ES2222711T3 - Derivados de acido hidroxamico como inhibidores de la produccion de cd23 humano y de la liberacion de tnf. - Google Patents

Derivados de acido hidroxamico como inhibidores de la produccion de cd23 humano y de la liberacion de tnf.

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ES2222711T3 ES99928068T ES99928068T ES2222711T3 ES 2222711 T3 ES2222711 T3 ES 2222711T3 ES 99928068 T ES99928068 T ES 99928068T ES 99928068 T ES99928068 T ES 99928068T ES 2222711 T3 ES2222711 T3 ES 2222711T3
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David T. SmithKline Beecham Pharma. MacPHERSON
Peter H. SmithKline Beecham Pharma. MILNER
Jayshree SmithKline Beecham Pharma. MISTRY
John Gerard SmithKline Beecham Pharma. WARD
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): en la cual: R es metilo sustituido con uno a tres grupos seleccionados entre alquilo, arilo, alquenilo y alquinilo; n es 0 ó 1; R1 es arilmetilo o heterociclilmetilo; R2 es es alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo o cicloalquenilo; y R3 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo o arilo.

Description

Derivados de ácido hidroxámico como inhibidores de la producción de CD23 humano y de la liberación de TNF.
Esta invención se refiere a nuevos inhibidores de la formación de CD23 humano soluble y su uso en el tratamiento de estados asociados con la producción en exceso de CD23 soluble (s-CD23) tal como la enfermedad autoinmune y alergias. Los compuestos de la invención son también inhibidores de la liberación del factor de necrosis tumoral (TNF).
La CD23 (el receptor FceRII, de IgE de baja afinidad, Blast 2) es una proteína integral de tipo II de 45 kDa expresada en la superficie de una diversidad de células maduras, que incluyen linfocitos B y T, macrófagos, células asesinas naturales, células de Langerhans, monocitos y plaquetas (Delespesse et al, Adv Immunol, 49 [1991] 149-191). Hay también una molécula de tipo CD23 en los eosinófilos (Grangette et al, J Immunol, 143 [1989] 3580-3588). La CD23 ha estado implicada en la regulación de la respuesta inmune (Delespesse et al, Immunol Rev, 125 [1992] 77-97). La CD23 humana existe como dos isoformas diferencialmente reguladas, a y b, que difieren solamente en los aminoácidos en el N terminal intracelular (Yokota et al, Cell, 55 [1988] 611-618). En el hombre, la isoforma a constitutiva se encuentra solamente en los linfocitos B, mientras que el tipo b, inducible por IL4, se encuentra en todas las células capaces de expresar CD23.
La CD23 unida a células intacta (i-CD23) se conoce que experimenta una escisión desde la superficie celular que conduce a la formación de un cierto número de fragmentos solubles bien definidos (s-CD23), que se producen como consecuencia de una secuencia compleja de acontecimientos proteolíticos, cuyo mecanismo está todavía escasamente comprendido (Bourget et al J Biol Chem, 269 [1994] 6927-6930). Aunque todavía no se ha demostrado, se ha propuesto que los fragmentos solubles principales (Mr 37, 33, 29 y 25 kDa) de estos acontecimientos proteolíticos, todos los cuales retienen el dominio de lectina C-terminal común en i-CD23, se producen secuencialmente a través de la formación inicial del fragmento de 37 kDa (Letellier et al, J Exp Med, 172 [1990] 693-700). Una trayectoria de escisión intracelular alternativa conduce a un fragmento de 16 kDa estable que difiere en el dominio C-terminal de i-CD23 (Grenier-Brosette et al, Eur J Immunol, 22 [1992] 1573-1577).
Se han adscrito diversas actividades a la i-CD23 unida a membranas en seres humanos, todas las cuales se ha demostrado que desempeñan una función en la regulación de IgE. Actividades particulares incluyen: a) presentación de antígenos, b) citotoxicidad de eosinófilos mediada por IgE, c) alojamiento en células B para centros germinales de nodos linfáticos y bazo, y d) regulación a la baja de la síntesis de IgE (Delespesse et al, Adv Immunol, 49 [1991] 149-191). Los tres fragmentos de CD23 de peso molecular superior (Mr 37, 33 y 29 kDa) tienen propiedades de citoquinas multifuncionales que parece que desempeñan una función principal en la producción de IgE. Por tanto, la formación excesiva de s-CD23 ha estado implicada en la sobreproducción de IgE, la característica distintiva de enfermedades alérgicas tales como asma extrínseco, rinitis, conjuntivitis alérgica, eccema, dermatitis atópica y anafilaxis (Sutton and Gould, Nature, 366, [1993] 421-428). Otras actividades biológicas atribuidas a s-CD23 incluyen la estimulación del crecimiento de células B y la inducción de la liberación de mediadores desde monocitos. Por tanto, se han observado niveles elevados de s-CD23 en el suero de pacientes que tienen leucemia linfocítica crónica B (Sarfati et al, Blood, 71 [1988] 94-98) y en los fluidos sinoviales de pacientes con artritis reumatoide (Chomarat et al, Arthritis and Rheumatism, 36 [1993] 234-242). El hecho de que hay una función de la CD23 en las inflamaciones está sugerido por un cierto número de fuentes. En primer lugar, la s-CD23 se ha descrito que se une a receptores extracelulares que, cuando se activan, están involucrados en acontecimientos de inflamación mediados por células. Por tanto, la s-CD23 se describe que activa directamente la liberación de TNF de monocitos, IL-1 e IL-6 (Armant et al, vol 180, J. Exp. Med., 1005-1011 (1994)). La CD23 se ha descrito que interacciona con las moléculas de adhesión a integrina B2, CD11b y CD11c en monocitos/macrófagos (S. Lecoanet-Henchoz et al, Immunity, vol 3; 119-125 (1995)) que provocan la liberación de NO2^{-}, peróxido de hidrógeno y citoquina (IL-1, IL-6 y TNF). Finalmente, la IL-4 o el IFN inducen la expresión de CD23 y su liberación en forma de sCD23 por monocitos humanos. La asociación del receptor de CD23 unido a membranas con complejos inmunes IgE/anti-IgE o anti-CD23 mAb activa la producción de cAMP e IL-6 y la formación de tromboxano-B2, demostrando una función mediada por receptores de CD23 en la inflamación.
Debido a las diversas propiedades de la CD23, los compuestos que inhiben la formación de s-CD23 deben tener acciones por duplicado de a) aumentar la inhibición de la retroalimentación negativa de síntesis de IgE manteniendo niveles de i-CD23 en la superficie de células B, y b) inhibir las actividades de citoquinas inmunoestimuladoras de fragmentos solubles de peso molecular elevado (Mr 37, 33 y 29 kDa) de s-CD23. Además, la inhibición de la escisión de CD23 debe paliar la activación de monocitos inducida por sCD23 y la formación de mediadores, reduciendo así la respuesta inflamatoria. El TNF\alpha es una citoquina pro-inflamatoria que es liberada a partir de células estimuladas por la escisión específica de una secuencia señal de 76 aminoácidos en el precursor inactivo para generar la forma madura. La escisión de TNF\alpha se ha descrito que se lleva a cabo por una metaloproteasa (Gearing, A.J.H. et al, (1994) Nature 370, 555-557; McGechan, G.M. et al, (1994) Nature 370, 558-561; Mohler, K.M. et al, (1994) Nature 370, 218-220). Los compuestos que se describe que inhiben la escisión de TNF\alpha mediante la enzima de tratamiento de TNF se pueden describir ampliamente como inhibidores de metaloproteasas matrices, particularmente de la clase del ácido hidroxámico.
El TNF\alpha es inducido por una diversidad de tipo de células en respuesta a bacterias, endotoxinas, diversos virus y parásitos, de forma que una función fisiológica adscrita al TNF\alpha es una contribución a la respuesta inflamatoria a una infección aguda por bacterias, parásitos, etc (Dinarello, C.A. (1992) Immunol, 4, 133-145). La sobreproducción de TNF\alpha ha estado implicada en estados de enfermedad tales como artritis reumatoide, choque séptico, enfermedad de Crohn y caquexia (Dinarello, 1992). La inhibición del tratamiento de TNF\alpha a la forma activa y madura, por lo tanto, sería ventajosa en el tratamiento de estos trastornos inflamatorios. El TNF\alpha puede contribuir también a la descripción de tejidos en una enfermedad autoinmune, aunque no es un factor iniciador en estas enfermedades. Confirmando la importancia del TNF\alpha en la artritis reumatoide, los anticuerpos de TNF\alpha se ha demostrado que reducen la gravedad de la enfermedad en estudios a corto plazo en modelos de artritis reumatoide (Elliott, M.J., et al (1993) Arthrit Rheum. 12, 1681-1690; Elliott et al (1994) Lancet 344, 1125-1127).
La solicitud de patente internacional nº WO 96/02240 (SmithKline Beecham plc) describe que los compuestos que inhiben la acción de metaloproteasas de matriz (por ejemplo, colagenasa, estromelisina y gelatinasa) son inhibidores eficaces de la liberación de CD23 soluble humana transfectada en sistemas de cultivos de células de mamíferos.
La solicitud de patente internacional nº WO 94/10990 (British BioTechnology Limited) describe que ciertos derivados de ácido hidroxámico, previamente conocidos en la técnica como inhibidores de metaloproteinasas de matriz como colagenasa, son capaces de inhibir la producción de TNF por células, y por tanto son útiles en el tratamiento de enfermedades o estados mediados por la sobreproducción o sobre-capacidad de respuesta a TNF. Los compuestos están descritos a modo de materiales compuestos generales de fórmula (I) y fórmula (Ib):
1
La solicitud de patente británica nº 9601041.8 (Smithkline Beecham plc) describe que ciertos compuestos de fórmula (I) son eficaces inhibidores de la liberación de CD23 soluble humana transfectada en sistemas de cultivos de células de mamíferos:
2
Según la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) anterior, en la cual:
n es 0 ó 1;
R es metilo sustituido con uno a tres grupos seleccionados entre alquilo, arilo, alquenilo y alquinilo;
R^{1} es arilmetilo o heterociclilmetilo;
R^{2} es alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo o cicloalquenilo; y
R^{3} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo o arilo.
Los grupos alquilo, alquenilo o alquinilo citados en la presente memoria descriptiva incluyen grupos lineales y ramificados que contienen hasta seis átomos de carbono y están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en arilo, heterociclilo, alquiltio C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, aril-alcoxi C_{1-6}, aril-alquiltio C_{1-6}, amino, mono o di-alquilamino C_{1-6}, cicloalquilo, cicloalquenilo, carboxi y sus ésteres, hidroxi y halógeno.
Los grupos cicloalquilo y cicloalquenilo citados en la presente memoria descriptiva incluyen grupos que tienen entre tres y ocho átomos de carbono y opcionalmente sustituyen como se describió anteriormente a los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo.
Cuando se usa en la presente memoria descriptiva, el término "arilo" significa anillos sencillos y condensados que contienen adecuadamente de cuatro a siete, preferentemente cinco o seis átomos en el anillo en cada anillo, anillos que pueden estar cada uno sin sustituir o sustituidos, por ejemplo, con hasta tres sustituyentes. Un sistema de anillos condensado puede incluir anillos alifáticos y solo necesita incluir un anillo aromático.
Los grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo tal como 1-naftilo o 2-naftilo.
Adecuadamente cualquier grupo arilo, incluidos fenilo o naftilo, puede estar opcionalmente sustituido con hasta cinco, preferentemente hasta tres sustituyentes. Los sustituyentes adecuados incluyen halógeno, alquilo C_{1-6}, arilo, aril-alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, halo-alquilo C_{1-6}, aril-alcoxi C_{1-6}, hidroxi, nitro, ciano, azido, amino, mono- y di-N-alquilamino C_{1-6}, acilamino, arilcarbonilamino, aciloxi, carboxi, sales carboxílicas, ésteres carboxílicos, carbamoilo, mono- y di-N-alquil C_{1-6}-carbamoilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, ariloxicarbonilo, ureido, guanidino, sulfonilamino, aminosulfonilo, alquiltio C_{1-6}, alquil C_{1-6}-sulfinilo, alquil C_{1-6}-sulfonilo, heterociclilo y heterociclil-alquilo C_{1-6}. Además, dos átomos de carbono de anillos adyacentes pueden estar enlazados a través de una cadena de alquileno C_{3-5}, para formar un anillo carbocíclico.
Cuando se usan en la presente memoria descriptiva, los términos "heterociclilo" y "heterocíclico" incluyen adecuadamente, salvo que se defina de otro modo, anillos aromáticos y no aromáticos, sencillos y condensados, que contienen adecuadamente hasta cuatro heteroátomos en cada anillo, cada uno de los cuales se selecciona entre oxígeno, nitrógeno y azufre, anillos que pueden estar sin sustituir o sustituidos, por ejemplo, con hasta tres sustituyentes. Cada anillo heterocíclico tiene adecuadamente de cuatro a siete, preferentemente cinco o seis átomos en el anillo. Un sistema de anillos heterocíclicos condensado puede incluir anillos carbocíclicos y solo necesita incluir un anillo heterocí-
clico.
Preferentemente, un sustituyente para un grupo heterocíclico se selecciona entre halógeno, alquilo C_{1-6}, aril-alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, halo-alquilo C_{1-6}, hidroxi, amino, mono- y di-N-alquil C_{1-6}-amino, acilamino, sales carboxílicas, ésteres carboxílicos, carbamoilo, mono- y di-N-alquil C_{1-6}-carbonilo, ariloxicarbonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonil-alquilo C_{1-6}, arilo, grupos oxi, ureido, guanidino, sulfonilamino, aminosulfonilo, alquiltio C_{1-6}, alquil C_{1-6}-sulfinilo, alquil C_{1-6}-sulfonilo, heterociclilo y heterociclil-alquilo C_{1-6}.
En un aspecto particular de la invención, R es alilo, propilo, etilo o isopropilo y/o R^{1} es 1- o 2-naftilmetilo; y/o R^{2} es t-butilo; y/o R^{3} es hidrógeno o metilo. En un aspecto adicional de la invención, cada uno de R a R^{3} se selecciona entre el grupo que consiste en los valores adscritos a los mismos en los Ejemplos posteriores. Preferentemente, el compuesto de fórmula (I) de la invención selecciona entre el grupo que consiste en los compuestos descritos en los Ejemplos posteriores.
Según un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) para la producción de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de trastornos tales como alergia, trastornos inflamatorios y enfermedad autoinmune, en los que está implicada la sobreproducción de s-CD23.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para el tratamiento o la profilaxis de trastornos tales como alergia, trastornos inflamatorios y enfermedad autoinmune, en el que está implicada la sobreproducción de s-CD23, método que comprende la administración de un compuesto de fórmula (I) a un ser humano o mamífero no humano que lo necesite.
La invención proporciona también una composición farmacéutica para el tratamiento o profilaxis de trastornos tales como alergia, trastornos inflamatorios y enfermedad autoinmune, en los que está implicada la sobreproducción de s-CD23, que comprende un compuesto de fórmula (I) y, opcionalmente, un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo.
Según un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) para la producción de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de estados mediados por TNF que incluyen, pero sin estar limitados a ellos, inflamación, fiebre, efectos cardiovasculares, hemorragia, coagulación y respuesta en fase aguda, caquexia y anorexia, infecciones agudas, estados de choque, reacciones del hospedante frente a injertos y enfermedad autoinmune.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para el tratamiento o profilaxis de estados mediados por TNF, método que comprende la administración de un compuesto de fórmula (I) a un ser humano o un mamífero no humano que lo necesite.
La invención proporciona también una composición farmacéutica para el tratamiento o profilaxis de estados mediados por TNF, que comprende un compuesto de fórmula (I) y, opcionalmente, un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo.
Los trastornos inflamatorios particulares incluyen trastornos del CNS (Sistema Nervioso Central) tales como enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple y demencia de multi-infarto, así como las secuelas mediadas por inflamación de la apoplejía y trauma craneal.
Debe entenderse que las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos y otros derivados farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula (I) están incluidos también en la presente invención.
Las sales de los compuestos de fórmula (I) incluyen, por ejemplo, sales por adición de ácidos derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos tales como hidrocloruros, hidrobromuros, hidroyoduros, p-toluenosulfonatos, fosfatos, sulfatos, acetatos, trifluoroacetatos, propionatos, citratos, maleatos, fumaratos, malonatos, succinatos, lactatos, oxalatos, tartratos y benzoatos.
Las sales se pueden forman también con bases. Tales bases incluyen sales derivadas de bases inorgánicas u orgánicas, por ejemplo, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio o potasio, sales de aminas orgánicas tales como sales de morfolina, piperidina, dimetilamina o dietilamina.
Se ha encontrado sorprendentemente que los compuestos de la presente invención son inhibidores potentes y selectivos de tratamiento de CD23 y liberación de TNF, mientras exhiben una actividad inhibidora de colagenasa reducida en comparación con los compuestos anteriormente mencionados de la técnica anterior. Los compuestos de la invención exhiben también propiedades ventajosas de absorción in vivo a través de la vía oral.
Los compuestos de la invención se pueden preparar para ser usados mediante cualquier método convencional apropiado, por ejemplo, por analogía con los métodos descritos en la publicación de la patente WO 97/02239 (BBL).
Consecuentemente, un aspecto adicional de la invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) como se definió con anterioridad, procedimiento que comprende:
(a) desproteger un compuesto de fórmula (II):
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3 
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en la que n y R a R^{3} son como se definieron con anterioridad y X es un grupo protector tal como bencilo o trimetilsililo o
(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III):
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en la que n y R a R^{3} son como se definieron anteriormente, y cualquier grupo hidroxi está opcionalmente protegido con hidroxilamina o una sal de la misma, o
(c) convertir un compuesto de fórmula (I) en un compuesto diferente de fórmula (I) como se definió con anterioridad.
Los compuestos de fórmula (II) y (III) son nuevos y forman un aspecto adicional de la invención.
Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (III) mediante reacción con una hidroxilamina protegida. Los compuestos de fórmula (III) que tienen uno o más grupos hidroxi protegidos se pueden convertir por hidrólisis en un correspondiente compuesto sin proteger de fórmula (III).
Los grupos protectores adecuados para un ácido hidroxámico son bien conocidos en la técnica e incluyen bencilo, trimetilsililo, t-butilo y t-butildimetilsililo.
Los grupos protectores adecuados para un ácido carboxílico son bien conocidos en la técnica e incluyen t-butilo, bencilo y metilo.
Los compuestos de fórmula (III) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IV) o (IVa):
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en las que R y R^{1} son como se definieron con anterioridad e Y es un grupo protector para carboxilo, con un compuesto de fórmula (V):
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en la que n, R^{2} y R^{3} son como se definieron anteriormente, o un derivado activado del mismo. Si se usa (IVa), entonces puede ser necesaria una alquilación o acilación posterior del grupo hidroxilo.
Los compuestos de fórmula (IV) se pueden preparar protegiendo un compuesto correspondiente en el que Y es hidrógeno, que a su vez se puede preparar por medio de:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI):
7
en la que R^{1} es como se definió con anterioridad y Z es un grupo protector para carboxilo, con un agente de alquilación; y
(b) separar los grupos protectores.
Los compuestos de fórmula (VI) en la que Z es hidrógeno se pueden preparar haciendo reaccionar un diéster (tal como el éster dimetílico o dietílico) de ácido 2-hidroxi-succínico con un compuesto de fórmula R^{1}X' en presencia de una base fuerte tal como diisopropilamida de litio, en la que X' es un grupo lábil tal como bromo o yodo, e hidrolizando seguidamente el compuesto resultante para separar los grupos éster.
Los isómeros, incluidos los estereoisómeros de los compuestos de la presente invención se pueden preparar en forma de mezclas de tales isómeros o en forma de isómeros individuales. Los isómeros individuales se pueden preparar mediante cualquier método apropiado, por ejemplo, los estereoisómeros individuales se pueden preparar mediante síntesis química estereoespecífica partiendo de sustratos quirales o separando mezclas de diastereoisómeros usando métodos conocidos. En un aspecto preferido, la invención proporciona compuestos de fórmula (IA):
8
Se prefiere que los compuestos se aíslen en una forma sustancialmente pura.
Tal como se establece en la presente invención, un inhibidor de la formación de CD23 humana soluble tiene propiedades médicas útiles. Preferentemente, los compuestos activos se administran en forma de composiciones farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones están adaptadas preferentemente para administración oral. Sin embargo, se pueden adaptar para otros modos de administración, por ejemplo, en la forma de una pulverización, aerosol u otro método convencional para inhalación, para tratar trastornos del tracto respiratorio; o de administración parenteral para pacientes que padecen fallo cardíaco. Otros modos alternativos de administración incluyen la administración sublingual o transdermal.
Las composiciones pueden estar en la forma de comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, pastillas, supositorios, polvos reconstituibles o preparaciones líquidas, tales como soluciones o suspensiones parenterales estériles.
Con el fin de obtener una consistencia de administración, se prefiere que una composición de la invención esté en la forma de una dosis unitaria.
Las formas de presentación de dosis unitarias para administración oral pueden ser comprimidos y cápsulas y pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, goma arábiga, gelatina. sorbitol tragacanto o polivinilpirrolidona; materiales de carga, por ejemplo, lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes para comprimidos, por ejemplo, estearato de magnesio; agentes disgregantes, por ejemplo, almidón, polivinilpirrolidona, almidón-glicolato de sodio o celulosa microcristalina; o agentes humectantes farmacéuticamente aceptables tales como lauril-sulfato de sodio.
Las composiciones orales sólidas se pueden preparar por métodos convencionales de mezcladura, relleno o compresión. Se pueden usar operaciones repetidas de mezcladura para distribuir el agente activo por todas esas composiciones empleando grandes cantidades de materiales de carga. Tales operaciones, naturalmente, son convencionales en la técnica. Estos comprimidos se pueden revestir según métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal, en particular con un revestimiento entérico.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar en la forma, por ejemplo, de emulsiones, jarabes o elixires, o se pueden presentar en forma de un producto seco para ser reconstituido con agua u otro vehículo adecuado antes de ser usado. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes suspensores, por ejemplo, sorbitol, jarabe, metil-celulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio, grasas, comestibles hidrogenadas; agentes emulsionantes, por ejemplo, lecitina, monooleato de sorbitan o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo, aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, ésteres aceitosos tales como ésteres de glicerina, propilenglicol o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico; y, si se desea, agentes aromáticos o colorantes convencionales.
Para una administración parenteral, se preparan formas de dosificación unitaria fluidas utilizando el compuesto y un vehículo estéril y, dependiendo de la concentración usada, se puede poner en suspensión o bien disolverse en el vehículo. En la preparación de soluciones, el compuesto se puede disolver en agua para inyección y se puede esterilizar con filtración antes de introducirlo en un vial o ampolla adecuado y ser sellado. Ventajosamente, se pueden disolver en el vehículo adyuvantes tales como un anestésico local, un conservante y agentes tamponantes. Para aumentar la estabilidad, la composición se puede congelar antes de ser introducida en el vial y se puede separar bajo vacío el agua. Las suspensiones parenterales se preparan sustancialmente de la misma manera, con la excepción de que el compuesto se pone en suspensión en el vehículo en lugar de ser disuelto, y no se puede realizar una esterilización por filtración. El compuesto puede ser esterilizado mediante exposición a óxido de etileno antes de ser puesto en suspensión en el vehículo estéril. Ventajosamente, se incluye un tensioactivo o agente humectante en las composiciones para facilitar una distribución uniforme del compuesto.
Las composiciones de esta invención se pueden preparar también adecuadamente para ser administradas al tracto respiratorio en forma de un inhalador o un aerosol o solución para un nebulizador, o en forma de un polvo microfino para insuflación, solo o en combinación con un vehículo inerte tal como lactosa. En tal caso, las partículas de compuesto activo tienen adecuadamente diámetros de menos de 50 micrómetros, preferentemente menos de 10 micrómetros, por ejemplo, diámetros en el intervalo de 1.50 micrómetros, 1-10 micrómetros o 1-5 micrómetros. Cuando se apropiado, se pueden incluir pequeñas cantidades de otros anti-asmáticos o broncodilatadores, por ejemplo, aminas simpatomiméticas tales como isoprenalina, isoetarina, salbutamol, fenilefedrina y efedrina; derivados de xantina tales como teofilina y aminofilina y corticoesteroides tales como prednisolona y estimuladores adrenales tales como ACTH.
Las composiciones pueden contener de 0,1 a 99% en peso, preferentemente 10-60% en peso del compuesto activo, dependiendo del método de administración. Un intervalo preferido para una administración inhalada es 10-99%, especialmente 60-99%, por ejemplo 90, 95 ó 99%.
Las formulaciones de polvos microfinos se pueden administrar adecuadamente en un aerosol en forma de una dosis medida o por medio de un dispositivo adecuado activado por la respiración.
Las formulaciones de aerosoles de dosis medidas adecuadas comprenden propelentes convencionales, co-disolventes tales como etanol, tensioactivos tales como alcohol oleílico, lubricantes tales como alcohol oleílico, de secantes tales como sulfato de calcio y modificadores de la densidad tales como cloruro de sodio.
Las soluciones adecuadas para un nebulizador son soluciones esterilizadas isotónicas, opcionalmente tamponadas por ejemplo, a un pH entre 4-7, que contienen hasta 20 mg/ml de compuesto, pero más generalmente 0,1 a 10 mg/ml, para ser usadas con una instalación de nebulización estándar.
Una cantidad eficaz dependerá de la eficacia relativa de los compuestos de la presente invención, de la gravedad del trastorno que esté siendo tratado y del peso del paciente. Adecuadamente, una forma de dosificación unitaria de una composición de la invención puede contener de 0,1 a 1.000 mg de un compuesto de la invención (0,001 a 10 mg por medio de inhalación) y, más habitualmente, de 1 a 500 mg, por ejemplo, 1 a 25 ó 5 a 500 mg. Tales composiciones se pueden administrar de 1 a 6 veces al día, más habitualmente de 2 a 4 veces al día, de una manera tal que la dosis diaria sea de 1 mg a 1 g para un ser humano adulto de 70 kg y, más particularmente, de 5 a 500 mg. Es decir, en el intervalo de aproximadamente 1,4 x 10^{-2} mg/kg/día a 14 mg/kg/día y, más particularmente, en el intervalo de aproximadamente 7 x 10^{-2} mg/kg/día a 7 mg/kg/día.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención, pero sin limitarla en modo alguno.
Métodos de ensayos biológicos
Procedimiento 1
La capacidad de los compuestos del ensayo para inhibir la liberación de CD23 soluble se investigó mediante el uso del siguiente procedimiento.
Ensayo de la actividad de escisión de CD23 en membrana celular RPMI 8866
Membranas de plasma de células RPMI 8866, una línea celular B transformada de virus Epstein-Barr humano (Sarfati et al., Immunology 60 [1987] 539-547) que expresa niveles elevados de CD23 se purifica usando un método de extracción acuosa. Las células vueltas a poner en suspensión en tampón de homogeneización (HEPES 20 mM, pH 7,4, NaCl 150 mM, MgCl_{2} 1,5 mM, DTT 1 mM) se disgregan por cavitación de N_{2} en una bomba de Parr y la fracción de membrana de plasma mezclada con otras membranas se recupera por centrifugación a 10.000 x g. El sedimento luminoso se vuelve a poner en suspensión en fosfato de potasio 0,2 M, pH 7,2, usando 2 ml por 1-3 g de células húmedas y el sedimento nuclear se desecha. Las membranas se fraccionan adicionalmente dividiendo en partes entre Dextran 500 (6,4% p/p) y polietilenglicol (PEG) 5.000 (6,4% p/p) (ref), a sacarosa 0,25 M en un total de 16 g por 10-15 mg de proteínas de membrana [Morre y Morre, Bio Techniques 7, 946-957 (1989)]. Las fases se separan por centrifugación breve a 10.000 x g y la fase de PEG (superior) se recoge, se diluye 3-5 veces con tampón de fosfato de potasio 20 mM, pH 7,4, y se centrifuga a 10.000 x g para recuperar las membranas en esa fase. El sedimento se vuelve a poner en suspensión en solución salina tamponada con fosfato y consiste en membranas de plasma enriquecido 3-4 veces así como en algunas otras membranas celulares (por ejemplo, lisosomas, Golgi). Las membranas se dividen en partes alícuotas y se almacenan a -80ºC. Un fraccionamiento a dextrano al 6,6%/PEG produce membranas de plasma enriquecidas 10 veces.
Las membranas fraccionadas se incuban a 37ºC durante períodos de hasta 4 horas para producir fragmentos de CD23 que se separan de la membrana por filtración en placas de filtración Durapore de 0,2 micrómetros (Millipore) después de inactivar el ensayo con Preparación 1 5 \muM de P 30994. La sCD23 liberada de la membrana se determina usando el estuche de ensayo EIA de The Bindinf Site (Birmingham, Reino Unido) o uno similar que utilice MHM6 anti-CD23 mAb [Rowe et al., Int. J. Cancer, 29, 373-382 (1982)] u otro anti-CD23 mAb como el anticuerpo de captación en un estuche de ensayo EIA en emparedado. La cantidad de CD23 soluble preparada mediante 0,5 \mug de proteína de membrana en un volumen total de 50 \mul de solución salina tamponada con fosfato se mide mediante EIA y se compara con la cantidad preparada en presencia de diversas concentraciones de inhibidores. Los inhibidores se preparan en soluciones de agua o dimetilsulfóxido (DMSO) y la concentración final de DMSO no es mayor que 2%. Las IC_{50}'s se determinan mediante el ajuste de la curva a medida que se observa la concentración para un 50% de inhibición de la producción de sCD23 con relación a la diferencia de sCD23 entre testigos incubados sin inhibidor.
Procedimiento 2
Se investigó la capacidad de los compuestos del ensayo para inhibir colagenasa usando el siguiente procedimiento.
Ensayo de inhibición de colagenasa
La potencia de los compuestos para actuar como inhibidores de colagenasa se determinó mediante el método de Cawston y Barrett (Anal. Biochem. 99, 340-345, 1979), incorporado como referencia a la presente memoria descriptiva, mediante el que una solución 1 mM del inhibidor que está siendo ensayado o sus diluciones se incubó a 37ºC durante 18 h con colágeno y colagenasa recombinante humana, en fibroblastos sinoviales clonados, expresados y purificados a partir de E. Coli (tamponado con Tris 150 mM, pH 7,6, que contenía cloruro de calcio 15 mM, 0,05% de Brij 35, cloruro de sodio 200 mM y 0,02% de azida de sodio). El colágeno era colágeno bovino de tipo 1 H^{3} acetilado, preparado mediante el método de Cawston y Murphy (métodos en Enzymology 80, 711, 1981). Las muestras se centrifugaron para sedimentar el colágeno sin digerir y una parte alícuota de la materia radioactiva sobrenadante se retiró para un ensayo en un contador de escintilación como una medida de la hidrólisis. La actividad de colagenasa en presencia de inhibidor 1 mM, o su dilución, se comparó con la actividad en un testigo desprovisto de inhibidor y los resultados se expresaron como la concentración que efectuaba un 50% de la colagenasa (IC_{50}).
Procedimiento 3
La actividad de los compuestos del ensayo para inhibir la liberación de TNF se investigó usando el siguiente procedimiento.
Ensayo para la inhibición de liberación de TNF\alpha a partir de monocitos humanos estimulada por endotoxina de lipopolisacáridos (LPS)
Monocitos humanos, cultivados en medio RPMI 1640 complementado con suero de ternera fetal al 10% se centrifugan a 1.000 x g durante 5 minutos y seguidamente se vuelven a poner en suspensión en medio a 2 x 10^{6} células/ml. La suspensión celular se divide en partes alícuotas en placas de 24 pocillos, 1 ml por pocillo. Los compuestos que van a ser ensayados se disuelven en dimetil-sulfóxido (DMSO) puro y se añaden a cultivo con la concentración final de DMSO a 0,1%. Los compuestos se añaden a las células en pocillos triplicados. La liberación de TNF\alpha se estimula mediante adiciones de LPS a las células a una concentración final de 200 ng/ml. Los cultivos testigos apropiados se establecen también por triplicado. Las placas se incuban durante 18-20 horas a 37ºC, 5% de CO_{2} y seguidamente se centrifugan a 1.000 x g durante 5 minutos. Se usa un ensayo ELISA específico para TNF\alpha humano (SmithKline Beecham) para medir los niveles de TNF en las materias sobrenadantes de cultivo exentas de células.
Preparación de N-[4-t-butoxi-3S-(hidroxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida a) 3S-t-Butoxicarbonil-2R-(2-naftilmetil)propiolactona
9
Se agitó (t-butil-(3R)-carboxi-4-(2-naftil)butirato (10 g, 31,9 mmol) en THF (160 ml) a -70ºC bajo argón y se añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amida de litio (63,7 ml de una solución 1 M en THF, 63,7 mmol). La mezcla se agitó entre -60ºC y -70ºC durante 1 h y seguidamente se enfrió a -80ºC y se añadió N-yodosuccinimida (7,17 g, 31,9 mmol) en THF (20 ml) a través de una cánula. La mezcla se dejó calentar a \sim -30ºC durante 1 h y seguidamente se inactivó con solución saturada de cloruro de amonio. Se añadió acetato de etilo y la mezcla de 2 fases se agitó rápidamente a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de tiosulfato de sodio al 5% y salmuera y seguidamente se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. Una cromatografía sobre gel de sílice (elución con acetato de etilo al 10% en hexano) y una trituración del producto recuperado con hexano proporcionó 5,70 g de un sólido blanco (63%).
MS (AP+ve) M+Na = 335
H^{1} RMN (CDCl_{3}) : 1,31 (9H, s), 3,29 (1H, dd, J = 8,5, 14,6 Hz), 3,38 (1H, dd, J = 6,1, 14,6 Hz), 4,06 (1H, m), 4,45 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 1,7, 8,5 Hz), 7,48 (2H, m), 7,68 (1H, s), 7,82 (3H, m).
b) N-[4-t-Butoxi-3S-(hidroxi)-2R-(2-naftilmetil)-succinil]-S-terc-leucinamida
10
Se agitaron conjuntamente 3S-t-butoxicarbonil-2R-(2-naftilmetil)propiolactona (5,0 g, 16,0 mmol) y (S)-t-leucinamida (2,47 g, 19,2 mmol) en THF (30 ml) a temperatura ambiente durante 48 horas. El THF se evaporó, se añadió acetato de etilo y la solución se lavó con HCl 2 N, agua y salmuera y seguidamente se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El sólido resultante se trituró con hexano y se secó para proporcionar 6,373 g de producto (90%).
MS (ES +ve) M+Na = 465, M+H = 443
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,91 (9H, s), 1,39 (9H, s), 2,85-3,20 (3H, m), 3,85 (1H, dd, J = 5,0, 7,4 Hz), 4,17 (1H, d, J = 9,3 Hz), 5,65 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,91 (1H, s), 7,29 (1H, s), 7,38-7,48 (3H, m), 7,69 (1H, s), 7,80-7,87 (4H, m).
Preparación de metilamida de N-4-t-butoxi-3S-(hidroxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil-S-terc-leucina
11
Llevada a cabo a través de la abertura de 3S-t-butoxicarbonil-2R-(2-naftilmetil)propilactona con metilamida de terc-leucina como en el apartado b) anterior, para proporcionar el producto en forma de un sólido blanco.
MS (AP+ve) M+H = 457, M+Na = 479
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,85 (9H, s), 1,41 (9H, s), 2,32 (3H, d, J = 4,6 Hz), 2,90 (1H, dd, J = 6,5, 13,5 Hz), 3,03 (1H, dd, J = 8,6, 13,5 Hz), 3,14 (1H, m), 3,88 (1H, dd, 5,7, 7,3 Hz), 4,12 (1H, d, J = 9,3 Hz), 5,62 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,36 (1H, m), 7,45 (2H, m), 7,60 (1H, m), 7,65 (1H, s), 7,77-7,90 (4H, m).
Preparación de etilamida de N-[4-t-butoxi-3S-(hidroxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
12
Llevada a cabo a través de la abertura de 3S-t-butoxicarbonil-2R-(2-naftilmetil)propiolactona con etilamida de terc-leucina como en el apartado b) anterior para proporcionar el producto en forma de un sólido blanco (86%).
MS (ES +ve) M+H = 471, M+Na = 493
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,84 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,86 (9H, s), 1,41 (9H, s), 2,80-2,92 (3H, m), 3,03 (1H, dd, J = 8,5, 13,6 Hz), 3,16 (1H, m), 3,88 (1H, dd, J = 5,8, 7,3 Hz), 4,12 (1H, d, J = 9,4 Hz), 5,63 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 1,5, 8 Hz), 7,44-7,47 (2H, m), 7,65 (1H, m), 7,70 (1H, m), 7,77-7,81 (4H, m).
Preparación de éster dietílico de ácido 3S-hidroxi-2R-(2-(7-fluoro)naftilmetil)succínico a) 2-Bromometil-6-fluoronaftaleno
13
Se calentó a reflujo 6-fluoro-2-metilnaftaleno (20,5 g, 128 mmol, preparado mediante adaptación del método de Wolinska-Mocydlarz et al.) y NBS (22,8 g, 128 mmol) durante 16 horas en CCl_{4} (210 ml), y durante este tiempo se añadió por partes peróxido de benzoilo (2,5 g). La solución enfriada se filtró y se evaporó y el residuo se extrajo a fondo con hexano (4 x 250 ml). Los extractos se separaron por decantación del material alquitranoso, se combinaron y se evaporaron para proporcionar el producto en forma de un sólido amarillo, 29,8 g (97%).
H^{1} RMN (CDCl_{3}) : 4,65 (2H, s), 7,27 (1H, dt, J = 9,3 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 10,2 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 9,1 Hz), 7,74-7,85 (3H, m).
b) Éster dietílico de ácido 3S-hidroxi-2R-(2-(7-fluoro)naftilmetil)succínico
14
Una mezcla de solución de LHMDS (1,0 M en THF, 262 ml) y THF (80 ml) se enfrió a -72ºC, y se añadió gota a gota una solución de S-malato de dietilo (23,7 g, 124,6 mmol) en THF (100 ml), manteniendo la reacción a <-68ºC. La mezcla se dejó calentar a -40ºC durante 15 minutos y se volvió a enfriar a -72ºC. Se añadió gota a gota 2-bromometil-6-fluoronaftaleno (29,8 g, 124,7 mmol) en 180 ml de THF, y la mezcla se agitó durante una noche mientras se calentaba lentamente a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en HCl 0,5 M y se extrajo con Et_{2}O (2x), los extractos combinados se lavaron con HCl 0,5 M, solución de NaHCO_{3}, agua y salmuera; se secó (MgSO_{4}) y se evaporó hasta dar un aceite que se sometió a cromatografía sobre sílice (hexano/Et_{2}O, 0 a 35%) proporcionando el producto en forma de una goma que posteriormente solidificó, 17,3 g (40%).
H^{1} RMN (CDCl_{3}) : 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7 Hz), 3,14 (1H, dd, J = 12,9 Hz), 3,20-3,42 (3H, m), 4,09-4,29 (5H, m), 7,25 (1H, dt, J = 9, 2,5 Hz), 7,43 (2H, m), 7,73 (1H, s), 7,75-7,89 (2H, m).
Referencias
1. G M Carrera and D Garvey, J. Heterocyclic Chem, 1992, 29, 847.
2. J Wolinska-Mocydlarz, P Canonne and LC Leitch, Synthyesis, 1974, 566.
Ejemplo 1 N'-[3S-(Aliloxi)-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida a) N-[4-t-Butoxi-3S-(aliloxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida
15
A una solución de N-[4-t-butoxi-3S-(hidroxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida (221 mg, 0,5 mmol) en tBuOH (10 ml) se añadió bromuro de alilo (0,4 ml, 5 mmol) y seguidamente NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 22 mg). Se agitó durante 1 h y seguidamente se vertió en HCl diluido y se extrajo con dietil-éter. Los extractos se lavaron con agua, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. El residuo se sometió a cromatografía (50% de acetato de etilo/hexano) para proporcionar el producto en forma de una espuma blanca.
MS (ES +ve) M+Na = 505, M+H = 483
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,75 (9H, s), 1,30 (9H, s), 2,64 (1H, dd, J = 14, 4,5 Hz), 2,90 (1H, dd, J = 14,10 Hz), 3,06-3,2 (1H, m), 3,69-3,75 (1H, obs), 3,74 (1H, d, J = 8 Hz), 3,89 (1H, d, J = 8 Hz), 4,03 (1H, d, J = 9 Hz), 5,02 (1H, dd, J = 10,2 Hz), 5,14 (1H, dd, J = 17,2 Hz), 5,64-5,75 (1H, m), 6,71 (1H, ancho), 7,03 (1H, ancho), 7,16 (1H, dd, J = 8,5, 1,5 Hz), 7,28-7,33 (2H, m), 7,48 (1H, s), 7,62-7,71 (4H, m).
b) N-[3S-(aliloxi)-4-hidroxi-2R-(2-naftilmetil)-succinil]-S-terc-leucinamida
16
Una solución de N-[4-t-butoxi-3S-(aliloxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida (0,18 g, 0,4 mmol) en diclorometano/ácido trifluoroacético (5/2 ml) se agitó durante 18 h. Se concentró para proporcionar un producto en forma de un sólido blanco.
MS (ES +ve) M+Na = 449, M+H = 427
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,9 (9H, s), 2,85 (1H, dd, J = 14, 4,5 Hz), 3,05 (1H, dd, J = 14, 10 Hz), 3,22-3,31 (1H, m), 3,85 (1H, dd, J = 12,5, 5,5), 3,94 (1H, d, J = 8 Hz), 4,08 (1H, dd, J = 12,5, 5 Hz), 4,17 (1H, d, J = 9 Hz), 5,15 (1H, d, J = 10 Hz), 5,41 (1H, d, J = 17), 5,87-5,90 (1H, m), 6,87 (1H, ancho), 7,17 (1H, ancho, 7,33 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,43-7,47 (2H, m), 7,65 (1H, s), 7,62-7,71 (4H, m).
c) N'-[3S-(aliloxi)-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida
17
Una solución de N-[3S-(aliloxi)-4-hidroxi-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida (0,96 g 2,25 mmol) en DMF anhidra (10 ml) se trató secuencialmente con HOAT (0,613 g, 4,50 mmol) y EDC (0,846 g, 4,50 mmol) y la solución de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0,25 h. Seguidamente se añadieron hidrocloruro de hidroxilamina (0,47 g, 6,75 mmol) y N-metilmorfolina g, 6,75 mmoles) y la solución de la reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La solución de la reacción se evaporó hasta sequedad y el residuo se dividió en partes entre acetato de etilo y ácido cítrico al 10%. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con ácido cítrico al 10% adicional (x2) y solución saturada de bicarbonato de sodio (x3). El producto precipitado se separó por filtración, se lavó con agua y acetato de etilo y seguidamente se secó a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,22 g, 22%). La fase orgánica del filtrado se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó y el residuo se recristalizó en metanol/dietil-éter para proporcionar el compuesto del título (0,26 g, 26%).
MS (ES -ve) M-H = 440
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,97 (9H, s), 2,64 (1H, m), 2,93 (1H, m), 3,23 (1H, m), 3,81 (2H, m), 3,95 (1H, m), 4,12 (1H, d, J = 9,4 Hz), 5,11 (1H, d, J = 10,6 Hz), 5,23 (1H, d, J = 17,3 Hz), 5,78 (1H, m), 6,75 (1H, s), 6,96 (1H, s), 7,25 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,43 (2H, m), 7,59 (1H, s), 7,65-7,83 (4H, m), 9,12 (1H, s), 10,95 (1H, s).
N-[3S-(aliloxi)-4-hidroxi-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida se puede preparar también a partir de éster dietílico de ácido (3R-naftilmetil)-2S-hidroxi-succínico como sigue:
d) Éster dietílico de ácido 3S-aliloxi-2R-naftilmetilsuccínico
18
A una solución agitada de éster dietílico de ácido (3R-naftilmetil)-2S-hidroxi-succínico (4,0 g, 12 mmol) en benceno (80 ml) se añadió etóxido de talio (I) (2,99 g, 12 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Se formó un precipitado gelatinoso y, después de 1 hora, el disolvente se separó a vacío. El precipitado se puso seguidamente en suspensión en DMF (120 ml) y se añadió bromuro de alilo (1,45 g, 1,04 ml, 12 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se filtró para separar las sales de talio, se añadieron agua y acetato de etilo y el producto se extrajo en acetato de etilo. Los extractos se lavaron sucesivamente con agua y salmuera y seguidamente se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. Una purificación por cromatografía sobre gel de sílice (elución con acetato de etilo al 5% en 40-60-éter de petróleo) proporcionó el producto en forma de un aceite (1,40 g, 32%).
MS (ES +ve) M+Na = 393
H^{1} RMN (CDCl_{3}) : 1,10 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,03 (1H, dd, J = 6,9, 13,5 Hz), 3,16-3,33 (2H, m), 3,91 (1H, dd, J = 6,1, 12,6 Hz), 4,02-4,30 (6H, m), 5,20 (1H, dd, J = 1,3, 10,3 Hz), 5,28 (1H, dd, J = 1,6, 17,2 Hz), 5,91 (1H, m), 7,33 (1H, dd, J = 1,7, 8,4 Hz), 7,45 (2H, m), 7,64 (1H, s), 7,78 (3H, m).
e) Usando una metodología conocida, por ejemplo en el documento WO 9702239, se puede hidrolizar éster dietílico de ácido 3S-aliloxi-2R-naftilmetilsuccínico, que se puede tratar con anhídrido trifluoroacético y seguidamente con metanol, ser acoplado a (S)-terc-leucinamida y ser hidrolizado para proporcionar N-[3S-(aliloxi)-4-hidroxi-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida
Los datos espectrales son como en el Ejemplo 1 b) anterior.
Ejemplo 2 Metilamida de N'-[3S-(aliloxi)-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
19
Preparado análogamente al Ejemplo 1 d) + e) a partir de éster dietílico de ácido 3S-aliloxi-2R-naftilmetilsuccínico, pero acoplando con N-metil-(S)-terc-leucinamida en lugar de (S)-terc-leucinamida.
MS (ES +ve) M+H = 456, M+Na = 478
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,81 (9H, s), 2,05 (3H, d, J = 4,4 Hz), 2,65 y 2,80 (2H, m), 3,25 (1H, m), 3,78 y 3,93 (2H, dd, J = 12,7, 5,4 Hz), 3,85 (1H, d, J = 9,7 Hz), 4,05 (1H, d, J = 9,5 Hz), 5,09 (1H, dd, J = 10,4, 1,6 Hz), 5,22 (1H, dd, J = 17,3, 1,6 Hz), 5,75 (1H, m), 7,12 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,24 (1H, m), 7,46 (2H, m), 7,57 (1H, s), 7,75 (4H, m), 9,14 (1H, s), 10,99 (1H, s).
Ejemplo 3 Metilamida de N'-[4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)-3S-(propiloxi)succinil]-S-terc-leucina
20
Preparado análogamente al Ejemplo 2 a partir de éster dietílico de ácido 3S-aliloxi-2R-naftilmetilsuccínico, pero el compuesto se hidrogenó usando Pd/BaSO_{4} antes de la formación del ácido hidroxámico.
MS (ES +ve) M+H = 458, M+Na = 480
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,82 (12H, m), 1,43 (2H, m), 2,04 (3H, d, J = 4,4 Hz), 2,64 y 2,81 (2H, m), 3,25 (3H, m), 3,78 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4,03 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,06 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,44 (2H, m), 7,57 (1H, s), 7,62 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,80 (3H, m), 9,14 (1H, s), 10,95 (1H, s).
Ejemplo 4 N'-[4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)-3S-(propiloxi)succinil]-S-terc-leucinamida
21
Preparado análogamente al Ejemplo 1 d)+ e) a partir de éster dietílico de ácido 3S-aliloxi-2R-naftilmetil-succínico, pero el compuesto se hidrogenó usando Pd/BaSO_{4} antes de la formación del ácido hidroxámico.
MS (ES +ve)M+H = 444, M+Na = 466
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,82 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,89 (9H, s), 1,45 (2H, m), 2,64 y 2,91 (2H, m), 3,12-3,40 (3H, m), 3,75 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,11 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,79 (1H, s), 6,97 (1H, s), 7,25 (1H, m), 7,44 (2H, m), 7,59 (1H, s), 7,73 (4H, m), 9,10 (1H, s ancho) y 10,95 (1H, s).
Ejemplo 5 N'-[3S-(aliloxi)-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-(7-fluoro)naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida
22
Preparado ventajosamente como en el Ejemplo 1 d) + e) a partir de éster dietílico de ácido 3S-hidroxi-2R-(2-(7-fluoro)naftilmetil)succínico.
MS (ES -ve) M-H = 458
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,89 (9H, s), 2,69 (1H, dd, J = 14,4 Hz), 2,95 (1H, dd, J = 14,10 Hz), 3,11-3,19 (1H, m), 3,74-3,81 (2H, m), 3,96 (1H, dd, J = 12, 5,5 Hz), 4,07 (1H, d, J = 9,5 Hz), 5,10 (1H, dd, J = 10,1 Hz), 5,22 (1H, dd, J = 16,1 Hz), 5,75-5,86 (1H, m), 6,69 (1H, s), 7,11 (1H, s), 7,24 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 9, 2,5 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 10,5, 2,5 Hz), 7,59 (1H, s), 7,77 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,77-7,82 (1H, obs), 7,89 (1H, dd, J = 8,5, 6 Hz), 9,12 (1H, s), 10,91 (1H, s).
Ejemplo 6 N'-[3S-(etoxi)-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-(7-fluoro)naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida
23
Preparado ventajosamente como en el Ejemplo 1 d) + e) a partir de éster dietílico de ácido 3S-hidroxi-2R-(2-(7-fluoro)naftilmetil)succínico, alquilando con yodometano en lugar de bromuro de alilo.
MS (ES -ve) M-H = 446
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,89 (9H, s), 1,05 (3H, t, J = 7 Hz), 2,63 (1H, dd, J = 14,3 Hz), 2,90 (1H, dd, J = 14, 10,5 Hz), 3,17 (1H, dd, J = 9,3 Hz), 3,23-3,27 (1H, m), 3,31-3,47 (1H, m), 3,75 (1H, d, J = 9Hz), 4,11 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,76 (1H, s), 6,93 (1H, s), 7,22 (1H, dd, J = 8,5, 1 Hz), 7,32 (1H, dt J = 8,5, 2,5 Hz), 7,53-7,58 (1H, obs), 7,58 (1H, s), 7,65 (1H, d, J = 9 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 9,6 Hz), 9,11 (1H, s), 10,94 (1H, s).
Ejemplo 7 N'-[4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-(7-fluoro)naftilmetil)-3S-(propiloxi)succinil]-S-terc-leucinamida
24
Preparado análogamente al Ejemplo 5 a partir de éster dietílico de ácido 3S-hidroxi-2R-(2-(7-fluoro)naftilmetil)succínico, pero se hidrogenó usando Pd/C antes de la preparación del ácido hidroxámico.
MS (ES -ve) M-H = 460
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,82 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,89 (9H, s), 1,40-1,52 (2H, m), 2,63 (1H, dd, J = 14, 3,5 Hz), 2,89 (1H, dd, J = 14,10 Hz), 3,15-3,37 (3H, m), 3,75 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,09 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,75 (1H, s), 6,91 (1H, s), 7,23 (1H, dd, J = 8,1 Hz), 7,32 (1H, dt, J = 8,5, 2), 7,58 (1H, s), 7,49-7,60 (2H, m), 7,78 (1H, d, J = 8,5), 7,90 (1H, dd, J = 9,8 Hz), 9,10 (1H, ancho) y 10,91 (1H, ancho).
Ejemplo 8 N'-[3S-(etoxi)-4-(N-hidroxiamino)-2R-(4-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida
25
Preparado análogamente al Ejemplo 1 a) + b) + c) a partir de N-4-t-butoxi-3S-(hidroxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida mediante alquilación con yodometano en lugar de bromuro de alilo.
MS (ES -ve) M-H = 460
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,94 (9H, s), 1,06 (3H, t, J = 7 Hz), 2,68 (1H, dd, J = 14, 4 Hz), 2,94 (1H, dd, J = 24,11 Hz), 3,05-3,19 (1H, m), 3,22-3,29 (1H, m), 3,36-3,47 (1H, m), 3,70 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,09 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,78 (1H, s), 7,22 (1H, s), 7,28 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,42-7,48 (2H, m), 7,61 (1H, s), 7,76 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,80-7,87 (3H, m), 8,97 (1H, s), 10,92 (1H, s).
Ejemplo 9 N'-[4-(N-Hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)-3S-(propiloxi)succinil]-S-(\beta,\beta-dimetil-N\varepsilon-metil-lisinamida). Sal de TFA
26
Preparado análogamente al Ejemplo 1 d) + e) a partir de éster dietílico de ácido 3S-aliloxi-2R-naftilmetilsuccínico, pero el compuesto se acopló con \beta,\beta-dimetil-N\varepsilon-metil-lisinamida (en lugar de (S)-terc-leucinamida) y se hidrogenó usando Pd/BaSO_{4} antes de la formación del ácido hidroxámico.
MS (ES -ve) M-H = 499, MS (ES +ve) M+H = 501
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,84 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,86 (6H, s), 1,22 (2H, m), 1,48 (2H, m), 1,55 (2H, m), 2,55 (3H, s), 2,70 (3H, m), 2,93 (1H, m), 3,21 (2H, m), 3,35 (1H, m, parcialmente oscurecido con agua), 3,76 (1H, d, J = 8,9 Hz), 4,17 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,82 (1H, s), 6,95 (1H, s), 7,27 (1H, m), 7,43 (2H, m), 7,59 (1H, s), 7,76 (4H, m), 8,25 (2H, s ancho), 9,12 (1H, s), 10,91 (1H, s).
Ejemplo 10 N'-[4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-(6-fluoro)naftilmetil)-3S-(propiloxi)-succinil]-S-terc-leucinamida
27
Preparado análogamente al Ejemplo 1 d) + e) a partir de éster dietílico de ácido 2R-(2-(6-fluoro)naftilmetil)-3S-hidroxi-succínico, siendo hidrogenado el compuesto usando Pd/C antes de la formación del ácido hidroxámico.
MS (ES -ve) m-H = 460, MS (ES +ve) M+H = 462
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,82 (3H, t, J = 7 Hz), 0,88 (9H, s), 1,45 (2H, m), 2,63 (1H, d ancho, J \approx 12 Hz), 2,89 (1H, t ancho), 3,20 (2H, m), aprox. 3,3 (1H, m, parcialmente oscurecido por la señal del agua), 3,76 (1H, d J = 9 Hz), 4,08 (1H, d, J = 9 Hz), 6,71 (1H, s ancho), 6,89 (1H, s ancho), 7,28-7,36 (2H, m), 7,58-7,63 (3H, m), 7,74 (1H, d, J = 8 Hz), 7,86-7,89 (1H, m), 9,09 (1H, s ancho), 10,90 (1H, s ancho).
Ejemplo 11 N'-[3S-(Aliloxi)-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-(6-fluoro)naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida
28
Preparado análogamente al Ejemplo 1 d) + e) a partir de éster dietílico de ácido 2R-(2-(6-fluoro)naftilmetil)-3S-hidroxi-succínico.
MS (ES -ve) M-H = 458, MS (ES +ve) M+H = 460
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,87 (9H, s), 2,64 (1H, dd, J = 14, 3 Hz), 2,90 (1H, dd, J \approx 14, 14 Hz), 3,22 (1H, m), 3,78 (1H, dd, J = 13, 6 Hz), 3,82 (1H, d, J = 10 Hz), 3,95 (1H, dd, J = 13, 5 Hz), 4,10 (1H, d, J = 9 Hz), 5,10 (1H, d, J = 10 Hz), 5,22 (1H, dd, J = 17, 1 Hz), 5,73-5,83 (1H, m), 6,71 (1H, s ancho), 6,92 (1H, s ancho), 7,29 (1H, d, J = 8 Hz), 7,34 (1H, m), 7,58-7,67 (3H, m), 7,74 (1H, d, J = 8 Hz), 7,88 (1H, m), 9,10 (1H, s ancho), 10,95 (1H, s ancho).
Ejemplo 12 N'-[3S-(Hexiloxi)-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-(6-fluoro)naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida
29
Preparado análogamente al Ejemplo 1 d) + e) a partir de éster dietílico de ácido 2R-(2-(6-fluoro)naftilmetil)-3S-hidroxi-succínico, alquilando usando yoduro de hexilo en lugar de bromuro de alilo.
MS (ES -ve) M-H = 502, MS (ES -ve) M+H = 504, M+Na = 526
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,85 (3H, t, J = 7 Hz), 0,88 (9H, s), 1,22 (6H, m ancho), 1,43 (2H, m), 2,64 (1H, m), 2,90 (1H, m), 3,20 (2H, m), 3,35 (1H, m), 3,75 (1H, d, J = 9 Hz), 4,08 (1H, d, J = 9 Hz), 6,72 (1H, s ancho), 6,90 (1H, s ancho), 7,27-7,39 (2H, m), 7,57-7,65 (3H, m), 7,74 (1H, d, J = 9 Hz), 7,87 (1H, m), 9,10 (1H, s ancho), 10,90 (1H, s ancho).
Ejemplo 13 N'-[3S-((4-Fluoro)benciloxi)-4-(N'-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida
30
Preparado análogamente al Ejemplo 1 a) + b) + c) a partir de N-4-t-butoxi-3S-(hidroxi)-2R-(2-naftilmetil)-succinil]-S-terc-leucinamida por alquilación con bromuro de 4-fluorobencilo en lugar de bromuro de alilo.
MS (ES -ve) M-H = 508, MS (ES +ve) M+H = 510, M+Na = 532
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,76 (9H, s), 2,69 (1H, m), 2,95 (1H, m), 3,25 (1H, m), 3,94 (1H, d, J = 9 Hz), 4,09 (1H, d, J = 9 Hz), 4,30 (1H, A de Abq. J = 11 Hz), 4,46 (1H, B de Abq. J = 11 Hz), 6,75 (1H, s ancho), 6,98 (1H, s ancho), 7,13 (2H, m), 7,24-7,35 (3H, m), 7,42-7,46 (2H, m), 7,60 (1H, s ancho), 7,66 (1H, d, J Ejemplo 10 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8 Hz), 7,81 (2H, m), 9,17 (1H, s ancho), 11,00 (1H, s ancho)
Ejemplo 14 N'-[3S-((4-Fluoro)benciloxi)-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-(6-fluoro)naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida
31
Preparado análogamente al Ejemplo 1 d) + e) a partir de éster dietílico de ácido 2R-(2-(6-fluoro)naftilmetil)3S-hidroxi-succínico, alquilando mediante el uso de bromuro de 4-fluorobencilo en lugar de bromuro de alilo.
MS (ES -ve) M-H = 526, MS (ES +ve) M+H = 528
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,76 (9H, s), 2,68 (1H, m), 2,93 (1H, m), 3,27 (1H, m), 3,95 (1H, d, J = 10 Hz), 4,08 (1H, d, J = 8 Hz), 4,28 (1H, A of= Abq. J = 11 Hz), 4,46 (1H, N de Abq. J = 11 Hz), 6,73 (1H, s ancho), 6,93 (1H, s ancho), 7,12 (2H, m), 7,29-7,39 (4H, m), 7,57-7,68 (3H, m), 7,74 (1H, d, J = 9 Hz), 7,89 (1H, m), 9,17 (1H, s ancho), 11,00 (1H, s ancho).
Ejemplo 15 N'-[3S-benzoiloxi-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida
32
Preparado como para el Ejemplo 1 a) + b) + c) a partir de N-[4-t-butoxi-3S-(hidroxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida por acilación con cloruro de benzoilo en lugar de alquilación con bromuro de alilo.
MS (ES -ve) M-H = 504, MS (ES +ve) M+H = 506, M+Na = 528
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,73 (9H, s), 2,73-2,89 (1H, m), 3,00-3,10 (1H, m), 3,58-3,67 (1H, m), 4,10 (1H, d, J = 9 Hz), 5,21 (1H, d, J = 10 Hz), 6,73 (1H, s ancho), 7,10 (1H, s ancho), 7,31 (1H, d, J = 9 Hz), 7,43-7,52 (4H, m), 7,65 (2H, m), 7,74-7,85 (3H, m), 8,04 (3H, m), 9,15 (1H, s), 11,22 (1H, s).
Ejemplo 16 N'-[3S-(2-(N,N-dimetilacetamidoxi))-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida
33
Preparado análogamente al Ejemplo 1 a) + b) + c) a partir de N-[4-t-butoxi-3S-(hidroxi)-2R-(2-naftilmetil)-succinil]-S-terc-leucinamida por alquilación con 2-bromo-N,N-dimetilacetamida en lugar de bromuro de alilo.
MS (ES -ve) M-H = 485, MS (ES +ve) M+H = 487, M+Na = 509
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,85 (9H, s), aprox. 2,75-2,83 (1H, m), 2,79 (3H, s), 2,91 (3H, s), 3,01 (1H, d, J = 14, 10 Hz), aprox. 3,3 (1H, m), 3,94 (1H, d, J = 8 Hz), 4,06-4,15 (3H, m), 6,78 (1H, s), 7,03 (1H, s), 7,29 (1H, d, J = 8 Hz), 7,39-7,46 (2H, m), 7,63 (1H, s), aprox. 7,64 (1H, d, J = 8 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8 Hz), 7,79-7,83 (2H, m), 9,09 (1H, s), 11,18 (1H, m ancho).
Ejemplo 17 N'-[3S-(2-N-t-butilacetamidoxi))-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida
34
Preparado análogamente al Ejemplo 1 a) + b) + c) a partir de N-[4-t-butoxi-3S-(hidroxi)-2R-(2-naftilmetil)-succinil]-S-terc-leucinamida por alquilación con bromoacetonitrilo en lugar de bromuro de alilo y posterior tratamiento con TFA antes de la preparación del ácido hidroxámico.
MS (ES -ve) M-H = 508, MS (ES +ve) M+H = 510, M+Na = 532.
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,89 (9H, s), 1,29 (9H, s), 2,67-2,75 (1H, m), 2,90-2,96 (1H, m), aprox. 3,33 (1H, m), 3,62 & 3,78 (2x1H, Abq. J \approx 15 Hz), 3,93 (1H, d, J = 9 Hz), 4,22 (1H, d, J = 10 Hz), 6,82 (1H, s), 7,04 (1H, s), 7,11 (1H, s), 7,27 (1H, d, J = 8 Hz), 7,41-7,47 (2H, m), 7,60 (1H, s), 7,75 (1H, d, J = 9 Hz), 7,81-7,84 (2H, m), 7,90 (1H, d, J = 8 Hz), 9,19 (1H, s), 11,13 (1H, s ancho).
Ejemplo 18 N'-[4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)-3S-(N-fenilcarbamoiloxi)-succinil]-S-terc-leucinamida
35
Preparado análogamente al Ejemplo 1 a) + b) + c) a partir de N-(4-t-butoxi-3S-(hidroxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida por acilación con fenilisocianato/DMAP en lugar de alquilación con bromuro de alilo.
MS (RS-ve) M-H = 519, MS (ES +ve) M+H = 521
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,83 (9H, s),2,76 (1H, dd, J = 12,4 Hz), 2,95-3,08 (1H, m), 3,36-3,41 (1H, m), 4,17 (1H, d, J = 9,5 Hz), 5,17 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,78 (1H, ancho), 6,91-7,00 (1H, m), 7,19 (1H, ancho), 7,22-7,32 (3H, m), 7,41- 7,45 (4H, m), 7,6-7,7 (1H, obs), 7,61 (1H, s), 7,75 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,76- 7,82 (2H, m), 9,08 (1H, s), 9,62 (1H, ancho), 11,09 (1H, ancho).
Ejemplo 19 N'-[4-(N-Hidroxiamino)-3S-(N-metil-N-fenilcarbamoiloxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida
36
Preparado análogamente al Ejemplo 1 a) + b) + c) a partir de N-[4-t-butoxi-3S-(hidroxi)-2R-(2-naftilmetil)-succinil]-S-terc-leucinamida por acilación con cloruro de N-metil-N-fenilcarbamoilo/NaH en lugar de alquilación con bromuro de alilo (véase el Ejemplo 27).
MS (ES -ve)= 533, MS (ES +ve) M+H = 535
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,78 (9H, s), 2,76 (1H, dd, J = 14, 4 Hz), 2,98 (1H, dd, J = 14, 10,5 Hz), 3,26 (3H, s), 3,35-3,41 (1H, m), 4,10 (1H, d, J = 9 Hz), 5,03 (1H, d, J = 9 Hz), 6,72 (1H, s), 7,06 (1H, s), 7,18 (1H, t, J = 6 Hz), 7,25-7,38 (5H, m), 7,38-7,46 (3H, m), 7,60 (1H, s), 7,74 (1H, d, J = 9 Hz), 7,79-7,90 (2H, m), 9,08 (1H, s), 11,02 (1H, ancho).
Ejemplo 20 N'-[3S-(Ciclohexiloxi)-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida 
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37 
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a) N-[4-t-butoxi-3S-(ciclohexiloxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida
38
Una solución de N-[4-t-butoxi-3S-(hidroxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida (1,0 g, 2,26 mmol) y 3-bromociclohexeno (2,60 ml, 22,6 mmol) en N-metilpirrolidinona (18 ml) se agitó a 0ºC bajo argón y se añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amida de litio (2,50 ml de solución 1 M en THF, 2,50 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante 10 minutos y seguidamente a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo/HCl 1 N y el producto se extrajo en acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con solución saturada de NaH_{3}, agua (3x) y salmuera y seguidamente se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. Una trituración con hexano para separar el agente de alquilación en exceso, seguida de cromatografía sobre gel de sílice (elución con 1:1 de acetato de etilo/hexano) proporcionó el producto en forma de una espuma (378 mg) MS(ES +ve) M+H = 523.
Este producto (340 mg), ciclohexeno (1,5 ml) y 10% de Pd-C (30 mg) en metanol (15 ml) se llevaron a reflujo conjuntamente bajo argón durante una noche. Después de enfriar, la mezcla se filtró a través de Celite y se concentró para proporcionar un sólido blanco (310 mg).
MS (ES +ve) M+H = 525
H^{1} RMN (CDCl_{3}) : 1,09 (9H, s), 1,15-2,0 (10H, m), 1,42 (9H, s), 3,0-3,10 (2H, m), 3,20-3,30 (2H, m), 3,86 (1H, d, J = 3,0 Hz), 4,10 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,06 (1H, s), 6,55 (1H, s), 7,36-7,50 (4H, m), 7,67 (1H, s), 7,70-7,85 (3H, m).
b) N'-[3S-(Ciclohexiloxi)-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida
39
Una solución de N-[4-t-butoxi-3S-(ciclohexiloxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida (310 mg) en diclorometano (5 ml)/ácido trifluoroacético (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Los disolventes se evaporaron y el producto se volvió a evaporar en tolueno (3x) para proporcionar el ácido carboxílico en forma de un sólido vítreo incoloro.
Este producto en DMF (10 ml) se trató en EDC (0,23 g, 1,18 mmol) y HOAT (0,16 g, 1,18 mmol) y seguidamente por medio de una solución de hidrocloruro de hidroxilamina (0,12 g, 1,77 mmol) y N-metilmorfolina (0,20 ml, 1,77 mmol) en DMF (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y seguidamente se concentró en el evaporador rotatorio. El residuo se dividió en partes entre acetato de etilo/HCl 1 N y el producto se extrajo en acetato de etilo. Los extractos se lavaron con HCl 1 N, agua y salmuera y seguidamente se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. Una trituración con éter proporcionó un sólido blanco (94 mg).
MS (ES -ve) M-H = 482
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,90 (9H, s), 1,0-1,95 (10H, m), 2,68 (1H, dd, J = 3,9, 13,8 Hz), 2,92 (1H, dd, J = 10,6, 13,8 Hz), 3,10-3,20 (2H, m), 3,95 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,04 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,72 (1H, s), 6,88 (1H, s), 7,27 (1H, d, J = 9 Hz), 7,43 (2H, m), 7,60 (2H, m), 7,74 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,81 (2H, m), 9,04 (1H, s), 10,86 (1H, s).
Ejemplo 21 Etilamida de N'-[3S-(ciclohexiloxi)-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
40
Preparado a partir de etilamida de N-[4-t-butoxi-3S-(hidroxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina por alquilación, hidrogenación, escisión de éster t-butílico y formación de ácido hidroxámico análogamente al Ejemplo 20, para proporcionar etilamida de N'-[3S-(ciclohexiloxi)-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina.
MS (ES -ve) M-H = 510
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,65 (3H, t, J = 7,2 Hz), 0,85 (9H, s), 1,0-1,25 (5H, m), 1,47 (1H, m), 1,65 (2H, m), 1,75 (1H, m), 1,85 (1H, m), 2,45-2,69 (3H, m), 2,83 (1H, m), 3,20 (2H, m), 3,96 (1H, d, J = 9,2 Hz), 3,98 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,12 (1H, m), 7,26 (1H, dd, J = 1,1, 8,3 Hz), 7,43 (2H, m), 7,53 (1H, d, J = 10 Hz), 7,58 (1H, s), 7,72-7,85 (3H, m), 9,07 (1H, s), 10,85 (1H, s).
Ejemplo 22 Metilamida de N'-[3S-(etoxi)-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
41
Preparado análogamente al Ejemplo 1 a) + b) + c) a partir de metilamida de N-4-t-butoxi-3S-(hidroxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina por alquilación con yodometano en lugar de bromuro de alilo.
MS (ES -ve) M-H = 442
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,84 (9H, s), 1,04 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,07 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,64 (1H, dd, J = 3,8, 13,6 Hz), 2,83 (1H, m), 3,20-3,27 (2H, m), 3,44 (1H, m), 3,77 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4,05 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,06 (1H, m), 7,24 (1H, dd, J = 1,5, 8,4 Hz), 7,44 (2H, m), 7,56 (1H, s), 7,59 (1H, d, J = 10 Hz), 7,72-7,85 (3H, m), 9,08 (1H, s), 10,92 (1H, s).
Ejemplo 23 N'-[4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)-3S-((3-fenil)propiloxi)succinil]-S-terc-leucinamida
42
Preparado análogamente al Ejemplo 1 a) + b) + c) a partir de N-4-t-butoxi-3S-(hidroxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida por alquilación con bromuro de cinamilo, seguida de reducción, desprotección y formación de ácido hidroxámico.
MS (ES +ve) M+H = 520, MS (ES -ve) M-H = 518
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,9 (9H, s), 1,70-1,80 (2H, m), 2,50-2,70 (3H, m), 2,85-2,95 (1H, m), 3,18-3,3 (2H, m), 3,35-3,45 (1H, m), 3,75 (1H, d, J = 9,4 Hz), 4,10 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,75 (1H, s), 6,95 (1H, s), 7,10-7,20 (3H, m), 7,25-7,30 (3H, m), 7,35-7,45 (2H, m), 7,60 (1H, s), 7,68-7,85 (4H, m), 9,10 (1H, s), 10,9 (1H, s).
Ejemplo 24 N'-[4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)-3S-(tiazol-2-ilmetoxi)succinil]-S- terc-leucinamida
43
Preparado análogamente al Ejemplo 1 a) + b) + c) a partir de N-[4-t-butoxi-3S-(hidroxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida por alquilación con 2-bromometiltiazol en lugar de bromuro de alilo.
MS (ES +ve) M+H = 499, MS (ES -ve) M-H = 497
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,80 (9H, s), 2,65-2,70 (1H, m), 2,88-2,97 (1H, m), 3,30-3,50 (1H, m), 4,05 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4,10 (1H, d, J = 9,3 Hz), 4,65 (1H, d, J = 1, 2,9 Hz), 4,75 (1H, d, J = 12,94 Hz), 6,70 (1H, s), 6,95 (1H, s), 7,25 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,40-7,50 (2H, m), 7,60 (1H, s), 7,70-7,80 (4H, m), 7,80- 7,88 (2H, m), 9,20 (1H, s), 11,05 (1H, s).
Ejemplo 25 N'-[3S-(Ciclohexilcarboniloxi)-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida
44
Preparado análogamente al Ejemplo 1 a) + b) + c) a partir de N-[4-t-butoxi-3S-(hidroxi)-2R-(2-naftilmetil)-succinil]-S-terc-leucinamida por acilación con cloruro de ciclohexoilo en lugar de alquilación con bromuro de alilo (véase el Ejemplo 27).
MS (ES +ve) M+H = 512
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,88 (9H, s), 1,10-1,38 (5H, m), 1,50-1,88 (5H, m), 2,22 (1H, m), 2,80 (1H, dd, J = 4, 14 Hz), 2,97 (1H, dd, J = 10, 14 Hz), 3,41 (1H, m), 4,09 (1H, d, J = 9 Hz), 4,90 (1H, d, J = 10 Hz), 6,76 (1H, s), 7,01 (1H, s), 7,28 (1H, d), 7,47 (2H, m), 7,61 (1H, s), 7,74 (1H, d, J = 9 Hz), 7,82 (3H, m), 9,07 (1H, s), 11,01 (1H, s).
Ejemplo 26 N'-[3S-(t-butilcarboniloxi)-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida
45
Preparado análogamente al Ejemplo 1 a) + b) + c) a partir de N-[4-t-butoxi-3S-(hidroxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida por acilación con cloruro de pivaloilo en lugar de alquilación con bromuro de alilo (véase el Ejemplo 27).
MS (ES +ve) M+H = 486
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,87 (9H, s), 1,11 (9H, s), 2,84 (1H, dd, J = 5, 14 Hz), 2,93 (1H, dd, J = 9, 14 Hz), 4,03 (1H, d, J = 9 Hz), 4,95 (1H, d, 9 Hz), 6,73 (1H, s), 6,99 (1H, s), 7,31 (1H, d, J = 8 Hz), 7,44 (2H, m), 7,64 (1H, s), 7,75 (1H, d, J = 9 Hz), 7,81 (3H, m), 9,05 (1H, s), 11,00 (1H, s).
Ejemplo 27 N'-[3S-benzoiloxi-4-(n-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida a) N-[3S-benzoiloxi-4-t-butoxi-2R-(2-naftilmetil)-succinil]-S-terc-leucinamida
46
A una solución de N-[4-t-butoxi-3S-hidroxi-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida (0,3 g, 0,678 mmol) en DME (5 ml) se añadió NaH (suspensión al 60% en aceite mineral, 0,03 g, 0,75 mmol) y seguidamente, después de 30 segundos, cloruro de benzoilo (0,087 ml, 0,075 mmol). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y seguidamente se vertió en HCl 0,5 M y se extrajo (2x) con EtOAc. Los extractos se lavaron con solución de NaHCO_{3}, agua y salmuera; se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron hasta dar una espuma que cristalizó al añadir éter. El producto se obtuvo en forma de un sólido cristalino blanco, 0,33 g (89%).
MS (ES +ve) M+H = 547, (M+Na) = 569
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,85 (9H, s), 1,40 (9H, s), 3,00 (1H, m), 3,18 (1H, m), 3,65 (1H, m), 4,20 (1H, d, J = 8 Hz), 5,04 (1H, d, J = 7 Hz), 6,89 (1H, s ancho), 7,34 (1H, s ancho), 7,38-7,53 (5H, m), 7,67-7,72 (2H, m), 7,78-7,88 (3H, m), 7,98 (2H, d, J = 8 Hz), 8,06 (1H, d, J = 8 Hz).
b) N'-[3S-benzoiloxi-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida
47
Preparado a partir de N-[3S-benzoiloxi-4-t-butoxi-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida análogamente al Ejemplo 1 b) + c).
MS (ES -ve) M-H = 504; MS (ES +ve) M+H = 506, M + Na = 528
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,73 (9H, s), 2,73-2,89 (1H, m), 3,00-3,10 (1H, m), 3,58-3,67 (1H, m), 4,10 (1H, d, J = 9 Hz), 5,21 (1H, d, J = 10 Hz), 6,73 (1H, s ancho), 7,10 (1H, s ancho), 7,31 (1H, d, J = 9 Hz), 7,43-7,52 (4H, m), 7,65 (2H, m), 7,74-7,85 (3H, m), 8,04 (3H, m), 9,15 (1H, s), 11,22 (1H, s).
Ejemplo 28 N'-[3S-(Etoxi)-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-quinolinilmetil)succinil]-S-terc-leucina
48
Una solución de hidrocloruro de metilamida de N'-[3S-(etoxi)-4-(N-hidroxi)-2R-(2-quinolinilmetil)succinil]-S-terc-leucina (preparada análogamente al Ejemplo 1 b) a partir de ácido 3-(3-quinolino)propiónico, 0,19 g, 0,42 mmol) en DMF anhidra (5 ml) se trató secuencialmente con HOAT (0,11 g, 0,84 mmol) y EDC (0,16 g, 0,84 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 0,25 h. Seguidamente se añadieron hidrocloruro de hidroxilamina (0,09 g, 1,26 mmol) y N-metilmorfolina (0,18 ml, 1,35 mmol) y la solución se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La solución se evaporó hasta sequedad y el residuo se dividió en partes entre acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua adicional y solución saturada de bicarbonato de sodio y se secó con salmuera y sobre sulfato de magnesio. La fase orgánica se evaporó seguidamente y se secó en una pistola secadora a 50ºC durante 3 horas para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,01 g, 5%).
MS (ES +ve) M+H = 445
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,82 (9H, s), 1,04 (3H, t, J = 6,9 Hz), 2,06 (3H, d, J = 4,5), 2,72 (1H, m), 2,75 (1H, m), 3,26 (1H, m), 3,31 (1H, m), 3,44 (1H, m), 3,80 (1H, d, J = 9,7 Hz), 4,05 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,22 (1H, q, J = 5,6 Hz), 7,53 (1H, t, J = 6,0 Hz), 7,66 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,70 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,84 (1H, d, J = 6,7 Hz), 7,94 (1H, d, 7,9 Hz), 7,97 (1H, s), 8,60 (1H, d, J = 2 Hz), 9,11 (1H, s), 10,96 (1H, s).
Ejemplo 29
(Solamente de referencia)
Metilamida de N'-[4-(N-hidroxiamino)-3S-metoxi-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
49
Preparado análogamente al Ejemplo 1 a) + b) + c) a partir de metilamida de N-4-t-butoxi-3S-(hidroxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina por alquilación con yodometano en lugar de bromuro de alilo.
MS (ES +ve) M+H = 430
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,83 (9H, s), 2,10 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,63 (1H, dd, J = 4, 14 Hz), 2,84 (1H, dd, J = 11, 14 Hz), 3,17 (3H, s), 3,20 (1H, m), 3,67 (1H, d, J = 10 Hz), 4,08 (1H, d, J = 10 Hz), 7,14 (1H, q, J = 4,5 Hz), 7,25 (1H, m), 7,43 (2H, m), 7,56 (1H, s), 7,61 (1H, d J = 10 Hz), 7,80 (3H, m), 9,09 (1H, s), 10,94 (1H, s).
Ejemplo 30
(Solamente de referencia)
Metilamida de N'-[4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil-3S-propanoiloxi]-S-terc-leucina
50
Preparado análogamente al Ejemplo 27 a partir de metilamida de N-4-t-butoxi-3S-(hidroxi)-2R-(2-naftilmetil)-succinil]-S-terc-leucina por acilación con cloruro de propanoilo en lugar de cloruro de benzoilo.
MS (APCI+ve) M+Na = 494
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,82 (9H, s), 0,99 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,07 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,22 (2H, m), 2,78 (1H, dd, J = 4, 13,5 Hz), 2,88 (1H, dd, J = 11, 14 Hz), 3,42 (1H, m), 4,03 (1H, d, J = 9 Hz), 4,96 (1H, d, J = 10 Hz), 7,16 (1H, q, J = 4,5 Hz), 7,25 (1H, m), 7,44 (2H, m), 7,57 (1H, s), 7,80 (4H, m), 9,09 (1H, s), 11,07 (1H, s).
Ejemplo 31 Etilamida de N'-[3S-(etoxi)-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
51
Preparado análogamente al Ejemplo 1 a partir de etilamida de N-[4-t-butoxi-3S-(hidroxi)-2R-(2-naftilmetil)-succinil]-S-terc-leucina por alquilación con yodoetano en lugar de bromuro de alilo, seguidamente escisión del éster terc-butílico y formación del ácido hidroxámico.
MS (ES -ve) M-H = 456
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,67 (3H, t, J = 7,0 Hz), 0,84 (9H, s), 1,05 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,55 (1H, m), 2,65 (2H, m), 2,82 (1H, t, J = 11,0 Hz), 3,17-3,30 (2H, m), parcialmente oscurecido), 3,44 (1H, m), 3,77 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,05 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,23-7,25 (2H, m), 7,38-7,48 (2H, m), 7,56-7,59 (2H, m), 7,72 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,76-7,83 (2H, m,), 9,08 (1H, s), 10,93 (1H, s).
Ejemplo 32 Metilamida de N'-[4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)-3S-(2-metilpropoxi)succinil]-S-terc-leucina 
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52
Preparado análogamente al Ejemplo 1 a partir de metilamida de N-[4-t-butoxi-3S-(hidroxi)-2R-(2-naftilmetil)-succinil]-S-terc-leucina por alquilación con bromuro de metalilo, hidrogenación, escisión del éster terc-butílico y formación del ácido hidroxámico.
MS (ES -ve) M+H = 47
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,79-0,83 (6H, m), 0,83 (9H, s), 1,72 (1H, m), 2,04 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,65 (1H, dd, J = 4,0, 13,5 Hz), 2,82 (1H, dd, J = 11,0, 13,5 Hz), 3,04 (1H, dd, 6,5, 9,0 Hz), 3,12 (1H, dd, J = 7,5, 9,0 Hz), 3,26 (1H, m), 3,78 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,00 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,99 (1H, m), 7,27 (1H, dd, J = 1,5 8,5 Hz), 7,44 (2H, m), 7,55 (1H, d, J = 10,5 Hz), 7,57 (1H, s), 7,74 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,77-7,85 (2H, m), 9,09 (1H, s), 10,88 (1H, s).
Ejemplo 33 Etilamida de N'-[4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)-3S-propoxisuccinil]-S-terc-leucina
53
Etilamida de N'-[4-hidroxi-2R-(2-naftilmetil)-3S-propoxisuccinil]-S-terc-leucina (0,17 g, 0,372 mmol) (preparada análogamente al Ejemplo 1) a partir de etilamida de N-[4-t-butoxi-3S-(hidroxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina por alquilación con bromuro de alilo, hidrogenación y seguidamente escisión del éster terc-butílico) se trató con HOAT (0,1 g, 0,735 mmol), DEC (0,142 g, 0,74 mmol), hidrocloruro de hidroxilamina (0,078 g, 1,12 mmol) y N-metilmorfolina (0,123 ml, 1,12 mmol), en DMF (4,3 ml), de la manera estándar. Un procedimiento de tratamiento normal proporcionó el producto en forma de un sólido blanco, 0,1 g (57%).
MS (ES +ve) M+H = 472, M+Na = 494
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,66 (3H, t, J = 7 Hz), 0,82 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,84 (9H, s), 1,45 (2H, sextete, J = 7 Hz), 2,53 (1H, m), 2,65 (2H, m), 2,84 (1H, m), 3,20 (2H, m), aprox. 3,30 (1H, m, parcialmente oscuro), 3,77 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,03 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,21 (1H, t ancho, J \approx 4 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 8,5, 1,5 Hz), 7,43 (2H, m), 7,56 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,57 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,75-7,83 (2H, m), 9,10 (1H, s), 10,89 (1H, s ancho).
Ejemplo 34 Metilamida de N'-[3S-terc-butoxi-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina a) Metilamida de N'-[4-(N-benciloxiamino)-3S-hidroxi-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
54
Se trató metilamida de N'-[3S,4-dihidroxi-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina (1,5 g, 3,75 mmol) en DMF (25 ml) con HOBT (1,15 g, 7,51 mmol) y DEC (1,44 g, 7,51 mmol). Después de agitar la mezcla durante 20 minutos, se añadió O-bencilhidroxilamina (0,92 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas y seguidamente la DMF se separó a vacío. al residuo se añadió una solución de NaHCO_{3} y la mezcla se extrajo (2x) con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con solución de NaHCO_{3}, agua y salmuera; se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron hasta dar una goma que se purificó por cromatografía de columna sobre sílice (hexano/EtOAc; 0-100%), proporcionando el producto en forma de una espuma blanca, 0,73 g (39%).
MS (ES +ve) M+H = 506, M+Na = 528.
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,85 (9H, s), 2,29 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,74 (1H, dd, J = 13,5, 6 Hz), 2,93 (1H, dd, J = 13,5, 9,5 Hz), 3,13 (1H, m), 3,86 (1H, t, J = 7,5 Hz), 4,11 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,80 (2H, s), 5,71 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,29-7,48 (8H, m), 7,53-7,58 (2H, m), 7,61 (1H, s), 7,76-7,80 (2H, m), 7,85 (1H, d, J = 7 Hz), 11,27 (1H, s).
b) Metilamida de N'-[4-(N-benciloxiamino)-3S-terc-butoxi-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
55
Se disolvió metilamida de N'-[4-(N-benciloxiamino)-3S-hidroxi-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina (0,69 g, 1,36 mmol) en DCM (30 ml) y la solución se enfrió en un baño de hielo-sal. En la solución enfriada se condensó isobutileno (aprox. 30 ml) por medio de un condensador de cardice-acetona. Se añadió H_{2}SO_{4} conc. (12 gotas) y la mezcla se dejó agitar mientras se calentaba a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con 3-4 veces su volumen de EtOAc y se lavó con NaHCO_{3}, agua y salmuera; se secó (MgSO_{4}) y se evaporó hasta dar una goma que se purificó por cromatografía sobre sílice (hexano/EtOAc; 0- 100%). El producto se obtuvo en forma de una espuma blanca, 0,31 g (41%).
MS (ES +ve) M+H = 562, M+Na = 584.
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,84 (9H, s), 1,10 (9H, s), 1,98 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,65 (1H, dd, J = 11, 4 Hz), 2,76 (1H, dd, J = 11, 11 Hz), 3,08 (1H, m), 3,94 (1H, d, J = 9 Hz), 4,02 (1H, d, J = 9 Hz), 4,81 (d, J = 13,5 Hz) y 4,86 (d, J = 13,5 Hz)(Abq), 6,93 (1H, q ancho J = 4,5 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,30-7,47 (8H, m), 7,53 (1H, s), 7,73 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8 Hz), 11,35 (1H, s).
c) Metilamida de N'-[3S-terc-butoxi-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina 
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56 
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Se hidrogenó metilamida de N'-[4-(N-benciloxiamino)-3S-terc-butoxi-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina (0,305 g, 0,54 mmol) durante 4 H a temperatura ambiente y presión atmosférica en presencia de Pd-BaSO_{4} (0,31 g). el catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó. El residuo se trituró con éter para proporcionar el producto en forma de un sólido blanco apagado, 0,152 g (59%).
MS (ES +ve) M+H = 472, M+Na = 494
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,84 (9H, s), 1,11 (9H, s), 1,93 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,70 (1H, dd, J \approx 11, 4 Hz), 2,80 (1H, dd, J \approx 11, 11 Hz), 3,11 (1H, m), 3,93 (1H, d, J = 9Hz), 4,02 (1H, d, J = 9 Hz), 6,84 (1H, q ancho, J = 4,5 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,40-7,46 (3H, m), 7,56 (1H, s), 7,74 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,78 (1H, d, J \approx 8 Hz), 7,84 (1H, d, J \approx 8 Hz), 8,96 (1H, s), 10,74 (1H, s ancho).
Ejemplo 35 Etilamida de N'-[3S-terc-butoxi-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina 
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57 
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Se preparó etilamida de N'-[4-(N-benciloxiamino)-3S-terc-butoxi-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina y se sometió a hidrogenolisis como se describió en el Ejemplo 34 para proporcionar el producto en forma de un sólido ligeramente grisáceo, 0,224 g (88%).
MS (ES +ve) M+H = 486, M+Na = 508
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,63 (3H, t, J = 7 Hz), 0,85 (9H, s), 1,12 (9H, s), 2,39 (1H, m), 2,55 (1H, m), 2,70 (1H, dd, J \approx 11, 4 Hz), 2,81 (1H, dd, J \approx 11, 11 Hz), 3,11 (1H, m), 3,92 (1H, d, J = 9 Hz), 4,02 (1H, d, J = 9 Hz), 7,05 (1H, t ancho, J = 4,5 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 8,5, 1,5 Hz), 7,40-7,46 (3H, m), 7,57 (1H, s), 7,73 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,78 (1H, d, J \approx 8 Hz), 7,82 (1H, d, J \approx 8 Hz), 8,95 (1H, s), 10,73 (1H, s ancho).
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Ejemplo 36
(Solamente de referencia)
Metilamida de N''-[4-(N-hidroxiamino)-3S-(2-oxi-N-(N',N'-2-dimetilaminoetil)acetamido)-2R-(2-naftilmetil)succi-nil]-S-terc-leucina
58
a) Metilamida de N'-[4-t-butoxi-3S-(2-oxibencilacetato)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
59
El compuesto del título se preparó alquilando metilamida de N-4-t-butoxi-3S-(hidroxi)-2R-(2-naftilmetil)-succinil-S-terc-leucina con 2-bromo-bencilacetato en acetonitrilo (véase el Ejemplo 1a).
MS (ES +ve) M+H = 605, M+Na = 629
H^{1} RMN (CDCl_{3}) : 1,02 (9H, s), 1,42 (9H, s), 2,59 (3H, d, J = 5 Hz), 3,07-3,30 (3H, m), 3,77 (1H, d, J = 3,5 Hz), 3,98 (1H, d, J = 16 Hz), 4,12 (1H, d, J = 9 Hz), 4,35 (1H, d, J = 16 Hz), 5,26 (2H, s), 6,23 (1H, q, J = 4 Hz), 7,04 (1H, d, J = 9 Hz), 7,29-7,48 (8H, m), 7,64 (1H, s), 7,68-7,83 (3H, m).
b) Metilamida de N'-[4-t-butoxi-3S-(2-ácido oxiacético)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
60
Se sometió a hidrogenolisis metilamida de N'-[4-t-butoxi-3S-(2-oxibencilacetato)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina (2,71 g, 4,49 mmol) en metanol ml) con Pd/BaSO_{4} (0,51 g) a temperatura ambiente y presión atmosférica durante 4 horas. La solución se filtró a través de Celite y se concentró para proporcionar 2,30 g de un sólido blanco (100%).
MS (ES +ve) M+H = 515
MS (ES -ve) M-H = 513
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,84 (9H, s), 1,44 (9H, s), 2,25 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,75-3,03 (2H, m), 3,27 (1H, m), 3,96-4,13 (4H, m), 7,30 (1H, dd, J = 1,4, 8,4 Hz), 7,44 (3H, m), 7,74 (1H, s), 7,74-7,88 (4H, m), 12,65 (1H, s).
c) Metilamida de N''-[4-butoxi-3S-(2-oxi-N-(N',N'-2-dimetilaminoetil)acetamido)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
61
Se agitaron metilamida de N'-[4-t-butoxi-3S-(2-ácido oxiacético)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina (0,6 g, 1,16 mmol), EDC (0,25 g, 1,28 mmol) y HOAT (0,17 g, 1,28 mmol) en DMF (11 ml) bajo argón a temperatura ambiente durante 10 minutos y seguidamente se añadió 2-(dimetilamino)etilamina (0,15 ml, 1,40 mmol). La reacción se agitó durante una noche bajo argón a temperatura ambiente. La DMF se evaporó y el residuo se dividió en partes entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua (x2), solución de bicarbonato de sodio (x2) y salmuera, seguidamente se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. Una cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano-metanol) proporcionó el compuesto del título (62%).
MS (ES +ve) M+H = 585
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,83 (9H, s), 1,45 (9H, s), 2,18 (6H, s), 2,30 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,36 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,82-3,05 (2H, m), 3,19-3,40 (4H, m), 3,77 (1H, d, J = 15,5 Hz), 3,94 (1H, d, J = 17,0 Hz), 4,15 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 1,5, 8,5 Hz), 7,46 (2H, m), 7,59 (1H, s), 7,67 (1H, m), 7,75- 7,86 (5H, m).
d) Metilamida de N''-[4-(N-hidroxiamino)-3S-(2-oxi-N-(N',N'-2-dimetilaminoetil)acetamido)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
62
La escisión del éster terc-butílico y la formación del ácido hidroxámico por acoplamiento del ácido carboxílico con O-bencilhidroxilamina seguido de hidrogenolisis con Pd-BaSO_{4} proporcionó el compuesto del título.
MS (ES +ve) M+Na = 556; M+H = 544
MS (ES -ve) M+H = 542
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,81 (9H, s), 2,20 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,74 (1H, dd, J = 3,7, 13,6 Hz), 2,82 (3H, s), 2,83 (3H, s), 2,89 (1H, d, J = 13,7 Hz), 3,14 (2H, d, J = 5,2 Hz), 3,33 (1H, td, J = 4,0, 10,2 Hz), 3,43 (2H, m), 3,82 (1H, d, J = 15,5 Hz), 3,93 (1H, d, J = 15,5 Hz), 3,97 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4,11 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 1,2, 8,4 Hz), 7,45 (3H, m), 7,54 (1H, s), 7,74 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,77 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,00 (1H, t, J = 5,7 Hz), 9,29 (1H, s), 11,09 (1H, s).
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Ejemplo 37
(Solamente de referencia)
Metilamida de N'-[4-(N-hidroxiamino)-3S-(2-oxi-N-(2'-acetoxietil)acetamido)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
63
a) Metilamida de N'-[4-butoxi-3S-(2-oxi-N-(2-hidroxietil)-acetamido)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
64
La reacción de 2-aminoetanol con metilamida de N'-[4-t-butoxi-3S-(2-ácido oxiacético)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina como para el Ejemplo 36 c proporcionó el compuesto del título
MS (ES +ve) M+Na = 580, M+H = 558
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,83 (9H, s), 1,45 (9H, s), 2,29 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,85 (1H, m), 2,95 (1H, m), 3,20 (2H, m), 3,32 (1H, m), 3,42 (2H, m), 3,78 (1H, d, J = 15,3 Hz), 3,94 (1H, d, J = 15,3 Hz), 3,98 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,15 (1H, d, J = 9,60 Hz), 4,68 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 1,6, 8,4 Hz), 7,45 (2H, m), 7,59 (1H, s), 7,68 (2H, m), 7,77 (2H, m).
b) Metilamida de N'-[4-butoxi-3S-(2-oxi-N-(2-acetoxietil)acetamido)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina 
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65
A una solución de metilamida de N'-[4-butoxi-3S-(2-oxi-N-(2-hidroxietil)acetamido)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina (0,8 g, 1,05 mmol), piridina (0,25 ml, 3,15 mmol) y DMAP (pocos cristales) en diclorometano (8,5 ml) a 0ºC se añadió anhídrido acético. La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora y seguidamente se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl diluido (x2), solución de NaHCO_{3} y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. Una cromatografía sobre gel de sílice (Hexano/acetato de etilo - 1:4) proporcionó 0,56 g de producto (88%).
MS (ES +ve), M+H = 600
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,82 (9H, s), 1,45 (9H, s), 1,99 (3H, s), 2,31 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,82-3,05 (2H, m), 3,31-3,40 (3H, m), 3,79 (1H, d, J = 15,5 Hz), 3,95 (1H, d, J = 6,3 Hz), 4,02 (1H, d, J = 16,4 Hz), 4,16 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 1,3, 8,3 Hz), 7,46 (2H, m), 7,59 (1H, s), 7,70-7,93 (6H, m).
c) Metilamida de N'-[4-(N-hidroxiamino)-3S-(2-oxi-N-(2'-acetoxietil)acetamido)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
66
La separación del éster terc-butílico de metilamida de N'-[4-butoxi-3S-(2-oxi-N-(2-acetoxietil)acetamido)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina con TFA, seguida de acoplamiento con hidroxilamina como se describió anteriormente proporcionó el compuesto del título.
MS (ES +ve) M+Na = 581, M+H = 559
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,80 (9H, s), 2,01 (3H, s), 2,17 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,75 (1H, m), 2,88 (1H, m), 3,32 (3H, m), 3,70 (1H, d, J = 15,6 Hz), 3,90 (1H, d, J = 16,0 Hz), 3,94 (1H, d, J = 9,9 Hz), 4,03 (2H, t, J = 5,7 Hz), 4,13 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 1,3, 8,3 Hz), 7,43 (3H, m), 7,54 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,76 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,83 (2H, m), 7,86 (1H, d, J = 9,7 Hz), 9,19 (1H, s), 11,07 (1H, s).
Ejemplo 38
(Solamente de referencia)
Metilamida de N-[4-(N-hidroxiamino)-3S-(2-hidroxietil)carbamoilmetoxi-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
67
Se agitó metilamida de N'-[4-(N-hidroxiamino)-3S-(2-oxi-N-(2'-acetoxietil)acetamido)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina (0,27 g, 0,49 mmol) en dioxano (4,4 ml)/agua (3 ml) con LiOH\cdotH_{2}O (0,62 g, 1,47 mmol) a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió resina Amberlite IR-120 (plus) hasta pH=4 y seguidamente la mezcla se filtró, se concentró, se sometió a destilación azeotrópica con tolueno y se secó bajo vacío para proporcionar un sólido blanco. Una purificación por HPLC preparativa proporcionó el compuesto del título.
MS(ES +ve) M+Na = 539, M+H = 517
MS (ES -ve) M-H = 515
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,81 (9H, s), 2,15 (3H, d, J=4,5 Hz), 2,72 (1H, dd, J=3,9, 13,5 Hz), 2,85 (1H, dd, J=10,7, 13,5 Hz), 3,12 (1H, m), 3,21 (1H, m), 334 (1H, m), 3,42 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,69 (1H, d, J=15,4 Hz), 3,87 (1H, d, J=15,4 Hz), 3,93 (1H, d, J=9,7 Hz), 4,12 (1H, d, J=9,7 Hz), 7,23 (1H, dd, J=1,5 8,4 Hz), 7,45 (3H, m), 7,54 (1H, s), 7,61 (1H, t, J=5,8 Hz), 7,72 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,77 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,82 (1H, d, J=8,1 Ha), 7,89 (1H, d, J=9,6 Hz), 9,30 (1H, s), 11,09 (1H, s).
Ejemplo 39
(Solamente de referencia)
Metilamida de N'-[4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil-3S-(3-oxifenacil)]-S-terc-leucina 
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68 
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Preparado análogamente al Ejemplo 1 a)+b)+c) a partir de metilamida de N-4-t-butoxi-3S-(hidroxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina por alquilación con bromuro de fenacilo en lugar de bromuro de alilo.
MS (ES -ve) M-H = 532
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,89 (9H, s), 2,5-2,53 (3H, obs) 3,20 (2H, d, J=8 Hz), 3,50-3,60 (1H, m), 3,83 (1H, d, J=15 Hz), 3,91 (1H, d, J=15), 4,19 (1H, d, J=9 Hz), 4,21 (1H, d, J=5 Hz), 6,89 (1H, s), 7,3-7,49 (8H, m), 7,76 (1H, s), 7,8-7,9 (4H, m), 7,97 (1H, d ancho, J=9), 9,39 (1H, s).
Metilamida de N'-(4-t-butoxi-3S-(2RS-hidroxipropoxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina (A) y metilamida de N'-[4-t-butoxi-3S-(3-hidroxipropoxi)-2R-(2-naftilmetil)-succinil]-S-terc-leucina (B) 
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69 
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Se enfriaron a 0ºC metilamida de N-[3S-aliloxi-4-t-butoxi-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina (4,0 g, 8,5 mmol) y catalizador de Wilkinson (225 mg) en THF (70 ml) y se añadió catecol-borano (2,58 ml, 24,2 mmol) a través de una jeringa. La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos y seguidamente a temperatura ambiente durante 1 hora y seguidamente se añadieron THF-etanol 1:1 (25 ml), tampón de fosfato a pH 7 (25 ml) y solución al 27,5% de peróxido de hidrógeno (25 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La THF se evaporó y se añadieron salmuera y acetato de etilo. El producto se extrajo en acetato de etilo y los extractos se lavaron con solución de carbonato de sodio y salmuera y seguidamente se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. Una purificación por cromatografía de columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) proporcionó el producto (A) 0,627 g (15%) y (B) 1,958 g (47%).
A) MS ES +ve M+H = 515
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,84 (9H, s), 1,04 y 1,05 (3H, 2 x d, J=6,0 Hz), 1,44 (9H, s), 2,24 y 2,26 (3H, 2 x d, J=4,5 Hz), 2,84 (1H, dd, J=5,0, 14,0 Hz), 2,96 (1H, m), 3,10,3,38 (3H, m), 3,69 (1H, m), 3,85 y 3,87 (1H, dd, J=5,0, 14,0 Hz), 2,96 (1H, m), 3,10-3,38 (3H, m), 3,69 (1H, m), 3,85 y 3,87 (1H, 2 x d, J=8,0 Hz), 4,09 (1H, d, J=9,5 Hz), 4,48 y 4,53 (1H, 2 x d, J=4,5 Hz), 7,30 (1H, dd, J=1,5, 8,5 Hz), 7,44 (3H, m), 7,61 (1H, s), 7,69-7,86 (4H, m).
B) MS ES +ve M+H = 515, M+Na = 537
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,84 (9H, s), 1,45 (9H, s), 1,63 (2H, m), 2,20 (3H, d, J=4,5 Hz), 2,76 (1H, dd, J=5,0, 13,5 Hz), 2,95 (1H, dd, J=10,0, 13,5 Hz), 3,20 (1H, m), 3,32-3,55 (4H, m), 3,79 (1H, d, J=8,5 Hz), 4,08 (1H, d, J=9,5 Hz), 4,35 (1H, t, J=5,0 Hz), 7,29 (1H, dd, J=1,5, 8,5 Hz), 7,32 (1H, m), 7,44 (2H, m), 7,60 (1H, s), 7,70 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,74-7,84 (3H, m).
Ejemplo 40
(Solamente de referencia)
Metilamida de N'-[3S-(3-acetoxipropoxi)-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
70
a) Metilamida de N'-[3S-(3-acetoxipropoxi)-4-t-butoxi-2R-(2-naftilmetil)]-S-terc-leucina
71
A una solución de la metilamida de N'-[4-t-butoxi-3S-(3-hidroxipropoxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina (193 mg, 0,38 mmol), piridina (0,092 ml, 1,14 mmol) y DEAP (unas pocos cristales) en diclorometano (3 ml) a 0ºC se añadió anhídrido acético (0,053 ml, 0,56 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y seguidamente se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl 1 N (2x), solución de NaHCO_{3} y salmuera y seguidamente se secó y se concentró para proporcionar 207 mg producto.
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,83 (9H, s), 1,45 (9H, s), 1,78 (2H, m), 1,99 (3H, s), 2,20 (3H, d, J=4,5 Hz), 2,76 (1H, dd, J=5,0, 14,0 Hz), 2,95 (1H, dd, J=10,0, 14,0 Hz), 3,21 (1H, m), 3,39 (1H, m), 3,50 (1H, m), 3,82 (1H, d, J=8,5 Hz), 4,05 (2H, m), 4,08 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,28 (1H, dd, J=1,5, 8,5 Hz), 7,33 (1H, m), 7,44 (2H, m), 7,59 (1H, s), 7,71 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,75-7,85 (3H, m).
b) Metilamida de N'-[3S-(3-acetoxipropoxi)-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)-succinil]-S-terc-leucina 
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72 
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Preparado a partir de metilamida de N'-[3S-(3-acetoxipropoxi-4-t-butoxi-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina mediante desprotección con TFA del éster y acoplamiento del ácido resultante con hidroxilamina para proporcionar el compuesto del título.
MS ES -ve M-H 514
MS ES +ve M+H 516
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}):0,82 (9H, s), 1,74 (2H, m), 1,99 (3H, s), 2,05 (3H, d, J=4,5 Hz), 2,65 (1H, dd, J=3,0, 13,5 Hz), 2,82 (1H, dd, J=11,0, 13,5 Hz), 3,23 (1H, m), 3,29 (1H, m, parcialmente oscurecido), 3,45 (1H, m), 3,79 (1H, d, J=9,5 Hz), 3,96-4,04 (3H, m), 7,01 (1H, m), 7,25 (1H, dd, M=1,5, 8,5 Hz), 7,44 (2H, m), 7,57 (1H, s), 7,61 (1H, d, M=8,5 Hz), 7,74 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,74 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,78 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,84 (1H, d, J=7,5 Hz), 9,12 (1H, s), 10,91 (1H, s).
Ejemplo 41
(Solamente de referencia)
Metilamida de N'-[4-(N-hidroxiamino)-3S-(3-hidroxipropoxi)-2R-(2-naftilmetil)-succinil]-S-terc-leucina
73
Se agitaron metilamida de N'-[3S-(3-acetoxipropoxi)-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina (115 mg, 0,223 mmol) y LiOH\cdotH_{2}O (28 mg, 067 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml)/agua (1,5 ml) a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió resina Amberlite-IR120 (plus) para disminuir el pH a 3-4 y la mezcla se filtró y se evaporó. El producto se sometió seguidamente a destilación azeotrópica con tolueno, se trituró con éter y se secó bajo alto vacío para proporcionar el producto en forma de un sólido blanco (89 mg).
MS ES -ve M-H = 472
MS ES +ve M+H = 474
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,83 (9H, s), 1,59 (2H, m), 2,06 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,66 (1H, dd, J = 4,0, 13,5 Hz), 2,83 (1H, dd, J = 11,0, 13,5 Hz), 3,20 (1H, m), 3,24 (1H, m, parcialmente oscurecido), 3,36-3,48 (3H, m), 3,76 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,02 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,35 (1H, s ancho, intercambiable con D_{2}O), 7,04 (1H, m), 7,25 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,44 (2H, m), 7,57 (1H, s), 7,58 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,78 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,83 (1H, d, J = 7,5 Hz), 9,08 (1H, s), 10,91 (1H, s).
Ejemplo 42
(Solamente de referencia)
Metilamida de N'-[3S-(3-dimetilaminopropoxi)-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
74
a) Metilamida de N'-[4-t-butoxi-3S-(3-dimetilaminopropoxi)-2R-(2-naftilmetil)-succinil]-S-terc-leucina
75
A una solución de la metilamida de N'-[4-t-butoxi-3S-(3-hidroxipropoxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina (800 mg, 1,56 mmol) y trietilamina (0,326 ml, 2,34 mmol) en diclorometano (8 ml) a 0ºC se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,145 ml, 1,87 mmol). La mezcla se agitó durante 40 minutos y seguidamente se diluyó con diclorometano y se lavó con HCl 2 M y salmuera y seguidamente se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para proporcionar el mesilato en forma de una espuma blanca (895 mg, 97%).
El mesilato (660 mg) se agitó en etanol (6 ml) con dimetilamina (3 ml) en un recipiente sellado durante 20 horas. Los disolventes se evaporaron y se añadieron acetato de etilo y solución saturada de carbonato de sodio y el producto se extrajo en acetato de etilo. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. Una filtración a través de una columna corta de gel de sílice (elución con diclorometano/metanol)
MS ES +ve M+H = 542
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,84 (9H, s), 1,44 (9H, s), 1,61 (2H, m), 2,11 (6H, s), 2,20 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,27 (2H, m), 2,76 (1H, dd, J = 4,5, 13,5 Hz), 2,95 (1H, dd, J = 10,0, 13,5 Hz), 3,19 (1H, m), 3,32 (1H, parcialmente oscurecido), 3,46 (1H, m), 3,80 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,09 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 1,5, 8,5 Hz), 7,33 (1H, m), 7,44 (2H, m), 7,60 (1H, s), 7,69 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,78 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,84 (1H, d, J = 7,5 Hz).
b) Metilamida de N'-[3S-(3-dimetilaminopropoxi)-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina 
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La separación del éster t-butílico de metilamida de N'-[4-t-butoxi-3S-(3-dimetilaminopropoxi)-2R-(2-naftilmetil)-succinil]-S-terc-leucina con TFA, la conversión de la sal de TFA en la sal de HCl y el acoplamiento con O-bencilhidroxilamina y la separación del grupo O-bencilo por hidrogenolisis proporcionó el compuesto del título.
MS ES -ve M-H = 499
MS ES +ve M+H = 501
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,83 (9H, s), 1,59 (2H, m), 2,09 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,14 (6H, s), 2,27 (2H, m), 2,74 (1H, dd, J = 4,0, 13,5 Hz), 2,85 (1H, dd, J = 11,0, 13,5 Hz), 3,19 (1H, m), 3,37 (2H, m, parcialmente oscurecido), 3,76 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,05 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,12 (1H, m), 7,26 (1H, dd, J = 1,0, 8,5 Hz), 7,43 (2H, m), 7,56 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,57 (1H, s), 7,74 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,78 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,83 (1H, d, J = 7,5 Hz), 9,03 (1H, s), 11,25 (1H, s ancho).
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Ejemplo 43
(Solamente de referencia)
Metilamida de N'-[3S-(2-RS-acetoxipropoxi)-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina 
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Preparado a partir de metilamida de N'-[4-t-butoxi-3S-(2RS-hidroxipropoxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina como en el Ejemplo 40.
MS ES -ve M-H = 514
MS ES +ve M+H = 516
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): mezcla de aprox. 2:1 de diastereoisómeros, 0,82 (9H, s), 1,11 y 1,12 (3H, 2 x d, J = 6,5 Hz), 1,96 y 1,97 (3H, 2 x s), 2,02 y 2,05 (3H, 2 x d, J = 4,5 Hz), 2,68 (1H, m), 2,80 (1H, m), 3,23-3,50 (3H, m), 3,86 (1H, m), 4,00 y 4,01 (1H, 2 x d, J = 9,5 Hz), 4,80 (1H, m), 7,0 (1H, m), 7,25 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,44 (2H, m), 7,57 (1H, s), 7,61 (1H, m), 7,74 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,77-7,84 (2H, m), 9,12 y 9,14 (1H, 2 x s), 10,90 (1H, s).
Ejemplo 44
(Solamente de referencia)
Metilamida de N'-[4-(N-hidroxiamino)-3S-(2-RS-hidroxipropoxi)-2R-(2-naftilmetil)-succinil]-S-terc-leucina 
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78 
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Preparado por escisión del acetato en metilamida de N'-[3S-(2-RS-acetoxipropoxi)-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina con hidróxido de litio como en el Ejemplo 41.
MS ES -ve M-H = 472
MS ES +ve M+H = 474
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): mezcla de aprox. 2:1 de diastereoisómeros, 0,83 (9H, s), 0,98 y 1,00 (3H, s x d J = 6,5 Hz), 2,09 y 2,11 (3H, 2 x d, J = 4,5 Hz), 2,67-2,89 (2H, m), 3,08-3,29 (3H, m), 3,65 (1H, m), 3,83 y 3,84 (1H, 2 x d, J = 9,5 Hz), 4,03 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,50 y 4,51 (1H, 2 x d, J = 4,5 Hz), 7,12 y 7,19 (1H, 2 x m), 7,25 (1H, m), 7,44 (2H, m), 7,57 (1H, s), 7,62 (1H, m), 7,74 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,77-7,84 (2H, m), 9,09 y 9,11 (1H, 2 x s), 10,86 y 10,90 (1H, s).
Metilamida de N'-[4-t-butoxi-3S-(2-hidroxietoxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
79
Una mezcla de la metilamida de N'-[3S-aliloxi-4-t-butoxi-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina (2,0 g, 4,03 mmol), N-óxido de N-metilmorfolina (520 mg, 4,43 mmol) y tetróxido de osmio (0,8 ml de solución al 2,5% en t-butanol) en acetona (24 ml), butanol (6 ml) y agua (6 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadieron unos pocos cristales de tetróxido de osmio sólido y la mezcla se agitó durante 24 horas adicionales. Los disolventes se separaron y la mezcla se filtró a través de una columna corta de gel de sílice (acetato de etilo) para proporcionar el diol intermedio en forma de una espuma blanca (2,98 g, 98%).
El diol y el peryodato de sodio (973 mg, 4,55 mmol) en 1,4-dioxano (36 ml)/agua (12 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 5 horas. Se añadió una tanda adicional de peryodato de sodio (90 mg) y se continuó la agitación durante 1 hora adicional. Se añadió borohidruro de sodio (757 mg, 20 mmol) y después de agitar durante 30 minutos, la reacción se inactivó con solución saturada de cloruro de amonio y los disolventes se separaron. Se añadieron acetato de etilo y HCl 1 N y el producto se extrajo en acetato de etilo. Los extractos se lavaron con solución de bicarbonato de sodio y salmuera y seguidamente se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron.
Una cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 80% en hexano) proporcionó el producto en forma de una espuma blanca (1,63 g, 82%).
MS ES +ve M+H = 501
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,84 (9H, s), 1,44 (9H, s), 2,25 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,82 (1H, dd, J = 5,0, 13,5 Hz), 2,96 (1H, dd, J = 10,0, 13,5 Hz), 3,20 (1H, m), 3,36 (1H, m), 3,46-3,54 (3H, m), 3,88 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,10 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,51 (1H, t, J = 5,5 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 1,5, 8,5 Hz), 7,44 (3H, m), 7,61 (1H, s), 7,72-7,86 (4H, m).
Ejemplo 45
(Solamente de referencia)
Metilamida de N'-[3S-(2-acetoxietoxi)-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
80
Preparado a partir de metilamida de N'-[4-t-butoxi-3S-(2-hidroxietoxi)-2R-(2-naftilmetil)-succinil]-S-terc-leucina de una manera análoga a la descrita anteriormente para el Ejemplo 40.
MS ES -ve M-H = 500
MS ES +ve M+H = 502
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,82 (9H, s), 1,99 (3H, s), 2,05 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,67 (1H, m), 2,82 (1H, dd, J = 11,0, 13,0 Hz), 3,26 (1H, m, parcialmente oscurecido), 3,46 (1H, m), 3,59 (1H, m), 3,85 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,00-4,04 (3H, m), 7,02 (1H, m), 7,24 (1H, dd, J = 1,5, 8,5 Hz), 7,44 (2H, m), 7,57 (1H, s), 7,63 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,77 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,83 (1H, d, J = 7,5 Hz), 9,14 (1H, s), 10,92 (1H, s).
Ejemplo 46
(Solamente de referencia)
Metilamida de N'-[4-(N-hidroxiamino)-3S-(2-hidroxietoxi)-2R-(2-naftilmetil)-succinil]-S-terc-leucina
81
Preparado a partir de metilamida de N'-[3S-(2-acetoxietoxi)-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina por escisión del acetato con hidróxido de litio.
MS ES -ve M-H = 458
MS ES +ve M+H = 460
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,83 (9H, s), 2,12 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,74 (1H, dd, J = 4,0, 13,5 Hz), 2,85 (1H, dd, J = 10,5, 13,5 Hz), 3,19 (1H, m), 3,29-3,43 (4H, m), 3,83 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,05 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,51 (1H, s ancho, intercambios con D_{2}O), 7,19 (1H, m), 7,25 (1H, dd, J = 1,5, 8,5 Hz), 7,43 (2H, m), 7,57 (1H, s), 7,62 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,78 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,83 (1H, d, J = 7,5 Hz), 9,07 (1H, s), 10,96 (1H, s ancho).
Ejemplo 47
(Solamente de referencia)
Metilamida de N'-[4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)-3S-(2-N-succinimidiletoxi)succinil]-S-terc-leucina
82
a) Metilamida de N'-[4-t-butoxi-2R-(2-naftilmetil)-3S-(2-N-succinimidiletoxi)succinil]-S-terc-leucina
83
Una mezcla de metilamida de N'-[4-t-butoxi-3S-(2-hidroxietoxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina (320 mg, 0,64 mmol), trifenilfosfina (336 mg, 1,28 mmol), DEAD (0,202 ml, 1,28 mmol) y succinimida (127 mg, 1,28 mmol) en THF (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Los disolventes se evaporaron y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (elución con acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del título contaminado con una pequeña cantidad de óxido de trifenilfosfina, que se separó en la siguiente etapa.
MS ES +ve M+H = 582, M+Na = 604
b) Metilamida de N'-[4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)-3S-(2-N-succinimidiletoxi)succinil]-S-terc-leucina 
\vskip1.000000\baselineskip
84 
\vskip1.000000\baselineskip
La escisión del éster t-butílico de metilamida de N'-[4-t-butoxi-2R-(2-naftilmetil)-3S-(2-N-succinimidiletoxi)succinil]-S-terc-leucina con TFA, seguida de cromatografía (para separar óxido de trifenilfosfina) y la conversión del ácido carboxílico en el ácido hidroxámico usando condiciones estándar proporcionó el compuesto del título.
MS ES -ve M-H = 539
MS ES +ve M+H = 541, M+Na = 563
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,85 (9H, s), 2,06 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,60 (4H, s), 2,64 (1H, dd, J = 3,5, 13,5 Hz), 2,82 (1H, dd, J = 11,0, 13,5 Hz), 3,22 (1H, m), 3,27-3,50 (4H, m, parcialmente oscurecido), 3,81 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,04 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,04 (1H, m), 7,23 (1H, dd, J = 1,5, 8,5 Hz), 7,44 (2H, m), 7,57 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,78 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,84 (1H, d, J = 7,5 Hz), 9,13 (1H, s), 10,92 (1H, s).
Ejemplo 48
(Solamente de referencia)
Metilamida de N'-[3S-(2-dimetilaminoetoxi)-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina 
\vskip1.000000\baselineskip
85 
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Preparado a partir de metilamida de N'-[4-t-butoxi-3S-(2-hidroxietoxi)-2R-(2-naftilmetil)-succinil]-S-terc-leucina de un modo análogo al Ejemplo 42.
MS ES -ve M-H = 485
MS ES +ve M+H = 487
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,84 (9H, s), 2,10 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,14 (6H, s), 2,35 (2H, m), 2,74 (1H, dd, J = 4,0, 13,5 Hz), 2,86 (1H, dd, J = 10,5, 13,5 Hz), 3,22 (1H, m), 3,30-3,50 (2H, m, parcialmente oscurecido), 3,80 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,04 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,12 (1H, m), 7,25 (1H, dd, J = 1,0, 8,5 Hz), 7,44 (2H, m), 7,56 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,58 (1H, s), 7,74 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,78 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,84 (1H, d, J = 7,5 Hz), 9,06 (1H, s), 11,08 (1H, s ancho).
\newpage
Ejemplo 49
(Solamente de referencia)
Etilamida de N'-[3S-(2-acetoxietoxi)-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina 
\vskip1.000000\baselineskip
86 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir de etilamida de N'-[4-t-butoxi-3S-(2-hidroxietoxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina de un modo análogo al Ejemplo 40.
MS ES -ve M-H = 514
MS ES +ve M+H = 516, M+Na = 538
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,66 (3H, t, J = 7,0 Hz), 0,83 (9H, s), 1,99 (3H, s), 2,50-2,70 (3H, m, parcialmente oscurecido), 2,84 (1H, m), 3,28 (1H, m, parcialmente oscurecido), 3,47 (1H, m), 3,60 (1H, m), 3,85 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,01-4,04 (3H, m), 7,21 (1H, m), 7,25 (1H, dd, J = 1,5, 8,5 Hz), 7,43 (2H, m), 7,57 (1H, s), 7,63 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,75-7,85 (2H, m), 9,14 (1H, s), 10,95 (1H, s).
Ejemplo 50
(Solamente de referencia)
Etilamida de N'-[4-(N-hidroxiamino)-3S-(2-hidroxietoxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina 
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87 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado por medio de la escisión del acetato de etilamida de N'-[3S_(2-acetoxietoxi)-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina con hidróxido de litio.
MS ES -ve M-H = 472
MS ES +ve M+H = 474
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,71 (3H, t, J=7,0 Hz), 0,84 (9H, s), 2,58-2,76 (3H, m), 2,86 (1H, m), 3,20 (1H, m), 3,29-3,44 (4H, m), 3,82 (1H, d, J=9,5 Hz), 4,05 (1H, d, 9,5 Hz), 4,53 (1H, t, J=5,5 Hz), 7,25 (1H, dd, J=1,5, 8,5 Hz), 7,35 (1H, m), 7,43 (2H, t), 7,57 (1H, s), 7,61 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,73 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,77 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,83 (1H, d, J=7,5 Hz), 9,09 (1H, d), 10,88 (1H, s).
\newpage
Ejemplo 51
(Solamente de referencia)
Etilamida de N'-[3S-(2-dimetilaminoetoxi)-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
88
Preparado a partir de etilamida de N'-[4-t-butoxi-3S-(2-hidroxietoxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina de un modo análogo al Ejemplo 42.
MS ES -ve M-H = 499
ES +ve M+H = 501
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,70 (3H, t, J=7,0 Hz), 0,85 (9H, s), 2,22 (6H, s), 2,45 (2H, m, parcialmente oscurecido), 2,60-2,76 (3H, m), 2,87 (1H, dd, J=10,5, 13,0 Hz), 2,24 (1H, m), 3,41 (1H, m), 3,49 (1H, m), 3,81 (1H, d, J=9,0 Hz), 4,04 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,26 (1H, dd, J=1,0, 8,5 Hz), 7,30 (1H, s), 7,44 (2H, m), 7,56 (2H, m), 7,72 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,77 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,80 (1H, m), 9,08 (1H, s), 11,10 (1H, s ancho).
Ejemplo 52
(Solamente de referencia)
Etilamida de N'-[4-(N-hidroxiamino)-3S-(3-(2-(1-imidazolil)etoxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
89
a) Etilamida de N-[4-t-butoxi-3S-(2-(1-imidazolil)-etoxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
90
Una solución del mesilato (456 mg), 0,760 mmol) preparada a partir de etilamida de N'-[4-t-butoxi-3S-(2-hidroxietoxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina (análogamente al Ejemplo 42) e imidazol (115 mg, 1,69 mmol) en DMF (10 ml) se calentó a 100ºC durante 7 horas. La DMF se evaporó y se añadieron acetato de etilo y solución de carbonato de sodio. El producto se extrajo en acetato de etilo y los extractos se lavaron con salmuera y seguidamente se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. Una cromatografía sobre gel del sílice (elución diclorometano/metanol) proporcionó el compuesto del título en forma de una espuma blanca (44%).
MS ES +ve M+H = 565
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,80 (3H, 5, J=7,0 Hz), 0,86 (9H, s), 1,37 (9H, s), 2,70-2,85 (3H, m), 2.96 (1H, dd, J=9,5, 13,0 Hz), 3,25 (1H, m), 3,57 (1H, m), 3,70 (1H, m), 3,80 (1H, d, J=7,5 Hz), 4,0-4,20 (3H, m, incluido d a 4,12, J=9,5 Hz), 6,90 (1H, s), 7,23 (1H, m), 7,26 (1H, s), 7,40-7,48 (3H, m), 7,62 (1H, m), 7,70 (1H, s), 7,74-7,85 (4H, m).
b) Etilamida de N'-[4-(N-hidroxiamino)-3S-(2-(1-imidazolil)etoxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
91
La separación del éster t-butílico de etilamida de N'-[4-t-butoxi-3S-(2-(1-imidazolil)etoxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc- leucina con TFA, la conversión de la sal de TFA en la sal de HCl y el acoplamiento con O-bencilhidroxilamina y la separación del grupo O-bencilo por hidrogenolisis proporcionó el compuesto del título.
MS ES -ve M-H = 522
MS ES +ve M+H = 524
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,67 (3H, t, J=7,0 Hz), 0,82 (9H, s), 2,5-2,68 (3H, m), 2,84 (1H, dd, J=11,0, 13,5 Hz), 3,32 (1H, m, parcialmente oscurecido), 3,55 (1H, m), 3,65 (1H, m), 3,88 (1H, d, J=9,5 Hz), 4,01-4,11 (3H, m), 6,87 (1H, s), 7,18 (1H, s), 7,19-7,26 (2H, m), 7,43 (2H, m), 7,55 (1H, s), 7,62 (1H, s), 7,71 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,73 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,77 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,80 (1H, d, J=7,5 Hz), 9,15 (1H, s), 10,93 (1H, s).
Ejemplo 53
(Solamente de referencia)
Etilamida de N'-[4-(N-hidroxiamino)-3S-(2-metoxietoxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
92
a) Etilamida de N'-[4-t-butoxi-3S-(2-metoxietoxi)-2R-(2-naftilmetil)-succinil]-S-terc-leucina
93
A una solución de etilamida de N-[4-t-butoxi-3S-(2-hidroxietoxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina (617 mg, 1,2 mmol) y esponja protónica (514 mg, 2,4 mmol) en diclorometano (10 ml) se añadió tetrafluoroborato de trimetiloxonio (355 mg, 2,4 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, se añadieron cantidades adicionales de esponja protónica (130 mg) y tetrafluoroborato de trimetiloxonio (90 mg) y la mezcla se agitó durante 2 horas adicionales. Se añadieron acetato de etilo y HCl 2 M y el producto se extrajo en acetato de etilo. Los extractos se lavaron con solución de bicarbonato de sodio y salmuera y seguidamente se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El producto se cromatografió sobre gel de sílice (elución con acetato de etilo/hexano) para proporcionar el producto en forma de una espuma blanca (88% de rendimiento).
MS ES +ve M+H = 529, M+Na = 551
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,77 (3H, t, J=7,2 Hz), 0,86 (9H, s), 1,44 (9H, s), 2,72-2,81 (3H, m), 2,97 (1H, dd, J=10,0, 14,0 Hz), 3,22 (1H, m), 3,24 (3H, s), 3,41-3,47 (3H, m), 3,60 (1H, m), 3,86 (1H, d, J=8,0 Hz), 4,09 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,29 (1H, dd, J=8,5, 10,0 Hz), 7,40-7,55 (3H, m), 7,60 (1H, s), 7,70 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,75 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,77-7,85 (2H, m).
b) Etilamida de N'-[4-(N-hidroxiamino)-3S-(2-metoxietoxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina 
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94 
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El éster t-butílico de N-[4-t-butoxi-3S-(2-metoxietoxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina se separó con TFA y el ácido carboxílico resultante se convirtió en el ácido hidroxámico como anteriormente, para proporcionar el compuesto del título.
MS ES -ve M-H = 486
MS ES +ve M+H = 488, M+Na = 510
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,67 (3H, t, J=7,5 Hz), 0,85 (9H, s), 2,50-2,69 (3H, m, parcialmente oscurecido), 2,84 1H, m), 3,20 (3H, s), 3,24 (1H, m), 3,39 (3H, m), 3,52 (1H, m), 3,80 (1H, d, J=9,5 Hz), 4,03 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,24 (2H, m), 7,43 (2H, m), 7,58 (2H, m), 7,72 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,75-7,85 (2H, m), 9,10 (1H, s), 10,90 (1H, s).
Ejemplo 54 Metilamida de N'-[3S-etoxi-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-benzotiofenilmetil)succinil]-S-terc-leucina 
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Preparado análogamente al Ejemplo 1 a)+b)+c) a partir de metilamida de N-3S-hidroxi-2R-4-metoxi-(2-benzotiofenilmetil)succinil]-S-terc-leucina por alquilación con yodoetano en lugar de bromuro de alilo.
MS (ES +ve) M+H = 450
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,87 (9H, s), 1,04 (3H, t, J=6,9 Hz), 2,23 (3H, d, J=4,5 Hz), 2,71 (1H, td, J=1,8 Hz), 15,6 Hz), 2.99 (1H, t, J=15,6 Hz), 3,21 (2H, m), 3,43 (1H, m), 3,74 (1H, d, J=9,5 Ha), 4,14 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,07 (1H, s), 7,28 (2H, m), 7,40 (1H, q, J=4,6 Hz), 7,65 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,82 (2H, m), 9,10 (1H, s), 10,90 (1H, s).
\newpage
Ejemplo 55
(Solamente de referencia)
Metilamida de N'-[4-(N-hidroxiamino)-3S-ciclohexiloxi-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina 
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96 
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Preparado análogamente al Ejemplo 1 a)+b)+c) a partir de metilamida de N-4-t-butoxi-3S-(hidroxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina por alquilación con bromuro de ciclohexenilo (en lugar de bromuro de alilo), seguida de hidrogenación.
MS (ES +ve) M+H = 498
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,84 (9H, s), 1,10 (5H, m), 1,45 (1H, m), 1,64 (2H, m), 1,75 (1H, m), 184 (1H, m), 2,01 (3H, d, J =4,5 Hz), 2,67 (1H, J=4, 13,5 Hz), 2,82 (1H, dd, J=13,5, 11 Hz), 3,19 (2H, m), 3,97 (2H, m), 6,91 (1H, q, J=4,5 Hz), 7,28 (1H, m), 7,43 (2H, m), 7,52 (1H, d, J=9 Hz), 7,59 (1H, s), 7,79 (3H, m), 9.07 (1H, s), 10,87 (1H, s).
Ejemplo 56
(Solamente de referencia)
Metilamida de N'-[4-(N-hidroxiamino)-3S-(2-hidroxi-2-feniletoxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina 
\vskip1.000000\baselineskip
97 
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Preparado análogamente al Ejemplo 1 a)+b)+c) a partir de metilamida de N-4-t-butoxi-3S-(hidroxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina por alquilación con bromuro de fenacilo en lugar de bromuro de alilo y reducción con trietilsilano y TFA.
MS (ES +ve) M+H = 536
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,88 (9H, s), 2,19 (3H, d, J=4,5 Hz), 2,82 (2H, m), 3,23 (1H, m), 3,40 (2H, d), 3,89 (1H, d, J=9 Hz), 4,09(1H, d, J=9 Hz), 4,70 (1H, m), 5,32 (1H, s ancho), 7,28 (7H, m), 7,43 (2H, m), 7,54 (1H, s), 7,66 (1H, d), 7,78 (3H, m), 9,11 (1H, s), 10,86 (1H, s).
\newpage
Ejemplo 57
(Solamente de referencia)
Metilamida de N'-[4-(N-hidroxiamino)-3S-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetoxi]-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
98
Preparado análogamente al Ejemplo 1 a)+b)+c) a partir de metilamida de N-4-5-butoxi-3S-(hidroxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina por alquilación con N-(2-bromoacetil)morfolinamida en lugar de bromuro de alilo.
MS (ES +ve) M+H = 543
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,80 (9H, s), 2,11 (3H, d, J=4,5 Hz), 2,71 (1H, dd, J=4,14 Hz), 2,87 (1H, dd, J=11,14 Hz), 3,27-3,64 (9H, m), 3,91 (1H, d, J=9 Hz), 3,96 (1H, d, J=12,5 Hz), 4,03 (1H, d, J=9,5 Hz), 4,13 (1H, d, J=12,5 Hz), 7,19 (1H, q, J=4,5 Hz), 7,26 (1H, m), 7,45 (2H, m), 7,58 (1H, s), 7,75 (4H, m), 9,14 (1H, s), 11,08 (1H, s).
Ejemplo 58 Metilamida de N'-[4-(N-hidroxiamino)-3S-etoxi-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-(N,N-dimetil-lisina)
99
MS (ES +ve) M+H = 487
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 1,06 (3H, t, J=7 Hz), 1,13 (1H, m), 1,30 (4H, m), 1,59 (1H, m), 1,84 (3H, d, J=4,5 Hz), 2,08 (8H, m), 2,65 (1H, dd), 2,81 (1H, dd), 3,16 (1H, m), 3,30 (1H, m, parcialmente oscurecido por agua), 3,45 (1H, m), 3,78 (1H, d, J=9,5 Hz), 4,00 (1H, m), 5,86 (1H, m), 7,29 (1H, m), 7,45 (2H, m), 7,64 (1H, s), 7,85 (3H, m), 7,98 (1H, d), 9,02 (1H, s ancho), 11,00 (1H, s ancho).
Ejemplo 59 Etilamida de N'-[4-(N-hidroxiamino)-3S-propoxi-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-(N,N-dimetil-\beta,\beta-dimetil-lisina)
100
MS (ES +ve) M+H = 543
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,66 (3H, t, J=7 Hz), 0,84 (9H, m), 1,15 2H, m), 1,35 (2H, m), 1,47 (2H, m), 2,07 (8H, m), 2,63 (2H, m), 2,84 (1H, dd, J=11, 14 Ha), 3,16-3,40 (m, oscurecido por agua), 3,76 (1H, d, J=9,5 Hz), 4,08 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,26 (2H, m), 7,43 (2H, m), 7,52 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,57 (1H, s), 7,75 (3H, m), 9,14 (1H, s ancho), 10,87 (1H, s ancho).
Ejemplo 60
(Solamente de referencia)
Metilamida de N'-[4-(N-hidroxiamino)-3S-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-2-oxo-etoxi]-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina 
\vskip1.000000\baselineskip
101 
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Preparado análogamente al Ejemplo 1 a)+b)+c) a partir de metilamida de N-4-t-butoxi-3S-(hidroxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina por alquilación con N-(2-bromoacetil)-N'-metilpiperazinamida en lugar de bromuro de alilo.
MS (ES +ve) M+H = 543
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,81 (9H, s), 2,11 (3H, d, J=4,5 Hz), 2,17 (3H, s), 2,18-2,35 (4H, m), 2,72 (1H, dd, J=4,14 Hz), 2,88 (1H, d, J=11,14 Hz), 3,27-3,52 (m, parcialmente oscurecido por agua), 3,91 (1H, d, J=9,0 Hz), 3,96 (1H, d, J=12,5 Hz), 4,03 (1H, d, J=9,5 Hz), 4,13 (1H, d, J=12,5 Hz), 7,16 (1H, q, J=4,5 Hz), 7,26 (1H, m), 7,44 (2H, m), 7,58 (1H, s), 7,65 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,70-7,86 (3H, m), 9,12 (1H, s), 11,09 (1H, s).
Ejemplo 61 t-Butilamida de N'-[4-(N-hidroxiamino)-3S-etoxi-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina 
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102 
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Preparado análogamente al Ejemplo 1 a)+b)+c) a partir de t-butilamida de N-4-t-butoxi-3S-(hidroxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina por alquilación con yodoetano en lugar de bromuro de alilo.
MS (ES +ve) M+H = 486
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,84 (9H, s), 0,92 (9H, s), 1,05 (3H, t, J=7 Hz), 2,62 (1H, dd, J=3, 13,5 Hz), 2,85 (1H, dd, J=13, 11,5 Hz), 3,19 (1H, m), 3,29 (1H, m, oscurecido por agua), 3,44 (1H, m), 3,75 (1H, d, J=10 Hz), 4,08 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,07 (1H, s), 7,25 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,41 (2H, m), 7,48 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,56 (1H, s), 7,71 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,77 (2H, d, J=8,5 Hz), 9,10 (1H, s), 10,92 (1H, s).
Ejemplo 62 t-Butilamida de N'-[4-(N-hidroxiamino)-3S-aliloxi-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
103
Preparado análogamente al Ejemplo 1 a)+b)+c) a partir de t-butilamida de N-4-t-butoxi-3S-(hidroxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina por alquilación con bromuro de alilo.
MS (ES +ve) M+H = 498
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,82 (9H, s), 0,92 (9H, s), 2,63 (1H, dd), 2,86 (1H, dd), 3,24 (1H, m), 3,79 (1H, dd), 3,82 (1H, d, J=10 Hz), 3,94 (1H, dd), 4,07 (1H, d, oscurecido), 5,10 (1H, dd), 5,22 (1H, dd, J=1,5, 17,5 Hz), 5,77 (1H, m), 7,07 (1H, s), 7,25 (1H, dd), 7,41 (2H, m), 7,54 (2H, m), 7,71 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,78 (2H, dd, J=8,5 Hz), 9,10 (1H, s), 10,93 (1H, s).
Ejemplo 63 t-Butilamida de N'-(N-hidroxiamino)-3S-propoxi-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
104
Preparado análogamente al Ejemplo 1 a)+b)+c) a partir de t-butilamida de N-4-t-butoxi-3S-(hidroxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina por alquilación con yodopropano en lugar de bromuro de alilo.
MS (ES +ve) M+H = 500
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,82 (3H, t, J= 7,5 Hz), 0,84 (9H, s), 0,97 (9H, s), 1,45 (2H, m), 2,63 (1H, dd, J=3,5, 13,5 Hz), 2,85 (1H, dd, J= 11,5 Hz), 3,18 (2H, m), 3,11 (1H, m, oscurecido por agua), 3,75 (1H, d, J=9,5 Hz), 4,07 (1H, m), 7,06 (1H, s), 7,25 (1H, d, J=8,5 Hz),7,44 (3H, m), 7,56 (1H, s), 7,72 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,78 (2H, d, 8,5 Hz), 9,09 (1H, s), 10,88 (1H, s).
Ejemplo 64 Éster bencílico de N'-[4-(N-hidroxiamino-3S-aliloxi-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
105
MS (ES +ve) M+H = 533
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,81 (9H, s), 2,63 (1H, dd, J=3,5, 13,5 Hz), 2,82 (1H, dd, J=13,5, 8 Hz), 3,35 (1H, m), 3,76 (1H, dd, J=5,5, 13, Hz), 3,84 (1H, d, J=10 Hz), 3,93 (1H, dd, J=5,13 Hz), 4,18 (1H, d, J=9 Hz), 4,42 (1H, d, J=12 Hz), 4,59 (1H, d, J=12,5 Hz), 5,08 (1H, d, J=10,5 Hz), 5,20 (1H, d, J=17 Hz), 5,74 (1H, m), 7,13 (2H, m), 7,23 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,29 (2H, m), 7,42 (2H, m), 7,57 (1H, s), 7,68 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,80 (2H, m), 8,05 (1H, d), 9,11 (1H, s), 10,98 (1H, s).
Ejemplo 65 Metoxiamida de N'-[4-(N-hidroxiamino)-3S-propoxi-2R-(naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
106
MS (ES +ve) M+H = 474
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,81 (3H, t, J=7,5 Hz), 0,85 (9H, s), 1,44 (2H, m), 2,64
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,1 (3H, t, J=7,5 Hz), 0,85 (9H, s), 1,44 (2H, m), 2,64 (1H, dd, J=3,5, 13,5 Hz), 2,85 (1H, dd, J=13,5 11 Hz), 3,12 (1H, s), 3,20 (3H, m), 3,77 (1H, d, J=9,5 Hz), 3,96 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,26 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,41 (2H, m), 7,56 (1H, s), 7,72 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,78 (3H, m), 9,09 (1H, d), 10,88 (1H, s), 10,94 (1H, s).
Ejemplo 66 (N,N-dimetilaminoet-2-il)amida de N'-[4-(N-hidroxiamino)-3S-propoxi-2R-(2-naftilmetil)-succinil]-S-terc-leucina
107
MS (ES +ve) M+H = 514
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,82 (3H, t, J=7,5 Hz), 0,84 (9H, s), 1,45 (2H, m), 2,01 (6H, s), 2,59 (1H, m), 2,64 (1H, dd), 2,74 (1H, m), 2,84 (1H, dd), 3,20 (2H, m), 3,77 (1H, d, J=9,5 Hz), 4,05 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,23 (2H, m), 7,43 (2H, m), 7,58 (2H, m), 7,77 (3H, m), 9,10 (1H, s), 10,90 (1H, s).
Ejemplo 67 (N,N-dimetilaminoet-2-il)amida de N'-[4-(N-hidroxiamino-3S-propoxi-2R-(2-naftilmetil)succinil]-R-terc-leucina
108
MS (ES +ve) M+H = 514
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,33 (9H, s), 0,76 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,37 (2H, m), 2,12 (6H, s), 2,70 (1H, dd), 2,77 (1H, dd, J=13,5, 12 Hz), 3,10 (4H, m), 3,51 (1H, m), 3,72 (1H, d, J=10 Hz), 4,00 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,35 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,41 (2H, m),7,64 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,70 (1H, s), 7,77 (4H, m), 9,09 (1H, s), 10,92 (1H, s).
Ejemplo 68 N'-[4-(N-hidroxiamino)-3S-etoxi-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-(O-bencil)-terc-leucinol
109
MS (ES +ve) M+H = 521
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,79 (9H, s), 0,82 (3H, t), 1,42 (2H, m), 2,63 (2H, m), 2,82 (2H, m), 3,19 (2H, m), 3,29 (1H, t), 3,64 (1H, m), 3,70 (2H, d, J=7 Hz), 3,79 (1H, d, J=10 Hz), 6,99 (1H, d, J=6,5 Hz), 7,25 (4H, m), 7,42 (3H, m), 7,60 (1H, s), 7,68 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,79 (2H, m), 9,10 (1H, s), 10,97 (1H, s).
Ejemplo 69 Metilamida de N'-[4-(N-hidroxiamino)-3S-propoxi-2R[S-1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)metil)succinil]-S-terc-leucina
110
i) Alcohol 2R-1,2,3,4-tetrahidrnaftaleno-2-metílico
111
Se trató ácido 2R-1,2,3,4-tetrahidronaftoico (2,26 g, 12,84 mmol) (preparado como se describe por Charlton et al. Synlett. (1990), 333) en THF seco (35 ml) a 0-5ºC con una solución 1 M de LiAlH_{4} en THF (12,85 ml) y la mezcla resultante se agitó a 0-5ºC durante 0,25 h y seguidamente 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató seguidamente con agua(1 ml), solución 2 M de NaOH (1 ml) y agua (1 ml) y seguidamente se filtró a través de celite. El filtrado se evaporó hasta sequedad y el residuo se dividió en partes entre dietil-éter y solución diluida de NaHCO_{3}. La capa de éter se separó, se lavó con solución diluida de NaHCO_{3} (x3) y salmuera (x1) y seguidamente se secó sobre MgSO_{4}. Se filtró y se evaporó hasta sequedad. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título, 1,51 g.
H^{1} RMN (CDCl_{3}) 1,45 (2H, m), 1,97 (2H, m), 2,50 (1H, dd, J=10,5, 16,5 Hz), 2,87 (3H, m), 3,64 (2H, s ancho), 7,09 (4H, m).
[\alpha] +88,2 (c=0,53, CHCl_{3}).
ii) Éster [(R)-1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)metílico] de ácido trifluorometano-sulfónico
112
El alcohol (1,47 g, 9,07 mmol) y piridina (0,72 g, 9,07 mmol) en diclorometano seco (20 ml) se añadieron gota a gota a una solución de anhídrido tríflico (2,56 g, 9,07 mmol) en diclorometano a 0-5ºC. La mezcla resultante se agitó a esa temperatura durante 2 h antes de ser lavada con H_{2}SO_{4} diluido frío (x3), solución diluida fría de NaHCO_{3} (x3) y salmuera (x1). La solución orgánico se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó para producir el compuesto del título en forma de un aceite dorado (2,56 g).
H^{1} RMN (CDCl_{3}): 1,55 (1H, m), 2,05 (1H, m), 2,35 (1H, m), 2,60 (1H, dd, J=10,5, 16,5 Hz), 2,88 (3H, m), 4,48 (1H, d, J=9,5 Hz), 4,53 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,14 (4H, m).
iii) (2R,3S)-3-hidroxi-2-[(S)-1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)metil]succinato de dietilo
113
Se añadió gota a gota S-malato de dietilo(15,3 mmol) en THF seca(25 ml) a una solución 1 M de LHMDS en THF (33,7 ml) a -70ºC bajo argón, manteniendo la temperatura por debajo de -50ºC durante la adición. La solución se agitó a -70ºC durante 2 h y seguidamente se añadieron lentamente gota a gota una solución del triflato anterior (15,3 mmol) en THF seca (20 ml), manteniendo la temperatura por debajo de -60ºC. La solución de la reacción se agitó seguidamente a -70ºC hasta temperatura ambiente durante 18 h y seguidamente se vertió en HCl diluido frío y el producto se extrajo con dietil-éter (x3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con HCl diluido (x1), solución saturada de NaHCO_{3} (x3) y salmuera (x1) antes de ser secados con MgSO_{4}, filtrados y evaporados hasta dejar el producto en bruto. Una cromatografía sobre sílice proporcionó el compuesto del título puro (2,11 g).
MS (ES+ve) M+Na = 357
H^{1} RMN (CDCl_{3}): 1,24 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,32 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,45 (1H, m), 1,67 (1H, m), 1,83 (1H, m), 1,97 (1H, m), 2,45 (1H, dd, J=10, 16 Hz), 2,82 (2H, m), 2,93 (1H, dd, J=4,16 Hz), 3,18 (1H, d, J=7,5 Hz), 4,13 (2H, m), 4,27 (3H, m), 7,08 (4H, m).
iv) (2R,3S)-3-aliloxi-2-[(S)-1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)metil]succinato de dietilo
114
El alcohol del apartado (iii) anterior (1,62 g, 4,85 mmol) y bromuro de alilo (5,87 g, 48,5 mmol) en DMF seca (15 ml) se trataron con NaH al 60% en aceite (0,233 g, 5,82 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,25 h. Seguidamente se añadió una solución saturada de NH_{4}Cl y la mezcla se evaporó hasta casi sequedad. El residuo se dividió en partes entre dietil-éter y agua y la capa orgánica se separó y se lavó con HCl diluido (x4) y salmuera (x1). La solución se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó hasta dejar un aceite naranja. Este se purificó sobre sílice para proporcionar el compuesto del título (1,61 g).
MS (ES+ve) M+H = 375
H^{1} RMN (CDCl_{3}): 1,26 (6H, m), 1,38 (2H, m), 1,71 (1H, m), 1,86 (2H, m), 2,37 (1H, dd), 2,79 (2H, m), 2,96 (1H, dd), 3,07 (1H, m), 3,93 (1H, dd, J=6, 12,5 Hz), 4,07 (1H, d, J=8, Hz), 4,17 (5H, m), 5,18 (1H, dd, J=1, 10,5 Hz), 5,25 (1H, dd, J=1, 15,5 Hz), 5,85 (1H, m), 7,07 (4H, m).
v) (2R,3S)-3-propoxi-2-[(S)-1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)metil]succinato de dietilo
115
El derivado de O-alilo del apartado (iv) anterior (1,61 g, 4,30 mmol) en metanol (30 ml) fue hidrogenado a presión atmosférica sobre 10% de Pd/C (500 mg) durante 2 h. El catalizador se filtró y el filtrado se evaporó hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (1,56 g).
MS (ES+ve) M+H = 377
H^{1} RMN (CDCl_{3}): 0,89 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,26 (6H, m), 1,38 (2H, m), 1,58 (2H, m), 1,70 (1H, m), 1,83 (2H, m), 2,35 (1H, dd), 2,78 (2H, m), 2,95 (1H, dd), 3,03 (1H, m), 3,30 (1H, m), 3,53 (1H, m), 3,99 (1H, d, J=8,5 Hz), 4,17 (4H, m), 7,06 (4H, m).
vi) Ácido (2R,3S)-3-propoxi-2-[(S)-1-(1,2,3,4,5-tetrahidronaftalen-2-il)metil]succínico 
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116 
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El éster dietílico del apartado (v) anterior (1,54 g, 4,1 mmol) en dioxano (12 ml) fue tratado con solución 2 M de KOH (6,15 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22,5 h y seguidamente 3 h a 80ºC. La solución se evaporó hasta sequedad y el residuo resultante se disolvió en agua y se lavó con acetato de etilo. La solución acuosa se saturó seguidamente con NaCl y el pH se ajustó a 1 con HCl diluido. El producto se extrajo en acetato de etilo (x3) y los extractos combinados se lavaron con salmuera (x1), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,35 g).
MS (ES-ve) M-H = 319
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,84 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,33 (2H, m), 1,47 (2H, m), 1,67 (2H, m), 1,82 (1H, m), 2,30 (1H, dd), 2,67-2,91 (4H, m), 3,25 (1H, m), 3,48 (1H, m), 3,85 (1H, d, J=8 Hz), 7,05 (4H, m), 12,20-13,00 (2H, s ancho).
vii) Éster 4-metílico de ácido (2R,3S)-3-propoxi-2-[(S)-1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)metil]succínico 
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117 
\vskip1.000000\baselineskip
La forma di-ácida (vi) anterior (1,3 g, 4,1 mmol) en diclorometano seco(15 ml) se enfrió en un baño con hielo y se trató con anhídrido trifluoroacético (8 ml). La solución resultante se agitó a 0-5ºC durante 10 minutos y seguidamente 2 h a temperatura ambiente. La solución se evaporó seguidamente hasta sequedad hasta dejar el correspondiente anhídrido en forma de un aceite incoloro (\nu_{max} 1788n cm^{-1}). Este se disolvió en metanol (20 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (1,43 g).
MS (ES-ve) M-H = 333.
H^{1} RMN (CDCl_{3}): 0,90 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,44 (2H, m), 1,62 (2H, m), 1,77-1,96 (3H, m), 2,40 (1H, dd), 2,80 (2H, m), 2,97 (1H, dd), 3,10 (1H, m), 3,34 (1H, m), 3,71 (1H, m), 3,76 (3H, s), 4,03 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,07 (4H, m).
viii) Metilamida de N'-[4-metoxi-3S-propoxi-2R-[S-1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)metil)succinil]-S-terc-leucina
118
Una solución del ácido del apartado (vii) anterior (11,43 g, 4,28 mmol) en DMF seca (15 ml) se trató con HOBt (1,16 g, 8,56 mmol) y EDC (1,64 g, 8,56 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió hidrocloruro de metilamida de S-terc-leucina (0,85 g, 4,71 mmol) y seguidamente DIPEA (0,66 g, 5,14 mmol) y la solución de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,25 h. Seguidamente se evaporó hasta sequedad y el residuo se dividió en partes entre EtOAc y HCl diluido. La capa orgánica se separó y se lavó con HCl diluido (x3), NaCO_{3} (x3) y salmuera (x1). Se secó (MgSO_{4}) y se evaporó hasta dejar el producto en bruto que se purificó sobre sílice para proporcionar el compuesto del título (1,44 g).
MS (ES+ve) M+H = 461
H^{1} RMN (CDCl_{3}): 0,96 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,03 (9H, s), 1,32-1,74 (5H, m), 1,88 (2H, m), 2,42 (1H, dd), 2,73 (3H, d, J=5 Hz), 2,76-3,00 (5H, m), 3,33 (1H, m), 3,62 (1H, m), 3,77 (3H, s), 3,99 (1H, d, J=5 Hz), 4,09 (1H, d, J=9 Hz), 6,29 (1H, m), 7,03 (5H, m).
ix) Metilamida de N'-[4-hidroxi-3S-propoxi-2R-[S-1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)metil)succinil]-S-terc-leucina
119
Una solución del éster del apartado (viii) anterior (0,68 g) en dioxano (12 ml) se trató gota a gota con una solución de LiOH\cdotH_{2}O (0,124 g) en agua (5 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,75 h y seguidamente se evaporó hasta casi sequedad. El residuo se dividió en partes entre agua y EtOAc y seguidamente la fase acuosa se separó y se lavó con EtOAc (x1) antes de ser saturada con NaCl, acidificada a pH 1 y extraída con EtOAc (x3). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (x1), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para proporcionar el producto en forma de un sólido blanco (0,63 g).
MS (ES+ve) M+H = 447
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,82 (3H, t, J=7,5 Hz), 0,90 (9H, s), 1,22 (2H, m), 1,40-1,61 (4H, m), 1,73 (1H, m), 2,24 (1H, dd, J=10, 16 Hz), 2,40 (3H, d, J=4,5 Hz), 2,67 (2H, m), 2,95 (2H, m), 3,21 (1H, m), 3,38 (1H, m, oscurecido por agua), 3,78 (1H, d, J=9 Hz), 4,18 (1H, d, J=9,5 Hz); 7,01 (4H, m), 7,71 (1H, q, J=4,5 Hz), 7,90 (1H, d, J=9,5 Hz), 12,84 (1H, s ancho).
x) Metilamida de N'-[4-(N-hidroxiamino)-3S-propoxi-2R[S-1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)metil)succinil]-S-terc-leucina
120
Una solución del ácido del apartado (ix) anterior (0,61 g), en DMF seca (10 ml) se trató con HOEt (0,372 g) y EDC (0,524 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Seguidamente se añadió hidrocloruro dehidroxilamina (0,285 g) y NMM (0,414 g) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Seguidamente se evaporó hasta sequedad y el residuo se dividió en partes entre EtOAc y HCl diluido. La fase orgánica se separó y se lavó con HCl diluido, NaHCO_{3} y agua y seguidamente se evaporó hasta sequedad para dejar un sólido blanco. Este se trituró con dietil-éter y seguidamente se filtró y se secó a vacío para proporcionar el compuesto del título (0,434 g).
MS (ES+ve) M+H = 462
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,80 (3H, t, J=7,5 Hz), 0,90 (9H, s), 1,08 (1H, m), 1,23 (1H, m), 1,45 (4H, m), 1,70 (1H, m), 2,19 (1H, dd), 2,35 (3H, d, J=4,5 Hz), 2,65 (2H, m), 2,97 (2H, m), 3,14 (1H, m), 3,27 (1H, m), 3,63 (1H, d, J=9,5 Hz), 4,18 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,02 (4H, m), 7,59 (1H, q, J=4,5 Hz), 7,83 (1H, d, J=9,5 Hz), 9,02 (1H, s), 10,78 (1H, s).
Ejemplo 70 Etilamida de N'-[3S-(etoxi)-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-quinolinilmetil)succinil]-S-terc-leucina
121
Se añadió 5% de Pd-BaSO_{4} (50 mg) a una solución de etilamida de N'-[4-(N-benciloxiamino)-3S-(etoxi)-2R-(2-quinolinilmetil)succinil]-S-terc-leucina (0,17 g, 0,3 mmol) en metanol (15 ml) y ciclohexeno (5 ml) bajo argón. La mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas y seguidamente se enfrió y se filtró a través de un tapón de celite. El filtrado se evaporó para proporcionar un sólido que se trituró con éter (3 x 2 ml) para suministrar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,13 g, 0,28 mmol, 92%).
MS (ES+ve) [M+H]^{+} = 459
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,66 (3H, t, J=7,2 Hz), 0,83 (9H, s), 1,04 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,58 (2H, m), 2,70 (1H, m), 2,84 (2H, m),3,39 (2H, m), 3,81 (1H, d, J=9,7 Hz), 4,05 (1H, d, J=9,6 Hz), 7,35 (1H, t, J=5,3 Hz), 7,55 (1H, t, J=7,5 Hz), 7,68 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,70 (1H, d, J=10,4 Hz), 7,83 (1H, d, J=7,6 Hz), 7.94 (1H, d, 7,9 Hz), 7,97 (1H, s), 8,60 (1H, d, J=2 Hz), 9,11 (1H, s), 10,96 (1H, d).
Ejemplo 71 Etilamida de N'-[4-(N-hidroxiamino)-3S-(propoxi)-2R-(2-quinolinilmetil)succinil]-S-terc-leucina
122
Se añadió 5% de Pd-BaSO_{4} (50 mg) a una solución de etilamida de N'-[4-(N-benciloxiamino)-3S-(propoxi)-2R-(2-quinolinilmetil)succinil]-S-terc-leucina (0,12 g, 0,21 mmol) en metanol (15 ml). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 48 horas y seguidamente se filtró a través de un tapón de celite. El filtrado se evaporó para proporcionar un sólido que se trituró con éter (3 x 2 ml) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,05 g, 0,11 mmol, 54%).
MS (ES+ve) [M+H]^{+} = 473
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,66 (3H, t, J=7,2 Hz), 0,81 (3H, t, J=7,0 Hz), 0,83 (9H, s), 1,43 (2H, m), 2,58 (2H, m), 2,70 (1H, m=), 2,84 (2H, m), 3,39 (2H, m), 3,81 (1H, d, J=9.7 Hz), 4,05 (1H, d, J=9,6 Hz), 7,35 (1H, t, J=5,3 Hz), 7,55 (1H, t, J=7,4 Hz), 7,68 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,70 (1H, d, J=10,4 Hz), 7,83 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,94 (1H, d, 7,9 Hz), 7,97 (1H, s), 8,60 (1H, d, H=2 Hz), 9,11 (1H, s), 10,96 (1H, s).
Ejemplo 72 Etilamida de N'-[3S-(etoxi)-2R-(2-(6-fluoro)-naftilmetil)-4-(N-hidroxiamino)succinil]-S-terc-leucina
123
Se añadió 5% de Pd-BaSO_{4} a una solución de etilamida de N'-[4-(N-benciloxiamino)-3S-(etoxi)-2R-(2-(6-fluoro)-naftilmetil)-succinil]-S-terc-leucina (0,17 g, 0,3 mmol) en metanol (15 ml) y ciclohexano (5 ml) bajo argón. La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas y seguidamente se enfrió y se filtro a través de un tapón de celite. El filtrado se evaporó para proporcionar un sólido que se trituró con éter (3 x 2 ml) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,12 g, 0,26 mmol, 62%).
MS (ES+ve)[M+H]^{+} = 476
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 1,04 (9H, s), 1,21 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,43 (3H, t, J=6,6 Hz), 3,08 (2H, m), 3,41 (2H, m), 3,48 (2H, q, J=7,0 Hz), 3,64 (1H, d, J=2,8 Hz), 3,82 (1H, t, J=7,2 Hz), 4,00 (1H, d, J=9,1 Hz), 7,14 (1H, m), 7,22 (1H, m), 7,43 (2H, m), 7,71 (4H, m), 7,96 (1H, d, J=10,5 Hz), 9,51 (1H, s ancho).
Ejemplo 73 Éster metílico de N'-[4-(N-hidroxiamino)-3S-aliloxi-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
124
Preparado análogamente al Ejemplo 64
MS (ES+ve) [M+H]^{+} = 445
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,84 (9H, s), 1,01 (3H, t, J=7 Hz), 2,68 (1H, dd, J=13,5, 4 Hz), 2,73-2,83 (1H, m), 3,20-3,79 (3H, m), 3,27 (3H, s), 3,77 (1H, d, J=10 Hz), 4,15 (1H, d, J=9 Hz), 7,21 (1H, dd, J=8, 1,5 Hz), 7,40-7,46 (2H, m), 7,55 (1H, s), 7,74 (1H, d, J=9 Hz), 7,75-7,81 (2H, m), 7,90 (1H, d, J=9 Hz), 9,09 (1H, d, J=0,5 Hz), 10,96 (1H, d, J=0,5 Hz).
Ejemplo 74 Isopropilamida de N'-[4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)-3S-propoxi-succinil]-S-terc-leucina
125
Preparado análogamente el Ejemplo 1 a partir de isopropilamida de N-[4-t-butoxi-3S-(hidroxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina por alquilación con bromuro de alilo, hidrogenación, escisión del éster terc-butílico y formación del ácido hidroxámico.
MS (ES-ve) [M+H]^{+} = 484
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,72 (3H, d, J=6,5 Hz), 0,75 (3H, d, J=6,5 Hz), 0,82 (3H, t, J=7,5 Hz), 0,84 (9H, s), 1,40-1,51 (2H, m), 2,64 (1H, dd, J=13,3 Hz), 2,77-2,91 (1H, m), 3,18-3,37 (3H, m), 3,44-3,50 (1H, m), 3,77 (1H, d, J=10 Hz), 4,06 (1H, d, J=10 Hz), 7,24 (1H, dd, J=8,1, 1,5 Hz), 7,36-7,44 (3H, m), 7,53 (1H, d, J=10 Hz), 7,55 (1H, s), 7,70 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,72-7,79 (2H, m), 9,09 (1H, s), 10,89 (1H, s).
Ejemplo 75 Isopropilamida de N'-[3S-etoxi-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
126
Preparado análogamente al Ejemplo 1 a partir de isopropilamida de N-[4-t-butoxi-3S-(hidroxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina por alquilación con yodoetano, escisión de éster terc-butílico y formación del ácido hidroxámico.
MS (ES-ve) [M+H]^{+} = 470
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,72 (3H, d, J=6,5 Hz), 0,76 (3H, d, J=6,5 Hz), 0,84 (9H, s), 1,05 (3H, t, J=7 Hz), 2,63 (1H, dd, J=13,3 Hz), 2,80-2,91 (1H, m), 3,17-3,27 (2H, m), 3,41-3,51 (2H, m), 3,76 (1H, d, J=10 Hz), 4,08 (1H, d, J=10 Hz), 7,24 (1H, dd, J=8, 1,5 Hz), 7,39-7,44 (3H, m), 7,53 (1H, d, J=10 Hz), 7,55 (1H, s), 7,69 (1H, d, J=8 Hz), 7,71-7,78 (2H, m), 9,08 (1H, s), 10,89 (1H, s).
Ejemplo 76 (2,2,2-trifluoroetil)amida de N'-[3S-etoxi-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
127
Preparado análogamente al Ejemplo 1 a partir de (2,2,2-trifluoroetil)amida de N-[4-t-butoxi-3S-(hidroxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina por alquilación con bromuro de alilo, hidrogenación, escisión de éster terc-butílico y formación del ácido hidroxámico.
MS (ES-ve) [M-H]^{+} = 524
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,81 (3H, t, J=7,5 Hz), 0,83 (9H, s), 1,41-1,47 (2H, m), 2,62-2,67 (1H, m), 2,81 (1H, t ap, J=13,5 Hz), 3,17-3,80 (5H, m), 3,79 (1H, d, J=9,5 Hz), 4,17 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,22 (1H, dd, J=10, 1,5 Hz), 7,42-7,46 (2H, m), 7,53 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7,63 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,72 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,76 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,83 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,06 (1H, t ap, J=6 Hz), 9,09 (1H, s), 10,92 (1H, s).
Ejemplo 77 (2,2,2-Trifluoroetil)amida de N'-[3S-etoxi-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
128
Preparado análogamente al Ejemplo 1 a partir de (2,2,2-trifluoroetil)amida de N-[4-t-butoxi-3S-(hidroxi-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina por alquilación con bromuro de alilo, escisión de éster terc-butílico y formación del ácido hidroxámico.
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,81 (9H, s), 2,64-2,74 (2H, m), 3,24-3,31 (3H, m), 3,78 (1H, dd, J=8, 3,5 Hz), 3,86 (1H, d, J=6 Hz), 3,95 (1H, dd, J=8, 3,5 Hz), 4,19 (1H, d, J=6 Hz), 5,07-5,24 (2H, m), 5,74-5,81 (1H, m), 7,22 (1H, d, J=5 Hz), 7,41-7,46 (2H, m), 7,53 (1H, s), 7,66-7,84 (4H, m), 8,12 (1H, t, J=4 Hz), 9,11 (1H, s), 10,92 (1H, s)
Ejemplo 78 N'-[4-(N-hidroxiamino)-3S-propoxi-2R-[S o R-1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)metil)succinil]-S-terc-leucinamida
129
MS (ES-ve)[M-H]^{+} = 446
Ejemplo 79 Etilamida de N'-[2R-(2-(6-fluoronaftil)metil)-4-(N-hidroxiamino)-3S-propoxisuccinil]-S-terc- leucina
130
Preparado análogamente al Ejemplo 1 d)+e) a partir de éster dietílico de ácido 2R-(2-(6-fluoro)naftilmetil)-3S-hidroxi-succínico, alquilando usando bromuro de alilo.
MS (ES+ve) M+H = 490, M+Na = 512.
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,67 (3H, t, J=7 Hz), 0,81 (3H, t, J=7,5 Hz), 0,84 (9H, s), 1,45 (2H, sextete, J=7 Hz), 2,53-2,68 (3H, m), 2,82 (1H, m), 3,16-3,25 (3H, m), 3,77 (1H, d, J=9,5 Hz), 4,02 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,26-7,30 (2H, m), 7,35 (1H, m), 7,55-7,62 (2H, m), 7,61 (1H, s), 7,72 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,85 (1H, m), 9,09 (1H, s ancho), 10,86 (1H, s ancho).
Ejemplo 80 Ciclopropilamida de N'-[3S-etoxi-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
131
Preparado análogamente al Ejemplo 1 a partir de ciclopropilamida de N-[4-t-butoxi-3S-(hidroxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina mediante alquilación con bromuro de alilo, hidrogenación, escisión de éster terc-butílico y formación de ácido hidroxámico.
MS(ES+ve) M+H = 470, M+Na = 492
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,06 (2H, m), 0,42 (2H, m), 0,83 (9H, s), 1,05 (3H, t, J=7 Hz), 2,20 (1H, m), 2,63 (1H, dd, J=14, 3,5 Hz), 2,87 (1H, dd, J=14, 14,11 Hz), 3,19 (1H, m), aprox. 3,28 y 3,44 (2H, 2 x m, parcialmente oscurecido por señal de H_{2}O), 3,76 (1H, d, J=9,5 Hz), 4,05 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,23 (1H, dd, J=8,5, 1,5 Hz), 7,42 (2H, m), 7,55 (1H, s), 7,59 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,72 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,80 (2H, m), 9,09 (1H, s ancho), 10,88 (1H, s ancho).
Ejemplo 81 N'-[3S-terc-butoxi-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida
132
Preparado análogamente al Ejemplo 34
MS (ES+ve) M+H = 458, M+Na = 480
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,90 (9H, s), 1,12 (9H, s), 2,73 (1H, dd, J = 14,3,5 Hz), 2,90 (1H, dd, J=14, 11 Hz), 3,04 (1H, m), 3,99 (1H, d, J=9,5 Hz), 4,01 (1H, d, J=9 Hz), 6,63 (1H, s ancho), 6,83 (1H, s ancho), 7,26 (1H, dd, J=8,5, 1,5 Hz), 7,43 (2H, m), 7,55 (1H, d, J=9 Hz), 7,59 (1H, s), 7,74 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,81 (2H, m), 8,95 (1H, s ancho), 10,71 (1H, s ancho).
Ejemplo 82
(Solamente de referencia)
Metilamida de N'-[4-(N-hidroxiamino)-3S-(1,2,4-oxadiazol-3-il)metoxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
133
MS (ES+ve) M+Na = 520, M+H = 498
MS (ES-ve) M-H = 496
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,70 (9H, s), 2,04 (3H, d, J=4,5 Hz), 2,67 (1H, m), 2,84 (1H, dd, J=11,2, 13,6 Hz), 3,36 (1H, m), 3,98 (1H, d, J=9,5 Hz), 4,04 (1H, d, J=10,9 Hz), 4,48 (1H, d, J=12,3 Hz), 4,63 (1H, d, J=12,3 Hz), 6,99 (1H, q, j=4,4 Hz),7,24 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,44 (2H, m), 7,57 (1H, s), 7,63 1H, d, J=8,5 Hz), 7,73 (1H, d, M=8,5 Hz), 7,78 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,84 (1H, d, J=8,3 Hz), 9,20 (1H, s), 9,58 (1H, s), 11,05 (1H, s).
Ejemplo 83
(Solamente de referencia)
Metilamida de N'-[4-(N-hidroxiamino)-3S-(2-tiazolilmetoxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
134
MS (ES+ve) M+Na = 535, M+H = 512
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,74 (9H, s), 2,04 (3H, d, J=4,5 Hz), 2,70 (1H, m), 2,84 (1H, t, J=13,5 Hz), 3,36 (1H, m), 4,01 (1H, d, J=9,4 Hz), 4,07 (1H, d, J=9,8 Hz), 4,65 (1H, d, J=12,9 Hz), 4,77 (1H, d, J=12,8 Hz), 7,04 (1H, d, J=4,7 Hz), 7,27 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,44 (2H, m), 7,58 (1H, s), 7,74 (4H, m), 7,78 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,83 (1H, d, J=8,3 Hz), 9,20 (1H, s), 1,105 (1H, s).
Ejemplo 84 Metilamida de N'-[2R-(4-benzocicloheptil)metil-4-(N-hidroxiamino)-3S-(propoxi)succinil]-S-terc-leucina
135
MS (ES+ve) M+H = 476, M+Na=498
MS (ES-ve) M-H = 474
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,79 (3H, t, J=7,3 Hz), 0,93 (9H, s), 1,32-1,45 (3H, m), 1,70 (1H, m), 2,05 (1H, m), 2,45-2,56 (4H, m), 2,58-2,67 (7H, m), 2.91 (1H, m), 3,11 (1H, m), 3,26 (1H, m), 3,59 (1H, d, J=9,6 Hz), 4,24 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,04 (4H, m), 7,76 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,82 (1H, d, J=4,5 Hz), 8,97 (1H, s), 10,72 (1H, s).
Ejemplo 85 Metilamida de N'-[2R-(3-benzociclopentil)metil-4-(N-hidroxiamino)-3S-(propoxi)succinil]-S-terc-leucina
136
MS (ES+ve) M+H = 448, M+Na = 470
MS (ES-ve) M-H = 446
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,79 (3H, t, J=7,4 Hz), 0,92 (9H, s), 1,25 (1H, m), 1,42 (2H, m), 1,56 (1H, m), 2,20 (1H, m), 2,34 (1H, m), 2,50 (4H, m), 2,88 (2H, m), 3,00 (1H, m), 3,13 (1H, m), 3,27 (1H, m), 3,63 (1H, d, J=9,9 Hz), 4,23 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,06 (3H, m), 7,14 (1H, d, J=3,6 Hz), 7,83 (2H, m), 9,00 (1H, s), 10,78 (1H, s).
Ejemplo 86 Metoxiamida de N'-[2R-(3-benzociclopentil)metil-4-(N-hidroxiamino)-3S-(propoxi)succinil]-S-terc-leucina 
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137 
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ES+ve) M+H = 464, M+Na = 486
MS (ES-ve) M-H = 462
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,78 (3H, t, J=7,4 Hz), 0,94 (9H, s), 1,23 (1H, m), 1,41 (2H, m), 1,55 (1H, m),2,20 (1H, m), 2,36 (1H, m), 2,47 (1H, m), 2,88 (1H, m), 2,93-3,08 (2H, m), 3,12 (1H, m), 3,26 (1H, m), 3,45 (3H, s), 3,63 (1H, d, J=9,9 Hz), 4,09 (1H, d, J=9,4 Hz), 7,05 (3H, m), 7,14 (1H, m), 8,01 (1H, d, J=9,4 Hz), 9,00 (1H, s), 10,79 (1H, s), 11,23 (1H, s).
Ejemplo 87 N'-[3S-(aliloxi)-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-(S-4-metoxibencil)penicilamida 
\vskip1.000000\baselineskip
138 
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MS (ES+ve) M+H = 580, M+Na = 602
MS (ES-ve) M-H = 578
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 1,28 (3H, s), 1,29 (3H, s), 2,67 (2H, m), 2.95 (1H, m), 3,24 (1H, m), 3,68-3,86 (6H, m), 3,95 (1H, m), 4,49 (1H, d, J=9,4 Hz), 5,07 (1H, dd, J=1,6 Hz, 10,5 Hz), 5,20 (1H, dd, J=1,7 Hz, 17,4 Hz), 5,78 (1H, m), 6,82 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,93 (1H, s), 7,21 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,27 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,34 (1H, s), 7,45 (2H, m), 7,60 (1H, s), 7,74 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,81 (2H, t, J=8,4 Hz), 7,90 (1H, d, J=8,7 Hz), 9,10 (1H, s), 10,95 (1H, s).
\newpage
Ejemplo 88
(Solamente de referencia)
Etilamida de N'-[4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)-3S-(2-i-propoxietoxi)succinil]-S-terc- leucina
139
a) Etilamida de N'-[4-t-butoxi-2R-(2-naftilmetil)-3S-(2-i-propoxietoxi)succinil]-S-terc-leucina
140
A una solución de N'-[4-t-butoxi-3S-(2-hidroxietoxi)-2R-82-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina-N-etilamida (220 mg, 0,428 mmol) y esponja protónica (128 mg, 0,600 mmol) en diclorometano (2 ml) se añadió tetrafluoroborato de metiltriisopropoxifosfonio (155 mg, 0,566 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 días, se añadieron cantidades adicionales de esponja protónica (128 mg) y tetrafluoroborato de metiltriisopropoxifosfonio (155 mg) y la mezcla se agitó durante 24 horas adicionales antes de la adición de tandas adicionales de esponja protónica (128 mg) y tetrafluoroborato de metiltriisopropoxifosfonio (155 mg). Después de agitar durante 48 horas adicionales, se añadieron acetato de etilo y HCl 2 N y el producto se extrajo en acetato de etilo. Los extractos se lavaron con bicarbonato de sodio y salmuera y seguidamente se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El producto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (elución con acetato de etilo/hexano) para proporcionar el producto en forma de una goma (141 mg, 59% de rendimiento).
MS ES+ve M+H = 557, M+Na = 579
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,77 (3H, t, J=7,5 Hz), 0,86 (9H, s), 1,07 (3H, d, J=6,0 Hz), 1,08 (3H, d, J=6,0 Hz), 1,44 (9H, s), 2,71-2,83 (3H, m), 2,97 (1H, dd, J=10,0, 14,0 Hz), 3,22 (1H, m), 3,26-3,48 (3H, m), 3,53-3,62 (2H, m), 3,85 (1H, d, J=8,0 Hz), 4,09 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,31 (1H, dd, J=1,5, 8,5 Hz), 7,40,7,51 (3H, m), 7,63 (1H, s), 7,70 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,75 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,76-7,85 (2H, m).
b) Etilamida de N'-[4-(N-hidroxiamino-2R-(2-naftilmetil)-3S-(2-i-propoxietoxi)succinil]-S-terc-leucina
141
El éster t-butílico se separó con TFA y el ácido carboxílico resultante se convirtió en el ácido hidroxámico como anteriormente para proporcionar el compuesto del título.
MS ES-ve M-H = 514
MS ES+ve M+H = 516
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,68 (3H, t, J=7,0 Hz), 0,85 (9H, s), 1,06 (6H, d, J=6,0 Hz), 2,50-2,75 (3H, m, parcialmente oscurecido), 2,85 (1H, m), 3,24 (1H, m), 3,39 (3H, m), 3,45-3,55 (2H, m), 3,80 (1H, d, J=9,5 Hz), 4,03 (1H, d, J=9,5 Hz),7,26 (2H, m), 7,43 (2H, m), 7,58 (2H, m),7,72 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,75-7,85 (2H, m), 9,09 (1H, s), 10,84 (1H, s).
Ejemplo 89 Preparación de Metilamida de N'-[4-(N-hidroxiamino)-3S-propoxi-2R-[(3R,S-croman-3-il)metil]succinil]-S-terc-leucina 
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142 
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MS (ES+ve) M+H = 464
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,79 (3H, m), 0,91 (9H, s), 1,08 (1H, m), 1,40 (3H, m), 1,77 (1H, m), ,230 (1H, m), 2,39 (1,5 H, m), 3,13 (1H, m), 3,28 (1H, m), 3,61 (1,5 H, m), 4,01 (0,5 H, d ancho), 4,19 (2H, m), 6,66 (1H, m), 6,78 (1H, m), 7,00 (2H, m), 7,65 (0,5 H, m), 7,76 (0,5 H, m), 7,91 (0,5 H, d), 7,99 (0,5 H, d), 7,99 (0,5 H, d), 9,02 (1H, s), 10,80 (1H, s).
Ejemplo 90 Fenoxiamida de N'-[4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)-3S-(propoxi)-succinil]-S-terc-leucina 
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143 
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MS (ES-ve) M-H = 534
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,84 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,95 (9H, s), 1,46 (2H, m), 2,66 (1H, m), 2,96 (1H, m), 3,20 (1H, m), 3,34 (2H, m), 3,78 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4,22 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,95 (1H, m), 7,16 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,26 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,40 (2H, m), 7,58 (1H, s), 7,68 (2H, m), 7,80 (1H, m), 8,01 (1H, d, J = 9,5 Hz), 9,10 (1H, s), 10,92 (1H, s), 11.92 (1H, s).
Ejemplo 91 N-etoxiamida de N'-[4-(N-hidroxiamino)-3S-propoxi-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
144
MS (ES+ve) = 488
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,83 (15 H, m), 1,44 (2H, m), 2,63 (1H, dd, J = 3,5, 13,5 Hz), 2,84 (1H, dd, J = 11, 13,5 Hz), 3,25 (5H, m), 3,77 (1H, d, J = 6,5 Hz), 3,98 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,26 (1H, dd, 1,0, 8,5 Hz), 7,42 (2H, m), 7,70 (1H, s), 7,75 (4H, m), 9,09 (1H, s), 10,78 (1H, s), 10,88 (1H, s).
Ejemplo 92 N-isopropiloxiamida de N'-[4-(N-hidroxiamino)-3S-propoxi-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
145
MS (ES+ve) (M+H) = 502
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,85 (18H, m), 1,45 (2H, m), 2,64 (1H, dd, J = 3, 13,5 Hz), 2,87 (1H, dd, J = 11, 13,5 Hz), 3,19 (1H, m), 3,30 (2H, m), 3,48 (1H, m), 3,76 (1H, d, J=9,5 Hz), 4,03 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,26 (1H, dd, J=1,5, 8,4 Hz), 7,42 (2H, m), 7,57 (1H, s), 7,76 (4H, m), 9,09 (1H, s), 10,63 (1H, s), 10,90 (1H, s).
Ejemplo 93 N,N-dimetilhidrazida de N'-[4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)-3S-propoxisuccinil]-S-terc-leucina
146
MS (ES+ve) M+H = 487
MS (ES-ve) M-H = 485, M+TFA = 599
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,81 (3H, t, J=7,4 Hz), 0,85 (9H, s), 1,45 (2H, m), 2,21 (6H, s), 2,66 (1H, m), 2,84 (1H, s),3,19 (1H, m), 3,32 (2H, m), 3,76 (1H, d, J=9,6 Hz), 3,99 (1H, d, J=9,3 Hz), 7,26 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,43 (3H, m), 7,56 (1H, s), 7,70 (2H, m), 7,78 (2H, m), 9,22 (1H, s), 10,88 (1H, s).
Ejemplo 94 Ciclopropilamida de N'-[3S-terc-butoxi-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
147
Se preparó el compuesto del título como se describió anteriormente (por ejemplo, Ejemplo 80) y se cristalizó en Et_{2}O/EtOAc/MeOH, para proporcionar un sólido cremoso, 0,76 g (76%).
MS (ES+ve) M+H = 498, M+Na = 520
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,05 (2H, m), 0,38 (2H, m), 0,83 (9H, s), 1,12 (9H, s), 2,10 (1H, m), 2,70 (1H, dd, J=14, 3,5 Hz), 2,84 (1H, dd, J=14, 11 Hz), 3,05 (1H, m), 3,94 (1H, d, J=9,0 Hz), 4,01 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,24 (1H, dd, J=8,5, 1,5 Hz), 7,38-7,47 (4H, m), 7,55 (1H, s), 7,73 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,80 (2H, m), 8,94 (1H, s ancho), 10,69 (1H, s ancho).
Ejemplo 95 Metoxiamida de N'-[4-(N-hidroxiamino)-3S-propoxi-2R-(2R,S-(1,2,3,4-tetrahidronaftil)metil)succinil]-S-terc-leucina
148
Se preparó el compuesto del título análogamente a los Ejemplos 10 y 65 a partir de (2R,3S)-3-hidroxi-2-[(R/S)-1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)metil]succinato de dietilo, y el compuesto final se trituró con Et_{2}O para proporcionar un sólido amarillento pálido, 0,396 g (83%).
MS (ES+ve) M+H = 478 M+Na = 500.
Ejemplo 96 Metoxiamida de N'-[4-(N-hidroxiamino)-3S-isopropoxi-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
149
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 65 (alquilando éster bencílico de N-[4-t-butoxi-3S-hidroxi-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina con iPrOTf) y triturando el compuesto final con Et_{2}O/EtOAc), para proporcionar un sólido cremosos, 0,321 g (69%).
MS (ES+ve) M+H = 474, M+Na = 496.
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,86 (9H, s), 1,00 (3H, d, J=6 Hz), 1,04 (3H, d, J=6 Hz), 2,64 (1H, dd, J=14, 3,5 Hz), 2,86 (1H, dd, J=14, 11 Hz), 3,12 (3H, s), 3,22 (1H, m),3,51 (1H, m), 3,89 (1H, d, J=9,5 Hz), 3,96 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,27 (1H, dd, J=8,5, 1,5 Hz), 7,41 (3H, m), 7,56 (1H, s), 7,71 (2H, m), 7,78 (2H, d aparente, J=9 Hz), 9,08 (1H, s), 10,89 (1H, s), 10,92 (1H, s).
Ejemplo 97 N-terc-butoxiamida de N'-[4-(N-hidroxiamino)-3S-propoxi-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
150
MS (ES+ve) M+H = 516
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,82 (3H, t, J=7,5 Hz), 0,86 (9H, s), 0,87 (9H, s), 1,45 (2H, m), 2,62 (1H, dd, J=3,5, 13,5 Hz), 2,90 (1H, dd, J=11,, 1,35 Ha), 3,26 (3H, m), 3,75 (1H, d, J=9,5 Hz), 4,12 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,24 (1H, m), 7,41 (2H, m), 7,55 (1H, s), 7,71 (2H, m), 7,78 (2H, m), 9,08 (1H, s), 10,14 (1H, s), 10,89 (1H, s).
Ejemplo 98 N'-[3S-terc-butoxi-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2R,S-(1,2,3,4-tetrahidronaftil)metil)succinil]-S-terc-leucinamida
151
El producto del título se preparó análogamente a los Ejemplos 10 y 81 a partir de (2R,3S)-3-hidroxi-2-[(R,S)-1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)metil]succinato de dietilo.
MS (ES+ve) M+H = 484
Ejemplo 99 N'-[4-(N-hidroxiamino)-2R-(5-metilbenzo[6]tiofeno)-3S-propoxisuccinil]-N-metil-S-terc-leucinamida
152
Una solución de N'-[4-hidroxi-2R-(5-metilbenzo[6]-tiofeno)-3S-propoxisuccinil]-N-metil-S-terc-leucinamida (60 mg, 0,13 mmol) en DMF anhidra (5 ml) se trató secuencialmente con HOAT (36 mg, 0,27 mmol) y EDC (51 mg, 0,27 mmol), y la solución de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0,25 h. Se añadieron hidrocloruro de hidroxilamina (28 mg, 0,40 mmol) y N-metilmorfolina (0,04 ml, 0,40 mmol) y la solución de la reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La solución de la reacción se evaporó hasta sequedad y el residuo se dividió en partes entre acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua y solución saturada de bicarbonato de sodio y se secó con salmuera y sobre sulfato de magnesio. La fase orgánica se evaporó seguidamente y se trituró con dietil-éter para proporcionar el ácido hidroxámico en forma de un sólido blanco (15 mg, 24%).
MS (ES+ve) [M+H]^{+} = 463
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,89 (9H, s), 0,91 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,57 (2H, m), 2,24 (3H, d, J=4,9 Hz), 2,82 (2H, m), 3,07 (1H, m), 3,31 (2H, m), 3,84 (1H, d, J=9,7 Hz), 4,05 (1H, s), 7,14 (1H, d, J=5,3 Hz), 7,22 (1H, q, J=5,6 Hz), 7,27 (1H, d, J=3,4 Hz), 7,50 (1H, d, J=3,4 Hz), 7,53 (1H, t, J=6,0 Hz), 7,59 (1H, s), 7,75 (1H, d, J=5,3 Hz), 9,11 (1H, s), 10,96 (1H, s).
Ejemplo 100
(Solamente de referencia)
N-metoxiamida de N'-[4-(N-hidroxiamino)-3S-ciclohexiloxi-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
153
MS (ES+ve) M+H = 514
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,86 (9H, s), 1,00-1,22 (5H, m), 1,45 (1H, m), 1,63 (2H, m), 1,76 (1H, m), 1,87 (1H, m), 2,67 (1H, J=13,5 11 Hz), 3,13 (3H, s), 3,21 (2H, m), 3,95 (2H, m), 7,28 (1H, m), 7,41 (2H, m), 7,56 (1H, s), 7,72 (2H, m), 7,78 (2H, m), 9,07 (1H, s), 10,84 (1H, s), 10,90 (1H, s).

Claims (9)

1. Un compuesto de fórmula (I):
154
en la cual:
R es metilo sustituido con uno a tres grupos seleccionados entre alquilo, arilo, alquenilo y alquinilo;
n es 0 ó 1;
R^{1} es arilmetilo o heterociclilmetilo;
R^{2} es alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo o cicloalquenilo; y
R^{3} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo o arilo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R es arilo, propilo, etilo o isopropilo, y/o R^{1} es 1- ó 2-naftilmetilo; y/o R^{2} es t-butilo; y/o R^{3} es hidrógeno o metilo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que n es 1 ó 0,
R se selecciona entre alilo, propilo, etilo, hexilo, 4-fluorobencilo, benzoilo, N,N-dimetilacetamido, N-t-butilacetamido, N-fenilcarbamoilo, N-metil-N-fenilcarbamoilo,ciclohexilo, 3-fenilpropilo, ciclohexilcarbonilo, t-butilcarbonilo, 2-metilpropilo, t-butilo e isopropilo,
R^{1} se selecciona entre 2-naftilmetilo, 2-(7-fluoro)naftilmetilo, 2-(6-fluoro)naftilmetilo, 2-quinolilmetilo, 2-benzotiofenilmetilo, 2,-(1,2,3,4-tetrahidro)naftilmetilo, (4-benzocicloheptil)metilo, (3-benzociclopentil)metilo, 3-cromanilmetilo y 5-metilbenzo[6]tiofenilo);
R^{2} se selecciona entre t-butilo, 2-(2-metil)-N-metilpentilamino, N,N-dimetilbutilamino y 1-metil-1-(4-metoxibencilsulfanil)etilo;
y R^{3} se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo, N,N-dimetilaminoet-2-ilo, isorpopilo, 2,2,2-trifluoroetilo, ciclopropilo, fenilo, dimetilamino y t-butilo.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en
N'-[3S-(Aliloxi)-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida,
Metilamida de N'-[3S-(aliloxi)-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina,
Metilamida de N'-[4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)-3S-(propiloxi)succinil]-S-terc-leucina,
N'-[4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)-3S-(propiloxi)succinil]-S-terc-leucinamida,
N'-[3S-(aliloxi)-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-(7-fluoro)naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida,
N'-[3S-(etoxi)-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-(7-fluoro)naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida,
N'-[4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-(7-fluoro)naftilmetil)-3S-(propiloxi)succinil]-S-terc-leucinamida,
N'-[3S-(etoxi)-4-(N-hidroxiamino)-2R-(4-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida,
N'-[4-(N-Hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)-3S-(propiloxi)succinil]-S-(\beta,\beta-dimetil-N\varepsilon-metil-lisinamida). Sal de
TFA,
N'-[4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-(6-fluoro)naftilmetil)-3S-(propiloxi)-succinil]-S-terc-leucinamida,
N'-[3S-(Aliloxi)-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-(6-fluoro)naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida,
N'-[3S-(Hexiloxi)-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-(6-fluoro)naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida,
N'-[3S-((4-Fluoro)benciloxi)-4-(N'-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida,
N'-[3S-((4-Fluoro)benciloxi)-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-(6-fluoro)naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida,
N'-[3S-benzoiloxi-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida,
N'-[3S-(2-(N,N-dimetilacetamidoxi))-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida,
N'-[3S-bencoiloxi-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida,
N'-[3S-(2-(N,N-dimetilacetamidoxi))-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida,
N'-[3S-(2-N-t-butilacetamidoxi))-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida,
N'-[4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)-3S-(N-fenilcarbamoiloxi)-succinil]-S-terc-leucinamida,
N'-[4-(N-Hidroxiamino)-3S-(N-metil-N-fenilcarbamoiloxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida,
N'-[3S-(Ciclohexiloxi)-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida,
Etilamida de N'-[3S-(ciclohexiloxi)-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina,
Metilamida de N'-[3S-(etoxi)-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina,
N'-[4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)-3S-((3-fenil)propiloxi)succinil]-S-terc-leucinamida,
N'-[4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)-3S-(tiazol-2-ilmetoxi)succinil]-S-terc-leucinamida,
N'-[3S-(Ciclohexilcarboniloxi)-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida,
N'-[3S-(t-butilcarboniloxi)-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida,
N'-[3S-benzoiloxi-4-(n-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida,
N'-[3S-(Etoxi)-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-quinolinilmetil)succinil]-S-terc-leucina,
Etilamida de N'-[3S-(etoxi)-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina,
Metilamida de N'-[4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)-3S-(2-metilpropoxi)succinil]-S-terc-leucina,
Etilamida de N'-[4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)-3S-propoxisuccinil]-S-terc-leucina,
Metilamida de N'-[3S-terc-butoxi-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina,
Etilamida de N'-[3S-terc-butoxi-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina,
Metilamida de N'-[3S-etoxi-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-benzotiofenilmetil)succinil]-S-terc-leucina,
Metilamida de N'-[4-(N-hidroxiamino)-3S-etoxi-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-(N,N-dimetil-lisina),
Etilamida de N'-[4-(N-hidroxiamino)-3S-propoxi-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-(N,N-dimetil-\beta,\beta-dimetil-lisina),
t-Butilamida de N'-[4-(N-hidroxiamino)-3S-etoxi-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina,
t-Butilamida de N'-[4-(N-hidroxiamino)-3S-aliloxi-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina,
t-Butilamida de N'-(N-hidroxiamino)-3S-propoxi-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina,
Éster bencílico de N'-[4-(N-hidroxiamino-3S-aliloxi-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina,
Metoxiamida de N'-[4-(N-hidroxiamino)-3S-propoxi-2R-(naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina,
(N,N-dimetilaminoet-2-il)amida de N'-[4-(N-hidroxiamino)-3S-propoxi-2R-(2-naftilmetil)-succinil]-S-terc-leucina,
(N,N-dimetilaminoet-2-il)amida de N'-[4-(N-hidroxiamino-3S-propoxi-2R-(2-naftilmetil)succinil]-R-terc-leucina,
N'-[4-(N-hidroxiamino)-3S-etoxi-2R-(2-naftilmetil)-succinil]-S-(O-bencil)-terc-leucinol,
Metilamida de N'-[4-(N-hidroxiamino)-3S-propoxi-2R[S-1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)metil)succinil]-S-terc-leucina,
Etilamida de N'-[3S-(etoxi)-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-quinolinilmetil)succinil]-S-terc-leucina,
Etilamida de N'-[4-(N-hidroxiamino)-3S-(propoxi)-2R-(2-quinolinilmetil)succinil]-S-terc-leucina,
Etilamida de N'-[3S-(etoxi)-2R-(2-(6-fluoro)-naftilmetil)-4-(N-hidroxiamino)succinil]-S-terc-leucina,
Éster metílico de N'-[4-(N-hidroxiamino)-3S-aliloxi-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina,
Isopropilamida de N'-[4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)-3S-propoxi-succinil]-S-terc-leucina,
Isopropilamida de N'-[3S-etoxi-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina,
(2,2,2-trifluoroetil)amida de N'-[3S-etoxi-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina,
(2,2,2-Trifluoroetil)amida de N'-[3S-etoxi-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina,
N'-[4-(N-hidroxiamino)-3S-propoxi-2R-[S o R-1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)metil)succinil]-S-terc-leucinamida,
Etilamida de N'-[2R-(2-(6-fluoronaftil)metil)-4-(N-hidroxiamino)-3S-propoxisuccinil]-S-terc-leucina,
N'-[3S-terc-butoxi-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida,
Metilamida de N'-[2R-(4-benzocicloheptil)metil-4-(N-hidroxiamino)-3S-(propoxi)succinil]-S-terc-leucina,
Metilamida de N'-[2R-(3-benzociclopentil)metil-4-(N-hidroxiamino)-3S-(propoxi)succinil]-S-terc-leucina,
Metoxiamida de N'-[2R-(3-benzociclopentil)metil-4-(N-hidroxiamino)-3S-(propoxi)succinil]-S-terc-leucina,
N'-[3S-(aliloxi)-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-(S-4-metoxibencil)penicilamida,
Metilamida de N'-[4-(N-hidroxiamino)-3S-propoxi-2R-[(3R,S-croman-3-il)metil]succinil]-S-terc-leucina,
Fenoxiamida de N'-[4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)-3S-(propoxi)-succinil]-S-terc-leucina,
N-etoxiamida de N'-[4-(N-hidroxiamino)-3S-propoxi-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina,
N-isopropiloxiamida de N'-[4-(N-hidroxiamino)-3S-propoxi-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina,
N,N-dimetilhidrazida de N'-[4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)-3S-propoxisuccinil]-S-terc-leucina,
Ciclopropilamida de N'-[3S-terc-butoxi-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina,
Metoxiamida de N'-[4-(N-hidroxiamino)-3S-propoxi-2R-(2R,S-(1,2,3,4-tetrahidronaftil)metil)succinil]-S-terc-
leucina,
Metoxiamida de N'-[4-(N-hidroxiamino)-3S-isopropoxi-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina,
N-terc-butoxiamida de N'-[4-(N-hidroxiamino)-3S-propoxi-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina,
N'-[3S-terc-butoxi-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2R,S-(1,2,3,4-tetrahidronaftil)metil)succinil]-S-terc-leucinamida, y
N'-[4-(N-hidroxiamino)-2R-(5-metilbenzo[6]tiofeno)-3S-propoxisuccinil]-N-metil-S-terc-leucinamida.
5. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, que es un compuesto de fórmula (IA):
155
6. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para la producción de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de trastornos como alergia, trastornos inflamatorios y enfermedad autoinmune en los que está implicada la sobreproducción de s-CD23.
7. Una composición farmacéutica, para el tratamiento o profilaxis de trastornos como alergia, trastornos inflamatorios y enfermedad autoinmune en los que está implicada la sobreproducción de s-CD23 que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo.
8. Un procedimiento para preparar un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, procedimiento que comprende:
(a) desproteger un compuesto de fórmula (II):
156
en la que n y R a R^{3} son como se definieron con anterioridad, y X es un grupo protector como bencilo o trimetilsililo, o
(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III):
157
en la que n y R a R^{3} son como se definieron con anterioridad, y cualquier grupo hidroxi está opcionalmente protegido con hidroxilamina o una sal de la misma, o
(c) convertir un compuesto de fórmula (I) en un compuesto diferente de fórmula (I) como se definió con anterioridad.
9. Un compuesto de fórmula (II) o (III), como se definió en la reivindicación 8.
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