directamente en la etapa siguiente.
28.3) clorhidrato de 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-{2-[3-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil]-etil}-ben- zamida: 28
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el producto intermedio 1.3, el producto intermedio 28.2 reemplaza la 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-(4-aminofenil)-benzamida. Se obtiene un polvo de color amarillo pálido con un rendimiento de 35%. Punto de fusión: 205-207ºC.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO d6, \delta): 11,59 (s amplio, 1H, NH^{+}); 9,89 (s, 1H, NH^{+}); 8,95 (s, 1H, NH^{+}); 8,46 (s, 1H, CONH); 8,17 (m, 2H, tiofeno); 7,54 (s, 2H, Ph-OH); 7,39 (m, 6H, tiofeno, Ph-NH, OH); 3,51 (m, 2H, CH_{2}-NHCO); 2,89 (m, 2H, CH_{2}-Ph-NH); 1,38 (s, 18H, 2 x tBu).
IR: \nu_{OH}: 3624 cm^{-1}; \nu_{C=O} (amida): 1631 cm^{-1}; \nu_{C=N} (amidina): 1577 cm^{-1}.
Ejemplo 29 Clorhidrato de N-{4-(4[2-(3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil)-1-oxo-etil]-1-piperazinil)-fenil}-2-tiofeno-carboximida: 29
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el compuesto 9, el ácido 3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenilacético reemplaza el ácido 3,5-di-terc-butil-4-hidroxibenzoico en la primera etapa de síntesis. Se obtiene un polvo de color amarillo. Punto de fusión: 176-180ºC.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO d6, \delta): 11,30 (s amplio, 1H, NH^{+}); 9,70 (s amplio, 1H, NH^{+}); 8,65 (s amplio, 1H, NH^{+}); 8,10 (s amplio, 2H, tiofeno); 7,35 (s amplio, 1H, tiofeno); 7,12 (m, 4H, Ph-N); 6,95 (s, 2H, Ph-OH); 6,80 (s amplio, 1H, OH); 3,60 (s amplio, 6H, piperazina, CH_{2}CO); 3,10 (m, 4H, piperazina); 1,35 (s, 18H, 2 x tBu).
IR: \nu_{OH}: 3620 cm^{-1}; \nu_{C=O} (éster): 1638 cm^{-1}; \nu_{C=N} (amidina): 1612 cm^{-1}.
Ejemplo 30 Clorhidrato de 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-benzoato de 2-{4[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil}-etilo: 30 30.1) 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxibenzoato de 2-(4-nitrofenil)-etilo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml que contiene 80 ml de THF, bajo atmósfera de argón, se introducen sucesivamente, bajo agitación, 2,45 g (9,8 mmoles) de ácido 3,5-di-terc-butil-4-hidroxibenzoico, 1,8 g (10,8 mmoles) de 4-nitrobenceno-etanol y 2,2 g (10,8 mmoles) de diciclohexilcarbodiimida. La mezcla de reacción se agita durante 15 horas a 20ºC y se filtra el precipitado aparecido. El filtrado se lava con 2 x 30 de una solución saturada de NaCl, se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo vacío. El residuo se cristaliza a continuación con la ayuda de éter diisopropílico. El sólido se recupera por filtración y se obtienen 2,4 g (62%) de cristales de color blanco después del secado. Punto de fusión: 123,5-124,5ºC.
RMN ^{1}H (100 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7,85 (m, 4H, Ph-NO_{2}); 7,80 (s, 2H, Ph-OH); 5,70 (s, 1H, OH); 4,50 (m, 2H, O-CH_{2}); 3,20 (m, 2H, CH_{2}); 1,40 (s, 18H, 2 x tBu).
30.2) 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-benzoato de 2-(4-aminofenil)-etilo
El protocolo experimental es el mismo que el descrito para el producto intermedio 2.2, el producto intermedio 30.1 reemplaza la 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-[(4-nitrofenil)-metil]-benzamida. Se obtiene un polvo de color blanco con un rendimiento de 50%. Punto de fusión: 135-136ºC.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO d6, \delta): 7,75 (s, 2H, Ph-OH); 6,70 (m, 4H, Ph-N); 4,90 (s amplio, 1H, OH); 4,25 (m, 2H, O- CH_{2}); 3,30 (s amplio, 2H, NH_{2}); 2,80 (m, 2H, CH_{2}); 1,40 (s, 18H, 2 x tBu).
30.3) clorhidrato de 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-benzoato de 2-{4-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil}-etilo: 30
El protocolo experimental es el mismo que el descrito para el producto intermedio 1.3, el producto intermedio 30.2 reemplaza la 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-(4-aminofenil)-benzamida. Se obtiene un sólido de color blanco con un rendimiento de 26%. Punto de fusión: 145-150ºC.
\newpage
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO d6, \delta): 11,50 (s amplio, 1H, NH^{+}); 9,80 (s amplio, 1H, NH^{+}); 8,90 (s amplio, 1H, NH^{+}); 8,20 (s amplio, 2H, tiofeno); 7,85 (s, 1H, OH); 7,75 (s, 2H, Ph-OH); 7,47 (m, 5H, PH-N, tiofeno); 4,41 (m, 2H, O-CH_{2}); 3,08 (m, 2H, CH_{2}); 1,40 (s, 18H, 2 x tBu).
IR: \nu_{C=O} (éster): 1700 cm^{-1}; \nu_{C=N} (amidina): 1592 cm^{-1}.
Ejemplo 31 Clorhidrato de 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-benzoato de 2-{3-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil): 31
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el compuesto 30, el 3-nitrobenceno-etanol reemplaza el 4-nitrobenceno-etanol en la primera etapa de síntesis. Se obtiene un polvo de color amarillo pálido. Punto de fusión: 145-148ºC.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO d6, \delta): 11,50 (s amplio, 1H, NH^{+}); 9,82 (s amplio, 1H, NH^{+}); 8,99 (s amplio, 1H, NH^{+}); 8,15 (m, 2H, tiofeno); 7,81 (s, 1H, OH); 7,75 (s, 2H, Ph-OH); 7,41 (m, 5H, Ph-N, tiofeno); 4,41 (m, 2H, O-CH_{2}); 3,08 (m, 2H, CH_{2}); 1,38 (s, 18H, 2 x tBu).
IR: \nu_{OH}: 3620 cm^{-1}; \nu_{C=O} (éster): 1707 cm^{-1}; \nu_{C=N} (amidina): 1654 cm^{-1}.
Ejemplo 32 Clorhidrato de 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-benzoato de 2-{2-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil}-etilo: 32
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el compuesto 30 , el 2-nitrobenceno-etanol reemplaza el 4-nitrobenceno-etanol en la primera etapa de síntesis. Se obtiene un polvo de color beige. Punto de fusión: 139-145ºC.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO d6, \delta): 11,50 (s amplio, 1H, NH^{+}); 9,80 (s amplio, 1H, NH^{+}); 8,65 (s amplio, 1H, NH^{+}); 8,15 (m, 2H, tiofeno); 7,80 (s, 1H, OH); 7,70 (s, 2H, Ph-OH); 7,60 (m, 1H, Ph); 7,45 (m, 3H, Ph); 7,35 (s, 1H, tiofeno); 4,40 (m, 2H, O-CH_{2}); 3,00 (m, 2H, CH_{2}); 1,35 (s, 18H, 2 x tBu).
IR: \nu_{C=O} (éster): 1728 cm^{-1}; \nu_{C=N} (amidina): 1649 cm^{-1}.
Estudio farmacológico de los productos de la invención Estudio de los efectos sobre la NO sintasa constitutiva neuronal de cerebelo de rata
La actividad inhibidora de los productos de la invención se determina por la medida de sus efectos sobre la transformación por la NO sintasa de la [^{3}H]-1-arginina en [^{3}H]-1-citrulina de acuerdo con el método modificado de Bredt y Snyder (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1990) 87: 682-685). Se toman rápidamente muestras, de cerebelos de ratas tipo Sprague-Dawley (300 g -Charles River), se desecan a 4ºC y se homogeneizan en un volumen de tampón de extracción (HEPES 50 mM, EDTA 1 mM, pH 7,4, pepstatin A 10 mg/ml, leupeptina 10 mg/ml). Los homogeneizados se centrifugan a continuación a 21000 g durante 15 minutos a 4ºC. La dosificación se hace en tubos de ensayo de vidrio en los cuales se distribuyen 100 \mul de tampón de incubación que contiene 100 mM de HEPES (pH 7,4), 2 mM de EDTA, 2.5 mM de CaCl_{2}, 2 mM de ditiotreitol, 2 mM de NADPH reducido y 10 \mug/ml de calmodulina. Se añaden 25 \mul de una solución que contiene 100 nM de [^{3}H]-1-arginina (actividad específica: 56,4 Ci/mmoles, Amersham) y 40 \muM de L-arginina no radioactiva. La reacción se inicia añadiendo 50 \mul de homogeneizado, siendo el volumen final 200 \mul (los 25 \mul que faltan son bien sea de agua, o bien del producto ensayado. Después de 15 minutos, la reacción se detiene con 2 ml de tampón de detención (20 mM de HEPES, pH 5,5, 2 mM de EDTA). Después de la pasada de las muestras sobre una columna de 1 ml de resina DOWEX, la radiactividad se cuantifica por un espectrómetro de centelleo líquido. Los compuestos de los ejemplos 6, 7, 13 y 14 descritos anteriormente presentan una Cl_{50} inferior a 3,5 \muM.
Estudio de los efectos sobre la peroxidación lipídica del córtex cerebral de rata
La actividad inhibidora de los productos de la invención viene determinada por la medida de sus efectos sobre el grado de peroxidación lipídica, determinada por la concentración de malondialdéhido (MDA). El MDA producido por la peroxidación de los ácidos grasos no saturados es un buen índice de la peroxidación lipídica (H Esterbauer and KH Cheeseman, Meth. Enzymol. (1990) 186: 407-421). Se sacrificaron ratas machos tipo Sprague Dawley de 200 a 250 g (Charles River) por decapitación. Se extrae el córtex cerebral, luego se homogeneiza al Potter de Thomas en el tampón Tris-HCl 20 mM, pH = 7,4. el homogeneizado se centrifuga dos veces a 50000 g durante 10 minutos a 4ºC. El sedimento se conserva a -80ºC. El día del experimento, el sedimento se pone de nuevo en suspensión en la concentración de 1 g/15 ml y se centrifuga a 515 g durante 10 minutos a 4ºC. El sobrenadante se utiliza inmediatamente para la determinación de la peroxidación lipídica. Se incuba el homogeneizado de córtex cerebral de rata (500 \mul) a 37ºC durante 15 minutos en presencia de los compuestos a ensayar o del disolvente (10 \mul). Se inicia la reacción de peroxidación lipídica por la adición de 50 \mul de FeCl_{2} a 1 mM, de EDTA a 1 mM y de ácido ascórbico a 4 mM. Después de 30 minutos de incubación a 37ºC, la reacción se detiene por la adición de 50 \mul de una solución de di- tercio butil tolueno hidroxilado (BHT, 0,2%). Se cuantifica el MDA con la ayuda de un ensayo colorimétrico, haciendo reaccionar un reactivo cromógeno (R) el N-metil-2-fenilindol (650 \mul) con 200 \mul del homogeneizado durante 1 hora a 45ºC. La condensación de una molécula de MDA con dos moléculas de reactivo R produce un cromoforo estable cuya longitud de onda de absorbancia máxima es igual a 586 nm. (Caldwell y coll. European J. Pharmacol. (1995) 285, 203-206). Los compuestos de los ejemplos 5, 8, 9, 10, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 26 y 27 descritos anteriormente presentan todos un Cl_{50} inferior 30 \muM.

Claims (19)

1. Productos caracterizado porque responden a la fórmula general (I):
40
en la cual:
A representa:
Bien sea un radical:
41
en el cual R_{1} y R_{2} representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un halógeno, el grupo OH, un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
R_{3} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical -COR_{4},
Representando R_{4} un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
o bien un radical
42
en el cual R_{3} tiene el mismo significado anteriormente indicado,
o bien un radical
43
en el cual R_{5} representa un átomo de hidrógeno, el grupo OH o un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
B representa un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, arilo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 eslabones que contienen de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre O, S ó N y, especialmente, entre los radicales tiofeno, furano, pirrol o tiazol, siendo el radical arilo substituido eventualmente por uno o varios grupos elegidos entre los radicales alquilo, alquenilo o alcoxi lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono;
X representa -Z_{1}-, -Z_{1}-CO-, -CH=CH-CO-, -Z_{1}-NR_{3}-CO-, -Z_{1}-NR_{3}-CS-, -Z_{1}-NR_{3}-SO_{2}- o un simple enlace;
Y representa un radical elegido entre los radicales -Z_{2}-Q, piperazina, homopiperazina, 2-metilpiperazina, 2,5-dimetil-piperazina, 4-aminopiperidina, -NR_{3}-Z_{2}-Q-, -NR_{3}-CO-Z_{2}-Q-, -NR_{3}-NH-CO-Z_{2}-, -NH-NH-Z_{2}-, -NR_{3}-O-Z_{2}-, -NR_{3}-SO_{2}-NR_{3}-Z_{2}-, -O-Z_{2}-Q-, -O-CO-Z_{2}-Q-o -S-Z_{2}-Q-,
en los cuales Q representa un simple enlace, O-Z_{3}, R_{3}-N-Z_{3} o S-Z_{3};
Z_{1}, Z_{2} y Z_{3} representan independientemente un simple enlace o un radical alquileno lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; preferentemente, Z_{1}, Z_{2} y Z_{3} representan -(CH_{2})_{m}-, siendo m un número entero comprendido entre 0 y 6;
R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un grupo OH;
o una sal de un producto de fórmula general (I),
con excepción, no obstante, del compuesto con la siguiente fórmula:
44
2. Producto según la reivindicación 1, caracterizado porque se trata de los compuestos siguientes:
- 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-{4-[(2-tienil (imino)-metil)-amino]-fenil}-benzamida;
- 3,5-bis-(1, 1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-{4-[[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil]-metil}-benzamida;
- 4-acetoxi-3,5-dimetoxi-N-{4-[[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil]-metil}-benzamida;
- 3,5-dimetoxi-4-hidroxi-N-{4-[[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil]-metil}-benzamida;
- 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-{4-[2-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil]-etil}-benzamida;
- 4-acetoxi-3,5-dimetoxi-N-{4-[2-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil]-etil}-benzamida;
- 3,5-dimetoxi-4-hidroxi-N-{4-[2-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil]-etil}-benzamida;
- 3,4,5-trihidroxi-N-{4-[2-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil]-etil}-benzamida;
- N-{4-[4-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxibenzoil]-1-piperazinil]-fenil}-2-tiofenocarboximidamida;
- N-{4-[4-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxibencil]-1-piperazinil]-fenil}-2-tiofenocarboximidamida;
- N-{4-[4-[3,5-dimetoxi-4-hidroxibenzoil]-1-piperazinil]-fenil}-2-tiofenocarboximidamida;
- 3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-N-{4-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil)-2H-1-benzopiran-2-carboxamida;
- N-{4-[4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)-carbonil]-1-piperazinil]-fenil}-2-tiofenocarboximidamida;
- N-{4-[4-[(5-metoxi-1H-indol-3-il)-metilcarbonil]-1-piperazinil]-fenil}-2-tiofenocarboximidamida;
- N-[4-[4-[{3-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-1-oxo-2-propenil}-1-piperazinil]-fenil]]-2-tiofeno-carboximidamida;
- 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-{3-[[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil]-metil}-benzamida;
- N-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N'-{{ 4-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil}-metil}-urea;
- N-[5-[{3-(3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil)-1-oxo-2-propenil}-amino]-2-hidroxifenil]-2-tiofeno-carboximidamida;
- N-[3-[{3-(3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil)-1-oxo-2-propenil}-amino]-4-hidroxifenil]-2-tiofeno-carboximidamida;
- N-{4-[4-[3,4,5-trihidroxibenzoil)-1-piperazinil)-fenil}-2-tiofenocarboximidamida;
- N-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N'-{{4-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil}-carbonilamino}-urea;
- N-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N'-{{4-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil}-metil}-tio-urea;
- N-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N'-{2-{4-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil}-etil}-urea;
- N-(4-{4-[(3,4-dihidro-6-metoxi-2,5,7,8-tetra-metil-2H-1-benzopiran-2-il)-carbonil]-1-piperazinil}-fenil)-2-tiofenocarboximidamida;
- N-[4-{4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)-carbonil]-1H-1,4-diazepin-1-il}-fenil]-2-tiofenocarboximidamida;
- (R)-N-{4-[4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)-carbonil]-1-piperazinil]-fenil}-2-tiofenocarboximidamida;
- (S)-N-{4-[4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)-carbonil]-1-piperazinil]-fenil }-2-tiofenocarboximidamida;
- 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-{2-[3-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil]-etil}-benzamida;
- N-{4-(4-[2-(3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil)-1-oxoetil]-1-piperazinil)-fenil}-2-tiofenocarboxi-midamida;
- 3,5-bis-(1, 1-dimetiletil)-4-hidroxi-benzoato de 2-{4-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil}-etilo;
- 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-benzoato de 2-{3-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil}-etilo;
- 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-benzoato de 2-{2-[(2-tienil(imino)metil)-amino]-fenil}-etilo;
o de una de las sales de estos últimos, en particular, de un clorhidrato, diclorhidrato, fumarato o hemi-fumarato de uno de estos últimos
3. Producto según la reivindicación 1, caracterizado porque:
-
X representa un radical alquileno lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono e Y representa un radical piperazina, homopiperazina, 2-metilpiperazina, 2,5-dimetilpiperazina, 4-aminopiperidina, -NR_{3}-Z_{2}-Q-, -NR_{3}-NH-CO-Z_{2}-, -NH-NH-Z_{2}- o -NR_{3}-O-Z_{2}-;
o
-
X representa -Z_{1}-CO- o -CH=CH-CO- e Y representa un radical piperazina, homopiperazina, 2-metilpipera-zina, 2,5-dimetilpiperazina, 4-aminopiperidina, -NR_{3}-Z_{2}-Q-, -NR_{3}-NH-CO-Z_{2}-, -NH-NH-Z_{2}-, -NR_{3}-O-Z_{2}-, -O-Z_{2}-Q o bien NR_{3}-CO-Q' con Q' = R_{3}-N-Z_{3}-;
o
-
X representa Z_{1}-NR_{3}-CO-, e Y representa -Z_{2}-Q-, NH-CO-Z_{2}-Q'' con Q'' = O-Z_{3}-, R_{3}-N-Z_{3}- o S-Z_{3}-, o Y representa -NR_{3}-SO_{2}-NR_{3}-Z_{2}- o -O-Z_{2}-Q-;
o
-
X representa -Z_{1}-NH-CO- e Y representa un radical piperazina, homopiperazina, 2-metilpiperazina, 2,5-dimetilpiperazina, 4-aminopiperidina, -NR_{3}-Z_{2}-Q-, -NR_{3}-NH-CO-Z_{2}-, -NH-NH-Z_{2}-, -NR_{3}-O-Z_{2}-, o -O-Z_{2}-Q-;
o
-
X representa -Z_{1}-NR_{3}-SO_{2}- e Y representa -Z_{2}-Q''-, con Q'' = O-Z_{3}-, R_{3}-N-Z_{3}- o S-Z_{3}-, o bien Y representa -NR_{3}-Z_{2}-Q-;
o
-
X representa -Z_{1}- e Y representa O-CO-Z_{2}-Q-;
o
-
X representa -Z_{1}-NR_{3}-CS- e Y representa -NH-Z_{2}-Q-, o un radical piperazina, homopiperazina, 2-metilpiperazina, 2,5-dimetil-piperazina, 4-aminopiperidina, -NR_{3}-Z_{2}-Q-, -NH-NH-Z_{2}- o -NR_{3}-O-Z_{2}-;
o
-
X representa un enlace e Y representa -O-Z_{2}-NH-, o -S-Z_{2}-NH-.
4. Producto según las reivindicaciones 1, 2, ó 3, caracterizado porque:
-
A representa
45
o
-
X representa -CO- o -NH-CO-;
-
e Y representa un radical -NH-Z_{2}-Q- o piperazina, representando Q un enlace, -O-Z_{3}, R_{3}-N-Z_{3} o S-Z_{3}, y representando Z_{2} y Z_{3} independientemente un enlace o un radical alquileno lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado.
5. Producto según las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque se trata de uno de los compuestos siguientes:
- 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-{4-[2-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil]-etil}-benzamida;
- 3,4,5-trihidroxi-N-{4-[2-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil]-etil}-benzamida;
- N-{4-[4-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxibenzoil]-1-piperazinil]-fenil}-2-tiofenocarboximidamida;
- N-{4-[4-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxibencil]-1-piperazinil]-fenil}-2-tiofenocarboximidamida;
- 3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-N-{4-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil}-2H-1-benzopiran-2-carboxiamida;
- N-{4-[4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)-carbonil]-1-piperazinil]-fenil}-2-tiofenocarboximidamida;
- N-{4-[4-[(5-metoxi-1H-indol-3-il)metilcarbonil]-1-piperazinil]-fenil}-2-tiofenocarboximidamida;
- 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-{3-[[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil]-metil}-benzamida;
- N-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N'-{{4-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil}-metil}-urea;
\newpage
- N-[5-[{3-(3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil)-1-oxo-2-propenil}-amino]-2-hidroxifenil]-2-tiofenocarboximidamida;
- N-[3-{3-(3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil)-1-oxo-2-propenil}-amino]-4-hidroxifenil]-2-tiofenocarboximidamida;
- N-{4-[4-[3,4,5-trihidroxibenzoil]-1-piperazinil]-fenil}-2-tiofenocarboximidamida;
- N-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N'-{{4-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil)-carbonil-amino}-
urea;
- (R)-N-{4-[4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)-carbonil]-1-piperazinil]-fenil}-2-tiofenocarboximidamida;
- (S)-N-{4-[4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)-carbonil]-1-piperazinil]-fenil}-2-
tiofenocarboximidamida;
o de una sal de estos últimos, en particular de un clorhidrato, diclorhidrato, fumarato o hemi-fumarato de uno de estos últimos.
6. Producto según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque se trata de uno de los compuestos siguientes:
- 4-acetoxi-3,5-dimetoxi-N-{4-[2-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil]-etil}-benzamida;
- 3,5-dimetoxi-4-hidroxi-N-{4-[2-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil]-etil}-benzamida;
o de una sal de estos últimos, en particular de un clorhidrato, diclorhidrato, fumarato o hemi-fumarato de uno de estos últimos.
7. Producto según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque se trata del N-{4-[4-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxibencil]-1-piperazinil]-fenil}-2-tiofenocarboximidamida;
o de una sal de este último, en particular, del clorhidrato, del diclorhidrato, del fumarato o del hemi-fumarato de este último.
8. Producto según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque se trata de uno de los compuestos siguientes:
- N-{4-[4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)-carbonil]-1-piperazinil]-fenil}-2-tio-
fenocarboximidamida;
- (R)-N-{4-[4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)-carbonil]-1-piperazi-nil]-fenil}-2-tiofenocarboximidamida;
- (S)-N-{4-[4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)-carbonil]-1-piperazi-nil]-fenil}-2-tiofenocarboximidamida;
o de una sal de uno de estos últimos, en particular, de un clorhidrato, diclorhidrato, fumarato o hemi-fumarato de uno de estos últimos.
9. Producto según la reivindicación 8, caracterizado porque se trata del (S)-N-{4-[4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)-carbonil]-1-piperazinil]-fenil}-2-tiofenocarboximidamida; o de una sal de este último, en particular, de un clorhidrato, diclorhidrato, fumarato o hemi-fumarato de este último.
10. Como producto industrial nuevo, producto caracterizado porque responde a la fórmula general (II)A:
46 
\newpage
en la cual:
W representa un radical amino o nitro,
A representa:
bien sea un radical
47
en el cual R_{1} y R_{2} representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un halógeno, el grupo OH, un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
R_{3} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical -COR_{4},
representando R_{4} un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
o bien un radical
48
en el cual R_{3} tiene el mismo significado anteriormente indicado,
o bien un radical
49
en el cual R_{5} representa un átomo de hidrógeno, el grupo OH o un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
X representa -Z_{1}-, -Z_{1}-CO-, -CH=CH-CO-, -Z_{1}-NR_{3}-CO-, -Z_{1}-NR_{3}-CS-, -Z_{1}-NR_{3}-SO_{2}- o un simple enlace;
Y representa un radical elegido entre los radicales -Z_{2}-Q, piperazina, homopiperazina, 2-metilpiperazina, 2,5-dimetilpiperazina, 4-aminopiperidina, -NR_{3}-Z_{2}-Q-, -NR_{3}-CO-Z_{2}-Q-, -NR_{3}-NH-CO-Z_{2}-, -NH-NH-Z_{2}-, -NR_{3}-O-Z_{2}-, -NR_{3}-SO_{2}-NR_{3}-Z_{2}-, -O-Z_{2}-Q-, -O-CO-Z_{2}-Q- o -S-Z_{2}-Q-,
en los cuales Q representa un simple enlace, O-Z_{3}, R_{3}-N-Z_{3} o S-Z_{3};
Z_{1}, Z_{2} y Z_{3} representan independientemente un simple enlace o un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; preferentemente, Z_{1}, Z_{2} y Z_{3} representan -(CH_{2})_{m}- siendo m un número entero comprendido entre 0 y 6;
R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un grupo OH;
con excepción, no obstante, del 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-(4-nitrofenil)-benzamida;
o una sal de un producto de fórmula general (II)A,
con excepción, no obstante, de los compuestos correspondientes a las fórmulas siguientes:
50
11. Como producto industrial nuevo, según la reivindicación 10, producto caracterizado porque se trata de uno de los compuestos siguientes:
- 1-{[3,4-dihidro-6-metoxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il]carbonil}-4- (4-nitrofenil)piperazina;
- 1-{[3,4-dihidro-6-metoxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il]carbonil}-4-(4-aminofenil)piperazina;
- hexahidro-4-(4-nitrofenil)-1H-1,4-diazepina;
- 1-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)-carbonil]-hexahidro-4-(4-nitro-fenil)-1H-1,4-diazepina;
- 1-(4-aminofenil)-4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)-carbonil]-hexahidro-1H-1,4-diazepina;
- clorhidrato de N-[4-{4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)-carbonil]-1H-1,4-diazepina-1-il}-fenil]-2-tiofenocarboximida;
- (R)-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-[4-[(4-nitrofenil)-1-piperazinil]-carbonil}-2H-1-benzopiran-6-ol;
- (R)-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-{4-[(4-aminofenil)-1-piperazinil]-carbonil}-2H-1-benzopiran-6-ol;
- (S)-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-{4-[(4-nitrofenil)-1-piperazinil]-carbonil}-2H-1-benzopiran-6-ol;
- (S)-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-{4-[(4-aminofenil)-1-piperazinil]-carbonil}-2H-1-benzopiran-6-ol;
- 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-[2-(3-nitrofenil)-etil]-benzamida;
- 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-[2-(3-aminofenil)-etil]-benzamida;
- 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxibenzoato de 2-(4-nitrofenil)-etilo;
- 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxibenzoato de 2-(4-aminofenil)-etilo;
o de una sal de estos últimos.
12. Procedimiento de preparación de un producto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque se hace reaccionar, en un alcohol inferior tal como metanol, tal como metanol, etanol, alcohol isopropílico o t-butanol, preferentemente en alcohol isopropílico, un compuesto de fórmula general (III):
51
con un compuesto de fórmula general (IV):
52
pudiendo dicho compuesto de fórmula general (IV) eventualmente ser salificado por un ácido mineral G, preferentemente, HCl, HBr o HI,
siendo los compuestos de fórmulas generales (III) y (IV) tales que:
A representa:
bien sea un radical:
53
representando R_{1} y R_{2}, independientemente, un átomo de hidrógeno, un halógeno, el grupo OH, un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado o un radical alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado,
representando R_{3} un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical -COR_{4},
y representando R_{4} un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
o bien un radical
54
en el cual R_{3} tiene el mismo significado anteriormente indicado,
o bien un radical
55
en el cual R_{5} representa un átomo de hidrógeno, el grupo OH o un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
B representa un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, arilo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 eslabones que contienen de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre O, S o N y, más particularmente, tiofeno, furano, pirrol, o tiazol, en los que los carbonos están eventualmente sustituidos por uno o varios grupos elegidos entre un alquilo, un alquenilo o un radical alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y siendo lineal o ramificado;
L representa un grupo lábil y, especialmente, un radical tioalquilo, ácido sulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, halogenuro, alcohol arílico o tosilo;
X representa -Z_{1}-, -Z_{1}-CO-, -CH=CH-CO-, -Z_{1}-NR_{3}-CO-, -Z_{1}-NR_{3}-CS-, -Z_{1}-NR_{3}-SO_{2}- o un enlace;
Y representa -Z_{2}-Q, piperazina, homopiperazina, 2-metilpiperazina, 2,5-dimetil-piperazina, 4-aminopiperidina,
-NR_{3}-Z_{2}-Q-, -NR_{3}-CO-Z_{2}-Q-, -NR_{3}-NH-CO-Z_{2}-, -NH-NH-Z_{2}-, -NR_{3}-O-Z_{2}-, -NR_{3}-SO_{2}-NR_{3}-Z_{2}-, -O-Z_{2}-Q-, -O-CO-Z_{2}-Q- o -S-Z_{2}-Q-,
con Q = un enlace, O-Z_{3}, R_{3}-N-Z_{3} o S-Z_{3};
Z_{1}, Z_{2} y Z_{3} representan independientemente un simple enlace o un radical alquileno lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un grupo OH;
13. Como medicamento, un producto de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable de este producto.
14. Composición farmacéutica que contiene como principio activo al menos un producto según la reivindicación 13.
15. Composición farmacéutica que contiene como principio activo (S)-N-{4-[4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetra-metil-2H-1-benzopiran-2-il)-carbonil]-1-piperazinil] -fenil}-2-tiofenocarboximidamida o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
16. Utilización de un producto de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o de una sal farmacéuticamente aceptable de este producto, para fabricar un medicamento destinado a inhibir la NO sintasa neuronal.
17. Utilización de un producto de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o de una sal farmacéuticamente aceptable de este producto, para fabricar un medicamento destinado a inhibir la NO sintasa inductible.
18. Utilización de un producto de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o de una sal farmacéuticamente aceptable de este producto, para fabricar un medicamento destinado a inhibir la peroxidación lipídica.
19. Utilización de un producto de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o de una sal farmacéuticamente aceptable de este producto, para fabricar un medicamento que tiene a la vez una actividad de inhibición de la NO sintasa y de inhibición de la peroxidación lipídica.
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Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6809088B2 (en) * 1997-03-24 2004-10-26 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Derivatives of 2-(iminomethyl)amino-phenyl, their preparation, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
US6335445B1 (en) * 1997-03-24 2002-01-01 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Derivatives of 2-(iminomethyl)amino-phenyl, their preparation, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
AR019190A1 (es) * 1998-07-08 2001-12-26 Sod Conseils Rech Applic Derivados de 2-aminopiridinas, productos intermedios para su preparacion, medicamentos y composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso para preparar medicamentos
CN1129581C (zh) 1998-09-22 2003-12-03 山之内制药株式会社 氰基苯基衍生物
FR2783519B1 (fr) * 1998-09-23 2003-01-24 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'amidines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2784678B1 (fr) * 1998-09-23 2002-11-29 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de n-(iminomethyl)amines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2798127A1 (fr) * 1999-09-03 2001-03-09 Expansia Sa Nouveau procede de preparation d'amidines derivees de l'acide 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchrommane-2-carboxy- lique
RU2380362C2 (ru) * 1999-10-11 2010-01-27 Сосьете Де Консей Де Решерш З Производные пятичленных гетероциклов, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств
FR2801053B1 (fr) * 1999-11-16 2004-06-25 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'amidines, leur preparation et leur application a titre de medicaments
SE9904677D0 (sv) * 1999-12-20 1999-12-20 Astra Ab Novel compounds
SE9904676D0 (sv) * 1999-12-20 1999-12-20 Astra Ab Novel compounds
AU2001241128A1 (en) * 2000-03-14 2001-09-24 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Novel amide compounds
PT1265891E (pt) * 2000-03-16 2005-04-29 Conseils Rech S Et D Applic Sc Novos derivados heterociclicos ou benzenicos do acido lipoico sua preparacao e sua aplicacao a titulo de medicamentos
FR2812198B1 (fr) * 2000-07-28 2008-07-18 Sod Conseils Rech Applic DERIVES D'AMIDINES INHIBITEURS DE PHOSPHATASES cdc25
AU2001282829A1 (en) * 2000-09-05 2002-03-22 Astrazeneca Ab Amidine derivatives which are inhibitors of nitric oxide synthase
US7078407B2 (en) * 2001-11-23 2006-07-18 Korea Research Institute Of Chemical Technology 4-hydroxycinnamamide derivatives as antioxidants and pharmaceutical compositions containing them
DE10162114A1 (de) * 2001-12-12 2003-06-26 Schering Ag Neue Amidin-Derivate und deren Verwendung in Arzneimitteln
FR2842808B1 (fr) * 2002-07-25 2004-09-10 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'arylimidazoles, leur preparation et leurs applications therapeutiques
DE10240735A1 (de) * 2002-08-29 2004-03-18 Eberhard-Karls-Universität Tübingen Universitätsklinikum Verwendung von Modulatoren der NO-Signalkaskade und pharmazeutische Zusammensetzung
EP1577289A1 (en) * 2004-03-18 2005-09-21 Revotar Biopharmaceuticals AG Non-glycosylated/-glycosidic/-peptidic small molecule selectin inhibitors for the treament of inflammatory disorders
EP1893583B1 (en) 2005-05-31 2012-04-04 Pfizer Inc. Substituted aryloxy-n-bicyclomethyl acetamide compounds as vr1 antagonists
EP1764094A1 (en) * 2005-09-20 2007-03-21 Revotar Biopharmaceuticals AG Novel multi-cyclic compounds and their use
EP1764093A1 (en) * 2005-09-20 2007-03-21 Revotar Biopharmaceuticals AG Novel aromatic compounds and their use in medical applications
EP1764095A1 (en) * 2005-09-20 2007-03-21 Revotar Biopharmaceuticals AG Novel nitrocatechol derivatives having selectin ligand activity
EP1764096A1 (en) * 2005-09-20 2007-03-21 Revotar Biopharmaceuticals AG Novel phloroglucinol derivatives having selectin ligand activity
KR102137450B1 (ko) * 2012-07-12 2020-07-27 콘드리온 아이피 비.브이. 미토콘드리아 질환을 치료하기 위한 크로마닐 유도체

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2132393T3 (es) * 1993-03-23 1999-08-16 Astra Ab Derivados de guanidina utiles en terapeutica.
PL180081B1 (pl) * 1993-08-12 2000-12-29 Astra Ab Nowe pochodne amidyny i sposób ich wytwarzania PL PL PL PL PL PL PL
CA2188680A1 (en) * 1994-05-07 1996-01-25 James Edwin Macdonald Bicyclic amidine derivatives as inhibitors of nitric oxide synthetase

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Publication number Publication date
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