ES2200334T3 - Estra-5(10),7-dieno con actividad estrogenica. - Google Patents
Estra-5(10),7-dieno con actividad estrogenica.Info
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Abstract
La invención se refiere a estra-5(10)-,7-dien-3{be}-ol-17-ona o a una sal farmacéuticamente aceptable de su éster 3-sulfato, estra-5(10)-,7- dien-3{be}-ol-17-ona 3-glucurónido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, estra-5(10)-,7-dien-3{al}-ol-17-ona o una sal farmacéuticamente aceptable de su éster 3-sulfato, estra-5(10)-,7-dien- 3{be}-ol-17-ona 3-glucurónido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, estra-5(10)-,7-dien-3{be}-ol-17-ona 3-sal de metal alcalino, y estra-5(10)-,7-dien-3{al}-ol-17-ona 3-3-sal de metal alcalino son útiles como agentes estrogénicos.
Description
Estra-5(10),7-dienos
con actividad estrogénica.
La utilización de composiciones estrogénicas,
presentes en la naturaleza, de pureza considerable y baja toxicidad
tales como PREMARIN (estrógenos equinos conjugados) se ha
convertido en un tratamiento médico preferido para aliviar los
síntomas del síndrome menopáusico, osteoporosis/osteopenia en
mujeres con insuficiencia estrogénica, y en otros trastornos
hormonales. PREMARIN es una marca registrada. Los componentes
estrogénicos de las composiciones estrogénicas presentes en la
naturaleza se han identificado generalmente como ésteres de sulfato
de estrona, equilina, equilenina,
17\beta-estradiol, dihidroequilenina y
17\beta-dihidroequilenina (Patente U.S.
2.834.712). Las composiciones estrogénicas están habitualmente
tamponadas o estabilizadas con sales de metales alcalinos de ácidos
orgánicos o inorgánicos a un pH sustancialmente neutro de
aproximadamente 6,5 a 7,5. También se ha utilizado urea como
estabilizante (Patente U.S. 3.608.077). La incorporación de
antioxidantes para estabilizar estrógenos sintéticos conjugados y
el fracaso del control del pH con
tris(hidroximetil)aminometano (TRIS) para prevenir la
hidrólisis se examina en la patente U.S. 4.154.820.
Uno de los compuestos descritos en la presente
memoria, la sal de sodio del éster 3-sulfato de
estra-5(10),7-dien-3\beta-ol-17-ona
es un componente minoritario de PREMARIN (estrógenos equinos
conjugados). La patente U.S. 2.930.805 describe la preparación de
3,17\beta-dihidroxi-5(10),7-estradienos,
y su utilización como antiestrógenos. La patente U.S. 3.340.278
describe la preparación de
5(10),7-estradien-3,17-diona,
3,17\beta-dihidroxi-5(10),7-estradieno
y 17\beta-hidroxi-5(10),
7-estradien-3-ona,
que son útiles como intermediarios en la preparación de equilina.
Junghans et al., Chem. Ber. 112, 2631-2639
(1979) describen la preparación de
17-etilendioxi-5(10),7-estradien-3\alpha-ol
y
17-etilendioxi-5(10),7-estradien-3\beta-ol
por electrólisis de
17-etilendioxi-5(10),6,8-estratrien-3\alpha-ol
y 17-etilendioxi-5(10),
6,8-estratrien-3\beta-ol,
respectivamente, en metilamina líquida.
De acuerdo con la presente invención, se
proporcionan estra-5(10),
7-dien-3\beta-ol-17-ona
o una sal, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, de su
éster 3-sulfato,
3-glucurónido de estra-5(10),
7-dien-3\beta-ol-17-ona
o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico,
estra-5(10),7-dien-3\alpha-ol-17-ona
o una sal, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, de su
éster 3-sulfato, y 3-glucurónido de
estra-5(10),7-dien-3\alpha-ol-17-ona
o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista
farmacéutico. La presente invención también proporciona un compuesto
que es una sal de metal alcalino en 3 de
estra-5(10),7-dien-3\beta-ol-17-ona
o de estra-5(10),
7-dien-3\alpha-ol-17-ona.
Todos ellos se designan colectivamente como los compuestos de la
presente invención. Las estructuras de la
estra-5(10),7-dien-3\beta-ol-17-ona
y la estra-5(10),
7-dien-3\alpha-ol-17-ona
se muestran a continuación como los compuestos 5B y
5A, respectivamente.
Las sales, aceptables desde el punto de vista
farmacéutico, del éster 3-sulfato de
estra-5(10),7-dien-3\beta-ol-17-ona,
3-glucurónido de
estra-5(10),7-dien-3\beta-ol-17-ona,
éster 3-sulfato de
estra-5(10),
7-dien-3\alpha-ol-17-ona,
o 3-glucurónido de
estra-5(10),
7-dien-3\alpha-ol-17-ona
incluyen, pero sin limitarse a las mismas, las sales de metales
alcalinos, sales de metales alcalinotérreos, sales de amonio, sales
de alquilamonio que contienen de1 a 6 átomos de carbono o sales de
dialquilamonio que contienen de 1 a 6 átomos de carbono en cada
grupo alquilo, y sales de trialquilamonio que contienen de 1 a 6
átomos de carbono en cada grupo alquilo. El metal alcalino de las
sales de metales alcalinos en 3 de
estra-5(10),7-dien-3\beta-ol-17-ona
o
estra-5(10),7-dien-3\alpha-ol-17-ona
puede ser litio, sodio o potasio.
Dado que la sal de sodio del éster
3-sulfato de estra-5(10),
7-dien-3\beta-ol-17-ona
es un componente minoritario de PREMARIN (estrógenos sintéticos
conjugados), la presente invención también proporciona la sal de
sodio del éster 3-sulfato de
estra-5(10),7-dien-3\beta-ol-17-ona
con una pureza superior al uno por ciento.
La presente invención también proporciona un
compuesto que consta esencialmente de
estra-5(10),7-dien-3\beta-ol-17-ona
o una sal, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, de su
éster 3-sulfato o 3-glucurónido de
estra-5(10),7-dien-3\beta-ol-17-ona
o una sal de los mismos, aceptable desde el punto de vista
farmacéutico; y un compuesto que consta esencialmente de
estra-5(10),7-dien-3\alpha-ol-17-ona
o una sal, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, de su
éster 3-sulfato o 3-glucurónido de
estra-5(10),
7-dien-3\alpha-ol-17-ona
o una sal delmismo, aceptable desde el punto de vista
farmacéutico.
Cuando se utiliza según la presente invención, la
terapia cubre el tratamiento de un trastorno existente, la mejora
del trastorno o el suministro de cuidados paliativos para el
trastorno, y la inhibición incluye la inhibición o la prevención del
progreso o el desarrollo del trastorno.
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse por un procedimiento que comprende
- (a)
- Desproteger una 3-hidroxiestra-5(10),7-dien-17-ona protegida en 17, por ejemplo, 17-etilendioxiestra-5(10),7-dien-3-ol, o una 3-hidroxiestra-5(10),7-dien17-ona protegida en 3, por ejemplo, 3-(butildifenilsililo terciario)oxiestra-5(10),7-dien-17-ona, y recuperar la 3\alpha-hidroxiestra-5(10),7-dien-17-ona o la 3\beta-hidroxiestra-5(10),7-dien-17-ona; o
- (b)
- Someter la 3\beta-hidroxiestra-5(10),7-dien-17-ona a la reacción de Mitsunobu y recuperar la 3\alpha-hidroxiestra-5(10),7-dien-17-ona; o
- (c)
- Convertir la 3\alpha-hidroxiestra-5(10),7-dien-17-ona en un éster 3-sulfato de la misma por reacción con un reactivo de trióxido de azufre-amonio, -alquilamina, -dialquilamina o !0L!trialquilamina, tal como trióxido de azufre-trietilamina o trióxido de azufre-piridina, para formar una sal 3-sulfato de amonio, alquilamonio, dialquilamonio, trialquilamonio o piridinio y, si se desea, convertir la sal 3-sulfato en otra sal 3-sulfato por intercambio de cationes, por ejemplo, formando una sal de un metal por tratamiento con una disolución de hidróxido metálico; o
- (d)
- Convertir la 3\beta-hidroxiestra-5(10),7-dien-17-ona en un éster 3-sulfato de la misma por reacción con un reactivo de trióxido de azufre-amonio, -alquilamina, -dialquilamina o -trialquilamina, tal como trióxido de azufre-trietilamina o trióxido de azufre-piridina, para formar una sal 3-sulfato de amonio, alquilamonio, dialquilamonio, trialquilamonio o piridinio y, si se desea, convertir la sal 3-sulfato en otra sal 3-sulfato por intercambio de cationes, por ejemplo, formando una sal de un metal por tratamiento con una disolución de hidróxido metálico; o
- (e)
- Convertir la 3\alpha-hidroxiestra-5(10),7-dien-17-ona en el 3-glucurónido o sal de sodio de la misma; o
- (f)
- Convertir la 3\beta-hidroxiestra-5(10),7-dien-17-ona en el 3-glucurónido o sal de sodio de la misma; o
- (g)
- Convertir el 3-glucurónido de 3\alpha-hidroxiestra-5(10), 7-dien-17-ona en una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, por neutralización con una base; o
- (h)
- Convertir el 3-glucurónido de 3\beta-hidroxiestra-5(10), 7-dien-17-ona en una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, por neutralización con una base; o
- (i)
- Convertir la 3\alpha-hidroxiestra-5(10),7-dien-17-ona en una sal de metal alcalino de la misma, por reacción con una base que contiene un metal alcalino; o
- (j)
- Convertir la 3\beta-hidroxiestra-5(10),7-dien-17-ona en una sal de metal alcalino de la misma, por reacción con una base que contiene un metal alcalino.
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse a partir de materiales de partida fácilmente
disponibles. Por ejemplo, la preparación de
estra-5(10),
7-dien-3\beta-ol-17-ona
(5B),
estra-5(10),7-dien-3\alpha-ol-17-ona
(5A), sal de sodio del éster 3-sulfato de
estra-5(10),
7-dien-3\alpha-ol-17-ona
(7) y sal de trietilamonio del éster
3-sulfato de
estra-5(10),7-dien-3\beta-ol-17-ona
(15) se muestran en los Esquemas I y II, a partir del éter
metílico de equilina (Patente U.S. 3.644.439) y
17\beta-hidroxiestra-5(10),7-dien-3-ona
(8) (Patente U.S. 2.930.805). La sal de sodio del
3-glucurónido de
estra-5(10),7-dien-3\beta-ol-17-ona
(16) y la sal de sodio del 3-glucurónido de
estra-5(10),7dien-3\alpha-ol-17-ona
(17) pueden prepararse según el Esquema III.
Como se muestra en el Esquema I, el derivado
17-etilendioxi del éster metílico de equilina
1 se convierte en el trieno 2 utilizando una reducción
de Birch con litio en amonio líquido. El tratamiento suave con
ácido oxálico permite la hidrólisis selectiva del éter enólico,
para proporcionar la cetona 3. La reducción posterior de la
3-cetona (hidruro de aluminio y litio); y la
desprotección de la 17-cetona (ácido
p-toluenosulfónico) da lugar a los productos
5A y 5B de la invención, en forma de mezcla en la que
predomina el isómero 3\alpha 5A (relación 4:1). La
separación puede realizarse directamente por cromatografía líquida
preparativa de alta presión. De modo alternativo, la inversión de la
configuración en C-3 para dar una mezcla en la que
predomina el isómero 3\beta puede conseguirse por una reacción de
Mitsunobu. Los 3-(3,5-dinitro)benzoatos
altamente cristalinos, productos de la inversión de Mitsunobu, se
separan fácilmente por cromatografía en columna. Tras la hidrólisis,
se convierte 5B en su 3\beta-sulfato
7 con reactivo de trietilamina:trióxido de azufre.
Esquema
I
El Esquema II presenta la conversión de la
17\beta-hidroxiestra-5(10),
7-dien-3-ona
(8) en una mezcla de 5A y 5B (relación 6,6:1)
por una secuencia de reducción-oxidación que
requiere una secuencia diferencial de
protección-desprotección para los grupos
funcionales en C-3 y C-17. La
reducción en C-3 se hizo utilizando hidruro de
tri-ter-butoxialuminio y litio, una oxidación de tipo Swern
proporcionó la cetona C-17. La separación de
5A y 5B se llevó a cabo por HPLC. Se da como ejemplo
la conversión de 5A en el 3\alpha-sulfato
15 con reactivo de piridina:trióxido de azufre. La sales de
metales alcalinos de 5A y 5B pueden prepararse por
tratamiento del alcohol respectivo con un hidruro de metal alcalino,
tal como hidruro de sodio, en un disolvente no acuoso, tal como THF
ó DMF. Las sales de metales alcalinos de 5A y 5B son
útiles como intermediarios en la preparación de los ésteres sulfato
(mediante tratamiento con amina:trióxido de azufre) de 5A y 5B, y
son también útiles como compuestos estrogénicos.
Esquema
II
El Esquema III muestra la preparación de la sal
de sodio del 3-glucurónido de
estra-5(10),7-dien-3\beta-ol-17-ona
(16) y de la sal de sodio del 3-glucurónido
de
estra-5(10),7-dien-3\alpha-ol-17-ona
(17) a partir de
estra-5(10),7-dien-3\beta-ol-17-ona
(5B) y de estra-5(10),
7-dien-3\alpha-ol-17-ona
(5A), respectivamente. Los glucurónidos de sodio (16)
y (17) pueden tratarse con un ácido débil, para proporcionar
los respectivos 3-glucurónidos.
Esquema
III
Los compuestos de la presente invención son
estrogénicos, como se demuestra en los siguientes procedimientos
estándar de análisis farmacológico in vitro e in
vivo, en los que se evaluaron los compuestos
estra-5(10),7-dien-3\beta-ol-17-ona
(5B) y
estra-5(10),7-dien-3\alpha-ol-17-ona
(5A) como compuestos representativos de la presente
invención.
Una evaluación preliminar examinó las propiedades
de fijación competitiva de 5B y 5A al receptor
estrogénico humano (hER-\alpha) preparado en forma
de extracto celular soluble (citosol). En este procedimiento
estándar de análisis farmacológico 5B y 5A no
demostraron ninguna actividad de fijación específica. Sin embargo,
cuando se analizó la fijación al receptor estrogénico utilizando un
procedimiento de ensayo con células enteras, se demostró claramente
fijación específica. Este procedimiento de ensayo indicó una
CI_{50} de 1,5 x 10^{-7} M o una Ki estimada de 150 nM para
5B. De modo similar, 5A demostró una CI_{50} de 2 x
10^{-7} M. Esto podría compararse con una K_{i} para estrona,
equilina y equilinena de 51, 67 y 375 nM, respectivamente.
En este procedimiento estándar de análisis
farmacológico, células ováricas de hámster chino (CHO), que
sobreexpresaban hER-\alpha, infectadas con
adeno-2x-ERE-tk-luciferasa,
una construcción genética indicadora de la respuesta a estrógenos,
se expusieron a diversas concentraciones
(10^{-12}-10^{-5} M) de 5B ó 5A
durante 24 horas. Las células se expusieron también a
17\beta-estradiol a una concentración de 10^{-9}
M. Tras un período de tratamiento de 24 horas, las células se
lisaron y los extractos celulares se ensayaron en lo referente a
actividad de la luciferasa. Los resultados indicaron que 5B
tenía una CE_{50} de aproximadamente 29 nM y 5A de 43 nM.
Utilizando un procedimiento de ensayo similar, los datos previos
indican una CE_{50} de 5,6 nM para la estrona.
Se trataron ratas inmaduras con varias dosis de
5B ó 5A durante tres días (S.C.), mientras que otros
grupos de ratas (n=6) se trataron con 0,5 \mug de etinilestradiol
y vehículo, como testigos positivos y negativos, respectivamente.
Los resultados de este procedimiento estándar de análisis
farmacológico se presentan en la tabla siguiente.
| Tratamiento (n=6/grupo) | Peso uterino (mg) \pm DT | Diferencias significativas |
| respecto al vehículo | ||
| Vehículo | 25,4 \pm 4,4 | -- |
| Etinilestradiol (0,5 \mug) | 101,2 \pm 2,8 | p < 0,001 |
| 5B (500 \mug) | 82,6 \pm 8,6 | p < 0,001 |
| 5B (100 \mug) | 79,7 \pm 5,8 | p < 0,001 |
| Tratamiento (n=6/grupo) | Peso uterino (mg) \pm DT | Diferencias significativas |
| respecto al vehículo | ||
| 5B (10 \mug) | 43,5 \pm 6,9 | p < 0,001 |
| 5B (1 \mug) | 31,7 \pm 6,6 | p = 0,11 |
| 5B (0,1 \mug) | 34,1 \pm 6,2 | p = 0,03 |
| 5A (500 \mug) | 78,9 \pm 13,6 | p < 0,001 |
| 5A (100 \mug) | 66,5 \pm 4,7 | p < 0,001 |
| 5A (10 \mug) | 33,3 \pm 4,4 | p = 0,048 |
| 5A (1 \mug) | 28,7 \pm 2,7 | p = 0,40 |
Los resultados obtenidos demuestran una
estimulación uterina significativa, en comparación con el vehículo,
en casi todas las dosis. A dosis por encima de 10 \mug/rata, la
diferencia con el vehículo fue significativa a un valor de p
inferior a 0,001, tanto para 5B como para 5A. La CE50
calculada a partir de este procedimiento de análisis sería
aproximadamente 30 \mug/rata o 0,6 mg/kg para 5B y algo
menor para 5A. Se ha calculado que la CE_{50} para la
estrona es 0,2 mg/kg, en procedimientos de análisis similares. Por
tanto, los datos de este procedimiento estándar de análisis
farmacológico in vivo demuestran que 5B y 5A
tienen actividad estrogénica significativa.
Sobre la base de los resultados de estos
procedimientos estándar de análisis farmacológico utilizando
compuestos representativos de la presente invención, la
estra-5(10),7-dien-3\beta-ol-17-ona
o una sal, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, de su
éster 3-sulfato, el 3-glucurónido de
estra-5(10),7-dien-3\beta-ol-17-ona
o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista
farmacéutico, la estra-5(10),
7-dien-3\alpha-ol-17-ona
o una sal, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, de su
éster 3-sulfato, el 3-glucurónido
de
estra-5(10),7-dien-3\alpha-ol-17-ona
o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista
farmacéutico, la sal de metal alcalino en 3 de la
estra-5(10),
7-dien-3\beta-ol-17-ona
y la sal de metal alcalino en 3 de la
estra-5(10),7-dien-3\alpha-ol-17-ona
son útiles para la terapia sustitutiva en la insuficiencia
estrogénica. Los compuestos de la presente invención son útiles
para proporcionar terapia sustitutiva con estrógenos tras la
ovariectomía o la menopausia, y en el alivio de los síntomas
relacionados con la insuficiencia estrogénica, incluidos los
síntomas vasomotores, tales como sofocos y otros trastornos
relacionados con la menopausia, tales como atrofia vaginal,
vaginitis y cambios atróficos de las vías urinarias inferiores, que
pueden provocar un aumento de la frecuencia urinaria, incontinencia
y disuria. Los compuestos de la presente invención son útiles en la
prevención de la osteopenia y en la inhibición o el tratamiento de
la osteoporosis. Los compuestos de la presente invención son
cardioprotectores y son útiles en el tratamiento de la
aterosclerosis. Estas propiedades de protección cardiovascular son
muy importantes a la hora de tratar pacientes posmenopáusicas con
estrógenos para prevenir la osteoporosis y, en el macho, cuando
esté indicado el tratamiento con estrógenos. Los compuestos de la
presente invención son también antioxidantes y son, por tanto,
útiles en el tratamiento o la inhibición de trastornos patológicos
provocados por radicales libres. Situaciones específicas en las que
está indicado el tratamiento con antioxidantes son cánceres,
trastornos del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer,
osteopatía, envejecimiento, trastornos inflamatorios, insuficiencia
venosa periférica, artritis reumatoide, enfermedades
autoinmunitarias, insuficiencia respiratoria, enfisema, prevención
de la lesión por reperfusión, hepatitis vírica, hepatitis crónica
activa, tuberculosis, psoriasis, lupus eritematoso sistémico,
síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, traumatismo del
sistema nervioso central y apoplejía. Además, los compuestos de la
presente invención son útiles en la supresión de la lactancia y en
la profilaxis y el tratamiento de la orquitis parotidítica.
Los compuestos de la presente invención pueden
utilizarse solos, como agentes terapéuticos únicos, o pueden usarse
en combinación con otros agentes, tales como otros estrógenos,
progestágenos o/y andrógenos.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse solos o con un excipiente farmacéutico para su
administración, cuya proporción está determinada por la solubilidad
y la naturaleza química del compuesto, la vía de administración
escogida y las prácticas farmacológicas estándar. El excipiente
farmacéutico puede ser sólido o líquido.
Un excipiente sólido puede comprender una o más
sustancias, que pueden actuar también como saborizantes,
lubricantes, solubilizantes, dispersantes, agentes de relleno,
deslizantes, adyuvantes de compresión, aglutinantes o desintegrantes
de comprimidos; también puede ser un material de encapsulación. En
los polvos, el excipiente es un sólido finamente dividido que está
mezclado con el principio activo finamente dividido. En los
comprimidos, el principio activo está mezclado, en proporciones
adecuadas, con un excipiente que tiene las propiedades de
compresión necesarias y se comprime hasta alcanzar la forma y
tamaño deseados. Los polvos y los comprimidos contienen
preferiblemente hasta 99% de principio activo. Los excipientes
sólidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio,
estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón,
gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio,
polivinilpirrolidina, ceras de bajo punto de fusión y resinas
intercambiadoras de iones.
Los excipientes líquidos se usan para preparar
disoluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, elixires y
composiciones a presión. El principio activo puede disolverse o
suspenderse en un excipiente líquido aceptable desde el punto de
vista farmacéutico, tal como agua, un disolvente orgánico, una
mezcla de ambos o aceites o grasas aceptables desde el punto de
vista farmacéutico. El excipiente líquido puede contener otros
aditivos farmacéuticos adecuados como solubilizantes, emulsionantes
tampones, conservantes, edulcorantes, saborizantes, dispersantes,
espesantes, colorantes, reguladores de la viscosidad,
estabilizantes u osmorreguladores. Ejemplos apropiados de
excipientes líquidos para la administración oral y parenteral son:
agua (que contiene en parte aditivos como los mencionados
anteriormente, por ejemplo: derivados de la celulosa,
preferiblemente disolución de carboximetilcelulosa de sodio),
alcoholes (entre ellos alcoholes monohídricos y polihídricos, por
ejemplo: glicoles) y sus derivados, lecitinas, y aceites (por
ejemplo, aceite de coco y aceite de cacahuete, fraccionados). Para
la administración parenteral, el excipiente puede ser también un
éster oleaginoso tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo.
Los excipientes líquidos estériles son útiles para las
composiciones estériles en forma líquida para la administración
parenteral. El excipiente líquido para composiciones a presión
puede ser un hidrocarburo halogenado u otro propulsor aceptable
desde el punto vista farmacéutico.
Las composiciones farmacéuticas líquidas que son
disoluciones o suspensiones estériles pueden utilizarse en, por
ejemplo, inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las
disoluciones estériles también pueden administrarse por vía
intravenosa. El compuesto también puede administrarse por vía oral,
ya sea en forma de composición líquida o sólida.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse por vía rectal o vaginal, en forma de supositorio
convencional. Para la administración por inhalación o insuflación
intranasal o intrabronquial, los compuestos de esta invención pueden
formularse en una disolución acuosa o parcialmente acuosa, que
puede entonces utilizarse en forma de aerosol. Los compuestos de
esta invención pueden también administrarse por vía transdérmica por
medio de un parche transdérmico que contiene el compuesto activo y
un excipiente que es inerte para el compuesto activo, no es tóxico
para la piel y permite el suministro del agente por absorción
sistémica en el torrente sanguíneo a través de la piel. El
excipiente puede adoptar diversas formas tales como cremas y
ungüentos, pastas, geles y dispositivos oclusivos. Las cremas y
ungüentos pueden ser emulsiones líquidas viscosas o semisólidas del
tipo aceite en agua o agua en aceite. También pueden ser adecuadas
las pastas que comprenden polvos absorbentes dispersos en petróleo o
petróleo hidrófilo, que contienen el principio activo. Pueden
usarse diversos dispositivos oclusivos para liberar el principio
activo en el torrente sanguíneo, tales como una membrana
semipermeable que cubra un reservorio que contiene el principio
activo con o sin excipiente, o una matriz que contiene el principio
activo. Otros dispositivos oclusivos se conocen por la
literatura.
Los requisitos de dosificación varían con las
composiciones particulares empleadas, la vía de administración, la
intensidad de los síntomas presentes y el individuo particular al
que se va a tratar. Sobre la base de los resultados obtenidos con
los procedimientos estándar de análisis farmacológico, las dosis
diarias previstas del compuesto activo serían 0,02
\mug/kg-750 \mug/kg. El tratamiento se iniciará
generalmente con pequeñas dosis menores que la dosis óptima del
compuesto. A partir de ahí se incrementa la dosis hasta alcanzar el
efecto óptimo en las circunstancias; las dosis precisas para la
administración oral, parenteral, nasal o intrabronquial se
determinarán por el médico encargado, basándose en la experiencia
con el paciente individual que se va a tratar. Preferiblemente, la
composición farmacéutica está en forma de dosis unitaria, por
ejemplo, comprimidos o cápsulas. En esa forma, la composición se
subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas
del principio activo; las formas de dosis unitarias pueden ser
composiciones envasadas, por ejemplo, polvos envasados, viales,
ampollas, jeringas precargadas o bolsitas que contienen líquidos.
La forma de dosis unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula o
comprimido, por sí mismos, o puede ser el número apropiado de
cualquiera de dichas composiciones en forma envasada.
A continuación se presenta la preparación de
compuestos representativos de la presente invención. En particular,
se describe la preparación de los compuestos mostrados en los
Esquemas I y II. La numeración de los compuestos utilizada en dichos
esquemas se utiliza también en los siguientes ejemplos.
Preparación
de:
Una suspensión de éter 3-metílico
de equilina (5 g, 18 mmol), etilenglicol (10 ml, 0,18 mol) y ácido
p-toluenosulfónico monohidrato (0,1 g, 0,53 mmol) en
tolueno (100 ml) se calentó hasta reflujo durante 8 h con
eliminación azeotrópica de agua utilizando un aparato de
Dean-Stark. La mezcla de reacción se lavó con
bicarbonato de potasio acuoso al 5% (2 X 25 ml). La capa orgánica
se separó, se secó con carbonato de potasio anhidro y se concentró,
para dar 1 en forma de sólido blanco (5,8 g, 99%).
\newpage
^{1}H RMN(CDCl_{3})
7,8-6,74 (m, 3H), 5,4 (br s, 1H),
3,88 (m, 4H), 3,74 (s, 3H), 0,75 (s, 3H)
^{13}C RMN (CDCl_{3})
157,94, 134,84, 130,72, 129,48, 119,94, 114,70,
113,13, 112,83, 65,82, 65,14, 55,56, 50,25, 48,32, 40,72, 34,86,
32,80, 32,56, 30,48, 14,63
A una disolución del areno 1 (1,63 g, 5
mmol) en THF (25 ml) se le añadió amonio líquido condensado (100
ml). Se añadieron pequeños trozos de alambre de litio recién
cortado (0,6 g, 86 mmol) durante un periodo de 5 min. a -50ºC. La
disolución de color azul intenso se agitó a –33ºC durante 30 min y
se añadió etanol (100%, 10 ml) durante un periodo de 10 min. El
amonio se dejó evaporar y se añadió agua (20 ml). La mezcla bifásica
se transfirió a un embudo de separación y se extrajo con éter (3 X
30 ml). Los extractos de éter se combinaron, se lavaron con
salmuera, se secaron con carbonato de potasio y se concentraron,
para dar lugar a un sólido blanco brillante que se lavó con éter (4
X 20 ml), para dar el éter enólico 2 (1,2 g, 73%).
^{1}H RMN (CDCl_{3})
5,27 (br s, 1H), 4,66 (br s, 1H), 3,91 (m, 4H),
3,56 (s, 3H), 0,74 (s, 3H)
^{13}C RMN (CDCl_{3})
152,86, 137,94, 126,96, 123,11, 119,97, 114,76,
90,98, 65,64, 65,04, 54,20, 49,90, 48,42, 42,50, 34,74, 33,68,
31,72, 29,31, 28,91, 20,45, 14,83
A una disolución del éter enólico 2 (0,5
g, 1,52 mmol) en diclorometano (30 ml), THfF (20 ml) y metanol (20
ml) se le añadió agua (30 ml) seguido por ácido oxálico dihidrato
(1,2 g, 9,5 mmol) y la mezcla bifásica resultante se agitó
vigorosamente durante 8,5 h. Las capas se separaron y la fase
acuosa se extrajo con diclorometano (2 X 20 ml). Las capas
orgánicas se combinaron, se secaron con carbonato de potasio anhidro
y se concentraron, para dar la cetona 3 en forma de sólido
cristalino (0,47 g, 98%).
^{1}H RMN(CDCl_{3})
5,27 (br s, 1H), 3,89 (m, 4H), 0,73 (s, 3H)
^{13}C RMN(CDCl_{3})
212,21, 137,85, 129,95, 123,85, 119,76, 114,33,
65,61, 64,99, 49,72, 48,19, 44,10, 43,40, 39,56, 34,67, 31,86,
31,73, 29,26, 28,87, 20,34, 14,81
A una suspensión bien agitada de hidruro de
aluminio y litio (0,3 g, 7,9 mmol) en éter dietílico (20 ml) a 0ºC
en atmósfera de nitrógeno se le añadió una disolución de la cetona
3 (0,47 g, 1,52 mmol) en éter (20 ml). Tras agitar durante 1,5 h, la
mezcla de reacción se desactivó por adición sucesiva de agua (0,3
ml), hidróxido de sodio acuoso al 15% (0,3 ml) y agua (1 ml), y se
agitó durante 30 min. El precipitado inorgánico se filtró y se lavó
con éter (3 x 10 ml). Los extractos de éter y los lavados se
concentraron, para dar lugar a una mezcla (4:1) de los alcoholes
3\alpha- y 3\beta- 4 en forma de espuma (0,47 g,
cuantitativo).
^{1}H RMN (CDCl_{3})
5,17 (br s, 1H), 3,98 (m, 0,2H), 3,88 (m, 0,8H),
3,8 (m, 4H), 0,66 (s, 0,6H), 0,65 (s, 2,4H)
A una disolución del alcohol 4 (0,46 g,
1,45 mmol) en acetona (10 ml), THF (3 ml) y agua (1 ml) se le
añadió ácido p-toluenosulfónico monohidrato (0,1 g,
0,52 mmol). Tras agitar durante 10 h, la mezcla de reacción se
diluyó con éter (50 ml) y se lavó con bicarbonato de potasio acuoso
al 5% (2 X 20 ml), salmuera (25 ml) y se secó con sulfato de sodio
anhidro. La concentración de la capa orgánica dio lugar a una mezcla
de los alcoholes 5A y 5B en forma de sólido ceroso
(0,45 g, cuantitativo).
La separación por HPLC (IB-SIL
C18-BD, 8\mu, 50 X 250 mm, metanol al 60% en
agua, 205 nm) de 0,35 g de una mezcla de alcoholes \alpha/\beta
proporcionó 5A (0,145 g) y 5B (0,081 g) en forma pura.
5A
^{1}H RMN (CDCl_{3})
5,30 (br s, 1H), 3,86 (m, 1H), 0,69 (s, 3H)
^{13}C RMN (CDCl_{3})
220,56, 136,33, 128,45, 123,89, 116,34, 68,07,
50,68, 50,12, 43,47, 39,64, 36,18, 32,58, 32,33, 32,27, 28,41,
27,66, 20,03, 14,14
5B
^{1}H RMN (CDCl_{3})
5,38 (br s, 1H), 4,08 (m, 1H), 0,76 (s, 3H)
^{13}C RMN (CDCl_{3})
220,56, 136,35, 128,40, 122,99, 116,41, 66,59,
50,75, 50,12, 43,24, 38,84, 36,17, 32,41, 32,38, 30,80, 28,39,
24,32, 20,00, 14,14
A una suspensión de los alcoholes 5 (0,45 g, 1,6
mmol), ácido 3,5-dinitrobenzoico (0,44 g, 2 mmol) y
trifenilfosfina (0,52 g, 2 mmol) en tolueno (20 ml) a 0ºC, en
atmósfera de nitrógeno, se le añadió dietilazodicarboxilato (0,32
ml, 2 mmol), gota a gota, durante un periodo de 2 min. La mezcla de
reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó
durante 16 h. Después se calentó hasta 55-58ºC
durante 4 h y se concentró hasta sequedad. El producto crudo se
purificó por cromatografía rápida, eluyendo con hexanos/acetato de
etilo (7:3), para dar el éster 6 en forma de sólido amarillo
(0,13 g, 17,4%).
^{1}H RMN (CDCl_{3})
9,2-8,4 (m, 3H), 5,54 (m, 1H),
5,41 (br s, 1H), 0,80 (s, 3H)
Una disolución del éster 6 (0,13 g, 0,28 mmol) en
THF (10 ml) y agua (2 ml) se trató con carbonato de potasio (0,02
g, 0,14 mmol) y se agitó durante 8 h. Se añadió hidróxido de litio
(0,02 g, 0,84 mmol) y se continuó la agitación durante otros 30 min.
La mezcla de reacción se diluyó con éter (20 ml), se lavó con
bicarbonato de potasio acuoso al 5% (2 X 20 ml) y se secó con
sulfato de sodio anhidro. La evaporación de los disolventes dio
lugar al alcohol 7 en forma de sólido ceroso (0,073 g, 96%) de color
morado. Se comprobó que este producto estaba contaminado con
pequeñas cantidades de la
3\beta-hidroxiestra-5(10),6,8-trien-17-ona
14.
El análisis por ^{1}H RMN (CDCl_{3}) coincide
con la muestra obtenida a partir de la separación, por HPLC
preparativa, de 5A y 5B.
Análisis por CG/EM (derivado sililado) de
5B: M/Z = 344; tiempo de retención 15,592 min.
Se disolvió el alcohol crudo 5B (0,07 g,
0,25 mmol) en THE (5 ml) y se trató con complejo de
trietilamina-trióxido de azufre (0,1 g, 0,55 mmol)
durante 48 h. El precipitado cristalino se aisló por filtración, se
disolvió en agua (5 ml) y se trató con 0,1 NaOH_{acuoso} hasta pH
10. La disolución acuosa se lavó con éter (2 X 10 ml) y se
liofilizó, para proporcionar 7 en forma de sólido apelusado
(70 mg).
Análisis por CL/EM (Electronebulización de iones
negativos) de 7: M/Z = 351; tiempo de retención = 31,54
min.
^{1}H RMN (CDCl_{3})
0,78 (1H), 1,30 (1H), 1,47 (td, 1H), 1,77 (1H),
1,80 (1H), 1,84 (1H), 1,88 (1H), 1,93 (1H), 2,02 (1H), 2,08 (1H),
2,19 (dd, 1H), 2,21 (1H), 2,27 (1H), 2,30 (1H), 2,40 (1H), 2,44
(1H), 2,48 (dd, 1H), 2,54 (bd, 1H), 2,63 (bd, 1H), 4,78 (m, 1H),
5,40 (bs, 1H).
^{13}C RMN (CDCl_{3})
14,2, 20,7, 25,0, 29,1, 29,2, 32,8, 33,2, 36,7,
36,9, 44,2, 51,0, 51,5, 75,3, 117,1, 123,6, 129,3, 137,3,
223,3.
Preparación
de:
Una disolución de
17\beta-hidroxiestra-5(10),7-dien-3-ona
(1,24 g, 4,5 mmol) en una mezcla de piridina (20 ml) y
diclorometano (20 ml) se trató con anhídrido acético (2,0 eq, 0,86
ml) y DMAP (0,1 eq, 10 mg, 0,08 mmol). La disolución se agitó
durante 16 h a temperatura ambiente y después se vertió en agua (50
ml). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato
de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron
con disolución saturada de NaCl acuoso (50 ml), se secaron con
sulfato de magnesio y se concentraron a baja presión, para dar un
aceite que se purificó por cromatografía rápida en columna de gel
de sílice, eluyendo con EtOAc al 20% /hexano, para dar el acetato
(1,03 g, 72%) en forma de espuma blanca. Una pequeña porción se
recristalizó en Et_{2}O al 10% /hexano, para dar lugar a unas
agujas blancas (p.f. 113-4ºC).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 5,29 (1H, m), 4,77 (dd, J=6,15, 3,7Hz,
1H), 2,76 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,50 (m, 4H), 2,28 (m, 2H), 2,40
(s, 3H), 1,96 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,42 (dt, 13,2,
3,9Hz, 1H), 1,24 (dq, J=12, 3,9Hz, 1H), 0,69 (s, 3H). m / z
(EI) 314 (M^{+}).
Análisis de (C_{20}H_{26}O_{3}) C, H, N:
calculado C: 76,4; H, 8,34, N, 0,0; encontrado C, 76,18, H, 8,20,
N, 0,06,
Una disolución de la cetona 9 (1,03 g,
3,28 mmol) en THF seco (20 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno se
trató, por medio de una jeringa, con hidruro de
tri-ter-butoxialuminio y litio (1,0 M, 1,5 eq, 4,92 ml, 4,92
mmol). Tras 2 h, la disolución se vertió en HCl 1N (100 ml). Las
capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con éter (3 x 50
ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con disolución
saturada de NaCl acuoso (50 ml), se secaron con sulfato de magnesio
y se concentraron a baja presión, para dar un sólido blanco (1,08
g), R_{f} 0,3 (EtOAc al 30% /hexano), que se utilizó sin
purificación ulterior.
A una disolución de los alcoholes 10 (1,08
g, 3,42 mmol) en diclorometano (20 ml) se le añadió imidazol (1,6
eq, 0,37 g, 5,43 mmol), seguido por cloruro de
ter-butildifenilsililo (1,6 eq, 1,42 ml, 3,64 mmol). La
mezcla se agitó durante 16 h a temperatura ambiente en atmósfera de
nitrógeno, después se vertió en HCl 1N (100 ml). Las capas se
separaron y la fase acuosa se extrajo con éter (3 x 50 ml). Las
capas orgánicas se combinaron, se lavaron con disolución saturada
de NaCl acuoso (50 ml), se secaron con sulfato de magnesio y se
concentraron a baja presión, para dar un aceite (2,2 g), Rf 0,55
(EtOAc 10% /hexano), que se utilizó sin purificación
ulterior.
A los acetatos 11 (2,2 g, 4,0 mmol) en una
mezcla de metanol (60 ml) y diclorometano (10 ml) se les añadió
carbonato de potasio (0,1 eq, 55 mg, 0,4 mmol). Tras agitar durante
4 h se añadió una porción adicional de carbonato de potasio (1,0 eq,
0,55 g, 4,0 mmol). La mezcla se agitó durante 16 h y se añadió más
carbonato de potasio (1,0 eq, 0,55 g, 4,0 mmol). Tras 24 h se
añadió agua (100 ml), las capas se separaron y la fase acuosa se
extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Las capas orgánicas se
combinaron, se lavaron con disolución saturada de NaCl acuoso (100
ml), se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron a baja
presión, para dar un aceite que se purificó por cromatografía
rápida en columna de gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 20%
/hexano, para dar los alcoholes 12 (1,34 g), Rf 0,5 (EtOAc
al 30%/hexano), en forma de espuma blanca, que se utilizó
directamente.
A los alcoholes 12 (1,34 g, 2,6 mmol) en
DMSO (20 ml) que contenía trietilamina (11 eq, 4,0 ml, 28,7 mmol)
se les añadió complejo de trimetilamina-trióxido de
azufre (5,4 eq, 1,97 g, 14 mmol). Tras agitar durante 16 h en
atmósfera de nitrógeno se añadió agua (100 ml) a la mezcla y la
fase acuosa se extrajo con Et_{2}4O (6 x 100 ml). Las capas
orgánicas se combinaron y se lavaron sucesivamente con HCl 1N acuoso
(100 ml), disolución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (100
ml) y disolución saturada de NaCl acuoso (100 ml). La capa orgánica
se secó con sulfato de magnesio y se concentró a baja presión, para
dar un aceite, que se purificó por cromatografía rápida en columna
de gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 10% /hexano, para dar los
alcoholes silílicos protegidos 13 (1,34 g), Rf 0,5 (EtOAc al
20% /hexano), en forma de espuma blanca, que se utilizó
directamente.
A una disolución de los alcoholes silílicos
protegidos 13 (1,16 g, 2,3 mmol) en THF (10 ml) a temperatura
ambiente, en atmósfera de nitrógeno, se le añadió, por medio de una
jeringa, una disolución de fluoruro de tetrabutilamonio (1,0 M, 1,3
eq, 2,9 ml, 3 mmol). Tras agitar durante 24 h, la disolución se
vertió en agua (100 ml) y la fase acuosa se extrajo con acetato de
etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron
sucesivamente con HCl 1N acuoso (100 ml), disolución saturada de
bicarbonato de sodio acuoso (100 ml) y disolución saturada de NaCl
acuoso (100 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio y
se concentró a baja presión, para dar un aceite, que se purificó por
cromatografía rápida en columna de gel de sílice, eluyendo con
EtOAc al 40% /hexano para proporcionar una espuma blanca (0,56 g).
La purificación posterior por HPLC preparativa (Primesphere,
C18-HC, 10\mu, 50 x 20 mm; isocrático: 50/50
MeCN/H2O; Caudal 50 ml/min) dio lugar a
14 [t_{R}= 13,85 min, estereoisómeros
del análogo aromático del anillo B]
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 6,96 (brs, 2H) 4,15 (m, 1H), 2,97 (m,
2H), 2,95-2,50 (m, 6H), 2,50-2,25
(m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,85 (m, 3H), 0,77 y 0,75 (2 singletes,
2H).
m / z (ES-pos) 293
(M+Na^{+})
5A [t_{R}= 17,16 min] (330 mg), p.f.
139-42ºC.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 5,37 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 2,61 (m,
2H), 2,48 (m, 2H), 2,45-2,10 (m, 5H),
2,10-1,80 (m, 7H), 1,7-1,4 (m, 2H),
1,26 (m, 2H), 0,76 (s, 3H).
m / z (ES-pos) 295
(M+Na^{+}).
5B [tR= 18, 68 m] (50 mg), p.f.
124-7ºC.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 5,38 (m, 1H), 4,10 (m, 1H),
2,75-2,45 (m, 3H), 2,45-2,15 (m,
5H), 2,15- 1,95 (m, 2H), 1,95-1,70 (m, 7H),
1,65-1,40 (m, 3H), 1,27 (m, 12H), 0,76 (s, 3H).
m / z (ES-pos) 295
(M+Na^{+}).
A una disolución del alcohol 5A (0,183 g,
0,67 mmol) en THF (2 ml) a temperatura ambiente se le añadió
complejo de piridina-trióxido de azufre (1,3 eq,
0,14 g, 0,87 mmol). La mezcla se agitó durante 4 días en atmósfera
de nitrógeno y después se eliminó el THF a baja presión. El residuo
sólido se lavó con éter (20 ml) y se disolvió en una mezcla de
metanol (10 ml) y agua (10 ml). Se añadió la resina
Dowex-50 (700 mg), la mezcla se concentró a baja
presión y se transfirió a un embudo de vidrio sinterizado. La resina
se lavó con metanol/agua (1:1) hasta que el análisis por TLC de los
lavados demostró que se había eliminado todo el producto (unos 200
mg). La purificación posterior por HPLC (convertido el producto en
sal de trietilamonio durante la cromatografía) (Primesphere,
C_{18}-HC, 10\mu, 50 x 250 mm, S#171320; 10/90
a 25/75 @ 5' a 50/50 @ 15' a 60/40 @ 23' a 65/35 @ 26,5' a 80/20 @
36' a 90/10 @ 31' (MeOH / acetato de trietilamonio (TEAA) 50 mM;
pH=7); Caudal 70,0 ml/min); 950PSI 850UV=214 nm; 900PSI dio lugar a
15 [t_{R} = 31 min] (21 mg, 7%) en forma de goma.
^{1}H RMN (300 MHz, MeOH-d_{4}%)
5,39 (s, 1H), 4,55 (m, 1H), 3,18 (q, J=7,3Hz,
7,6H), 2,61 (br s, 2H), 2,55-1,60 (m, 16H), 1,50
(m, 1H), 1,30 (t, J=7,3Hz, 12,5H), 0,76 (s, 3H). m/z
(ES-neg) 351
(M-NH(C_{2}H_{5})_{3}^{-}).
Claims (26)
1. Compuesto que es la
estra-5(10),7-dien-3\beta-ol-17-ona
o una sal, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, de su
éster 3-sulfato o 3-glucurónido de
estra-5(10),7-dien-3\beta-ol-17-ona
o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista
farmacéutico.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
la sal, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, del éster
3-sulfato o del 3-glucurónido es una
sal de metal alcalino, sal de metal alcalinotérreo, sal de amonio,
sal de alquilamonio que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, o sal
de dialquilamonio que contiene de 1 a 6 átomos de carbono en cada
grupo alquilo, o sal de trialquilamonio que contiene de 1 a 6 átomos
de carbono en cada grupo alquilo.
3. Compuesto según la reivindicación 2, que es el
éster 3-sulfato de
estra-5(10),7-dien-3\beta-ol-17-ona.
4. Sal de sodio del éster
3-sulfato de
estra-5(10),7-dien-3\beta-ol-
17-ona.
5. Compuesto que es la
estra-5(10),7-dien-3\alpha-ol-17-ona
o una sal, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, de su
éster 3-sulfato o 3-glucurónido de
estra-5(10),7-dien-3\alpha-ol-17-ona
o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista
farmacéutico.
6. Compuesto según la reivindicación 5, en el que
la sal, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, del éster
3-sulfato o del 3-glucurónido es una
sal de metal alcalino, sal de metal alcalinotérreo, sal de amonio,
sal de alquilamonio que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, o sal
de dialquilamonio que contiene de 1 a 6 átomos de carbono en cada
grupo alquilo, o sal de trialquilamonio que contiene de 1 a 6 átomos
de carbono en cada grupo alquilo.
7. Compuesto según la reivindicación 6, que es el
éster 3-sulfato de
estra-5(10),7-dien-3\alpha-ol-17-ona.
8. Compuesto según la reivindicación 5, que es la
sal de trietilamonio del éster 3-sulfato de
estra-5(10),7-dien-3\alpha-ol-17-ona.
9. Utilización de un compuesto antioxidante para
la preparación de un medicamento para inhibir o tratar trastornos
patológicos provocados por radicales libres, en el que el compuesto
utilizado es
estra-5(10),7-dien-3\beta-ol-17-ona
o una sal, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, de su
éster 3-sulfato o 3-glucurónido de
estra-5(10),7-dien-3\beta-ol-17-ona
o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista
farmacéutico.
10. Utilización de un compuesto para la
preparación de un medicamento para inhibir el papel de los
radicales libres en el desarrollo patológico de cánceres,
trastornos del sistema nervioso central, demencias, enfermedad de
Alzheimer, osteopatía, envejecimiento, trastornos inflamatorios,
insuficiencia venosa periférica, artritis reumatoide, enfermedades
autoinmunitarias, insuficiencia respiratoria, enfisema, prevención
de la lesión por reperfusión, hepatitis vírica, hepatitis crónica
activa, tuberculosis, psoriasis, lupus eritematoso sistémico,
síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, traumatismo del
sistema nervioso central y apoplejía, o lesión durante los
procedimientos de reperfusión, en el que el compuesto utilizado es
estra-5(10),7-dien-3\beta-ol-17-ona
o una sal, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, de su
éster 3-sulfato o 3-glucurónido de
estra-5(10),
7-dien-3\beta-ol-17-ona
o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista
farmacéutico.
11. Utilización de un compuesto antioxidante para
la preparación de un medicamento para inhibir o tratar trastornos
patológicos provocados por radicales libres, en el que el compuesto
utilizado es
estra-5(10),7-dien-3\alpha-ol-17-ona
o una sal, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, de su
éster 3-sulfato o 3-glucurónido de
estra-5(10),
7-dien-3\alpha-ol-17-ona
o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista
farmacéutico.
12. Utilización de un compuesto para la
preparación de un medicamento para inhibir el papel de los
radicales libres en el desarrollo patológico de cánceres,
trastornos del sistema nervioso central, demencias, enfermedad de
Alzheimer, osteopatía, envejecimiento, trastornos inflamatorios,
insuficiencia venosa periférica, artritis reumatoide, enfermedades
autoinmunitarias, insuficiencia respiratoria, enfisema, prevención
de la lesión por reperfusión, hepatitis vírica, hepatitis crónica
activa, tuberculosis, psoriasis, lupus eritematoso sistémico,
síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, traumatismo del
sistema nervioso central y apoplejía, o lesión durante los
procedimientos de reperfusión, en el que el compuesto utilizado es
estra-5(10),7-dien-3\alpha-ol-17-ona
o una sal, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, de su
éster 3-sulfato o 3-glucurónido de
estra-5(10),7-dien-
3\alpha-ol-17-ona
o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista
farmacéutico.
13. Utilización de un compuesto para la
preparación de un medicamento para proporcionar terapia sustitutiva
con estrógenos o tratar la insuficiencia estrogénica en un mamífero
que lo necesite, en el que el compuesto utilizado es una cantidad
estrogénica de
estra-5(10),7-dien-3\beta-ol-17-ona
o una sal, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, de su
éster 3-sulfato o 3-glucurónido de
estra-5(10),7-dien-3\beta-ol-17-ona
o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista
farmacéutico.
14. Utilización de un compuesto para la
preparación de un medicamento para proporcionar terapia sustitutiva
con estrógenos o tratar la insuficiencia estrogénica en un mamífero
que lo necesite, en el que el compuesto utilizado es una cantidad
estrogénica de
estra-5(10),7-dien-3\alpha-ol-17-ona
o una sal, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, de su
éster 3-sulfato o 3-glucurónido de
estra-5(10),7-dien-3\alpha-ol-17-ona
o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista
farmacéutico.
15. Utilización de un compuesto para la
preparación de un medicamento para tratar los síntomas vasomotores
relacionados con la insuficiencia estrogénica en un mamífero que lo
necesite, en el que el compuesto utilizado es
estra-5(10),7-dien-3\beta-ol-
17-ona o una sal, aceptable desde el punto de vista
farmacéutico, de su éster 3-sulfato o 3- glucurónido
de
estra-5(10),7-dien-3\beta-ol-17-ona
o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista
farmacéutico.
16. Utilización según la reivindicación 15, en la
que los síntomas vasomotores son sofocos.
17. Utilización de un compuesto para la
preparación de un medicamento para tratar los síntomas vasomotores
relacionados con la insuficiencia estrogénica en un mamífero que lo
necesite, en el que el compuesto utilizado es
estra-5(10),
7-dien-3\alpha-ol-17-ona
o una sal, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, de su
éster 3-sulfato o 3-glucurónido de
estra-5(10),7-dien-3\alpha-ol-17-ona
o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista
farmacéutico.
18. Utilización según la reivindicación 17, en la
que los síntomas vasomotores son sofocos.
19. Utilización de un compuesto para la
preparación de un medicamento para tratar o inhibir la osteoporosis
en un mamífero que lo necesite, en el que el compuesto utilizado es
estra-5(10),7dien-3\beta-ol-17-ona
o una sal, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, de su
éster 3-sulfato o 3-glucurónido de
estra-5(10),7-dien-3\beta-ol-17-ona
o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista
farmacéutico.
20. Utilización de un compuesto para la
preparación de un medicamento para tratar o inhibir la osteoporosis
en un mamífero que lo necesite, en el que el compuesto utilizado es
estra-5(10),7dien-3\alpha-ol-17-ona
o una sal, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, de su
éster 3-sulfato o 3-glucurónido de
estra-5(10),7-dien-3\alpha-ol-17-ona
o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista
farmacéutico.
21. Utilización de un compuesto para la
preparación de un medicamento para tratar o inhibir la
aterosclerosis en un mamífero que lo necesite, en el que el
compuesto utilizado es
estra-5(10),7-dien-3\beta-ol-17-ona
o una sal, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, de su
éster 3-sulfato o 3-glucurónido
estra-5(10),
7-dien-3\beta-ol-17-ona
o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista
farmacéutico.
22. Utilización de un compuesto para la
preparación de un medicamento para tratar o inhibir la
aterosclerosis en un mamífero que lo necesite, en el que el
compuesto utilizado es
estra-5(10),7-dien-3\alpha-ol-17-ona
o una sal, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, de su
éster 3-sulfato o 3-glucurónido
estra-5(10),
7-dien-3\alpha-ol-17-ona
o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista
farmacéutico.
23. Composición farmacéutica que comprende
estra-5(10),
7-dien-3\beta-ol-17-ona
o una sal, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, de su
éster 3-sulfato o 3-glucurónido de
estra-5(10),7-dien-3\beta-ol-17-ona
o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista
farmacéutico, y un excipiente farmacéutico.
24. Composición farmacéutica que comprende
estra-5(10),
7-dien-3\alpha-ol-17-ona
o una sal, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, de su
éster 3-sulfato o 3-glucurónido de
estra-5(10),7-dien-3\alpha-ol-17-ona
o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista
farmacéutico, y un excipiente farmacéutico.
25. Compuesto que es la sal de metal alcalino en
3 de estra-5(10),
7-dien-3\beta-ol-17-ona.
26. Compuesto que es la sal de metal alcalino en
3 de estra-5(10),
7-dien-3\alpha-ol-17-ona.
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