ES2200493T3 - Composicion de polimeros e inhibidores de lipasa enlazantes de grasa para el tratamiento de obesidad. - Google Patents
Composicion de polimeros e inhibidores de lipasa enlazantes de grasa para el tratamiento de obesidad.Info
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Abstract
Una composición farmacéutica o juego de partes para tratar la obesidad por administración en un mamífero, que comprende una cantidad eficaz de uno o más polímeros enlazantes de grasas y de uno o más inhibidores de la lipasa.
Description
Polímeros enlazantes de grasas.
La obesidad humana es un problema de salud
reconocido, con aproximadamente 97 millones de personas clínicamente
consideradas de sobrepeso en los Estados Unidos. La acumulación o
mantenimiento de la grasa corporal tiene una relación directa con la
ingestión de calorías. Por consiguiente, uno de los métodos más
comunes de controlar el peso para combatir la obesidad es el uso de
dietas relativamente bajas en grasas, bajas en calorías, es decir,
de dietas que contienen menos grasa y calorías que una "dieta
normal" o que la cantidad consumida generalmente por el
paciente.
La elevada presencia de grasas en muchas de las
fuentes de alimentación limita grandemente las fuentes de
alimentación que se pueden usar en una dieta baja en grasa.
Adicionalmente, las grasas contribuyen al sabor, apariencia y
características físicas de muchos comestibles. Como tales, la
aceptabilidad de las dietas bajas en grasa y el mantenimiento de las
mismas, es difícil.
Para controlar la obesidad han sido propuestos
varios enfoques químicos. Agentes anoréxicos, como dextroanfetamina,
la combinación de medicamentos no anfetamínicos como fentermina y
fenfluramina ("Phen-Fen") y dexfenfluramina
(Redux) sola, se asocian con serios efectos colaterales. Materiales
indigestos como OLESTRA™, aceite mineral o ésteres de neopentilo
(véase patente de los EE.UU. Nº 2.962.419) han sido propuestos como
sustitutos de la grasa alimenticia. El ácido garcínico y sus
derivados han sido descritos en el tratamiento de la obesidad al
interferir en la síntesis de los ácidos grasos. Resinas
vinil-piridina reticuladas e hinchables han sido
descritas como depresoras del apetito mediante el mecanismo de
proporcionar volumen no nutritivo según la patente de los EE.UU. Nº
2.923.662. Técnicas quirúrgicas, como la cirugía para el desvío
temporal del íleon, se emplean en casos extremos.
Sin embargo, métodos para tratar la obesidad,
como los descritos anteriormente, tienen serias limitaciones
permaneciendo la dieta controlada como la técnica prevaleciente para
el control de la obesidad. En sí, se necesitan nuevos métodos para
tratar la obesidad.
La patente de los EE.UU. Nº. 4.432.968 revela
polímeros absorbedores de grasas
farmacológicamente-aceptables que pueden ser
introducidos en el tracto gastrointestinal de animales para
controlar su peso corporal.
Los resúmenes de patentes japonesas del 31 de
marzo de 1995, Nº 2, volumen 95 y
JP-A-06-321.787
describen agentes para inhibir la absorción de hidratos de carbono
que comprenden una poliamina.
La patente francesa
FR-A-2.081.400 enseña preparaciones
farmacéuticas que contienen poliaminas para la absorción de ácidos
biliares y triglicéridos, inhibiendo las lipasas y reduciendo las
cantidades de colesterol y/o triglicéridos.
La patente de los EE.UU. Nº. 4.211.765 revela un
método de control de peso en el que se administran oralmente
polímeros de derivados no saturados de ácido carboxílico,
particularmente polímeros catiónicos como los copolímeros de
dialquil-amino-alquilimidas de
alqueno / anhídrido maleico, para interferir la asimilación de
grasas.
En un primer aspecto, la invención proporciona
una composición farmacéutica o kit de componentes para el
tratamiento de la obesidad en un mamífero por administración oral al
mamífero que comprende una cantidad eficaz de uno o más polímeros
enlazantes de grasas y uno o más inhibidores de la lipasa.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso
de una cantidad eficaz de uno o más polímeros enlazantes de grasas
en la fabricación de un medicamento para la administración
simultánea o secuencial con uno o más inhibidores de la lipasa para
el tratamiento de la obesidad en un mamífero por administración
oral.
Aún en otro aspecto, la invención proporciona una
composición farmacéutica o kit de componentes para reducir la
absorción de grasa alimenticia en un mamífero por la administración
oral al mamífero que comprende una cantidad terapéutica de uno o más
polímeros enlazantes de grasas en combinación con uno o más
inhibidores de la lipasa.
En un aspecto adicional, la invención proporciona
el uso de una cantidad terapéutica de uno o más polímeros enlazantes
de grasas en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de
la esteatorrea por administración oral.
Aún en un aspecto adicional, la invención
proporciona el uso de una cantidad eficaz de uno o más polímeros
enlazantes de grasas en la fabricación de un medicamento para la
administración simultánea o secuencial con uno o más inhibidores de
la lipasa para el tratamiento de la hipertrigliceridemia en un
mamífero por administración oral.
La administración de un polímero enlazante de
grasas de la invención facilita la excreción de grasa del cuerpo sin
digerir, con efectos colaterales mínimos y toxicidad baja. Los
polímeros enlazantes de grasas se administran en combinación con una
cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de lipasa, como los
inhibidores de lipasa pancreática descritos en la patente de los
EE.UU. Nº 4.598.089 de Hadvaril y colaboradores. La administración
combinada puede reducir a menudo efectos colaterales indeseables
encontrados cuando los inhibidores de la lipasa, en particular, los
inhibidores de la lipasa pancreática lipstatina y
tetrahidrolipstatina se administran solos. Por ejemplo, un efecto
colateral serio resultado de la administración de un inhibidor de
lipasa es la esteatorrea, o "taburetes grasos".
Los polímeros enlazantes de grasas de la
invención comprenden al menos una región enlazante de grasas. Una
región enlazante de grasas puede incluir una región que tenga una
carga positiva, una región que es hidrófoba o una región que tenga
una carga positiva y es hidrófoba.
En una realización, el polímero enlazante de
grasas es un polímero alifático seleccionado del grupo que comprende
polialquilacrilatos, poliacrilamidas, polialquilmetacrilatos,
polimetacrilamidas,
poli-N-alquilacrilamidas,
poli-N-alquilmetacrilamidas, sus
derivados sustituidos y sus copolímeros. Por ejemplo, los derivados
sustituidos de los polímeros se pueden caracterizar por uno o más
sustituyentes como grupos alquilos sustituidos o no sustituidos,
saturados o no saturados y grupos arilos sustituidos o no
sustituidos. Son sustituyentes convenientes de los grupos alquilos o
arilos, pero no se limitan a éstos, grupos catiónicos o neutros,
tales como alcóxidos, arilos, arilóxidos, aralquilos, halógenos,
aminas y grupos amonio. Por ejemplo, el polímero puede ser
poli(dimetilamino-propilacrilamida),
poli(trimetilamonio-etilacrilato),
poli(trimetilamonio-etilmetacrilato),
poli(trimetilamonio-propilacrilamida),
poli(dodecil-acrilato),
poli(octadecil-acrilato),
poli(octadecil-metacrilato) y sus
copolímeros.
En otra realización, el polímero enlazante de
grasas es un polímero sintético de amina. Los polímeros de amina
convenientes por su uso en la invención incluyen, pero no se limitan
a éstos, poli(alilamina), polietilenimina,
poli(vinilamina), poli(dialilamina) y
poli(dialilmetilamina).
Aún en otra realización, el polímero enlazante de
grasas es un polímero que contiene hidroxilos, por ejemplo,
poli(vinilalcohol).
En una realización específica, el polímero
enlazante de grasas es un polímero que contiene aminas, en el que se
ligan una o más regiones hidrófobas a una porción de los nitrógenos
de la amina del polímero de amina. En una realización particular, se
sustituye entre 1 y 60 por ciento del nitrógeno de la amina,
preferentemente, entre 1 y 30 por ciento.
En otra realización, la región hidrófoba del
polímero enlazante de grasas puede incluir un resto hidrófobo, por
ejemplo, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, normal,
ramificado o cíclico con cuatro carbonos al menos. En una
realización particular, el resto hidrófobo es un grupo alquilo de
entre cuatro y treinta carbonos.
En otra realización, la región hidrófoba es un
resto que contiene una amina cuaternaria que tenga un terminal
hidrófobo sustituidos. Regiones hidrófobas convenientes que pueden
incluir un resto hidrófobo y/o un resto que contiene amina
cuaternaria se describen en la presente solicitud y en las patentes
de los EE.UU. Nº 5.607.669, 5.679.717 y 5.618.530.
Aún en otra realización, el polímero enlazante de
grasas se sustituye por un inhibidor de la lipasa como los descritos
en U.S.S.N. 09/005.379 presentada el 9 de enero de 1998 y U.S.S.N.
09/166.510 presentada el 5 de octubre de 1998.
Los polímeros de la presente invención ofrecen
propiedades farmacológicas deseables como unas excelentes
propiedades enlazantes de grasas y baja toxicidad. Además, cuando
los polímeros enlazantes de grasas se administran en combinación con
los inhibidores de la lipasa, como se describe en la presente
solicitud, se pueden disminuir los indeseables efectos colaterales,
como la esteatorrea, experimentados cuando los inhibidores de la
lipasa se administran solos.
"Lipasas" tal como se emplea este término en
la presente solicitud, son enzimas ubicuas que hidrolizan los
enlaces de ésteres en los lípidos neutros. Ejemplos de lipasas
incluyen, pero no se limitan a éstas, lipasas pancreática y
gástrica. Los substratos preferentes de lipasas son insolubles en
agua. Las lipasas exhiben máxima actividad en presencia de la
interfaz lípido/agua. Por ejemplo, la lipasa pancreática que es la
enzima decisiva en la absorción del triglicérido dietético, ejerce
su actividad en la interfaz lípido/agua, conjuntamente con las sales
biliares y la colipasa.
"Inhibidor de lipasas", como se emplea este
término en la presente solicitud, se refiere a compuestos que son
capaces de inhibir la acción de las lipasas, por ejemplo, de las
lipasas gástrica y pancreática. La lipstatina y su derivado
tetrahidrogenado, tetrahidrolipstatina, como se les describió en la
patente de los EE.UU. Nº 4.598.089 por Hadvarv y colaboradores., son
inhibidores potentes de ambas lipasas, la gástrica y la pancreática,
así como de la hidrólisis del éster de colesterol. La lipstatina es
un producto natural de origen microbiano y la tetrahidrolipstatina
es el resultado de la hidrogenación catalítica de la lipstatina.
Otros inhibidores de las lipasas incluyen una clase de compuestos
normalmente denominados panclicinas. Las panclicinas son análogos de
la tetrahidrolipstatina (Véase, por ejemplo, Mutoh, M. y
colaboradores., "Panclicins, Novel Pancreatic Lipase Inhibitors,
II Structural Elucidation" The Journal of Antibiotics.
47(12): 1376-1384 (1994).
\newpage
"Polímeros enlazantes de grasas", como se
emplea este término en la presente solicitud, son polímeros que
absorben, enlazan o se asocian de otra forma con las grasas,
inhibiendo así (parcial o completamente) la digestión, hidrólisis, o
absorción de grasas en el tracto gastrointestinal y/o facilitando la
eliminación de grasa del cuerpo antes de la digestión. Los polímeros
enlazantes de grasas comprenden una o más regiones enlazantes de
grasas. Las "regiones enlazantes de grasas", como se define en
la presente solicitud pueden incluir una región cargada
positivamente, una región hidrófoba, o una región que es tanto
cargada positivamente e hidrófoba.
El término "grasas", como se usa en la
presente solicitud, son aceites sólidos o líquidos compuestos
generalmente por ésteres glicéridos y ácidos grasos. Las fuentes de
grasas incluyen ambas, grasas animales y vegetales, por ejemplo, tal
como se definen en la presente solicitud son grasas los ésteres
triglicéridos de ácidos grasos saturados y/o no saturados, ácidos
grasos libres, diglicéridos, monoglicéridos, ésteres fosfolípidos y
del colesterol,
Una variedad de polímeros pueden emplearse en la
invención descrita en la presente solicitud. Los polímeros son
polímeros sintéticos que pueden ser alifáticos, o aromáticos. Sin
embargo, se prefieren los polímeros sintéticos alifáticos. Un
"polímero" sintético, como se emplea ese término en la presente
solicitud, es un polímero que no se obtiene de fuentes naturales,
sea directamente ni a través de una derivación menor de su
estructura natural. Adicionalmente, el polímero puede ser hidrófobo,
hidrófilo o copolímero de monómeros hidrófobo y/o hidrófilo. Los
polímeros pueden fabricarse de monómeros olefínicos o etilénicos
(como el vinilalcohol, alilamina o ácido acrílico) o polímeros de
condensación.
Por ejemplo, los polímeros pueden incluir
polivinilalcohol, polivinilamina,
poli-N-alquilvinilamina,
polialilamina,
poli-N-alquilalilamina,
polidialilamina,
poli-N-alquildialilamina,
polialquilenimina, otras poliaminas, poliéteres, poliamidas, ácidos
poliacrílicos, polialquilacrilatos, poliacrilamidas, ácidos
polimetacrílicos, polialquilmetacrilatos, polimetacrilamidas,
poli-N-alquilacrilamidas,
poli-N-alquilmetacrilamidas,
poliestirenos, polivinilnaftaleno, polietilvinilbenceno,
poliaminoestireno, polivinilbifenilo, polivinilanisol,
polivinilimidazolilo, polivinilpiridinilo,
polidimetilaminometilestireno,
politrimetilamonio-etilmetacrilato,
politrimetilamonio-etilacrilato, y derivados
sustituidos de los anteriores (por ejemplo, sus monómeros
fluorados), y sus copolímeros. Además, los polímeros se pueden
caracterizar adicionalmente por uno o más sustituyentes, como grupos
alquilos sustituidos y no sustituidos, saturados o no saturados, y
grupos arilos sustituidos y no sustituidos. Los grupos convenientes
para emplear incluyen grupos catiónicos o neutros, como grupos
alcóxidos, arilos, arilóxidos, aralquilos, halógenos, aminas y
amonio.
Los polímeros particularmente preferentes
incluyen polialquilacrilatos, poliacrilamidas,
polialquilmetacrilatos, polimetacrilamidas, poli-N-
alquilacrilamidas,
poli-N-alquilmetacrilamidas y sus
copolímeros. Estos polímeros pueden caracterizarse adicionalmente
por uno o más sustituyentes, como grupos alquilos sustituidos o no
sustituidos, saturados o no saturados, y grupos arilos sustituidos o
no sustituidos. Los sustituyentes convenientes incluyen grupos
catiónicos o neutros, como grupos alcóxidos, arilos, arilóxidos,
aralquilos, halógenos, aminas y amonio, por ejemplo.
Otros polímeros particularmente preferentes
incluyen polímeros de aminas alifáticas, como polialilamina,
polidialilamina, polidialilmetilamina, polivinilamina,
polietilenimina. En una realización específica, el polímero de amina
comprende una o más regiones hidrófobas que se ligan a una porción
de los nitrógenos de la amina del polímero de amina. En una
realización particular, se sustituyen entre 1 y 60 por ciento de los
nitrógenos de amina, preferentemente, entre 1 y 30 por ciento.
En una realización, la región hidrófoba del
polímero enlazante de grasas puede incluir un resto hidrófobo, por
ejemplo, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, normal,
ramificado o cíclico que tenga cuatro carbonos por lo menos. En una
realización específica, el resto hidrófobo es un grupo alquilo de
entre cuatro y treinta carbonos.
En otra realización, la región hidrófoba es una
amina cuaternaria que contiene un resto que tenga un sustituyente
hidrófobo terminal.
Aún en otra realización, la región enlazante de
grasas comprende un nitrógeno, por ejemplo, el nitrógeno de una
amina, capaz de poseer una carga positiva bajo las condiciones
presentes en el tracto gastrointestinal. Por ejemplo, una amina
cuaternaria que contiene resto, o el nitrógeno de una poliamina.
Aún en otra realización, el polímero enlazante de
grasas es un polímero que contiene hidroxilos, por ejemplo,
poli(vinilalcohol) que puede comprender adicionales regiones
enlazantes de grasas. Por ejemplo, el polímero comprende una unidad
de repetición que tiene la fórmula
---[CH_{2}---
\delm{C}{\delm{\para}{\delm{O}{\delm{\para}{\delm{R}{}}}}}H---]
en la que R es una región
hidrófoba.
\newpage
En la literatura de patentes se han informado
otros polímeros y métodos de preparación que pueden usarse en la
invención que se reivindica, por ejemplo, las patentes de los EE.UU.
Nº 5.487.888, 5.496.545, 5.607.669, 5.618.530, 5.624.963, 5.667.775
y 5.679.717 y patentes copatrocinadas pendientes de la serie Nº
08/471.747, 08/482.969,
08/567.933, 08/659.264, 08/823.699, 08/835.857, 08/470.940, 08/461.298, 08/826.197, 08/777.408, 08/927.247,
08/964.956, 08/964.498 y 08/964.536.
08/567.933, 08/659.264, 08/823.699, 08/835.857, 08/470.940, 08/461.298, 08/826.197, 08/777.408, 08/927.247,
08/964.956, 08/964.498 y 08/964.536.
El polímero puede ser lineal o reticulado. La
reticulación puede realizarse haciendo reaccionar el copolímero con
uno o más agentes de reticulación con dos o más grupos funcionales,
como grupos electrofílicos, que reaccionan, por ejemplo, con grupos
amina para formar un enlace covalente. La reticulación en este caso
puede ocurrir, por ejemplo, vía ataque nucleofílico de los grupos
amina del polímero sobre los grupos electrofílicos. Esto produce la
formación de una unidad de puente que liga dos o más átomos de
nitrógeno de amina de cadenas diferentes del polímero. Los agentes
de reticulación convenientes de este tipo incluyen compuestos que
tengan dos o más grupos seleccionados de entre cloruro de acilo,
epóxido y alquil-X, donde X es un grupo saliente
conveniente, como un grupo halógeno, tosilo o mesilo. Ejemplos de
tales compuestos incluyen, aunque no se limitan a éstos,
epiclorhidrina, bicloruro de succinilo, cloruro de acriloílo, éter
butandioldiglicidilo, éter etandioldiglicidilo, dianhídrido
piromelítico y. dihaloalcanos. Estos agentes de reticulación se
refieren en la presente solicitud como agentes de reticulación
multifuncionales.
La composición del polímero también puede ser
reticulada al incluir un comonómero multifuncional como agente
reticulante en la mezcla de reacción de polimerización. Un
comonómero multifuncional puede incorporarse en dos o más cadenas en
crecimiento del polímero, haciendo así que las cadenas reticulen.
Comonómeros multifuncionales convenientes incluyen, aunque no se
limitan a éstos, diacrilatos, triacrilatos y tetracrilatos,
dimetacrilatos, diacrilamidas y dimetacrilamidas. Ejemplos
específicos incluyen diacrilato de etilenglicol, diacrilato de
propilenglicol, diacrilato de butilenglicol, dimetacrilato de
etilenglicol, dimetacrilato de butilenglicol,
metilen-bis(metacrilamida),
etilen-bis(acrilamida),
etilen-bis(metacrilamida),
etiliden-bis(acrilamida),
etiliden-bis(metacrilamida), tetracrilato de
pentaeritritol, triacrilato de trimetilolpropano, dimetacrilato de
bisfenol A, y diacrilato de bisfenol A. Otros monómeros
multifuncionales convenientes incluyen polivinilarenos, como
divinil-benceno.
La cantidad de agente reticulante típicamente
está entre 0,5 y 25% en peso en base al peso combinado de agente
reticulante y de monómeros, siendo 1-20% preferido.
Típicamente, la cantidad de agente reticulante que reacciona con el
polímero, cuando el agente reticulante es un agente multifuncional,
es suficiente para causar entre 0,1 y 20 por ciento de los sitios
nucleofílicos presentes en el monómero, por ejemplo, al reaccionar
una amina con el agente reticulante. En una realización preferente,
entre 3 y 15 por ciento de los sitios nucleofílicos, por ejemplo,
las aminas reaccionan con el agente reticulante multifuncional.
La región o regiones hidrófobas de los polímeros
enlazantes de grasas incluyen pero no se limitan a éstas, por
ejemplo, un resto hidrófobo que es un grupo alquilo sustituido o no
sustituido, normal, ramificado o cíclico que tenga por lo menos
cuatro carbonos. Por ejemplo, un resto hidrófobo como un grupo
alquilo de por lo menos cuatro carbonos puede ligarse al polímero
enlazante de grasas, por ejemplo, a través de una amina del polímero
enlazante de grasas.
Un "resto hidrófobo", como se emplea este
término en la presente solicitud, es un resto que, como una entidad
separada, es más soluble en octanol que en agua. Por ejemplo, el
grupo octilo (C_{8}H_{15}) es hidrófobo porque su alcano padre,
el octano, tiene mayor solubilidad en octanol que en agua. Los
restos hidrófobos pueden ser un grupo hidrocarburo saturado o no
saturado, sustituido o no sustituido. Tales grupos incluyen grupos
alquilos sustituidos y no sustituidos, normales, ramificados o
cíclicos que tengan cuatro átomos de carbono por lo menos, grupos
arilalquilos o heteroarilalquilos, sustituidos o no sustituidos, y
grupos arilos o heteroarilos sustituidos o no sustituidos.
Preferentemente, el resto hidrófobo incluye un grupo alquilo de
entre cuatro y treinta carbonos. Ejemplos específicos de restos
hidrófobas convenientes incluyen los siguientes grupos alquilos,
n-hexilo, n-heptilo,
n-octilo, n-nonilo,
n-decilo, n-undecilo,
n-dodecilo, n-tetradecilo,
n-octadecilo, 2-etilhexilo,
3-propil-6-metil-decilo
y sus combinaciones. Otros ejemplos de restos hidrófobas
convenientes incluyen grupos haloalquilos de por lo menos seis
carbonos (por ejemplo, el 10-halodecilo), grupos
hidroxialquilos de por lo menos seis carbonos (por ejemplo,
11-hidroxiundecilo) y grupos aralquilos (por
ejemplo, bencilo).
La región o regiones cargadas positivamente de
los polímeros enlazantes de grasas incluyen, pero no se limitan a
éstas, por ejemplo, un nitrógeno de amina capaz de poseer una carga
positiva bajo las condiciones presentes en el tracto
gastrointestinal y un resto que contiene una amina cuaternaria. Los
restos que contienen la amina cuaternaria conveniente incluyen
grupos alquilos, trialquilamonios, también llamados grupos
alquilamonios. El término, "alquilamonio", como se usa en la
presente solicitud, se refiere a un grupo alquilo que es sustituido
por un nitrógeno que lleva tres sustituyentes adicionales. Así, el
átomo de nitrógeno es un átomo de nitrógeno de amonio que lleva un
alquileno sustituyente que enlaza el átomo de nitrógeno de amonio al
polímero y tres sustituyentes alquilos terminales adicionales que
tengan de uno a veinticuatro carbonos. Un "sustituyente
terminal" del resto que contiene la amina cuaternaria, como se
emplea este término en la presente solicitud, es cualquiera de los
tres sustituyentes del nitrógeno de la amina cuaternaria que no es
la cadena de carbono entre la cadena del polímero y el nitrógeno del
centro de amonio cuaternario. En una realización específica, el
polímero es un polímero de amina y el grupo alquileno enlaza el
átomo de nitrógeno de amonio al átomo de nitrógeno del polímero. Se
entenderá que pueden ligarse los restos múltiples a la misma amina
y/o diferentes aminas de la composición del polímero.
\newpage
En otra realización, el resto que contiene la
amina cuaternaria puede llevar al menos un sustituyente alquilo
hidrófobo terminal, como un grupo alquilo que tenga entre cuatro y
veinticuatro carbonos, por lo que proporciona en combinación una
región hidrófoba y una región positivamente cargada.
Un grupo alquilamonio incluirá adicionalmente un
contraión cargado negativamente, como una base conjugada de un ácido
farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de contraiones conveniente
incluyen Cl^{-}, PO_{4}^{3-}, Br^{-},
CH_{3}SO_{3}^{-}, HSO_{4}^{-}, SO_{4}^{2-},
HCO_{3}^{-}, CO_{3}^{2-}, acetato, lactato, succinato,
propionato, butirato, ascorbato, citrato, maleato, folato, un
derivado de aminoácido y un nucleótido.
Los grupos de alquilamonio convenientes son de la
fórmula general, (I)
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ \hskip-3mm R ^{1} \cr \+
\hskip-3mm |\cr --(CH _{2})_{n} -- \+
\hskip-3mm N ^{+} --R ^{2} \cr \+
\hskip-3mm | \hskip2cm
Y ^{-} \cr \+ \hskip-3mm
R ^{3} \cr}
en la que, R^{1}, R^{2} y R^{3} representan
un grupo alquilo, en la que cada R^{1}, R^{3},
independientemente, es un grupo alquilo normal o ramificado,
sustituido o no sustituido que tenga una longitud de cadena de
átomos de carbono de entre uno y veinticuatro átomos de carbono, n
es un entero que tenga un valor de dos o más e Y es un contraión
cargado negativamente. En una realización particular, R^{1},
R^{2} y R^{3} son todos grupos metilos y n es un entero entre 2
y 12 (por ejemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, ó
12).
El grupo alquilo, que proporciona el grupo
alquileno que se enlaza entre el polímero, por ejemplo y la amina
del monómero que contiene la amina o unidad de repetición, y el
nitrógeno del amonio del grupo alquil trialquilamonio, tiene dos o
más átomos de carbono de longitud. Ejemplos de grupos alquilenos
ligantes preferentes son los grupos etilo, propilo, butilo, pentilo,
hexilo, octilo y decilo. Ejemplos de restos que contienen amina
cuaternaria conveniente incluyen, pero no se limitan a éstos:
3-propil(trimetilamonio),
4-butil(trimetilamonio),
6-hexil(trimetilamonio),
8-octil(trimetilamonio),
10-decil(trimetilamonio),
12-dodecil(trimetilamonio) y sus
combinaciones. Un resto que contiene la amina particularmente
preferida es un grupo
6-hexil(trimetilamonio).
Alternativamente, un resto que contiene la amina
cuaternaria y un resto hidrófobo están presentes en el mismo
sustituyente, proporcionando así en combinación una carga positiva y
una región hidrófoba. Por ejemplo, el nitrógeno de la amina
cuaternaria o nitrógeno del amonio del resto que contiene la amina
cuaternaria se enlaza a la cadena del polímero por un alquileno que
tenga dos o más carbonos. Sin embargo, por lo menos uno de los tres
sustituyentes terminales (R^{1}, R^{2} y R^{3}) del nitrógeno
del amonio es un grupo alquilo hidrófobo que tenga de cuatro a
veinticuatro carbonos. Los sustituyentes terminales restantes son
independientemente cada uno un grupo alquilo normal o ramificado,
sustituido o no sustituido que tenga de uno a veinticuatro carbonos
o un átomo de hidrógeno. En otra realización, al menos dos de los
tres sustituyentes terminales pueden ser grupos alquilos hidrófobos
que tengan de cuatro a veinticuatro carbonos, el resto tiene de uno
a veinticuatro carbonos o un átomo de hidrógeno En una realización
adicional, los tres sustituyentes terminales pueden ser grupos
alquilos hidrófobos que tengan de seis a veinticuatro carbonos.
Un "grupo alquilo hidrófobo", como se emplea
este término en la presente solicitud, incluye un grupo alquilo
sustituido o no sustituido que tenga de cuatro a veinticuatro
carbonos y que es hidrófobo, como se definió antes. El grupo alquilo
hidrófobo puede ser, por ejemplo, un grupo alquilo normal o
ramificado, sustituido o no sustituido que tenga de seis a
veinticuatro carbonos.
Ejemplos particulares de restos que contienen
aminas cuaternarias, que proporcionan ambos el hidrófobo y el
sustituyente que contiene la amina cuaternaria, se incluyen, pero no
se limitan a éstos:
| 4-butil(dioctilmetilamonio), 3-propil(dodecildimetilamonio), |
| 3-propil(octildimetilamonio), 3-propil(decildimetilamonio), |
| 5-pentil(dodecildimetilamonio), 6-hexil(dimetildecilamonio), |
| 6-hexil(decildimetilamonio), 3-propil(tridecilamonio); |
| 3-propil(docosildimetilamonio), 6-hexil(docosildimetilamonio), |
| 4-butil(dodecildimetilamonio), 3-propil(octadecildimetilamonio), |
| 3-propil(hexildimetilamonio), 3-propil(metildioctilamonio), |
| 3-propil(didecilmetilamonio), 3-propil(heptildimetilamonio), |
| 3-propil(dimetilnonilamonio), 6-hexil(dimetilundecilamonio), |
| 4-butil(heptildimetilamonio), 4-butil(dioctilmetilamonio), |
| 6-hexil(octildimetilamonio), 12-dodecil(decildimetilamonio), |
| 3-propil(dimetilundecilamonio) y 3-propil(tetradecildimetilamonio). |
\newpage
Otros restos convenientes, que contienen la amina
cuaternaria, incluyen los análogos secundarios y terciarios, como
4-metilbutil 4(dioctilmetilamonio) y
4,4-dimetilbutil 4 (dioctilmetilamonio).
Los polímeros enlazantes de grasas de la
invención pueden formarse, por ejemplo, por reacción de un polímero,
que puede ser lineal o reticulado, con un agente de alquilación
conveniente o por polimerización de un monómero alquilado.
Un "agente de acilación", como se emplea
este término en la presente solicitud, significa un reactante que,
al reaccionar con un monómero o un copolímero caracterizados por una
unidad de repetición de la invención y que tiene un sitio
nucleofílico capaz de reaccionar con el agente de acilación, causa
un acilo sustituyente, en particular un acilo sustituyente
hidrófobo, como se describe en la presente solicitud, enlazado
covalentemente a uno o más sitios en el polímero enlazante de
grasas, por ejemplo, los átomos de nitrógeno de aminas u oxígenos de
hidroxilos de un monómero o polímero que tengan o amina o
hidroxilos, respectivamente. Adicionalmente, cuando se emplean
sustituyentes múltiples, ellos pueden ligarse a los mismos y/o
diferentes sitios nucleofílicos del polímero enlazante de grasas,
por ejemplo, los mismos y/o diferentes nitrógenos de amina de un
polímero enlazante de grasas que contiene amina, u oxígenos de
hidroxilos de un polímero que contiene hidroxilos.
Los agentes de acilación convenientes son
compuestos que comprenden un grupo acilo o derivado del acilo, por
ejemplo un anhídrido. Por ejemplo, cuando el agente de acilación es
el anhídrido acético, el nucleófilo es modificado por la adición de
un grupo del acetilo. Agentes de acilación convenientes para la
adición de un resto hidrófobo contienen un grupo acilo que tenga por
lo menos cuatro átomos de carbono, que se ligan a un grupo saliente
como un halógeno (por ejemplo, el cloro, bromo o iodo). Los ésteres
activados también son agentes de acilación convenientes. Ejemplos de
agentes de acilación convenientes que proporcionan un resto
hidrófobo incluyen haluros de acilo que tengan cuatro átomos de
carbono por lo menos, como haluro de butirilo, haluro de valerilo,
haluro de hexanonilo, haluro de heptanonilo, haluro de octanonilo,
haluro de nonanoílo, haluro de decanoílo, haluro de undecanoílo y
sus combinaciones.
Un "agente de alquilación", como se emplea
este término en la presente solicitud, significa un reactante que,
al reaccionar con un monómero o un copolímero, caracterizados por
una unidad de repetición de la invención y que tengan un sitio
nucleofílico capaz de reaccionar con el agente de alquilación,
causan un sustituyente hidrófobo, como se describe en la presente
solicitud, enlazado covalentemente a uno o más sitios en el polímero
enlazante de grasas, por ejemplo, los átomos de nitrógeno de amina o
de oxígenos del hidroxilo de un monómero o polímero que contienen
amina o hidroxilos, respectivamente. Adicionalmente, cuando se
emplean sustituyentes múltiples, ellos pueden ligarse a los mismos
y/o diferentes sitios nucleofílicos del polímero enlazante de
grasas, por ejemplo, los mismos y/o diferentes nitrógenos de amina
de un polímero enlazante de grasas que contiene amina, u oxígenos
del hidroxilo de un polímero que contiene hidroxilos.
Los agentes de alquilación convenientes son
compuestos que comprenden un grupo alquilo o derivado alquilo, que
tenga cuatro átomos de carbono por lo menos, que se ligan a un grupo
saliente, como los grupos halógeno (por ejemplo, cloro, bromo o
iodo), tosilato, mesilato o epóxido.
Ejemplos de agentes de alquilación convenientes,
que proporcionan un resto hidrófobo, incluyen haluros de alquilos
que tengan, por lo menos, cuatro átomos de carbono, como haluro de
n-hexilo, haluro de n-heptilo,
haluro de n-octilo, haluro de
n-nonilo, haluro de n-decilo,
haluro de n-undecilo, n- haluro de dodecilo, haluro
de n-tetradecilo, haluro de
n-octadecilo y sus combinaciones. Otros ejemplos
incluyen: un dihaloalcano que incluye un grupo alquilo de por lo
menos cuatro carbonos (por ejemplo,
1,10-dihalodecano), haluro de hidroxialquilo que
tenga cuatro átomos de carbono, por lo menos (por ejemplo,
11-halo-1-undecanol),
haluro de aralquilo (por ejemplo, haluro de bencilo), una sal
amónica de alquil-epóxido, que tenga, por lo menos,
cuatro átomos de carbono, (por ejemplo, sal de
glicidilpropil-trimetilamonio) y epoxialquilamidas
que tengan, por lo menos, seis carbonos (por ejemplo,
7N-(2,3-epoxipropil) butiramida o
N-(2,3-epoxipropil) hexanamida). Los elementos
halógenos preferentes de haluros de alquilos son bromo y cloro. Los
agentes de alquilación particularmente preferentes que, al
reaccionar con la composición del polímero, causarán la formación de
un polímero de amina producto de la reacción que incluyen un primer
sustituyente, son
1-bromodecano y 1- clorooctano.
1-bromodecano y 1- clorooctano.
Ejemplos de agentes de alquilación convenientes
que pueden proporcionar un resto que contiene la amina cuaternaria
tienen la fórmula general, (I)
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ \hskip-3mm R ^{1} \cr \+
\hskip-3mm |\cr X--(CH _{2})_{n} -- \+
\hskip-3mm N ^{+} --R ^{2} \cr \+
\hskip-3mm | \hskip2cm
Y ^{-} \cr \+ \hskip-3mm
R ^{3} \cr}
en la
que,
\newpage
R^{1}, R^{2} y R^{3} representan un grupo
alquilo, en que cada R es independientemente un grupo alquilo normal
o ramificado, sustituido o no sustituido que tenga una longitud de
cadena de átomos de carbono de entre uno y veinte cuatro átomos de
carbono,
n es un entero que tiene un valor de dos o
más,
X es un grupo saliente como antes se describió
y
Y es un contraión negativamente cargado.
Cuando, por lo menos, uno de los tres
sustituyentes terminales del agente de alquilación de amina
cuaternaria es un grupo alquilo hidrófobo que tiene de cuatro a
veinticuatro carbonos, el agente de alquilación, por consiguiente,
proporciona ambos, un resto hidrófobo y un resto que contiene la
amina cuaternaria. El grupo alquileno en este caso tiene tres o más
átomos de carbono de longitud.
Ejemplos particulares de compuestos de amonio
cuaternarios convenientes como agentes de alquilación incluyen los
siguientes: bromuro de
(4-bromobutil)dioctilmetilamonio, bromuro de
(3- bromopropil)dodecildimetilamonio, bromuro de
(3-cloropropil)dodecildimetilamonio, bromuro
de (3-cloropropil)decildimetilamonio, bromuro
de
(5-tosilpentil)dodecildimetilamonio, bromuro de (6-bromohexil)dimetildecilamonio, bromuro de (12- bromododecil)decildimetilamonio, bromuro de (3-brornopropil)tridecilamonio, bromuro de (3-bromopropil)docosildimetilamonio, bromuro de (6-bromohexil)docosildimetilamonio, bromuro de (4clorobutil)dodecildimetilamonio, bromuro de (3-cloropropil)octadecildimetilamonio, bromuro de (3-bromopropil)octildimetilamonio , bromuro de (4-iodobutil)dioctilmetilamonio, bromuro de (2,3-epoxi propil)decildimetilamonio, y bromuro de (6-bromohexil)docosildimetilamonio.
(5-tosilpentil)dodecildimetilamonio, bromuro de (6-bromohexil)dimetildecilamonio, bromuro de (12- bromododecil)decildimetilamonio, bromuro de (3-brornopropil)tridecilamonio, bromuro de (3-bromopropil)docosildimetilamonio, bromuro de (6-bromohexil)docosildimetilamonio, bromuro de (4clorobutil)dodecildimetilamonio, bromuro de (3-cloropropil)octadecildimetilamonio, bromuro de (3-bromopropil)octildimetilamonio , bromuro de (4-iodobutil)dioctilmetilamonio, bromuro de (2,3-epoxi propil)decildimetilamonio, y bromuro de (6-bromohexil)docosildimetilamonio.
Otros agentes de alquilación convenientes
incluyen los análogos secundarios y terciarios, como bromuro
de
(3-bromobutil)dioctilmetilamonio y bromuro de (3-cloro-3,3-dimetil-propil)dioctilmetilamonio.
(3-bromobutil)dioctilmetilamonio y bromuro de (3-cloro-3,3-dimetil-propil)dioctilmetilamonio.
Ejemplos de agentes de alquilación
alquiltrimetilamonio convenientes incluyen sales de trimetilamonio
de haluros de alquilo como: sal de
(4-halobutil)trimetilamonio; sal de
(5-halopentil)trimetilamonio; sal de
(6-halohexil)trimetilamonio, sal de
(7-haloheptil)trimetilamonio, sal de
(8-halooctil)trimetilamonio, sal de
(9-halononil)trimetilamonio, sal de
(10-halodecil)trimetilamonio, sal de
(11-haloundecil)trimetilamonio, sal de
(12-halododecil)trimetilamonio, y sus
combinaciones. Un agente de alquilación que contiene la amina
cuaternaria particularmente preferido es
(6-bromohexil) bromuro de trimetilamonio.
En otra realización, el polímero enlazante de
grasas puede tener un inhibidor de lipasas covalentemente enlazado
al polímero como se describe en el documento U.S.S.N. 09/005,379,
presentada el 9 de enero de 1998 y U.S.S.N. 09/166,510, presentada
el 5 de octubre de 1998.
En una realización más, el polímero enlazante de
grasas puede administrarse en combinación con un inhibidor de la
lipasa que está covalentemente enlazado a un polímero como se
describe en U.S.S.N. 09/005,379 presentada el 9 de enero de 1998 y
U.S.S.N. 09/166,510 presentada el 5 de octubre de 1998.
Los términos "cantidad terapéutica" y
"cantidad terapéuticamente eficaz" como se emplean en la
presente solicitud son sinónimos. Los términos se refieren a una
cantidad que es suficiente para tratar la obesidad, reducir la
absorción de grasa, facilitar la eliminación de grasa antes que
digerirla o tratar la hipertrigliceridemia. La dosificación de
polímero enlazante de grasas administrada al paciente variará,
dependiendo entre otras cosas del peso y la salud general del
paciente. La dosificación puede determinarse con respecto a la
práctica médica establecida. La cantidad de polímero enlazante de
grasas administrada puede estar en el intervalo de 0,01 mg/kg de
peso corporal/día a 1 g/kg de peso corporal/día. La cantidad de
inhibidor de la lipasa que puede administrarse en combinación con
los polímeros enlazantes de grasas de la invención puede
determinarse con respecto a la práctica médica aceptada.
Como se reveló anteriormente el polímero
enlazante de grasas generalmente se administra en combinación con un
inhibidor de la lipasa, como se describe en la presente solicitud.
El término "en combinación" en este contexto incluye ambas, la
administración simultánea o secuencial (cualquier tipo de compuesto
primero) del polímero enlazante de grasas y el inhibidor de lipasa'.
El polímero enlazante de grasas y el inhibidor de la lipasa, cuando
se usan en combinación, pueden emplearse juntos en la misma fórmula
de dosificación o en fórmulas de dosificación separadas, tomados al
mismo tiempo o dentro de un lapso de tiempo, en las que ambos, el
polímero enlazante de grasas y el inhibidor de la lipasa, están
presentes en una cantidad terapéuticamente eficaz.
Los polímeros enlazantes de grasas de la
invención pueden formularse usando los materiales coadyuvantes
farmacéuticos, inertes y convencionales en los formularios de
dosificación, que sean convenientes para la administración oral. Los
formularios de dosificación oral incluyen tabletas, cápsulas,
suspensión, soluciones y análogos. La identidad de los materiales
coadyuvantes inertes, que se usan para formular los polímeros
enlazantes de grasas de la invención, serán inmediatamente evidentes
a los expertos en la técnica. Estos materiales coadyuvantes, de
naturaleza tanto inorgánica u orgánica, incluyen, por ejemplo,
gelatina, albúmina, lactosa, almidón, estearato magnésico,
preservantes (estabilizadores), fundentes, emulsionantes, sales y
tampones.
\newpage
En los pacientes con hipertrigliceridemia se
entenderá que el paciente no necesariamente sufre de
hipercolesterolemia.
Se añadió dialilamina (DAA) (2000,3 g) lentamente
durante un período de 2 días a HCl concentrado (2035,6 g). La
temperatura de reacción se mantuvo por debajo de 10ºC, enfriando el
balón en un baño de hielo-sal-agua y
ajustando la velocidad de adición. El pH a temperatura ambiente de
la solución de DAA-HCl resultante (68,16%
DAA-HCl) fue 0,005.
En un balón de fondo redondo, 4 bocas y 12 litros
de capacidad, equipado con un agitador por encima y un condensador
de aire se añadió DAA-HCl (3667,8 g de una solución
a 68,16%) y agua desionizada (4665,5 g). La solución resultante
tenía un pH de 0,741. Al balón se añadió NaOH (66,8 g de una
solución acuosa al 50%). La solución resultante tenía un pH de
2,554. Se burbujeó nitrógeno gaseoso a través de la solución, vía
una aguja de acero inoxidable, con agitación y evacuando por la
parte superior del condensador de aire durante 2 horas. La línea de
nitrógeno se puso encima del condensador de aire con presión
positiva desde un generador de burbujas de aceite mineral. Al balón
se añadieron 125,0 g de solución recién hecha de
V-50 (Wako Chemicals. USA, Inc., Richmond, VA) al
20% en agua desionizada. Ésta se añadió mediante jeringa a través de
un septum. La solución de V-50 no fue desgaseada con
nitrógeno. La solución se calentó a 60ºC durante un período de 1
hora y 8 minutos, con un manto calorífico conectado a un controlador
de temperatura J-Kem. La solución se calentó a 60ºC
durante 18 horas. Después de las primeras 18 horas de calentamiento,
la solución de reacción se dejo enfriar lentamente hasta 49ºC y al
balón se añadieron 125,0 g de solución recién hecha de
V-50 al 20% en agua desionizada. La solución se
calentó a 60ºC durante un período de aproximadamente 15 minutos, con
un manto calorífico conectado a un controlador de temperatura
J-Kem. La solución se calentó a 60ºC durante 18
horas. Después del segundo período de 18 horas de calentamiento, la
solución de reacción se dejo enfriar lentamente hasta 40ºC y se
añadieron al balón 125,0 g de solución recién hecha de
V-50 al 20% en agua desionizada. La solución se
calentó por encima de 60ºC durante un período de aproximadamente 15
minutos, con un manto calorífico conectado a un controlador de
temperatura J-Kem. La solución se calentó a 60ºC
durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la
solución era una solución de color naranja oscuro, transparente,
viscoso-fluida. Los contenidos del balón se
combinaron con agua desionizada (4166,7 g). La solución resultante
tenía un pH de 4,4. El análisis SEC: peso molecular 61494 daltons;
polidispersión 2.43.
Clorhidrato de poli(alilamina) (200 g de
solución acuosa al 50%, 1,07 mol equivalente de monómero) se
disolvió en una mezcla de etanol (213 ml) y agua (125 ml) en un
balón de fondo redondo y 1 litro de capacidad, equipado con un
agitador mecánico por encima. El pH de la solución se llevó a
10,0-10,2 por la adición de NaOH (solución al 50%).
A la solución rápidamente agitada se añadió luego de una sola vez
Epiclorhidrina (2,97 g, 32,07 mmoles). Esta mezcla se agitó a
temperatura ambiente (19-22ºC) hasta que formara un
gel (aprox. 30 min), entonces la agitación fue suspendida y la
mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente durante 20 horas.
Después de transcurridas 20 horas del inicio de la reacción, el gel
se transfirió a un cubo de 5 litros de capacidad con 3 litros de
agua desionizada. La mezcla se agitó luego con un agitador mecánico
por encima hasta que el gel se dispersara bien en la solución. El pH
se ajustó luego a < 1 usando HCl concentrado. La mezcla fue luego
filtrada al vacío a través de papel de filtro Whatman 541. El gel
del polímero filtrado luego se reunió y se purificó por suspensión
en 4 litros de agua desionizada, seguido por la filtración a vacío a
través de papel de filtro Whatman 541. El procedimiento de
suspensión en agua desionizada, seguido de la filtración a vacío,
fue repetido varias veces hasta que la conductibilidad de la
suspensión del gel del polímero fue < 0,5 mS/cm. Después de la
última filtración a vacío, el gel del polímero se transfirió a
varias bandejas secantes Pyrex y colocadas en un horno de convección
a 70ºC para secar (durante 24 - 48 horas). El sólido seco se molió a
un polvo fino mediante un molinillo de laboratorio con cuchillas de
acero inoxidable y se pasó a través de un tamiz Nº 0 (malla 50) para
quitar los gránulos grandes. El producto molido se puso luego en un
horno a vacío a 60ºC y 28 mm Hg durante por lo menos 16 horas.
Rendimiento = 83%.
| Ejemplo 1 | Poliamina | Xlink*, %mol |
| 4 | Poli(alilamina) HCl | 6 |
| 5 | Poli(alilamina) HCl | 9 |
| 6 | Poli(alilamina) HCl 10% mol C 12H 25 | 3 |
| (preparada según el Ej. 82) | ||
| 7 | Polietilenimina | 3 |
| 8 | Polietilenimina | 6 |
| 9 | Poli(dialilamina) HCl | 3 |
| 10 | Poli (dialilamina) HCl | 4,5 |
| 11 | Polidialilamina) HCl | 6 |
| 12 | Poli (dialilmetilamina) HCl | 4,5 |
| 13 | Poli(vinilamina) | 4,5 |
| *Xlink - unidas por X (por las siglas de su expresión inglesa, X linked) |
Clorhidrato de poli(alilamina) (200 g de
solución acuosa al 50%, 1,07 mol equivalente de monómero) se
disolvió en una mezcla de etanol (213 ml) y agua (125 ml) en un
balón de fondo redondo y 1 litro de capacidad equipado con un
agitador mecánico por encima. El pH de la solución se llevó a
10,0-10,2 por la adición de NaOH (solución al 50%).
A la solución rápidamente agitada luego se añadió epiclorhidrina en
una sola porción; (2.97 g, 32,07 mmoles). Esta mezcla se agitó a
temperatura ambiente (19-22ºC) durante 20 horas.
Después de transcurridas 20 horas del inicio de la reacción, el pH
se ajustó a 11,5-12,0 por la adición de una solución
al 50% de NaOH. La mezcla de reacción se vertió en un vaso de 5
litros de capacidad conteniendo 2 litros de metanol agitados por
encima con un agitador mecánico. Se observó un precipitado fino al
ser agitada esta mezcla durante 30 minutos. La mezcla fue filtrada
al vacío a través de papel de filtro Whatman 541 y el filtrado claro
se acidificó con HCl concentrado (pH <1), produciendo un
precipitado de polímero espeso y una solución turbia. La solución de
metanol nublada se decantó aparte del producto sólido crudo. El
precipitado se disolvió en una cantidad mínima de agua (aprox. 300
ml) y se acidificó con HCl concentrado a un pH de < 2. La
solución acuosa del polímero se vertió luego con agitación mecánica
por encima en un vaso de 3 litro conteniendo por lo menos 5
volúmenes (aprox. 1.5 litros) de metanol (puede usarse isopropanol
en lugar del metanol en esta etapa). El producto polimérico
precipitó como un sólido blanco. Después de agitar durante 15
minutos, el precipitado fue separado de la solución por decantación
y suspendido en 2 litros de alcohol isopropílico. El sólido se rompe
usando una espátula de metal y la mezcla se agitó durante 2 horas.
El alcohol isopropílico fue separado por decantación y el producto
de nuevo fue suspendido en 2 litros de alcohol isopropílico fresco.
Después de 2 horas de agitar, el solvente se decantó y el producto
sólido se puso en un horno de convección a 70ºC para secar (durante
24-48 horas). El sólido seco se molió a un polvo
fino usando un molinillo de laboratorio con cuchillas de acero
inoxidable y se pasó a través de un tamiz (malla 50) para quitar los
gránulos grandes. El producto molido se puso luego en un horno a
vacío a 60ºC y 28 mmHg durante por lo menos 16 horas. Rendimiento =
88%.
Clorhidrato de Poli(dialilamina) (3250 g
de solución acuosa al 20%, 4,86 mol equivalente de monómero) se puso
en un cubo de 20 litros equipado con un agitador mecánico por
encima. El pH de la solución se llevó a 10,6 por la adición de NaOH
(solución al 50%). A la solución rápidamente agitada se añadió luego
de una sola vez Epiclorhidrina (2,97 g, 32,07 mmoles). Esta mezcla
se agitó a temperatura ambiente (19-22ºC) durante 20
horas. Resultaba una solución viscosa. El metanol (10 litros) se
añadió y el pH se ajustó a >11,5 usando una solución de NaOH al
50%. Esta solución se filtró para quitar el polímero reticulado
insoluble. El filtrado claro se acidificó con HCl concentrado a un
pH de < 2 y el producto del polímero se precipitó con la adición
de un volumen grande de etanol. El sólido fue reunido por
decantación y lavado con isopropanol. El producto sólido se puso
luego en un horno de convección a 70ºC para secar (durante 24 - 48
horas). El sólido seco se molió a un polvo fino usando un molinillo
de laboratorio con cuchillas de acero inoxidable y se pasó a través
de un tamiz (malla 50) para quitar los gránulos grandes. El producto
molido se puso luego en un horno a vacío a 60ºC y 28 mmHg durante
por lo menos 16 horas. Rendimiento = 355 g.
Poli(alilamina)HCl reticulada con
(3% mol) Epiclorhidrina (100 g de sólido seco, 1,05 mol equivalente
de monómero) se suspendió en metanol (1250 ml) en un balón de fondo
redondo de 3 litros de capacidad, equipado con un agitador mecánico
por encima, un condensador de aire y una sonda de termopar. Agua
desionizada (750 ml) se añadió lentamente a la suspensión con buena
agitación y la mezcla fue agitada hasta que se obtuvo una suspensión
uniforme (aprox. 3 horas). La mezcla se calentó luego a 70ºC y el pH
de la solución se llevó a 10,0-10,2 por la adición
de NaOH (solución al 50%). 1-Bromododecano (26.17
g, 0.105 moles) se añadió luego a la solución agitada de una sola
vez. Esta mezcla se agitó a 70ºC durante 20 horas. El pH de la
solución se verificó periódicamente durante este tiempo y se mantuvo
a 10,0 - 10,2 por la adición de cantidades pequeñas de 50% NaOH.
Después de 20 horas de reacción, la mezcla se enfrió a temperatura
ambiente y el pH se ajustó a < 1 usando HCl concentrado. La
mezcla de reacción se vertió luego en un vaso de 5 litros de
capacidad conteniendo 3 litros de metanol agitado con un agitador
mecánico por encima. La mezcla fue agitada hasta que se obtuvo una
suspensión uniforme. La mezcla luego fue filtrada al vacío a través
de papel de filtro Whatman 541. El gel del polímero filtrado fue
reunido y suspendido en 3 litros de metanol fresco. La suspensión
del metanol se acidificó a un pH de < 1 con HCl concentrado. La
mezcla fue luego filtrada al vacío a través de papel de filtro
Whatman 541. El gel del polímero filtrado fue reunido y suspendido
en 4 litros de 2M NaCl solución acuosa. La suspensión acuosa se
acidificó a un pH de < 1 con HCl concentrado. La mezcla fue luego
filtrada al vacío a través de papel de filtro Whatman 541. El gel
del polímero filtrado fue luego reunido y purificado por la
suspensión en 4 litros de agua desionizada, seguido por la
filtración al vacío a través de papel de filtro Whatman 541. El
procedimiento de suspensión en agua desionizada, seguida por la
filtración a vacío, fue varias veces repetido hasta que la
conductibilidad del gel del polímero suspendido fue < 0,5 mS/cm.
Después de la última filtración al vacío, el gel del polímero se
transfirió a varias bandejas secantes de Pyrex y se puso en un
horno de convección a 70ºC para secar (durante 24 - 48 horas). El
sólido seco se molió a un polvo fino, usando un molinillo de
laboratorio con cuchillas de acero inoxidable, y se pasó a través de
un tamiz (malla 50) para quitar los gránulos grandes. El producto
molido se puso luego en un horno a vacío a 60ºC y 28 mmHg, durante
por lo menos 16 horas. Rendimiento = 82%.
| Ejemplo | Poliamina unidas por X | Agente alquilante | % mol |
| 17 | Poli(alilamina)HCl (3% mol) | 1-Bromohexano | 5 |
| 18 | Poli(alilamina)HCl (3% mol) | 1-Bromohexano | 10 |
| 19 | Poli(alilamina)HCl (3% mol) | 1-Bromohexano | 25 |
| 20 | Poli(alilamina)HCl (3% mol) | 1-Bromohexano | 50 |
| 21 | Poli(alilamina)HCl (3% mol) | 1-Bromoctano | 5 |
| 22 | Poli(alilamina)HCl (3% mol) | 1-Bromoctano | 10 |
| 23 | Poli(alilamina)HCl (3% mol) | 1-Bromoctano | 25 |
| 24 | Poli(alilamina)HCl (3% mol) | 1-Bromoctano | 50 |
| 25 | Poli(alilamina)HCl (3% mol) | 1-Bromododecano | 5 |
| 26 | Poli(alilamina)HCl (3% mol) | 1-Bromododecano | 25 |
| 27 | Poli(alilamina)HCl (3% mol) | 1-Bromododecano | 50 |
| 28 | Poli(alilamina)HCl (3% mol) | 1-Bromoctadecano | 5 |
| 29 | Poli(alilamina)HCl (3% mol) | 1-Bromoctadecano | 10 |
| 30 | Poli(alilamina)HCl (3% mol) | 1-Bromoctadecano | 25 |
| 31 | Poli(alilamina)HCl (3% mol) | 1-Bromo-2-etil(hexano) | 5 |
| 32 | Poli(alilamina)HCl (3% mol) | 1-Bromo-2-etil(hexano) | 10 |
| 33 | Poli(alilamina)HCl (3% mol) | 1-Bromo-2-etil(hexano) | 25 |
| 34 | Poli(alilamina)HCl (3% mol) | 1-Bromo-2-etil(hexano) | 50 |
| 35 | Poli(alilamina)HCl (3% mol) | Bromometil-1-ciclohexano | 5 |
| 36 | Poli(alilamina)HCl (3% mol) | Bromometil-1-ciclohexano | 10 |
| 37 | Poli(alilamina)HCl (3% mol) | Bromometil-1-ciclohexano | 25 |
| Ejemplo | Poliamina unidas por X | Agente alquilante | % mol |
| 38 | Poli(alilamina)HCl (3% mol) | Bromuro de (3-Bromopropil) | 5 |
| trimetilamonio | |||
| 39 | Poli(alilamina)HCl (3% mol) | Bromuro de (3-Bromopropil) | 10 |
| trimetilamonio | |||
| 40 | Poli(alilamina)HCl (3% mol) | Bromuro de (3-Bromopropil) | 25 |
| trimetilamonio | |||
| 41 | Poli(alilamina)HCl (3% mol) | Cloruro de (6-Bromohexil) | 10 |
| trimetilamonio | |||
| 42 | Poli(alilamina)HCl (3% mol) | 1,3-Propan-sulfon | 5 |
| 43 | Poli(alilamina)HCl (3% mol) | 1,3-Propan-sulfon | 10 |
| 44 | Poli(alilamina)HCl (3% mol) | 1,3-Propan-sulfon | 25 |
| 45 | Poli(alilamina)HCl (3% mol) | Ácido 1-Bromoacético | 5 |
| 46 | Poli(alilamina)HCl (3% mol) | Ácido 1-Bromoacético | 10 |
| 47 | Poli(alilamina)HCl (3% mol) | Ácido 1-Bromoacético | 25 |
| 48 | Poli(alilamina)HCl (3% mol) | sal Na del Ácido 2-Bromoetansulfónico | 5 |
| 49 | Poli(alilamina)HCl (3% mol) | sal Na del Ácido 2-Bromoetansulfónico | 10 |
| 50 | Poli(alilamina)HCl (3% mol) | sal Na del Ácido 2-Bromoetansulfónico | 25 |
| 51 | Poli(alilamina)HCl (3% mol) | 2-Bromododecano | 10 |
| (6-Bromohexil) | 10 | ||
| trimetilamonio cloruro | |||
| 52 | Poli(alilamina)HCl (6% mol) | 2-Bromododecano | 10 |
| 53 | Poli(alilamina)HCl (6% mol) | Cloruro de 2-Bromododecano | 10 |
| (6-Bromohexil) trimetilamonio | 10 | ||
| 54 | Poli(alilamina)HCl (3% mol) | Bromuro de (4-clorobutil) | 10 |
| dodecildimetilamonio | |||
| 55 | Poli(alilamina)HCl (3% mol) | Bromuro de (4-clorobutil) | 40 |
| dodecildimetilamonio | |||
| 56 | Poli(etilenimina) HCl (3% mol) | 1-Bromohexano | 5 |
| 57 | Poli(etilenimina) HCl (3% mol) | 1-Bromohexano | 10 |
| 58 | Poli(etilenimina) HCl (3% mol) | 1-Bromohexano | 25 |
| 59 | Poli(etilenimina) HCl (3% mol) | 1-Bromoctano | 5 |
| 60 | Poli(etilenimina) HCl (3% mol) | 1-Bromoctano | 10 |
| 61 | Poli(etilenimina) HCl (3% mol) | 1-Bromoctano | 25 |
| 62 | Poli(etilenimina) HCl (3% mol) | 1-Bromododecano | 5 |
| 63 | Poli(etilenimina) HCl (3% mol) | 1-Bromododecano | 10 |
| 64 | Poli(etilenimina) HCl (3% mol) | 1-Bromododecano | 25 |
| 65 | Poli(dialilamina)HCl (4,5% mol) | 1-Bromohexano | 5 |
| 66 | Poli(dialilamina)HCl (4,5% mol) | 1-Bromohexano | 25 |
| 67 | Poli(dialilamina)HCl (4,5% mol) | 1-Bromohexano | 50 |
| 68 | Poli(dialilamina)HCl (4,5% mol) | 1-Bromoctano | 5 |
| 69 | Poli(dialilamina)HCl (4,5% mol) | 1-Bromoctano | 30 |
| 70 | Poli(dialilamina)HCl (4,5% mol) | 1-Bromoctano | 40 |
| 71 | Poli(dialilamina)HCl (4,5% mol) | 1-Bromododecano | 5 |
| 72 | Poli(dialilamina)HCl (4,5% mol) | 1-Bromododecano | 11 |
| 73 | Poli(dialilamina) HCl (4,5% mol) | 1-Bromododecano | 25 |
| 74 | Poli(dialilamina)HCl (4,5% mol) | Bromuro de (4-clorobutil) | 10 |
| dodecildimetilamonio | |||
| 75 | Poli(dialilamina) HCl (4,5% mol) | Bromuro de (4-clorobutil) | 20 |
| dodecildimetilamonio | |||
| 76 | Poli(dialilamina)HCl (4,5% mol) | Bromuro de (4-clorobutil) | 30 |
| dodecildimetilamonio |
Epiclorhidrina (3% mol) reticulada con
poli(alilamina)HCl (57,4 g de sólido seco, 0,602 mol
equivalente de monómero) se suspendió en metanol (1 litro) en balón
de fondo redondo y 2 litros de capacidad, equipado con un agitador
mecánico por encima, un condensador de aire y una sonda de termopar.
Se añadió lentamente agua desionizada (550 ml) a la suspensión con
buena agitación y la mezcla fue agitada hasta que se obtuvo una
suspensión uniforme (aprox. 3 horas). La mezcla se enfrió luego a
15ºC con un baño de hielo y el pH de la solución se llevó a 9,5 por
la adición de NaOH (50% solución). El anhídrido acético (15,41 g,
0,151 moles) se añadió luego a la solución agitada en una sola
porción. Esta mezcla se agitó a 15ºC durante 30 minutos. El pH de la
solución se mantuvo a 9,5 durante este tiempo por la adición de
cantidades pequeñas de 50% NaOH. Después de los 30 minutos se
observó que el pH de la mezcla era estable. El producto de polímero
crudo fue luego purificado por la suspensión en 4 litros de agua
desionizada seguido por la filtración a vacío a través de papel de
filtro Whatman 541. El procedimiento de suspensión en agua
desionizada seguida por la filtración a vacío fue varias veces
repetido hasta que la conductibilidad del gel del polímero
suspendido fue < 1 mS/cm. El gel del polímero fue luego
suspendido en agua desionizada (2 litros) y la mezcla se acidificó
con HCI concentrado a un pH de < 2,5. La mezcla se filtró luego y
transfirió en varias bandejas secantes de Pyrex. Las bandejas se
pusieron en un horno de convección a 70ºC para secar (durante
24-48 horas). El sólido seco se molió a un polvo
fino usando un molinillo de laboratorio con cuchillas de acero
inoxidable y se pasó a través de un tamiz (malla 50) para quitar los
gránulos grandes. El producto molido se puso luego en un horno a
vacío a 60ºC y 28 mmHg durante por lo menos 16 horas. Rendimiento =
49.9 g
| Ejemplo | Poliamina | Acetilación, % mol |
| 78 | Poli(alilamina) HCl | 50 |
| 79 | Poli(dialilamina) HCl | 25 |
| 80 | Poli(dialilamina) HCl | 50 |
| 81 | Poli(dialilamina) HCl | 100 |
Se disolvió clorhidrato de poli(alilamina)
(200 g de 50% solución acuosa, 1,07 mol 5 equivalentes del monómero)
en una mezcla de etanol (213 ml) y agua (125 ml) y se calentó a 70ºC
en un balón de fondo redondo de 1 litro de capacidad, equipado con
un agitador mecánico por encima, un condensador de aire y una sonda
de termopar. El pH de la solución se llevó a
10,0-10,2 por la adición de NaOH (50% solución).
1-Bromododecano (26,66 g, 0,107 moles) se añadió
luego a la solución agitada en 1 porción. Esta mezcla se agitó a
70ºC durante 20 horas. El pH de la solución se verificó
periódicamente durante este tiempo y se mantuvo a
10,0-10,2 por la adición de cantidades pequeñas de
50% NaOH. Después de 20 horas de reacción, la mezcla se enfrió a
temperatura ambiente y el pH se ajustó a 11,5-12,0
por la adición de una solución de NaOH al 50%. La mezcla de reacción
fue luego vertida en un vaso de 5 litros de capacidad conteniendo 2
litros de metanol agitado con un agitador mecánico por encima. Un
fino precipitado se observó cuando esta mezcla fue agitada durante
30 minutos. La mezcla se filtró al vacío a través de papel de filtro
Whatman 541 y el filtrado claro se acidificó con HCl concentrado (pH
< 1) produciendo un polímero espeso precipitado y una solución
turbia. La solución de metanol nublada se separó por decantación del
producto sólido crudo. El precipitado se disolvió en una cantidad
mínima de agua (aprox. 300 ml) y acidificó con HCl concentrado a un
pH < 2. La solución acuosa del polímero se vertió luego con
agitación mecánica por encima en un vaso de 3 litros de capacidad
conteniendo 5 volúmenes por lo menos (aprox. 1,5 litros) de metanol
(puede usarse isopropanol en lugar del metanol en este etapa). El
producto polimérico precipitó como un sólido blanco. Después de
agitación durante 15 minutos, el precipitado se separó de la
solución por decantación y se suspendió en 2 litros de alcohol
isopropílico. El sólido se rompió usando una espátula de metal y la
mezcla se agitó durante 2 horas. El alcohol isopropílico se separó
luego por decantación y el producto se suspendió de nuevo en 2
litros de alcohol isopropílico fresco. Después de 2 horas y 30
minutos de agitación, el solvente se decantó aparte y el producto
sólido se puso en un horno de convección a 70ºC para secar (durante
24-48 horas). El sólido seco se molió a un polvo
fino usando un molinillo de laboratorio con cuchillas de acero
inoxidable y se pasó a través de un tamiz (malla 50) para quitar los
gránulos grandes. El producto molido se puso luego en un horno a
vacío a 60ºC y 28 mmHg durante por lo menos 16 horas. Rendimiento =
86%.
Se usó el procedimiento del Ejemplo 82. La
solución acuosa al 50% de poli(alilamina)HCl se
reemplazó con una cantidad equivalente de una solución acuosa al 50%
del producto del polímero del Ejemplo 14. En lugar de
1-bromododecano, se usó
1-bromohexano (17,66 g, 0,107 moles).
Se usó el procedimiento del Ejemplo 82. La
solución acuosa al 50% de poli(alilamina)HCl se
reemplazó con una cantidad equivalente de una solución acuosa al 50%
del producto del polímero del Ejemplo 14.
Se usó el procedimiento del Ejemplo 82. La
solución acuosa al 50% de poli(alilamina)HCl se
reemplazó con una cantidad equivalente de una solución acuosa al 50%
del producto del polímero del Ejemplo 14. En lugar del
1-bromododecano, se usó
1-Bromoctadecano (7,13 g, 0,021 moles).
Se usó el procedimiento del Ejemplo 82. La
solución acuosa al 50% de poli(alilamina)HCl se
reemplazó con una cantidad equivalente de una solución acuosa al 50%
del producto del polímero del Ejemplo 14. La cantidad de
1-bromodecano usada fue 67,3 g, 0,27 moles.
La poli(alilamina), reticulada al 0,75%, y
epiclorhidrina del Ejemplo 14 (200 g de solución acuosa al 50%, 1,07
mol equivalente de monómero) se disolvió en una mezcla de etanol
(213 ml) y agua (125 ml) y se calentó a 70ºC en un balón de fondo
redondo de 1 litro de capacidad, equipado con un agitador mecánico
por encima, un condensador de aire y una sonda de termopar. El pH de
la solución se llevó a 10,0-10,2 por la adición de
NaOH (solución al 50%). 1-Bromohexano (44,2 g, 0,27
moles) se añadió luego a la solución agitada de una sola vez. Esta
mezcla se agitó a 70ºC durante 20 horas. El pH de la solución se
verificó periódicamente durante este tiempo y se mantuvo a
10,0-10,2 por la adición de cantidades pequeñas de
50% NaOH al. Después de 20 horas de reacción, la mezcla se enfrió a
temperatura ambiente y el pH se ajustó a 11,5-12,0
por la adición de una solución al 50% de NaOH. La mezcla de reacción
se vertió luego en un vaso de 5 litros de capacidad conteniendo 2
litros de metanol, agitado con un agitador mecánico por encima. En
este caso, no se formó precipitado. La solución de metanol se
evaporó a sequedad dando un sólido pegajoso. El sólido se disolvió
en 800 ml de metanol y se fueron agregaron 3 litros de hexano para
precipitar el polímero. Después de la recuperación por filtración,
el sólido polimérico se lavó con un 1 litro adicional de hexano y
se recuperó por filtración. El producto sólido se puso en un horno
de convección a 70ºC para secarlo (durante 24-48
horas). El sólido seco se molió a un polvo fino usando un molinillo
de laboratorio con cuchillas de acero inoxidable y se pasó a través
de un tamiz (malla 50) para quitar los gránulos grandes. El producto
molido se puso luego en un horno a vacío a 60ºC y 28 mmHg, durante
por lo menos 16 horas. Rendimiento = 89.3 g.
El reticulado de poli(alilamina) al 0,75%
y epiclorhidrina del Ejemplo 1-1 (200 g de solución
acuosa al 50%, 1,07 mol equivalente de monómero) se disolvió en una
mezcla de etanol (213 ml) y agua (125 ml) y se calentó a 70ºC en un
balón de fondo redondo de 1 litro de capacidad, equipado con un
agitador mecánico por encima, un condensador de aire y una sonda de
termopar. El pH de la solución se llevó a 10,0-10,2
por la adición de NaOH (solución al 50%).
1-Bromohexano (88,4 g, 0,51 moles) se añadió de una
sola vez luego a la solución agitada. Esta mezcla se agitó a 70ºC
durante 20 horas. El pH de la solución se verificó periódicamente
durante este tiempo y se mantuvo a 10,0-10,2 por la
adición de cantidades pequeñas de NaOH al 50%. Después de 20 horas
de reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente dando una
suspensión blanca de polímero. El sólido blanco se dejó estar y la
solución fue decantada aparte. Se agregó agua desionizada (1,5
litros) y la suspensión se agitó durante 15 minutos. El sólido se
dejó estar y la solución fue separada por decantación. El sólido se
disolvió luego en 800 ml de isopropanol. Se añadió HCl concentrado
(120 ml) pero no se vio ningún precipitado. Se añadió hexano (3
litros) y un sólido blanco precipitó de la solución. Después de la
recuperación por filtración el sólido polimérico se lavó con 1,5
litros adicionales de hexano y se recuperó por filtración. El
producto sólido se puso en un horno de convección a 70ºC para secar
(durante 24-48 horas). El sólido seco se molió a un
polvo fino usando un molinillo de laboratorio con cuchillas de acero
inoxidable y se pasó a través de un tamiz (malla 50) para quitar los
gránulos grandes. El producto molido se puso luego en un horno a
vacío a 60ºC y 28 mmHg durante por lo menos 16 horas. Rendimiento =
117 g.
El reticulado de poli(alilamina) al 0,75%
y epiclorhidrina del Ejemplo 14 (200 g de solución acuosa al 50%,
1,07 mol equivalente de monómero) fue disuelto en una mezcla de
etanol (213 ml) y agua (125 ml) y se calentó a 70ºC en un balón de
fondo redondo de 1 litro de capacidad, equipado con un agitador
mecánico por encima, un condensador de aire y una sonda de termopar.
El pH de la solución se llevó a 10,0-10,2 por la
adición de NaOH (solución al 50%). 1-Bromododecano
(13,33 g, 0,054 moles) se añadió luego de una sola vez a la solución
agitada. Esta mezcla fue agitada a 70ºC durante 20 horas. El pH de
la solución se verificó periódicamente durante este tiempo y se
mantuvo a 10,0-10,2 por la adición de cantidades
pequeñas de NaOH al 50%. Después de 20 horas de reacción, la mezcla
se enfrió a temperatura ambiente y el pH se ajustó a
11,5-12,0 por la adición de una solución al 50% de
NaOH. La mezcla de reacción se vertió luego en un vaso de 5 litros
de capacidad, conteniendo 2 litros de metanol y agitado con un
agitador mecánico por encima. Se observó un precipitado fino cuando
esta mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla fue filtrada al
vacío a través de papel de filtro Whatman 541 y el filtrado claro se
acidificó con HCl concentrado (pH < 1), produciendo un polímero
espeso precipitado y una solución turbia. La solución del metanol
nublada se decantó aparte del producto sólido crudo. Se añadió
isopropanol (2,5 litros) y se desmenuzó el sólido en pedazos
pequeños con una espátula. El sólido fue reunido por decantación y
se lavó dos veces con isopropanol fresco. El producto sólido se puso
en un horno de convección a 70ºC para secar (durante
24-48 horas). El sólido seco se molió a un polvo
fino usando un molinillo de laboratorio con cuchillas de acero
inoxidable y se pasó a través de un tamiz (malla 50) para quitar los
gránulos grandes. El producto molido se puso luego en un horno a
vacío a 60ºC y 28 mmHg durante por lo menos 16 horas. Rendimiento =
81 g.
El reticulado de poli(alilamina) al 0,75%
y epiclorhidrina del Ejemplo 14 (200 g de solución acuosa al 50%,
1,07 mol equivalente de monómero) se disolvió en una mezcla de
etanol (213 ml) y agua (125 ml) y se calentó a 70ºC en un balón de
fondo redondo de 1 litro de capacidad, equipado con un agitador
mecánico por encima, un condensador de aire y una sonda de termopar.
El pH de la solución se llevó a 10,0-10,2 por la
adición de NaOH (solución al 50%). 1-Bromoctadecano
(17,84 g, 0,054 moles) se añadió luego de una sola vez a la solución
agitada. Esta mezcla se agitó a 70ºC durante 20 horas. El pH de la
solución se verificó periódicamente durante este tiempo y se mantuvo
a 10,0-10,2 por la adición de cantidades pequeñas de
NaOH al 50%. Después de 20 horas de reacción, la mezcla se enfrió a
temperatura ambiente y se vertió en un vaso de 5 litros de
capacidad, conteniendo 2 litros de metanol, y agitó con un agitador
mecánico por encima. La mezcla se acidificó con HCl concentrado (pH
< 1) produciendo un polímero espeso precipitado. La solución de
metanol se decantó aparte del producto sólido crudo y se agregó agua
(aprox. 300 ml) para dispersar el producto polimérico en una
suspensión. El metanol (900 ml) se añadió dando un denso
precipitado. La solución fue decantada aparte y el polímero fue
suspendido en agua por segunda vez, y precipitado con metanol. El
polímero sólido se lavó luego con 2,5 litros de isopropanol y luego
en un litro de éter dietílico. El producto sólido se puso luego en
un horno de convección a 70ºC para secar (durante
24-48 horas). El sólido seco se molió a un fino
polvo, usando un molinillo de laboratorio con cuchillas de acero
inoxidable, y se pasó a través de un tamiz (malla 50) para quitar
los gránulos grandes. El producto molido se puso luego en un horno a
vacío a 60ºC y 28 mmHg durante por lo menos 16 horas. Rendimiento =
111 g.
Se usó el procedimiento del Ejemplo 90. La
cantidad de bromuro de octadecilo usado fue 35,67 g, 0,107 moles.
Rendimiento = 124 g.
Se usó el procedimiento del Ejemplo 90. La
cantidad de bromuro de docosilo usada fue 21,03 g, 0,054 moles.
Rendimiento = 96 g.
Se usó el procedimiento del Ejemplo 90. La
cantidad de bromuro de docosilo usada fue 41,68 g, 0,107 moles.
Rendimiento = 101 g.
Polietilenimina (200 g de una solución acuosa al
50% de Aldrich Chemical Co., 2,32 mol equivalente de monómero) se
disolvió en una mezcla de etanol (213 ml) y agua (125 ml), y se
calentó a 70ºC en un balón de fondo redondo de 1 litro de capacidad,
equipado con un agitador mecánico por encima, un condensador de aire
y una sonda de termopar. Se añadió luego
1-bromohexano (95,7 g, 0,58 moles) a la solución
agitada de una sola vez. Esta mezcla se agitó a 70ºC durante 20
horas. El pH de la solución se verificó periódicamente durante este
tiempo y se mantuvo a 10,0-10,2 por la adición de
cantidades pequeñas de NaOH al 50%. Después de 20 horas de reacción,
la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en un cubo de
20 litros de capacidad, conteniendo 3 litros de metanol, y agitado
con un agitador mecánico por encima. La mezcla se acidificó con HCl
concentrado (pH < 2), pero no se formó ningún precipitado. Se
añadió isopropanol (6 litros), dando una cantidad pequeña de
precipitado. Se agregó luego éter dietílico (3 litros) y el producto
crudo precipitó. El solvente se decantó aparte del producto. El
producto crudo fue luego redispersado en 750 ml de agua desionizada.
El pH se ajustó a < 2 usando HCl concentrado. Se agregó luego
cianometano (5 litros) para precipitar el polímero. El sólido fue
reunido por decantación y se lavó con 2 litros de isopropanol. El
producto sólido se puso luego en un horno de convección a 70ºC para
secar (durante 24-48 horas). El sólido seco se molió
a un polvo fino usando un molinillo de laboratorio con cuchillas de
acero inoxidable y se pasó a través de un tamiz (malla 50) para
quitar los gránulos grandes. El producto molido se puso luego en un
horno a vacío a 60ºC y 28 mmHg durante por lo menos 16 horas.
Rendimiento = 172g.
Polietilenimina (200 g de una solución acuosa al
50% de Aldrich Chemical Co., 2.32 mol equivalente de monómero) se
disolvió en una mezcla de etanol (213ml) y agua (125 ml) y se
calentó a 70ºC en un balón de fondo redondo de 1 litro de capacidad,
equipado con un agitador mecánico por encima, un condensador de aire
y una sonda de termopar. 1-Bromohexano (191,5 g,
1,16 moles) se añadió luego a la solución agitada de una sola vez.
Esta mezcla se agitó a 70ºC durante 20 horas. El pH de la solución
se verificó periódicamente durante este tiempo y se mantuvo a
10,0-10,2 por la adición de cantidades pequeñas de
NaOH al 50%. Después de 20 horas de reacción, la mezcla se enfrió a
temperatura ambiente y se vertió en un cubo de 20 litros de
capacidad, conteniendo 2 litros de metanol, agitado con un agitador
mecánico por encima. La mezcla se acidificó con HCl concentrado (pH
< 2), pero no se formó ningún precipitado. Se agregó luego éter
dietílico (3 litros) y el producto crudo precipitó. El solvente se
decantó aparte del producto. El producto crudo fue luego
redispersado en etanol (3 litros). El pH se ajustó a >11,5 usando
NaOH concentrado. La base libre del polímero se disolvió, dejando
una suspensión de sales. La mezcla fue filtrada al vacío a través de
papel de filtro Whatman 541 y el filtrado claro se acidificó con HCl
concentrado (pH < 1). Se agregó luego éter dietílico para
precipitar el producto que fue luego reunido por decantación. El
producto sólido se puso luego en un horno de convección a 70ºC para
secar (durante 24-48 horas). El sólido seco se molió
a un polvo fino usando un molinillo de laboratorio con cuchillas de
acero inoxidable y se pasó a través de un tamiz (malla 50) para
quitar los gránulos grandes. El producto molido se puso luego en un
horno a vacío a 60ºC y 28 mmHg durante por lo menos 16 horas.
Rendimiento = 110 g.
Polietilenimina (200 g de una 50% solución acuosa
al de Aldrich Chemical Co., 2.32 mol equivalente de monómero) se
disolvió en una mezcla de etanol (213 ml) y agua (125 ml) y se
calentó a 70ºC en un balón de fondo redondo de 1 litro de capacidad,
equipado con un agitador mecánico por encima, un condensador de aire
y una sonda de termopar. 1-Bromododecano (28.9 g,
0.116 moles) se añadió luego a la solución agitada de una sola vez.
Esta mezcla se agitó a 70ºC durante 20 horas. El pH de la solución
se verificó periódicamente durante este tiempo y se mantuvo a
10,0-10,2 por la adición de cantidades pequeñas de
50% NaOH al. Después de 20 horas de reacción, la mezcla se enfrió a
temperatura ambiente y se vertió en un cubo de 20 litros de
capacidad conteniendo 2 litros de metanol agitado con un agitador
mecánico por encima. La mezcla se acidificó con HCl concentrado (pH
< 2), produciendo la precipitación de algún polímero. Isopropanol
se agregó luego (3 litros) y el producto crudo precipitó. El
solvente se decantó aparte del producto. El producto crudo fue
luego redispersado en agua (750 ml) y metanol (400 ml) y el pH se
ajustó a <2 usando HCl concentrado. Isopropanol (6 litros) se
añadió luego para precipitar el producto que fue reunido por
decantación. El producto sólido se puso luego en un horno de
convección a 70ºC para secar (durante 24-48 horas).
El sólido seco se molió a un polvo fino usando un molinillo de
laboratorio con cuchillas de acero inoxidable y se pasó a través de
un tamiz (malla 50) para quitar los gránulos grandes. El producto
molido se puso luego en un horno a vacío a 60ºC y 28 mmHg durante
por lo menos 16 horas. Rendimiento = 146 g.
Polietilenimina (200 g de una 50% solución acuosa
al de Aldrich Chemical Co., 2.32 mol equivalente de monómero) se
disolvió en una mezcla de etanol (213 ml) y agua (125 ml) y se
calentó a 70ºC en un balón de fondo redondo de 1 litro de capacidad,
equipado con un agitador mecánico por encima, un condensador de aire
y una sonda de termopar. 1-Bromododecano (57.8 g,
0.232 moles) se añadió luego a la solución agitada de una sola vez.
Esta mezcla se agitó a 70ºC durante 20 horas. El pH de la solución
se verificó periódicamente durante este tiempo y se mantuvo a
10,0-10,2 por la adición de cantidades pequeñas de
50% NaOH al. Después de 20 horas de reacción, la mezcla se enfrió a
temperatura ambiente y se vertió en un cubo de 20 litros de
capacidad conteniendo 2 litros de metanol agitado con un agitador
mecánico por encima. La mezcla se acidificó con HCl concentrado (pH
< 2), produciendo la precipitación de algún polímero. Isopropanol
se agregó luego (3 litros) y el producto crudo precipitó. El
solvente se decantó aparte del producto. El producto crudo fue
luego redispersado en agua (750 ml) y metanol (400 ml) y el pH se
ajustó a < 2 usando HCl concentrado. Isopropanol (6 litros) se
agregó para precipitar el producto que fue reunido por decantación
luego. El producto sólido se puso luego en un horno de convección a
70ºC para secar (durante 24-48 horas). El sólido
seco se molió a un polvo fino usando un molinillo de laboratorio
con cuchillas de acero inoxidable y se pasó a través de un tamiz
(malla 50) para quitar los gránulos grandes. El producto molido se
puso luego en un horno a vacío a 60ºC y 28 mmHg durante por lo menos
16 horas. Rendimiento = 119 g.
Polietilenimina (200 g de una 50% solución acuosa
al de Aldrich Chemical Co., 2.32 mol equivalente de monómero) se
disolvió en una mezcla de etanol (213 ml) y agua (125 ml) y se
calentó a 70ºC en un balón de fondo redondo de 1 litro de capacidad,
equipado con un agitador mecánico por encima, un condensador de aire
y una sonda de termopar. 1-Bromododecano (144.6 g,
0.58 moles) se añadió luego a la solución agitada de una sola vez.
Esta mezcla se agitó a 70ºC durante 20 horas. El pH de la solución
se verificó periódicamente durante este tiempo y se mantuvo a
10,0-10,2 por la adición de cantidades pequeñas de
50% NaOH al. Después de 20 horas de reacción, la mezcla se enfrió a
temperatura ambiente y se vertió en un cubo de 20 litros de
capacidad conteniendo 5 litros de etanol agitado con un agitador
mecánico por encima. La mezcla se acidificó con HCl concentrado (pH
< 2), produciendo la precipitación del producto crudo. El
solvente fue decantado y el producto crudo redisuelto en agua (750
ml). El pH se ajustó a < 2 usando HCl concentrado. Isopropanol (6
litros) se agregó para precipitar el producto que fue reunido por
decantación luego. El producto sólido se puso luego en un horno de
convección a 70ºC para secar (durante 24-48 horas).
El sólido seco se molió a un polvo fino usando un molinillo de
laboratorio con cuchillas de acero inoxidable y se pasó a través de
un tamiz (malla 50) para quitar los gránulos grandes. El producto
molido se puso luego en un horno a vacío a 60ºC y 28 mmHg durante
por lo menos 16 horas. Rendimiento = 197 g.
Polietilenimina (200 g de una 50% solución acuosa
al de Aldrich Chemical Co., 2.32 mol equivalente de monómero) se
disolvió en una mezcla de etanol (213 ml) y agua (125 ml) y se
calentó a 70ºC en un balón de fondo redondo de 1 litro de capacidad,
equipado con un agitador mecánico por encima, un condensador de aire
y una sonda de termopar. 1-Bromoctadecano (19.3 g,
0.058 moles) se añadió luego a la solución agitada de una sola vez.
Esta mezcla se agitó a 70ºC durante 20 horas. El pH de la solución
se verificó periódicamente durante este tiempo y se mantuvo a
10,0-10,2 por la adición de cantidades pequeñas de
50% NaOH al. Después de 20 horas de reacción, la mezcla se enfrió a
temperatura ambiente y se vertió en un cubo de 20 litros de
capacidad conteniendo 3.5 litros de metanol agitado con un agitador
mecánico por encima. La mezcla se acidificó con HCl concentrado (pH
< 2), produciendo la precipitación del producto crudo. El
solvente fue decantado y el producto crudo redisuelto en agua (1100
ml). El pH se ajustó a < 2 usando HCl concentrado. Isopropanol (6
litros) se agregó para precipitar el producto que fue reunido por
decantación luego. El sólido se lavó con otros 2 litros de
isopropanol limpio y se recuperó por decantación. El producto sólido
se puso luego en un horno de convección a 70ºC para secar (durante
24-48 horas). El sólido seco se molió a un polvo
fino usando un molinillo de laboratorio con cuchillas de acero
inoxidable y se pasó a través de un tamiz (malla 50) para quitar los
gránulos grandes. El producto molido se puso luego en un horno a
vacío a 60ºC y 28 mmHg durante por lo menos 16 horas. Rendimiento =
169 g.
Se usó el procedimiento del Ejemplo 99. La
cantidad de 1-Bromoctadecano usada 38.7 g, 0.116
moles. Rendimiento = 198 g.
Polietilenimina (200 g de una 50% solución acuosa
al de Aldrich Chemical Co., 2.32 mol equivalente de monómero) se
disolvió en una mezcla de etanol (213 ml) y agua (125 ml) y se
calentó a 70ºC en un balón de fondo redondo de 1 litro de capacidad,
equipado con un agitador mecánico por encima, un condensador de aire
y una sonda de termopar. 1-Bromodocosano (18.1 g,
0.046 moles) se añadió luego a la solución agitada de una sola vez.
Esta mezcla se agitó a 70ºC durante 20 horas. El pH de la solución
se verificó periódicamente durante este tiempo y se mantuvo a
10,0-10,2 por la adición de cantidades pequeñas de
50% NaOH al. Después de 20 horas de reacción, la mezcla se enfrió a
temperatura ambiente y se vertió en un cubo de 20 litros de
capacidad conteniendo 2.4 litros de etanol agitado con un agitador
mecánico por encima. La mezcla se acidificó con HCl concentrado (pH
< 2), produciendo la precipitación del producto crudo. El
solvente fue decantado y el producto crudo redisuelto en agua (700
ml). El pH se ajustó a < 2 usando HCl concentrado. Se agregó
isopropanol (6 litros) para precipitar el producto que fue reunido
por decantación luego. El sólido se lavó con otros 2 litros de
isopropanol limpio y se recuperó por decantación. El producto sólido
se puso luego en un horno de convección a 70ºC para secar (durante
24 - 48 horas). El sólido seco se molió a un polvo fino usando un
molinillo de laboratorio con cuchillas de acero inoxidable y se pasó
a través de un tamiz (malla 50) para quitar los gránulos grandes. El
producto molido se puso luego en un horno a vacío a 60ºC y 28 mmHg
durante por lo menos 16 horas. Rendimiento = 154 g.
Se usó el procedimiento del Ejemplo 101 La
cantidad de 1-bromodocosano usada fue 45,2 g, 0,116
moles. Rendimiento = 160 g.
El reticulado de poli(alilamina) al 0,75%
y epiclorhidrina del Ejemplo 15 (60 g, 0,45 mol equivalente de
monómero) se dispersó en etanol (500 ml) en un balón de fondo
redondo de 1 litro de capacidad, equipado con un agitador mecánico
por encima, un condensador de aire y una sonda de termopar. Se
agregó NaOH (30 g de una solución al 50%), junto con el agua
desionizada (200 ml) y la mezcla se calentó a 70ºC. El pH de la
solución se llevó a 10,0-10,2 por la adición de NaOH
(solución al 50%). Se añadió luego 1-bromododecano
(5,6 g, 0,023 moles) a la solución agitada de una sola vez. Esta
mezcla se agitó a 70ºC durante 20 horas. El pH de la solución se
verificó periódicamente durante este tiempo y se mantuvo a
10,0-10,2 por la adición de cantidades pequeñas de
NaOH al 50%. Después de 20 horas de reacción, la mezcla se enfrió a
temperatura ambiente y se vertió en un vaso de 5 litros de
capacidad, conteniendo 3 litros de agua desionizada, agitado con un
agitador mecánico por encima. El producto polimérico crudo precipitó
de la solución y fue reunido por decantación. El producto crudo se
añadió a una mezcla de 300 ml de agua desionizada y 300 ml de
etanol. La mezcla se acidificó con HCl concentrado (pH < 1) y fue
agitada durante por lo menos 2 horas. Se agregó luego isopropanol (3
litros) para precipitar el producto. El polímero sólido se lavó
luego con el isopropanol limpio (2 litros). El producto sólido se
puso luego en un horno de convección a 70ºC para secar (durante
24-48 horas). El sólido seco se molió a un polvo
fino usando un molinillo de laboratorio con cuchillas de acero
inoxidable y se pasó a través de un tamiz (malla 50) para quitar los
gránulos grandes. El producto molido se puso luego en un horno a
vacío a 60ºC y 28 mmHg durante por lo menos 16 horas. Rendimiento =
27 g.
Se usó el procedimiento del Ejemplo 104. La
cantidad de 1-bromododecano usada fue 11,2 g, 0,045
moles. Rendimiento = 46 g.
Se usó el procedimiento del Ejemplo 104. La
cantidad de 1-bromododecano usada fue 28,2 g, 0,113
moles. Rendimiento = 52 g.
Se usó el procedimiento del Ejemplo 104. La
cantidad de 1-bromohexano usada fue 3,72 g, 0,023
moles.
Se usó el procedimiento del Ejemplo 104. La
cantidad de 1-bromohexano usada fue 7,43 g, 0,045
moles. Rendimiento = 36 g.
Se usó el procedimiento del Ejemplo 104. La
cantidad de 1-bromohexano usada fue 18,65 g, 0,113
moles. Rendimiento = 49 g.
Se usó el procedimiento del Ejemplo 104. La
cantidad de 1-bromohexano usada fue 38,0 g, 0,230
moles. Rendimiento = 67 g.
Se usó el procedimiento del Ejemplo 104. La
cantidad de 1-Bromoctadecano usado fue 3,0 g, 0,009
moles. Rendimiento = 23 g.
Se usó el procedimiento del Ejemplo 104. La
cantidad de 1-Bromoctadecano usado fue 7,7, 0,023
moles. Rendimiento = 35 g.
Se usó el procedimiento del Ejemplo 104. La
cantidad de 1-Bromoctadecano usado fue 15,0 g, 0,045
moles. Rendimiento = 35 g.
En un balón de tres bocas de 1 litro de
capacidad, equipado con un condensador de aire y varilla de
agitación, se añadió sal cuaternaria, cloruro de
trimetilaminoetilacrilo (TMAEAC) solución acuosa al 50% (150,90 g de
solución al 50%, 390 mmoles, 78% mol), acrilamida (7,11 g, 100
mmoles, 20% mol), octadecilacrilato (3,25 g, 10 mmoles, 2% mol) e
isopropanol (400 ml). La mezcla se purgó con nitrógeno por 10 min.,
antes de la adición de un iniciador de radicales, AIBN [por las
siglas de su expresión inglesa,
2,2'-azo-bis(2-metilo-propionitrile],
(330 mg, 2 mmoles). La mezcla se calentó a 70ºC durante 16 horas.
Después de 16 horas de reacción, la mezcla de reacción se dejó
enfriar a temperatura ambiente y se vertió en un vaso conteniendo
isopropanol (1 litro). El polímero precipitó como un sólido blanco
que fue reunido y molido en pequeños pedazos en una batidora usando
isopropanol como solvente. Los pedazos fueron reunidos por
filtración y el polímero secado a vacío a 60ºC durante 2 días. El
material se molió a un polvo fino (82 g) que se usó para estudios
in vitro e in vivo.
Los siguientes polímeros de la Tabla 4 con
composición variable de acrilamida, TMAEAC y octadecilacrilato se
prepararon usando el procedimiento anterior.
| Ejemplo | Acrilamida | TMAEAC | Octadecilacrilato |
| No. | (%mol) | (%mol) | (%mol) |
| 114 | 20 | 75 | 5 |
| 115 | 20 | 70 | 10 |
| 116 | 35 | 63 | 2 |
| 117 | 35 | 60 | 5 |
| 118 | 35 | 55 | 10 |
| 119 | 50 | 48 | 2 |
| 120 | 50 | 45 | 5 |
| 121 | 50 | 40 | 10 |
| 122 | 0 | 98 | 2 |
| 123 | 0 | 95 | 5 |
| 124 | 0 | 90 | 10 |
En un balón de tres bocas de 1 litro de capacidad
equipado con un condensador de aire y varilla de agitación, se
añadió sal cuaternaria, cloruro de trimetilaminoetilacrilo (TMAEAC)
solución acuosa al 50% (145,80 g de solución al 50%, 375 mmoles, 75%
mol), acrilamida (7,11 g, 100 mmoles, 20% mol), acrilato de dodecil
(6,01 g, 25 mmoles, 5% mol) e isopropanol (400 ml). La mezcla se
purgó con nitrógeno por 10 min., antes de la adición de un iniciador
de radicales, AIBN (330 mg, 2 mmoles). La mezcla se calentó a 700ºC
durante 16 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a
temperatura ambiente y se vertió en un vaso conteniendo isopropanol
(1 litro). El polímero se precipitó como un sólido blanco que fue
reunido y molido en pequeños pedazos en una batidora usando
isopropanol como solvente. Los pedazos fueron reunidos por
filtración y el polímero secado a vacío a 60ºC durante 2 días. El
material se molió a un polvo fino (80 g) que se usó para estudios
in vitro e in vivo. Los polímeros de la Tabla 5 se
prepararon usando el procedimiento anterior.
| Ejemplo | Acrilamida | TMAEAC | Dodecilacrilato |
| No. | (%mol) | (%mol) | (%mol) |
| 126 | 20 | 70 | 10 |
| 127 | 20 | 55 | 25 |
| 128 | 35 | 60 | 5 |
| 129 | 35 | 55 | 10 |
| 130 | 35 | 40 | 25 |
| 131 | 50 | 45 | 5 |
| 132 | 50 | 40 | 10 |
| 133 | 50 | 25 | 25 |
| 134 | 0 | 95 | 5 |
| 135 | 0 | 90 | 10 |
| 136 | 0 | 75 | 25 |
| 137 | 0 | 98 | 2 |
| 138 | 20 | 78 | 2 |
| 139 | 35 | 63 | 2 |
| 140 | 50 | 48 | 2 |
\newpage
En un balón de tres bocas de 1 litro de capacidad
equipado con condensador de aire y varilla de agitación, se añadió
sal cuaternaria, cloruro de trimetilaminoetilacrilo (TMAEAC)
solución acuosa al 50% (154,76 g de solución al 50%, 400 mmoles, 80%
mol), acrilamida (7,11 g, 100 mmoles, 20% mol), e isopropanol (400
ml). La mezcla se purgó con nitrógeno por 10 min., antes de la
adición de un iniciador de radicales, AIBN (330 mg, 2 mmoles). La
mezcla se calentó a 70ºC durante 16 horas. Al final de la reacción,
la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se
vertió en un vaso conteniendo isopropanol (1 litro). El polímero
precipitó como un sólido blanco que fue reunido y molido en pequeños
pedazos en una batidora usando isopropanol como solvente. Los
pedazos fueron reunidos por filtración y el polímero secado a vacío
a 60ºC durante 2 días. El material se molió a un polvo fino (80 g)
que se usó para estudios in vitro e in vivo. Se
prepararon los polímeros de la Tabla 6 usando el procedimiento
anterior.
| Ejemplo No. | Acrilamida (%mol) | TMAEAC (%mol) |
| 142 | 0 | 100 |
| 143 | 10 | 90 |
| 141 | 20 | 80 |
| 144 | 35 | 65 |
| 145 | 50 | 50 |
En un balón de tres bocas de 1 litro de
capacidad, equipado con condensador de aire y varilla de agitación,
se añadió la sal cuaternaria, cloruro de trimetilaminoetilacrilo,
(TMAEAC) solución acuosa al 50% (150,90 g de solución al 50%, 390
mmoles, 78% mol), acrilamida (7,11 g, 100 mmoles, 20% mol),
octadecilacrilato (3,25 g, 10 mmoles, 2% mol),
metilen-bisacrilamida (3,08 g, 20 mmoles, 4% mol) y
etanol (300 ml). La mezcla se purgó con nitrógeno por 10 min., antes
de la adición de un iniciador de radicales, AIBN (330 mg, 2 mmoles).
La mezcla se calentó a 70ºC durante 16 horas. Al final de la
reacción, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura
ambiente y se vertió en un vaso conteniendo isopropanol (1 litro).
El polímero precipitó como un sólido blanco que fue reunido y molido
en pequeños pedazos en una batidora usando isopropanol como
solvente. Los pedazos fueron reunidos por filtración y el polímero
secado a vacío a 60ºC durante 2 días. El material se molió a un
polvo fino (84 g) que se usó para estudios in vitro e in
vivo. Los compuestos de la Tabla 7 se prepararon usando el
procedimiento anterior.
| Ejemplo | Acrilamida | TMAEAC | Octadecilacrilato | Metilen-bisacrilamida |
| No | (%mol) | (%mol) | (%mol) | (%mol) |
| 147 | 20 | 75 | 5 | 4 |
| 148 | 20 | 70 | 10 | 4 |
| 149 | 35 | 63 | 2 | 4 |
| 150 | 35 | 60 | 5 | 4 |
| 151 | 35 | 55 | 10 | 4 |
| 152 | 50 | 48 | 2 | 4 |
| 153 | 50 | 45 | 5 | 4 |
| 154 | 50 | 40 | 10 | 4 |
| 155 | 0 | 98 | 2 | 4 |
| 156 | 0 | 95 | 5 | 4 |
| 157 | 0 | 90 | 10 | 4 |
En un balón de tres bocas de 1 litro de
capacidad, equipado con condensador de aire y varilla de agitación,
se añadió sal cuaternaria, cloruro de trimetilaminoetilacrilo
(TMAEAC) solución acuosa al 50% (145,80 g, 375 mmoles, 75% mol),
acrilamida (7,11 g, 100 mmoles, 20% mol) dodecilacrilato (6,01 g, 25
mmoles, 5% mol), metilen-bisacrilamida (3,08 g, 20
mmoles, 4% mol) y etanol (300 ml). La mezcla se purgó con nitrógeno
por 10 min., antes de la adición de un iniciador de radicales, AIBN
(330 mg. 2 mmoles). La mezcla se calentó a 70º C durante 16 horas.
La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se
vertió en un vaso conteniendo isopropanol (1 litro). El polímero
precipitó como un sólido blanco que fue reunido y molido en pequeños
pedazos en una batidora usando isopropanol como solvente. Los
pedazos fueron reunidos por filtración y el polímero secado a vacío
a 0ºC durante 2 días. El material se molió a un polvo fino (80 g)
que se usó para estudios in vitro e in vivo. Los
siguientes polímeros reticulados de la Tabla 8 se prepararon usando
el procedimiento anterior.
| Ejemplo | Acrilamida | TMAEAC | Dodecilacrilato | Metilen-bisacrilamida |
| No | (%mol) | (%mol) | (%mol) | (%mol) |
| 159 | 20 | 70 | 10 | 4 |
| 160 | 20 | 55 | 25 | 4 |
| 161 | 35 | 60 | 5 | 4 |
| 162 | 35 | 55 | 10 | 4 |
| 163 | 35 | 40 | 25 | 4 |
| 164 | 50 | 45 | 5 | 4 |
| 165 | 50 | 40 | 10 | 4 |
| 166 | 50 | 25 | 25 | 4 |
| 167 | 0 | 95 | 5 | 4 |
| 168 | 0 | 90 | 10 | 4 |
| 169 | 60 | 75 | 25 | 4 |
En un balón de fondo redondo, tres bocas y 1
litro de capacidad, equipado con condensador de aire, varilla de
agitación, manto calorífico (con controlador de temperatura
J-Kem) y burbujeador de nitrógeno se agregó: cloruro
de trimetilamonioetilmetacrilato (TMAEMC) solución acuosa al 75%,
87,19 g (420,39 mmoles), octadecilmetacrilato (3,65 g, 10,80
mmoles), metacrilamida (9,16 g, 107,76 mmoles) y etanol (300 ml). La
cantidad total de monómero sólido debe ser 100 g. Se burbujeó
nitrógeno a temperatura ambiente a través de la mezcla de monómeros
durante por lo menos 20 minutos antes de agregar 0,275 g AIBN
[2,2'-azo-bis(2-metil-propionitrilo)].
En este momento se puso nitrógeno para cubrir la mezcla y el
calentamiento se encendió a 70ºC. La reacción se calentó durante 22
horas a 70ºC. Mientras el polímero estaba todavía caliente se vertió
del balón en un cubo de Nalgeno, se dejó reposar por lo menos tres
horas y cada cuarto de hora se lavó con un litro de isopropanol. Una
vez que el polímero se volvió ligeramente rígido/elástico, se
desmenuzó el sólido en pedazos pequeños usando una batidora (con
isopropanol como medio líquido). El producto granular se filtró y
lavó con más isopropanol y se puso en una cristalizadora en un horno
de convección a 70ºC durante dos días. Después de este tiempo, el
producto fue retirado, molido a un polvo fino usando un molinillo y
colocado de nuevo en el horno durante dos más días. El análisis de
cromatografía en fase gaseosa (GPC) del polímero, que contiene
octadecilmetacrilato, muestra un intervalo de pesos moleculares de
100K-150K con polidispersiones que van de
2,5-5. La siguiente tabla en general da las
composiciones en por cientos molares de los polímeros preparados de
este modo. Los polímeros de la Tabla 9 se prepararon usando el
procedimiento anterior.
| Ejemplo | Metacrilamida | TMAEMC | Octadecil |
| No. | (%mol) | (%mol) | metacrilato (%mol) |
| 171 | 0 | 98 | 2 |
| 172 | 0 | 95 | 5 |
| 173 | 0 | 90 | 10 |
| 174 | 0 | 85 | 15 |
| 175 | 0 | 80 | 20 |
| 170 | 20 | 78 | 2 |
| 176 | 20 | 75 | 5 |
| 177 | 20 | 70 | 10 |
| 178 | 35 | 63 | 2 |
| 179 | 35 | 60 | 5 |
| 180 | 35 | 55 | 10 |
| 181 | 50 | 48 | 2 |
| 182 | 50 | 45 | 5 |
| 183 | 50 | 40 | 10 |
En un balón de fondo redondo, tres bocas y 1
litro de capacidad, equipado con condensador de aire, varilla de
agitación, manto calorífico (con controlador de temperatura
J-Kem) y burbujeador de nitrógeno se agregó: cloruro
de trimetilamonioetilmetacrilato (TMAEMC) solución acuosa al 75%
(83,97 g, 404,86 mmoles), dodecilmetacrilato (6,85 g, 26,96 mmoles),
metacrilamida (9,18 g, 108,0 mmoles) y etanol (300 ml). La cantidad
total de monómero sólido debe ser 100 g. Se burbujeó nitrógeno a
temperatura ambiente a través de la mezcla de monómeros durante por
lo menos 20 minutos antes de agregar 0,275g AIBN
[2,2'-azo-bis(2-metil-propionitrilo)].
En este momento se puso nitrógeno para cubrir la mezcla y el
calentamiento se encendió a 70ºC. La reacción se calentó durante 22
horas a 70ºC. Mientras el polímero estaba todavía caliente se vertió
del balón en un cubo de nalgeno se dejó reposar por lo menos tres
horas y cada cuarto de hora se lavó con un litro de isopropanol. Una
vez el polímero se volvió ligeramente rígido/elástico se desmenuzó
el sólido en pedazos pequeños usando una batidora (con isopropanol
como medio líquido). El producto granular se filtró y lavó con más
isopropanol y se puso en una cristalizadora en un horno de
convección a 70ºC durante dos días. Después de este tiempo, el
producto fue retirado, molido a un fino polvo usando un molinillo y
colocado de nuevo en el horno durante dos días más. El análisis de
GPC del polímero que contiene octadecilmetacrilato muestra un
intervalo de pesos moleculares de 170-190K con
polidispersiones que van de 2,3-2,8. La Tabla 10 da
en general las composiciones en por cientos molares de los polímeros
que se prepararon de este modo. Los polímeros de la Tabla 10 se
prepararon usando el procedimiento anterior.
| Ejemplo | Metacrilamida | TMAEMC | Dodecil metacrilato |
| No. | (%mol) | (%mol) | (%mol) |
| 185 | 0 | 95 | 5 |
| 186 | 0 | 90 | 10 |
| 187 | 0 | 75 | 25 |
| 184 | 20 | 75 | 5 |
| 188 | 20 | 70 | 10 |
| 189 | 20 | 55 | 25 |
| 190 | 35 | 60 | 5 |
| 191 | 35 | 55 | 10 |
| 192 | 35 | 40 | 25 |
| 193 | 50 | 45 | 5 |
| 194 | 50 | 40 | 10 |
| 195 | 50 | 25 | 25 |
En un balón de fondo redondo, tres bocas y 1
litro de capacidad, equipado con condensador de aire, varilla de
agitación, manto calorífico (con controlador de temperatura
J-Kem) y burbujeador de nitrógeno se agregó: cloruro
de trimetilamonioetilmetacrilato (TMAEMC) -75% solución acuosa al,
(90,71 g, 437,36 mmoles), metacrilamida (9,29 g, 109,29 mmoles) y
etanol (300 ml). La cantidad total de monómero sólido debe ser 100g.
Se burbujeó nitrógeno a temperatura ambiente a través de la mezcla
de monómeros durante por lo menos 20 minutos antes de agregar 0.275
g AIBN
[2,2'-azo-bis(2-metil-
propionitrilo)]. En este momento se puso nitrógeno para cubrir la
mezcla y el calentamiento se encendió a 70ºC. La reacción se calentó
durante 22 horas a 70ºC. Mientras el polímero estaba todavía
caliente, se vertió del balón en un cubo de nalgeno, se dejó reposar
por lo menos tres horas y cada cuarto de hora, se lavó con un litro
de isopropanol. Una vez el polímero se volvió ligeramente
rígido/elástico se desmenuzó el sólido en pedazos pequeños usando
una batidora (con isopropanol como medio líquido). El producto
granular se filtró y lavó con más isopropanol, y se puso en una
cristalizadora en un horno de convección a 70ºC durante dos días.
Después de que este tiempo el producto fue retirado, molido a un
fino polvo usando un molinillo y colocado de nuevo en el horno
durante dos más días. La Tabla 11 da en general las composiciones en
por cientos molares de los polímeros que se prepararon usando el
procedimiento anterior. Los polímeros de la Tabla 11 se prepararon
usando el procedimiento anterior.
| Ejemplo No. | Metacrilamida (%mol) | TMAEMC (%mol) |
| 196 | 20 | 80 |
| 197 | 0 | 100 |
| 198 | 35 | 65 |
| 199 | 50 | 50 |
En un balón de reacción de dos partes, tres bocas
y 1 litro de capacidad, equipado con condensador de aire, 5
agitadores mecánicos, baño de agua y generador de burbujas de
nitrógeno se añadió cloruro de trimetilamonioetilmetacrilato
(TMAEMC), solución acuosa al 75% (87,19 g, 420,39 mmoles)
octadecilmetacrilato (3,65 mmoles, 10,80 g), metacrilamida (9,16 g,
107,76 mmoles) y etanol (400 ml). La cantidad total de monómero
sólido debe ser 100 g. A esto se añadió un 2% mol adicional (del
total de monómero) de
N,N'-metilen-bis-metacrilamida
(1,96 g, 10,76 mmoles).
Se burbujeó nitrógeno a temperatura ambiente a
través de la mezcla de monómeros durante por lo menos 20 minutos
antes de agregar 0,275 g AIBN
[2,2'-azo-bis(2-metil-propionitrilo)].
En este momento se puso nitrógeno para cubrir la mezcla y el
calentamiento se encendió a 70ºC. Una vez el polímero empezó a
melificarse, se apagó la agitación; el tiempo de calentamiento total
a 70ºC fue aproximadamente de 5 horas. El polímero se dejó enfriar a
temperatura ambiente y permanecer toda la noche. El producto
gelificado se retiró del balón y se hinchó a un gel claro en una
mezcla.de 500 ml de isopropanol / 1000 ml de agua. El gel se lavó
por seis veces con 1000 ml de isopropanol, filtrando sobre un tamiz
de malla 50. Una vez que el polímero se volvió ligeramente
rígido/elástico, se desmenuzó en pequeños pedazos usando una
batidora (con isopropanol como medio líquido). El producto se filtró
en un tamiz, fue escurrido y puesto en una placa secante a 70ºC en
un horno de convección durante dos días. Después de este tiempo, el
producto se retiró, molió a un polvo fino, usando un molinillo, y
colocó de nuevo en el horno durante dos días más en una
cristalizadora de vidrio. La Tabla 12 da en general las
composiciones en por cientos molares de los polímeros que se
prepararon, usando el procedimiento anterior. Los polímeros de la
Tabla 12 se prepararon usando el procedimiento anterior.
| Ejemplo | Metacrilamida | DTMAEMC | Octadecil-metacrilato | Metilen-Bis- Metacrilamida |
| No. | (%mol) | (%mol) | (%mol) | (%mol) |
| 201 | 0 | 98 | 2 | 2 |
| 202 | 0 | 95 | 5 | 2 |
| 203 | 0 | 90 | 10 | 2 |
| 204 | 0 | 85 | 15 | 2 |
| 205 | 0 | 80 | 20 | 2 |
| 200 | 20 | 78 | 2 | 2 |
| 206 | 20 | 75 | 5 | 2 |
| 207 | 20 | 70 | 10 | 2 |
| 208 | 35 | 63 | 2 | 2 |
| 209 | 35 | 60 | 5 | 2 |
| 210 | 35 | 55 | 10 | 2 |
| 211 | 50 | 48 | 2 | 2 |
| 212 | 50 | 45 | 5 | 2 |
| 213 | 50 | 40 | 10 | 2 |
En un balón de reacción de dos partes, tres bocas
y 1 litro de capacidad equipado con condensador de aire, agitador
mecánico, baño de agua y generador de burbujas de nitrógeno se
agregó: cloruro de trimetilamonioetilmetacrilato (TMAEMC), solución
acuosa al 75% (83,97 g, 404,86 mmoles), dodecil metacrilato (6,85 g,
26,96 mmoles), metacrilamida (9,18 g, 108,0 mmoles) y etanol (400
ml). La cantidad total de monómero sólido debe ser 100 g. A esto se
añadió un 2% mol adicional (del total de monómero) de
N,N'-metilen-bis-metacrilamida
(1,96 g, 10,79 mmoles). Se burbujeó nitrógeno a temperatura ambiente
a través de la mezcla de monómeros durante por lo menos 20 minutos
antes de agregar 0.275 g AIBN
[2,2'-azo-bis(2-metil-propionitrilo)].
En este momento se puso nitrógeno para cubrir la mezcla y el
calentamiento se encendió a 70ºC. Una vez el polímero empezó a
gelificarse la agitación se apagó; el tiempo de calentamiento total
a 70ºC fue aproximadamente de 5 horas. El polímero se dejó enfriar a
temperatura ambiente y permanecer toda la noche El producto
gelificado se retiró del balón y se hinchó a un gel claro en una
mezcla.de 500 ml de isopropanol / 1000 ml de agua. El gel se lavó
por seis veces con 1000 ml de isopropanol, filtrando sobre un tamiz
de malla 50. Una vez que el polímero se volvió ligeramente
rígido/elástico, se desmenuzó en pequeños pedazos usando una
batidora (con isopropanol como medio líquido). El producto se filtró
en un tamiz, fue escurrido y puesto en una placa secante a 70ºC en
un horno de convección durante dos días. Después de este tiempo, el
producto fue retirado, molido a un fino polvo usando un molinillo y
colocado de nuevo en el horno durante dos días más en una
cristalizadora de vidrio. La Tabla 13 da en general las
composiciones en por cientos molares de los polímeros que se
prepararon usando el procedimiento anterior.
(Tabla 13 pasa a página
siguiente)
| Ejemplo | Metacrilamida | TMAEC | Dodecilmetacrilato | Metilen- bismetaacrilamida |
| No. | (%mol) | (%mol) | (%mol) | (%mol) |
| 215 | 0 | 95 | 5 | 2 |
| 216 | 0 | 90 | 10 | 2 |
| 217 | 0 | 75 | 25 | 2 |
| 214 | 20 | 75 | 5 | 2 |
| 218 | 20 | 70 | 10 | 2 |
| 219 | 20 | 55 | 25 | 2 |
| 220 | 35 | 60 | 5 | 2 |
| 221 | 35 | 55 | 10 | 2 |
| 222 | 35 | 40 | 25 | 2 |
| 223 | 50 | 45 | 5 | 2 |
| 224 | 50 | 40 | 10 | 2 |
| 225 | 50 | 25 | 25 | 2 |
En un balón de reacción de dos partes, tres bocas
y 1 litro de capacidad,equipado con condensador de aire, agitador
mecánico, baño de agua y generador de burbujas de nitrógeno se
agregó: cloruro de trimetilamonioetilmetacrilato (TMAEMC) solución
acuosa al 75% (90,71 g, 437,36 mmoles), metacrilamida 9,29 g (109,29
mmoles) y etanol (400 ml). La cantidad total de monómero sólido debe
ser 100 g. A esto se añadió un 2% mol adicional (del total de
monómero) de
N,N'-metilen-bis-metacrilamida
(1,989 g, 10,93 mmoles). Se burbujeó nitrógeno a temperatura
ambiente a través de la mezcla de monómeros durante por lo menos 20
minutos antes de agregar 0,275 g AIBN
[2,2'-azo-bis(2-metil-propionitrilo)].
En este momento se puso nitrógeno para cubrir la mezcla y el
calentamiento se encendió a 70ºC. Una vez el polímero empezó a
melificarse, la agitación se apagó, el tiempo total de calentamiento
a 70ºC fue aproximadamente de 5 horas. El polímero se dejó enfriar a
temperatura ambiente y permanecer toda la noche. El producto
gelificado se retiró del balón y se hinchó a un gel claro en una
mezcla de 500 ml de isopropanol / 1000 ml de agua. El gel se lavó
por seis veces con 1000 ml de isopropanol, filtrando sobre un tamiz
de malla 50. Una vez que el polímero se volvió ligeramente
rígido/elástico, se desmenuzó en pequeños pedazos usando una
batidora (con isopropanol como medio líquido). El producto esponjoso
se filtra encima de un tamiz, seca apretado y pone en una placa
secante a 70ºC en un horno de convección durante dos días. Después
de que este tiempo el producto fue retirado, molido a un fino polvo
usando un molinillo y colocado de nuevo en el horno durante dos días
más en una cristalizadora de vidrio. La Tabla 14 presenta las
composiciones en % mol de los polímeros que se prepararon usando el
procedimiento anterior
| Ejemplo | Metacrilamida | TMAEMC | Metilen-bis-metacrilamida |
| No. | (%mol) | (%mol) | (%mol) |
| 227 | 0 | 100 | 2 |
| 226 | 20 | 80 | 2 |
| 228 | 35 | 65 | 2 |
| 229 | 50 | 50 | 2 |
Se disolvieron lecitina de yema de huevo 2,54
mmol (2,00 g) y colesterol 1,25 mmol (0,483 g) en 100 ml de
cloroformo, en un balón de fondo redondo de 1 litro de capacidad y
el solvente se evaporó rápidamente, usando un evaporador rotatorio.
Una capa de lecitina y colesterol quedaba adherida a las paredes del
balón. Esta película se mantuvo bajo el vacío durante 12 horas.
Luego se agregaron al balón las sales de sodio de los siguientes
ácidos biliares: glicocólico 1.217 g (2,496 mmoles), taurocólico
0.895 g (1,664 mmoles), glicodeoxicólico 1,766 g (3,744 mmoles),
taurodeoxicólico 1,302 g (2,496 mmoles). Fue preparada una solución
acuosa tampón que consiste en 0,1M
2-[N-morfolino]etansulfónico ácido (MES) y
0,1 M cloruro de sodio y el pH fue ajustado con NaOH al 50%, a pH =
6.5. 1 litro de esta solución tampón acuosa se añadió al balón que
contiene la capa de lecitina y colesterol y esta mezcla se agitó
durante 3-4 horas. Durante este tiempo, la capa de
lecitina y colesterol se dispersó en la solución. Se obtuvo una
solución turbia.
En un vaso de pared gruesa de 400 ml, se
mezclaron adecuadamente aceite de oliva refinado, libre de ácido,
31,49 g y ácido oleico 3,51 g. La solución emulsora, descrita
anteriormente, se agregó para llevar el peso total de la mezcla a
350 g. Se agregó una barra de agitación, recubierta de secante de
2,25 cm, y la mezcla se agitó magnéticamente durante
2-5 minutos. La mezcla se irradió luego con 2
emisiones de ultrasonido (45 segundos cada una, con 2 minutos de
agitación magnética entre las emisiones) usando un aparto Branson
Sonifier 450, operado a potencia máxima con un cuerno sólido de 1,71
cm. El pH de la emulsión resultante se ajustó a 6,5 (a 20ºC). La
emulsión preparada de esta manera se usó inmediatamente en la prueba
enlazante de grasas, pero podría guardarse en un refrigerador (4ºC)
durante una semana.
Cuando la emulsión fisiológica descrita antes se
mezcló con los polímeros de prueba, se observó que, en algunos
casos, se formaría un complejo polímero/lípido sólido. Una prueba se
inventó para medir la cantidad de lípido absorbida por los polímeros
de prueba de la emulsión fisiológica.
El polímero de la prueba (25 mg) se pesó en una
copa filtrante de centrífuga tarada de 20 ml de capacidad con un
filtro de malla de polipropileno de 10 micras (filtro de centrifuga
Whatman VECTASPIN20TM). El fondo de la copa filtrante se selló luego
con una cinta para impedir que la solución goteara fuera durante la
prueba. Usando una pipeta analítica, una solución acuosa tampón (3
ml) que contiene NaCl (0,1M) y MES (0,1M) a pH = 6,5 se agregó a la
copa filtrante. La copa filtrante se insertó en su tubo acompañante
de centrífuga y se selló con un gorro. Este montaje fue agitado en
un vibrador orbital durante por lo menos 1 hora para disolver o
dispersar el polímero de la prueba. La emulsión de aceite de oliva
descrita anteriormente (15 ml) se añadió luego a la copa filtrante
usando una pipeta analítica. El gorro fue repuesto y el tubo de
centrífuga agitado (250 rpm) en el vibrador orbital por un período
de una hora. El dispositivo de filtro de centrífuga fue desmontado
luego para que la cinta pudiera quitarse del fondo de la copa
filtrante de centrífuga. Fue vuelto a montar inmediatamente y
colocado en una centrífuga donde giró a un RCF de 500 G y a 25ºC
durante 30 minutos. El dispositivo de filtro de centrífuga se retiró
de la centrífuga y se desmontó. La copa filtrante fue pesada para
obtener la ganancia de peso del complejo polímero/lípido mojado.
Este material fue removido de la copa filtrante con una espátula y
puesto en un frasco de vidrio tarado. El frasco fue pesado de nuevo
para obtener el peso de la muestra del polímero/lípido. El frasco se
puso luego en un evaporador de centrífuga y se secó a 60ºC a vacío
hasta una presión de 0,15 Torr o menor se logró
(8-18 hrs.). El frasco se sacó y pesó para obtener
el peso seco de la muestra del complejo polímero/lípido. Luego se
calculó la cantidad de lípido absorbido por los 25 mg de muestra de
polímero original en la copa filtrante. Este resultado gravimétrico
se usó como una medida del enlazamiento de grasas del polímero y se
relaciona en la tabla acompañante como peso de lípido absorbido (g)
por gramo de polímero.
| Ejemplo No | Peso de lípido (g) absorbido por | Ejemplo No | Peso de lípido (g) absorbido por |
| gramo de polímero | gramo de polímero | ||
| Quitosana | 2,2 | 92 | 10,9 |
| 10 | 5,5 | 94 | 2,8 |
| 13 | 6,8 | 96 | 4,7 |
| 14 | 20 | 97 | 4,5 |
| 15 | 44,9 | 98 | 1,7 |
| 16 | 3,4 | 99 | 5,7 |
| 52 | 3,3 | 100 | 3,3 |
| 54 | 4,6 | 101 | 11 |
| 55 | 3,8 | 102 | 13,4 |
| 66 | 5,9 | 103 | 4,3 |
| 67 | 5,9 | 104 | 16 |
| 69 | 4,5 | 105 | 2,1 |
| 70 | 4,1 | 107 | 7,7 |
| 72 | 5,8 | 108 | 6,6 |
| Ejemplo No | Peso de lípido (g) absorbido por | Ejemplo No | Peso de lípido (g) absorbido por |
| gramo de polímero | gramo de polímero | ||
| 75 | 4,5 | 109 | 5,1 |
| 76 | 3,9 | 110 | 6,1 |
| 78 | 3 | 111 | 4,8 |
| 79 | 3,6 | 112 | 3,8 |
| 80 | 12,6 | 113 | 60 |
| 81 | 3,1 | 114 | 58 |
| 83 | 10 | 115 | 58 |
| 84 | 2,7 | 116 | 59 |
| 85 | 11,3 | 117 | 59 |
| 86 | 2,1 | 118 | 60 |
| 87 | 6,5 | 119 | 54 |
| 88 | 3,1 | 120 | 59 |
| 89 | 6,9 | 121 | 60 |
| 90 | 4,5 | 122 | 56 |
| 91 | 6,2 | 123 | 54 |
| 124 | 50 | 180 | 57 |
| 125 | 59 | 181 | 68 |
| 126 | 52 | 182 | 60 |
| 127 | 56 | 183 | 51 |
| 128 | 66 | 184 | 65 |
| 129 | 62 | 185 | 7 |
| 130 | 60 | 186 | 67 |
| 131 | 59 | 187 | 27 |
| 132 | 58 | 188 | 2 |
| 133 | 59 | 189 | 43 |
| 134 | 49 | 190 | 10 |
| 135 | 49 | 191 | 2 |
| 136 | 43 | 192 | 68 |
| 137 | 57 | 193 | 67 |
| 138 | 64 | 194 | 61 |
| 140 | 63 | 195 | 64 |
| 141 | 66 | 196 | 16 |
| 166 | 48 | 197 | 8 |
| 167 | 59 | 198 | 13 |
| 168 | 61 | 199 | 5 |
| 169 | 39 | 202 | 9 |
| 172 | 61 | 203 | 6 |
| 173 | 33 | 204 | 15 |
| 174 | 39 | 205 | 7 |
| 175 | 65 | 206 | 3 |
| 176 | 15 | 207 | 22 |
| 177 | 37 | 208 | 4 |
| 178 | 21 | 209 | 3 |
| 179 | 24 |
Los polímeros enlazantes de grasas reticulados y
no reticulados de los Ejemplos 5, 6, 10, 72, 173 y quitosana se
evaluaron por su habilidad de aumentar la excreción de grasas en las
heces, relativos al grupo de control, en ratas normales durante un
período de seis días. Ratas machos Sprague-Dawley
(de cinco a seis semanas de edad) se alojaron individualmente y se
alimentaron ad libitum con una "dieta alta en grasas"
pulverizada, consistente en alimento normal para roedor
complementado con 15% peso de manteca de cerdo. Después de alimentar
con esta dieta a los animales durante cinco días, los animales se
pesaron y ordenaron en grupos de tratamiento o control
(4-6 animales por grupo, cada grupo tenía el mismo
valor de peso corporal). Los animales se trataron durante seis días
con los compuestos de prueba, que se agregaron a la "dieta alta en
grasas" a las concentraciones (peso/peso) de 0,0% (el control),
2,0 ó, .0 por ciento de la dieta. En un estudio, la quitosana se
evaluó por su efecto en la excreción de grasa fecal.
Se reunieron las muestras de heces de las ratas
de los tres últimos días de los seis tratamiento con droga. Las
muestras fueron heladas, secadas y molidas a un fino polvo. Se pesó
medio gramo de muestra y transfirió a las celdas de extracción. Las
muestras se extrajeron en un extractor de solvente acelerado (ASE
200, Dyonex Corporation, Sunnyvale, CA) con 95% de etanol, 5% de
agua y 100 mM de KOH. Las muestras se extrajeron en 17 minutos a
150ºC y 1500 psi. Un alícuota del extracto se transfirió a un tubo
de prueba que contiene un exceso molar de HCl. La muestra luego se
evaporó y reconstituyó en una solución de detergente que consistió
en Tritón X-1200 al 2%, éter
lauril-polioxietileno al 1% y NaCl al 0,9%. Los
ácidos grasos fueron luego cuantificados con enzimas en un equipo
colorimétrico (NEFAC, Wako Chemical GmbH, Neuss, Alemania). La Tabla
16 contiene los valores para la excreción de grasa fecal como
porcentaje de la grasa ingerida.
| Identificación del Ejemplo | Dosis (peso/peso | Excreción Grasa fecal, |
| por ciento de dieta) | % de Grasa ingerida | |
| Ejemplo 6-PAA 3% XL, 10% C12 | 5 | 40 |
| Ejemplo 6-PAA 3% XL, 10% C12, | 2 | 12 |
| Ejemplo 5-PAA 9.4% XL | 2 | 22 |
| Ejemplo 10-PDA 4,5% XL | 2 | 30 |
| Ejemplo 72-PDA 4,5% XL, 11% C12 | 2 | 29 |
| Ejemplo 173-TMAEMC (90% mol) + | 2 | 20 |
| octadecilmetacrilato (10% mol) | ||
| Quitosana | 2 | 8 |
La relación Grasa fecal / Grasa consumida se
calculó como sigue: la concentración del ácido graso del ensayo
enzimático se expresó como mmol/ml. Los mmol/ml de ácido graso se
multiplicaron luego por el número de ml de extracto generado de 500
mg de muestra para dar el total de mmol de ácido graso. El valor
para el total de mmol de ácido graso se convirtió a mg de ácido
graso usando peso molecular promedio de la cadena de ácido graso
entre media y larga (270 D). El valor se corrigió para cualquier
dilución hecha durante el tratamiento de las muestras. Cuando los
resultados se expresan como mg/gm de heces, el total de mg de ácidos
grasos se multiplica por 2. Cuando los resultados se expresan como
el total de mg de ácido graso excretado en 24 horas, el valor de
mg/gm de heces se multiplicó por el peso en gramos de materia fecal
excretada en 24 horas. Cuando los resultados se expresan como un %
de la grasa excretada de la consumida en 24 horas, el peso total de
grasa excretada en 24 horas fue dividido por el peso de ácidos
grasos consumido durante 24 horas y multiplicado por 100.
Claims (34)
1. Una composición farmacéutica o juego de partes
para tratar la obesidad por administración en un mamífero, que
comprende una cantidad eficaz de uno o más polímeros enlazantes de
grasas y de uno o más inhibidores de la lipasa.
2. La composición o juego de partes de la
Reivindicación 1, en los que el polímero enlazante de grasas es un
polímero sintético.
3. La composición o juego de partes de la
Reivindicación 1 o la Reivindicación 2, en los que el polímero
enlazante de grasas se selecciona del grupo que consiste en
polialquilacrilatos, poliacrilamidas, polialquilmetacrilatos,
polimetacrilamidas,
poli-N-alquilacrilamidas,
poli-N-alquilmetacrilamidas, sus
derivados sustituidos y sus copolímeros.
4. La composición o juego de partes de la
Reivindicación 3, en los que el polímero enlazante de grasas es
poli(dimetilamino-propilacrilamida),
poli(trimetilamonio-etilacrilato),
poli(trimetilamonio-etil-metacrilato),
poli(trimetilamonio-propil-acrilamida),
poli(dodecil-acrilato),
poli(octadecil-acrilato),
poli(octadecil-metacrilato) o sus
copolímeros.
5. La composición o juego de partes de la
Reivindicación 3 o la Reivindicación 4, en los que el polímero es
reticulado por un comonómero multifuncional.
6. La composición o juego de partes de la
Reivindicación 5, en los que el comonómero multifuncional se
selecciona del grupo que consiste en diacrilatos, triacrilatos,
tetracrilatos, dimetacrilatos, diacrilamidas, dimetacrilamidas,
dialilacrilamidas y polivinilarenos.
7. La composición o juego de partes de la
Reivindicación 6, en los que el comonómero multifuncional se
selecciona del grupo que consiste en
etilenglicol-diacrilato,
propilenglicol-diacrilato,
butilenglicol-diacrilato,
etilenglicol-dimetacrilato,
butilenglicol-dimetacrilato,
metilen-bis(metacrilamida),
etilen-bis(acrilamida),
etilen-bis(metacrilamida),
etiliden-bis(acrilamida),
etiliden-bis(metacrilamida),
bisfenol-A-dimetacrilato,
bisfenol-A-diacrilato,
pentaeritritol-tetracrilato,
trimetilol-propan-triacrilato y
divinil-benceno.
8. La composición o juego de partes de cualquiera
de las Reivindicaciones 5 a 7, en los que la cantidad del agente
reticulante está entre 0,5 y 25 por ciento en peso, en base al peso
combinado del agente reticulante y monómeros.
9. La composición o juego de partes de cualquiera
de las Reivindicaciones 1 a 8, en los que el inhibidor de la lipasa
se selecciona de lipstatina, tetrahidrolipstatina o una combinación
de éstas.
10. La composición o juego de partes de la
Reivindicación 1, en los que el polímero enlazante de grasas es un
polímero sintético de amina.
11. La composición o juego de partes de la
Reivindicación 10, en los que el polímero de amina se selecciona
del grupo que consiste en poli(alilamina),
poli(etilenimina), poli(vinilamina),
poli(dialilamina) y poli(dialilmetilamina).
12. La composición o juego de partes de la
Reivindicación 11, en los que el polímero de amina se reticula por
medio de un agente multifuncional reticulante, estando presente
dicho agente en una cantidad de 0,5%-25% peso, en base al peso
combinado del monómero y agente reticulante.
13. La composición o juego de partes de
cualquiera de las Reivindicaciones 10 a 12, en los que el polímero
de amina adicionalmente comprende una o más regiones hidrófobas
enlazadas a una porción de los nitrógenos de amina.
14. La composición o juego de partes de la
Reivindicación 13, en los que las regiones hidrófobas se ligan a
entre 1 y 60 por ciento de los nitrógenos de amina.
15. La composición o juego de partes de la
Reivindicación 14, en los que las regiones hidrófobas se ligan a
entre 1 y 30 por ciento de los nitrógenos de amina.
16. La composición o juego de partes de
cualquiera de las Reivindicaciones 13 a 15, en los que la región
hidrófoba es un grupo alquilo sustituido o no sustituido, normal,
ramificado o cíclico que tiene por lo menos cuatro carbonos.
17. La composición o juego de partes de la
Reivindicación 16, en los que la región hidrófoba es un grupo
alquilo de entre cuatro y treinta carbonos.
18. La composición o juego de partes de la
Reivindicación 17, en los que la región hidrófoba es un grupo
alquilo de 6 carbonos.
19. La composición o juego de partes de la
Reivindicación 17, en los que la región hidrófoba es un grupo
alquilo de 8 carbonos.
20. La composición o juego de partes de la
Reivindicación 17, en los que la región hidrófoba es un grupo
alquilo de 10 carbonos.
21. La composición o juego de partes de la
Reivindicación 17, en los que la región hidrófoba es un grupo
alquilo de 12 carbonos.
22. La composición o juego de partes de la
Reivindicación 17, en los que la región hidrófoba es un grupo
alquilo de 18 carbonos.
23. La composición o juego de partes de
cualquiera de las Reivindicaciones 10 a 22, en los que el polímero
de amina adicionalmente comprende una o más regiones cargadas
positivamente, enlazadas a una porción de los nitrógenos de
amina.
24. La composición o juego de partes de la
Reivindicación 23, en los que la región cargada positivamente
comprende un resto que contiene una amina cuaternaria y tiene la
fórmula siguiente
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ \hskip-3mm R ^{1} \cr \+
\hskip-3mm |\cr --(CH _{2})_{n} -- \+
\hskip-3mm N ^{+} --R ^{2} \cr \+
\hskip-3mm | \hskip2cm
Y ^{-} \cr \+ \hskip-3mm
R ^{3} \cr}
- R^{1}, R^{2} y R^{3} representan a hidrógeno o un grupo alquilo, en las que cada R, independientemente, es un grupo alquilo normal o ramificado, sustituido o no sustituido, normal, ramificado o cíclico, que tiene una longitud de cadena de átomos de carbono de entre aproximadamente uno a aproximadamente veinticuatro átomos de carbono
- n es un número entero que tiene un valor de tres o más e
- Y es un catión de compensación cargado negativamente.
25. La composición o juego de partes de la
Reivindicación 1, en los que el polímero enlazante de grasas
comprende un monómero de la fórmula
---[CH_{2}---
\delm{C}{\delm{\para}{\delm{O}{\delm{\para}{\delm{R}{}}}}}H---]en la que R es una región
hidrófoba.
26. La composición o juego de partes de la
Reivindicación 25, en los que la región hidrófoba comprende un
grupo alquilo sustituido o no sustituido, normal, ramificado o
cíclico que tiene por lo menos cuatro carbonos.
27. La composición o juego de partes de la
Reivindicación 25 o la Reivindicación 26, en los que la región
hidrófoba comprende un grupo alquilo de entre cuatro y treinta
carbonos.
28. La composición o juego de partes de la
Reivindicación 26, en los que la región hidrófoba comprende un
grupo alquilo de 6 carbonos.
29. La composición o juego de partes de la
Reivindicación 1, en los que el polímero enlazante de grasas se
sustituye por un inhibidor de la lipasa.
30. El uso de una cantidad eficaz de uno o más
polímeros enlazantes de grasas en la producción de un medicamento
para la administración simultánea o secuencial con uno o más de
inhibidores de la lipasa en el tratamiento de la obesidad en un
mamífero por administración oral.
31. Una composición farmacéutica o un juego de
partes para reducir la absorción de grasa dietética en un mamífero
por administración oral al mamífero, que comprende una cantidad
terapéutica de uno o más polímeros enlazantes de grasas en
combinación con uno o más inhibidores de la lipasa.
32. El uso de una cantidad terapéutica de uno o
más polímeros enlazantes de grasas en la producción de un
medicamento para el tratamiento de la estatorrea por administración
oral.
33. El uso de una cantidad eficaz de uno o más
polímeros enlazantes de grasas en la producción de un medicamento
para la administración simultánea o secuencial con uno o más de
inhibidores de la lipasa en el tratamiento de la
hipertrigliceridemia en un mamífero por administración oral.
34. La composición o juego de partes de la
Reivindicación 31, o el uso de cualquiera de las Reivindicaciones
30, 32 ó 33, en los que el polímero enlazante de grasas es un
polímero sintético.
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