PL193452B1 - Kompozycja farmaceutyczna albo zestaw do leczenia otyłości i/lub zmniejszania wchłaniania tłuszczu u ssaka oraz zastosowania - Google Patents

Kompozycja farmaceutyczna albo zestaw do leczenia otyłości i/lub zmniejszania wchłaniania tłuszczu u ssaka oraz zastosowania

Info

Publication number
PL193452B1
PL193452B1 PL343898A PL34389899A PL193452B1 PL 193452 B1 PL193452 B1 PL 193452B1 PL 343898 A PL343898 A PL 343898A PL 34389899 A PL34389899 A PL 34389899A PL 193452 B1 PL193452 B1 PL 193452B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
poly
fat
polymer
mol
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
PL343898A
Other languages
English (en)
Other versions
PL343898A1 (en
Inventor
W. Harry Mandeville Iii
George M. Whitesides
Stephen Randall Holmes-Farley
Original Assignee
Genzyme Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US09/166,453 external-priority patent/US6264937B1/en
Application filed by Genzyme Corp filed Critical Genzyme Corp
Publication of PL343898A1 publication Critical patent/PL343898A1/xx
Publication of PL193452B1 publication Critical patent/PL193452B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/765—Polymers containing oxygen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/765—Polymers containing oxygen
    • A61K31/78—Polymers containing oxygen of acrylic acid or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/785—Polymers containing nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Immobilizing And Processing Of Enzymes And Microorganisms (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Abstract

1. Kompozycja farmaceutyczna albo zestaw do leczenia oty losci i/lub zmniejszania wch la- niania t luszczu u ssaka, do doustnego podawania ssakowi, zawieraj ace jeden lub wi ecej inhibito- rów lipazy, znamienna tym, ze zawieraj a skuteczn a ilosc jednego lub wi ecej polimerów wi az acych t luszcz i jednego lub wi ecej inhibitorów lipazy wybranych spo sród lipstatyny, tetrahydrolipstatyny i panklicyny, przy czym polimer wiazacy t luszcz jest polimerem wybranym spo sród: (a) polialkiloakrylanów, poliakryloamidów, polialkilometakrylanów, polimetakryloamidów, poli- -N-alkiloakryloamidów, poli-N-alkilometakryloamidów, ich podstawionych pochodnych i ich kopolime- rów; lub (b) poli(dimetyloamino propyloakryloamidu), poli(akrylanu trimetyloamonioetylowego), po- li(metakrylanu trimetyloamonioetylowego), poli(akryloamidu propylowotrimetyloamoniowego), poli(akry- lanu dodecylu), poli(akrylanu oktadecylu), poli(metakrylanu oktadecylu) i ich kopolimerów; lub (c) polimeru aminowego wybranego spo sród poli(alliloaminy), polietylenoiminy, poli(winylo- aminy), poli(dialliloaminy) lub poli(diallilometyloaminy). PL PL PL

Description

Otyłość ludzi to uznany problem zdrowotny dotyczący w Stanach Zjednoczonych w przybliżeniu 97 milionów ludzi uważanych za mających kliniczną nadwagę. Gromadzenie lub utrzymywanie tłuszczu w ciele pozostaje w prostej zależności od spożycia kalorii. Zatem jedną z najpospolitszych metod regulacji wagi w celu walki z otyłością jest zastosowanie diet względnie niskotłuszczowych, niskokalorycznych, to znaczy, diet zawierających mniej tłuszczu i kalorii niż „dieta normalna” lub ilość ogólnie spożywana przez pacjenta.
Obecność tłuszczów w wielu źródłach żywności ogromnie ogranicza źródła żywności, które można stosować w diecie niskotłuszczowej. Dodatkowo tłuszcze przyczyniają się do smaku i zapachu, wyglądu i charakterystyki fizycznej. Akceptowalność diet niskotłuszczowych i utrzymanie takich diet jest trudne.
Do zwalczania otyłości zaproponowano rozmaite podejścia chemiczne. Środki znoszące łaknienie, takie jak D-amfetamina, połączenie leków nieamfetaminowych fenterminy i fenfluraminy („Phen-Fen”) i sama deksfenfluramina (Redux), wiążą się z poważnymi efektami ubocznymi. Jako namiastki tłuszczu w diecie proponowano materiały niestrawne takie jak OLESTRA™, olej mineralny lub estry neopentylowe (patrz opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2962419). Opisano kwas mangostanowy {garcinia acid} i jego pochodne jako leczące otyłość metodą zakłócania syntezy kwasów tłuszczowych. Opisano pęczniejące usieciowane żywice winylopirydynowe jako środki tłumiące apetyt przez mechanizm dostarczania niepożywnej masy, jak w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2923662. W skrajnych przypadkach wykorzystuje się techniki chirurgiczne, takie jak zabieg tymczasowego przepływu omijającego jelita krętego.
Jednak sposoby leczenia otyłości, takie jak opisane wyżej, mają poważne wady, przy czym dominującą techniką zwalczania otyłości pozostaje regulowana dieta. Istnieje więc potrzeba opracowania nowych sposobów leczenia otyłości.
W opisie patentowym US 4432968 ujawniono farmaceutycznie dopuszczalne polimery pochł aniające tłuszcz, które można wprowadzić do przewodu pokarmowego zwierząt dla kontrolowania wagi ciała.
W publikacji Patent Abstracts of Japan, rocznik 95 nr 2, z 31 marca 1995 i w opisie JP-A-06-321787 ujawniono środki do hamowania absopcji węglowodanów, które zawierają poliaminę.
W publikacji FR-A-2081400 ujawniono preparaty farmaceutyczne zawierające poliaminy absorbujące kwasy żółciowe i triglicerydy, inhibitujące lipazę i redukujące ilości cholesterolu i/lub triglicerydów.
W opisie patentowym US 4211765 ujawniono sposób kontrolowania wagi, w którym podaje się doustnie polimery pochodnych nienasyconych kwasów karboksylowych, zwłaszcza polimery kationowe takie jak imidy dialkiloaminoalkilowe kopolimerów alken/bezwodnik maleinowy, dla wpływania na przyswajanie tłuszczu.
STRESZCZENIE WYNALAZKU
W pierwszym aspekcie wynalazek dostarcza kompozycję farmaceutyczną albo zestaw do leczenia otyłości lub zmniejszania wchłaniania tłuszczu u ssaka, do doustnego podawania ssakowi, zawierające skuteczną ilość jednego lub więcej polimerów wiążących tłuszcz i jednego lub więcej inhibitorów lipazy.
W jeszcze innym aspekcie wynalazek dostarcza kompozycję farmaceutyczną albo zestaw do zmniejszania wchłaniania tłuszczu dietetycznego u ssaka, do doustnego podawania ssakowi, zawierające terapeutyczną ilość jednego lub więcej polimerów wiążących tłuszcz w połączeniu z jednym lub więcej inhibitorami lipazy.
W innym aspekcie wynalazek dostarcza zastosowania skutecznej ilości jednego lub więcej polimerów wiążących tłuszcz do wytwarzania leku do jednoczesnego lub kolejnego podawania z jednym lub więcej niż inhibitorami lipazy do leczenia otyłości u ssaka, do podawania doustnego.
W dalszym aspekcie wynalazek dostarcza zastosowania terapeutycznej ilości jednego lub wię cej polimerów wiążących tłuszcz do wytwarzania leku do leczenia biegunki tłuszczowej, do podawania doustnego.
W jeszcze dalszym aspekcie wynalazek dostarcza zastosowania skutecznej ilości jednego lub więcej polimerów wiążących tłuszcz do wytwarzania leku do jednoczesnego lub kolejnego podawania z jednym lub więcej inhibitorami lipazy do leczenia hipertriglicerydemii u ssaka, do podawania doustnego.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna i/albo zestaw do leczenia otyłości i/lub zmniejszania wchłaniania tłuszczu u ssaka, do doustnego podawania ssakowi, zawierające jeden
PL 193 452 B1 lub więcej inhibitorów lipazy, charakteryzujące się tym, że zawierają skuteczną ilość jednego lub więcej polimerów wiążących tłuszcz i jednego lub więcej inhibitorów lipazy wybranych - spośród lipstatyny, tetrahydrolipstatyny i panklicyny, przy czym polimer wiążący tłuszcz jest polimerem wybranym spośród:
(a) polialkiloakrylanów, poliakryloamidów, polialkilometakrylanów, polimetakryloamidów, poli-N-alkiloakryloamidów, poli-N-alkilometakryloamidów, ich podstawionych pochodnych i ich kopolimerów; lub (b) poli(dimetyloamino propyloakryloamidu), poli(akrylanu trimetyloamonioetylowego), poli(metakrylanu trimetyloamonioetylowego), poli(akryloamidu propylowotrimetyloamoniowego), poli(akrylanu dodecylu), poli(akrylanu oktadecylu), poli(metakrylanu oktadecylu) i ich kopolimerów; lub (c) polimeru aminowego wybranego spośród poli(alliloaminy), polietylenoiminy, poli(winyloaminy), poli(dialliloaminy) lub poli(diallilometyloaminy).
W kompozycji farmaceutycznej albo zestawie korzystnie polimer jest usieciowany przez komonomer wielofunkcyjny.
W kompozycji farmaceutycznej albo zestawie korzystnie komonomer wielofunkcyjny jest wybrany z grupy obejmującej diakrylany, triakrylany, tetraakrylany, dimetakrylany, diakryloamidy, dimetakryloamidy, dialliloakryloamidy i poliwinyloareny, a zwłaszcza komonomer wielofunkcyjny jest wybrany z grupy obejmującej diakrylan glikolu etylenowego, diakrylan glikolu propylenowego, diakrylan glikolu butylenowego, dimetakrylan glikolu etylenowego, dimetakrylan glikolu butylenowego, metylenobis(metakryloamid), etylenobis(akryloamid), etylenobis(metakryloamid), etylideno-bis(akryloamid), etylidenobis(metakryloamid), dimetakrylan bisfenolu A, diakrylan bisfenolu A, tetraakrylan pentaerytrytolu, triakrylan tris(hydroksymetylo)propanu i diwinylobenzen.
Kompozycja farmaceutyczna albo zestaw korzystnie charakteryzują się tym, że ilość sieciującego komonomeru w polimerze wynosi od 0,5 do 25% wagowych polimeru.
Kompozycja farmaceutyczna albo zestaw korzystnie charakteryzują się tym, że inhibitor lipazy jest wybrany spośród lipstatyny, tetrahydrolipstatyny lub ich połączenia.
Kompozycja farmaceutyczna albo zestaw korzystnie charakteryzują się tym, że polimer aminowy jest usieciowany przez wielofunkcyjny środek sieciujący, przy czym ten środek jest obecny w ilości od 0,5%-25% wagowych, w odniesieniu do łącznej wagi monomeru i środka sieciującego, a korzystniej polimer aminowy zawiera dodatkowo jeden lub więcej obszarów hydrofobowych związanych z częścią aminowych atomów azotu.
Kompozycja farmaceutyczna albo zestaw korzystnie charakteryzują się tym, że obszary hydrofobowe są związane z 1 do 60 procent aminowych atomów azotu, a korzystniej z 1 do 30 procent aminowych atomów azotu.
Kompozycja farmaceutyczna albo zestaw korzystnie charakteryzują się tym, że obszar hydrofobowy oznacza podstawioną lub niepodstawioną, prostą, rozgałęzioną lub cykliczną grupę alkilową mającą, co najmniej cztery atomy węgla, a zwłaszcza obszar hydrofobowy oznacza grupę alkilową mającą od czterech do trzydziestu atomów węgla.
Kompozycja farmaceutyczna albo zestaw korzystnie charakteryzują się tym, że obszar hydrofobowy oznacza grupę alkilową mającą 6 atomów węgla.
Kompozycja farmaceutyczna albo zestaw korzystnie charakteryzują się tym, że obszar hydrofobowy oznacza grupę alkilową mającą 8 atomów węgla.
Kompozycja farmaceutyczna albo zestaw korzystnie charakteryzują się tym, że obszar hydrofobowy oznacza grupę alkilową mającą 10 atomów węgla.
Kompozycja farmaceutyczna albo zestaw korzystnie charakteryzują się tym, że obszar hydrofobowy oznacza grupę alkilową mającą 12 atomów węgla.
Kompozycja farmaceutyczna albo zestaw korzystnie charakteryzują się tym, że hydrofobowy oznacza grupę alkilową mającą 18 atomów węgla.
Kompozycja farmaceutyczna albo zestaw korzystnie charakteryzują się tym, że polimer aminowy dodatkowo zawiera jeden lub więcej obszarów naładowanych dodatnio związanych z częścią aminowych atomów azotu.
Kompozycja farmaceutyczna albo zestaw korzystnie charakteryzują się tym, że obszar naładowany dodatnio zawiera resztę zawierającą aminę czwartorzędową mającą następujący wzór:
PL 193 452 B1
R1
-(CH2)n—N+--R2
I YR3 w którym R1, R2 i R3 oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową, gdzie każdy R, niezależnie, oznacza prostą lub rozgałęzioną, podstawioną lub niepodstawioną, prostą, rozgałęzioną lub cykliczną grupę alkilową mającą długość łańcucha węglowego od jednego do dwudziestu czterech atomów węgla;
n oznacza liczbę całkowitą mającą wartość trzy lub więcej; i
Y oznacza przeciwjon nał adowany ujemnie.
Kompozycja farmaceutyczna albo zestaw korzystnie charakteryzują się tym, że polimer wiążący tłuszcz zawiera monomer o wzorze
[CH2-CH-]
O
I
R w którym R oznacza obszar hydrofobowy.
W kompozycji farmaceutycznej albo zestawie korzystnie obszar hydrofobowy zawiera podstawioną lub niepodstawioną, prostą, rozgałęzioną lub cykliczną grupę alkilową mającą co najmniej cztery atomy węgla, a zwłaszcza obszar hydrofobowy zawiera grupę alkilową mającą od czterech do trzydziestu atomów węgla, korzystniej obszar hydrofobowy zawiera grupę alkilową mającą 6 atomów węgla.
Kompozycja farmaceutyczna albo zestaw korzystnie charakteryzują się tym, że polimer wiążący tłuszcz jest podstawiony inhibitorem lipazy.
W kompozycji farmaceutycznej albo zestawie korzystnie polimer wiążący tł uszcz stanowi poliakryloamid lub jego kopolimer, korzystniej polimer wiążący tłuszcz jest podstawiony inhibitorem lipazy.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie skutecznej ilości jednego lub więcej polimerów wiążących tłuszcz do wytwarzania leku do jednoczesnego lub kolejnego podawania z jednym lub więcej inhibitorami lipazy do leczenia otyłości u ssaków przez podawanie doustne, przy czym polimer wiążący tłuszcz jest polimerem wybranym spośród:
(a) polialkiloakrylanów, poliakryloamidów, polialkilometakrylanów, polimetakryloamidów, poli-N-alkiloakryloamidów, poli-N-alkilometakryloamidów, ich podstawionych pochodnych i ich kopolimerów;
(b) poli(dimetyloamino propyloakryloamidu), poli(akrylanu trimetyloamonioetylowego), poli(metakrylanu trimetyloamonioetylowego), poli(akryloamidu propylowo-trimetyloamoniowego), poli(akrylanu dodecylu), poli(akrylanu oktadecylu), poli(metakrylanu oktadecylu) i ich kopolimerów; lub (c) polimeru aminowego wybranego spośród poli(alliloaminy), polietylenoiminy, poli(winyloaminy), poli(dialliloaminy) lub poli(diallilometyloaminy).
W zastosowaniu korzystnie polimer wiążący tłuszcz stanowi poliakryloamid lub jego kopolimer.
Korzystnie w zastosowaniu polimer wiążący tłuszcz jest podstawiony inhibitorem lipazy.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie terapeutycznej ilości jednego lub więcej polimerów wiążących tłuszcz do wytwarzania leku do leczenia biegunki tłuszczowej przez podawanie doustne, przy czym polimer wiążący tłuszcz jest polimerem wybranym spośród:
(a) polialkiloakrylanów, poliakryloamidów, polialkilometakrylanów, polimetakryloamidów, poli-N-alkiloakryloamidów, poli-N-alkilometakryloamidów, ich podstawionych pochodnych i ich kopolimerów;
(b) poli(dimetyloamino propyloakryloamidu), poli(akrylanu trimetyloamonioetylowego), poli(metakrylanu trimetyloamonioetylowego), poli(akryloamidu propylowo-trimetyloamoniowego), poli(akrylanu dodecylu), poli(akrylanu oktadecylu), poli(metakrylanu oktadecylu) i ich kopolimerów; lub (c) polimeru aminowego wybranego spośród poli(alliloaminy), polietylenoiminy, poli(winyloaminy), poli(dialliloaminy) lub poli(diallilometyloaminy).
Korzystnie w zastosowaniu polimer wiążący tłuszcz stanowi poliakryloamid lub jego kopolimer.
PL 193 452 B1
W zastosowaniu korzystnie polimer wiążący tł uszcz jest podstawiony inhibitorem lipazy.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie skutecznej ilości jednego lub więcej polimerów wiążących tłuszcz do wytwarzania leku do jednoczesnego lub kolejnego podawania z jednym lub więcej inhibitorami lipazy do leczenia hipertriglicerydemii u ssaka przez podawanie doustne, przy czym polimer wiążący tłuszcz jest polimerem wybranym spośród:
(a) polialkiloakrylanów, poliakryloamidów, polialkilometakrylanów, polimetakryloamidów, poli-N-alkiloakryloamidów, poli-N-alkilometakryloamidów, ich podstawionych pochodnych i ich kopolimerów;
(b) poli(dimetyloamino propyloakryloamidu), poli(akrylanu trimetyloamonioetylowego), poli(metakrylanu trimetyloamonioetylowego), poli(akryloamidu propylowo-trimetyloamoniowego), poli(akrylanu dodecylu), poli(akrylanu oktadecylu), poli(metakrylanu oktadecylu) i ich kopolimerów; lub (c) polimeru aminowego wybranego spośród poli(alliloaminy), polietylenoiminy, poli(winyloaminy), poli(dialliloaminy) lub poli(diallilometyloaminy).
Korzystnie w zastosowaniu polimer wiążący tłuszcz stanowi poliakryloamid lub jego kopolimer.
W zastosowaniu korzystnie polimer wiążący tł uszcz jest podstawiony inhibitorem lipazy.
Podawanie polimeru wiążącego tłuszcz zgodnie z wynalazkiem ułatwia wydalanie tłuszczu z organizmu bez trawienia, przy minimalnych efektach ubocznych i niskiej toksyczności. Polimery wiążące tłuszcz podaje się w połączeniu z terapeutycznie skuteczną ilością inhibitora lipazy, takiego jak inhibitory lipazy trzustki opisane w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4598089 dla Hadvary i in. Podawanie łączne może zmniejszyć niepożądane efekty uboczne często napotykane, gdy inhibitory lipazy, a w szczególności inhibitory lipazy trzustki lipstatynę i tetrahydrolipstatynę podaje się osobno. Na przykład, poważnym efektem ubocznym wynikającym z podawania inhibitora lipazy jest biegunka tłuszczowa albo stolce tłuszczowe.
Polimery wiążące tłuszcz zgodnie z wynalazkiem zawierają co najmniej jeden obszar wiązania tłuszczu. Obszar wiązania tłuszczu może obejmować obszar mający ładunek dodatni, obszar, który jest hydrofobowy lub obszar mający ładunek dodatni i który jest hydrofobowy.
W jednym z wykonań, polimer wiążący tłuszcz to polimer alifatyczny wybrany z grupy obejmującej polialkiloakrylany, poliakryloamidy, polialkilometakrylany, polimetakryloamidy, poli-N-alkiloakryloamidy, poli-N-alkilometakryloamidy, ich podstawione pochodne i ich kopolimery. Na przykład, podstawione pochodne polimerów można scharakteryzować przez jeden lub więcej podstawników, takich jak podstawione lub niepodstawione, nasycone lub nienasycone grupy alkilowe i podstawione lub niepodstawione grupy arylowe. Podstawniki przydatne do stosowania na grupach alkilowych lub arylowych obejmują, ale nie ograniczając się do tego, grupy kationowe lub obojętne, takie jak grupy alkoksylowe, arylowe, aryloksylowe, aralkilowe, fluorowcowe, aminowe i amoniowe. Na przykład, polimer może stanowić poli(dimetyloaminopropyloakryloamid), poli(akrylan trimetyloamonioetylowy), poli(metakrylan trimetyloamonioetylowy), poli(akryloamid propylowo-trimetyloamoniowy), poli(akrylan dodecylu), poli(akrylan oktadecylu), poli(metakrylan oktadecylu) i ich kopolimery.
W innym wykonaniu, polimer wiążący tł uszcz to syntetyczny polimer aminowy. Polimery aminowe przydatne do stosowania w wynalazku obejmują, ale nie ograniczając się do tego, poli(alliloaminę), polietylenoiminę, poli(winyloaminę), poli(dialliloaminę) i poli(diallilometyloaminę).
W jeszcze innym wykonaniu, polimer wiążący tłuszcz to polimer zawierający grupy hydroksylowe, na przykład, poli(alkohol winylowy).
W określonym wykonaniu, polimer wiążący tłuszcz to polimer zawierają cy grupy aminowe, w którym jeden lub więcej obszarów hydrofobowych jest związanych z porcją aminowych atomów azotu polimeru aminowego. W poszczególnym wykonaniu, od około 1 do około 60 procent aminowych atomów azotu jest podstawione, korzystnie od około 1 do około 30 procent.
W innym wykonaniu, obszar hydrofobowy polimeru wiążącego tłuszcz może zawierać resztę hydrofobową, na przykład, podstawioną lub niepodstawioną, prostą, rozgałęzioną lub cykliczną grupę alkilową mającą co najmniej cztery atomy węgla. W poszczególnym wykonaniu, reszta hydrofobowa oznacza grupę alkilową mającą od około czterech do trzydziestu atomów węgla.
W innym wykonaniu, obszar hydrofobowy oznacza resztę zawierają c ą aminę czwartorzędową mającą końcowy podstawnik hydrofobowy. Przydatne obszary hydrofobowe, które mogą zawierać resztę hydrofobową i/lub resztę zawierającą aminę czwartorzędową są opisane niniejszym i w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5607669, 5679717 i 5618530, których cała zawartość stanowi odnośnik dla niniejszego.
W jeszcze innym wykonaniu, polimer wiążący tłuszcz jest podstawiony inhibitorem lipazy takim jak opisane w zgłoszeniu patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 09/005379 złożonym 9 stycznia
PL 193 452 B1
1998 i zgłoszeniu patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 09/166510 złożonym 5 października 1998, których cała zawartość stanowi odnośnik dla niniejszego.
Polimery zgodnie z niniejszym wynalazkiem zapewniają pożądane właściwości farmakologiczne takie jak wyśmienite właściwości wiązania tłuszczu i niska toksyczność. Ponadto, gdy polimery wiążące tłuszcz podaje się w połączeniu z inhibitorami lipazy, jak opisano niniejszym, to można zmniejszyć doświadczane niepożądane efekty uboczne, takie jak biegunka tłuszczowa, gdy inhibitory lipazy podaje się osobno.
SZCZEGÓŁOWY OPIS WYNALAZKU
Stosowane niniejszym określenie „lipazy”, to wszechobecne enzymy, które hydrolizują wiązania estrowe w lipidach obojętnych. Przykłady lipaz obejmują, ale nie ograniczając się do tego, lipazy trzustkowe i żołądkowe. Korzystne substraty lipaz są nierozpuszczalne w wodzie. Lipazy wykazują maksymalną aktywność w obecności granic fazowych lipid/woda. Na przykład, lipaza trzustkowa, która jest kluczowym enzymem wchłaniania triglicerydów dietetycznych, wywiera aktywność na granicy fazowej woda/lipid, w połączeniu z solami żółciowymi i kolipazą.
Stosowane niniejszym określenie „inhibitor lipazy” odnosi się do związków, które są zdolne do hamowania działania lipaz, na przykład, lipaz żołądkowych i trzustkowych. Lipstatyna i jej tetrahydropochodna, tetrahydrolipstatyna, jak opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4598089 dla Hadvary i in., którego cała zawartość stanowi odnośnik dla niniejszego, są mocnymi inhibitorami zarówno lipaz żołądkowych i trzustkowych, jak również hydrolazy estru cholesterolu. Lipstatyna to produkt naturalny pochodzący od drobnoustrojów, a tetrahydrolipstatyna to wynik uwodornienia katalitycznego lipstatyny. Inne inhibitory lipazy obejmują klasę związków powszechnie określanych jako panklicyny (ang.panclicins). Panklicyny to analogi tetrahydrolipstatyny (patrz np., Mutoh, M., i in., „Panclicins, Novel Pancreatic Lipase Inhibitors, II. Structural Elucidation,” Journal of Antibiotics, 47(12): 13761384 (1994), którego cała zawartość stanowi odnośnik dla niniejszego.)
Stosowane niniejszym określenie „polimery wiążące tłuszcz”, oznacza polimery, które absorbują, wiążą się lub inaczej asocjują z tłuszczem przez to hamując (częściowo lub zupełnie) trawienie tłuszczu, hydrolizę, lub wchłanianie w przewodzie pokarmowym i/lub ułatwiając usuwanie tłuszczu z ciała przed strawieniem. Polimery wiążące tłuszcz zawierają jeden lub więcej obszarów wiązania tłuszczu. „Obszary wiązali nią tłuszczu”, jak zdefiniowano niniejszym, mogą zawierać obszar naładowany dodatnio, obszar hydrofobowy, lub obszar, który jest zarówno naładowany dodatnio jak i hydrofobowy.
Stosowane niniejszym określenie „tłuszcze”, oznacza substancje stałe lub oleje ciekłe ogólnie złożone z estrów glicerolowych kwasów tłuszczowych. Źródła tłuszczów obejmują tłuszcze zarówno zwierzęce jak i roślinne, na przykład, estry triglicerydowe nasyconych i/lub nienasyconych kwasów tłuszczowych, wolne kwasy tłuszczowe, diglicerydy, monoglicerydy, fosfolipidy i estry cholesterolu są tłuszczami, jak zdefiniowano niniejszym.
W opisanym niniejszym wynalazku można wykorzystywać rozmaite polimery. Polimery oznaczają polimery syntetyczne, które mogą być alifatyczne lub aromatyczne. Jednak korzystne są polimery alifatyczne i syntetyczne. Stosowane niniejszym określenie „polimer syntetyczny”, oznacza polimer, który nie daje się otrzymać ze źródła naturalnego ani wprost ani przez pomniejszą przemianę, w pochodną postaci występującej naturalnie. Dalej, polimer może być hydrofobowy, hydrofilowy lub kopolimerami monomerów hydrofobowych i/lub hydrofilowych. Polimery można wytwarzać z monomerów olefinowych lub etylenowych (takich jak alkohol winylowy, alliloamina lub kwas akrylowy) lub polimerów kondensacyjnych.
Na przykład, polimery mogą obejmować alkohol poliwinylowy, poliwinyloaminę, poli-N-alkilowinyloaminę; polialliloaminę, poli-N-alkiloalliloaminę, polidialliloaminę, poli-N-alkilodialliloaminę, polialkilenoiminę, inne poliaminy, polietery, poliamidy, kwasy poliakrylowe, polialkiloakrylany, poliakryloamidy, kwasy polimetakrylowe, polialkilometakrylany, polimetakryloamidy, poli-N-alkiloakryloamidy, poli-N-alkilometakryloamidy, polistyren, poliwinylonaftalen, polietylowinylobenzen, poliaminostyren, poliwinylobifenyl, poliwinyloanizol, poliwinyloimidazolil, poliwinylopirydynyl, polidimetyloaminometylostyren, poli(metakrylan etylowo-trimetyloamoniowy, poli(akrylan etylowo-trimetyloamoniowy), i podstawione pochodne powyższych (np., ich monomery fluorowane) oraz ich kopolimery. Ponadto, polimery mogą być dalej charakteryzowane przez jeden lub więcej podstawników takich jak podstawniki, takie jak grupy podstawione i niepodstawione, nasycone lub nienasycone alkilowe, oraz podstawione lub niepodstawione arylowe. Grupy przydatne do wykorzystywania obejmują grupy kationowe lub obojętne, takie jak grupy alkoksylowe, arylowe, aryloksylowe, aralkilowe, fluorowcowe, aminowe i amoniowe.
PL 193 452 B1
Szczególnie korzystne polimery obejmują polialkilo-akrylany, poliakryloamidy, polialkilometakrylany, polimetakryloamidy, poli-N-alkiloakryloamidy, poli-N-alkilometakryloamidy i ich kopolimery. Te polimery mogą być dalej scharakteryzowane przez jeden lub więcej podstawników, takich jak podstawione lub niepodstawione, nasycone lub nienasycone grupy alkilowe oraz podstawione lub niepodstawione grupy arylowe. Przydatne podstawniki obejmują grupy kationowe lub obojętne, takie jak na przykład grupy alkoksylowe, arylowe, aryloksylowe, aralkilowe, fluorowcowe, aminowe i amoniowe.
Inne szczególnie korzystne polimery obejmują alifatyczne polimery aminowe, takie jak polialliloamina, polidialliloamina, polidiallilometyloamina, poliwinyloamina, polietylenoimina. W określonym wykonaniu, polimer aminowy zawiera jeden lub więcej obszarów hydrofobowych, które są związane z porcją aminowych atomów azotu polimeru aminowego. W poszczególnym wykonaniu, podstawione jest od około 1 do około 60 procent aminowych atomów azotu, korzystnie od około 1 do około 30 procent.
W jednym z wykonań, obszar hydrofobowy polimeru wiążącego tłuszcz może zawierać resztę hydrofobową, na przykład, podstawioną lub niepodstawioną, prostą, rozgałęzioną lub cykliczną grupę alkilową mającą co najmniej cztery atomy węgla. W określonym wykonaniu, reszta hydrofobowa oznacza grupę alkilową mającą od około czterech do trzydziestu atomów węgla.
W innym wykonaniu, obszar hydrofobowy oznacza resztę zawierają c ą aminę czwartorzędową mającą końcowy podstawnik hydrofobowy.
W jeszcze innym wykonaniu, obszar wiązania tłuszczu zawiera atom azotu, na przykład, azotu aminowego, mogący posiadać ładunek dodatni w warunkach obecnych w przewodzie pokarmowym. Na przykład, resztę zawierającą aminę czwartorzędową, lub azot poliaminowy.
W jeszcze innym wykonaniu, polimer wiążący tł uszcz oznacza polimer zawierają cy grupy hydroksylowe, na przykład, poli(alkohol winylowy), który może zawierać dalsze obszary wiązania tłuszczu. Na przykład, polimer zawiera powtarzaną jednostkę o wzorze
[CH2-CH-] o
I
R w którym R oznacza obszar hydrofobowy.
Inne polimery i sposoby wytwarzania, które można zastosować w zastrzeganym wynalazku, przytaczano w literaturze patentowej, na przykład, w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5487888, 5496545, 5607669, 5618530, 5624963, 5667775, i 5679717 i wspólnie złożonych zgłoszeniach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki mających numery porządkowe 08/471747, 08/482969, 08/567933, 08/659264, 08/823699, 08/835857, 08/470940, 08/461298, 08/826197, 08/777408, 08/927247, 08/964956, 08/964498 i 08/964536, których cała zawartość stanowi odnośnik dla niniejszego.
Polimer może być liniowy lub usieciowany. Usieciowanie można przeprowadzić poddając kopolimer reakcji z jednym lub więcej środków sieciujących mających dwie lub więcej grup funkcyjnych, takich jak grupy elektrofilowe, które, na przykład, reagują z grupami aminowymi z wytworzeniem wiązania kowalencyjnego. W tym przypadku usieciowanie może nastąpić, na przykład, przez atak nukleofilowy grup aminowych polimeru na grupy elektrofilowe. Powoduje to tworzenie jednostki mostka, która łączy dwa lub więcej aminowych atomów azotu z różnych nici polimeru. Przydatne środki sieciujące tego typu obejmują związki mające dwie lub więcej grup wybranych spośród chlorku acylu, epoksydu i alkilo-X, gdzie X oznacza przydatną grupę opuszczającą, taką jak fluorowcowa, grupa tosylowa lub mezylowa. Przykłady takich związków obejmują, ale nie ograniczając się do tego, epichlorohydrynę, dichlorek kwasu bursztynowego, chlorek akryloilu, eter butanodiolodiglicydylowy, eter etanodiolodiglicydylowy, dibezwodnik piromelitowy i difluorowcoalkany. Te środki sieciujące określa się niniejszym jako wielofunkcyjne środki sieciujące. Kompozycja polimeru może także być usieciowana przez włączenie wielofunkcyjnego komonomeru jako środka sieciującego w mieszaninie reakcyjnej polimeryzacji. Komonomer wielofunkcyjny może być włączony do dwóch lub więcej rosnących łańcuchów polimeru, przez to sieciując łańcuchy. Przydatne komonomery wielofunkcyjne obejmują, ale nie ograniczając się do tego, diakrylany, triakrylany i tetraakrylany, dimetakrylany, diakryloamidy i dimetakryloamidy. Konkretne przykłady obejmują diakrylan glikolu etylenowego, diakrylan glikolu propylenowego, diakrylan glikolu butylenowego, dimetakrylan glikolu etylenowego, dimetakry8
PL 193 452 B1 lan glikolu butylenowego, metylenobis(metakryloamid), etylenobis(akryloamid), etylenobis(metakryloamid), etylidenobis(akryloamid), etylidenobis(metakryloamid), tetraakrylan pentaerytrytolu, triakrylan tris(hydroksymetylo)propanu, dimetakrylan bis-fenolu A i diakrylan bisfenolu A. Inne przydatne monomery wielofunkcyjne obejmują poliwinyloareny, takie jak diwinylobenzen.
Ilość środka sieciującego wynosi typowo od około 0,5 do około 25% wag., w odniesieniu do łącznej wagi środka sieciującego i monomerów, przy czym korzystne jest 1-20%. Typowo, ilość środka sieciującego, którą poddaje się reakcji z polimerem, gdy środek sieciujący stanowi środek wielofunkcyjny, jest dostateczna do spowodowania reakcji ze środkiem sieciującym od około 0,1 do 20 procent nukleofili obecnych w monomerze, na przykład amin. W korzystnym wykonaniu, od około 3 do 15 procent miejsc nukleofilowych, na przykład amin, reaguje z wielofunkcyjnym środkiem sieciującym.
Obszar hydrofobowy lub obszary polimerów wiążących tłuszcz obejmują, ale nie ograniczając się do tego, na przykład, resztę hydrofobową taką jak podstawiona lub niepodstawiona, prosta, rozgałęziona lub cykliczna grupa alkilowa mająca co najmniej około cztery atomy węgla. Na przykład, reszta hydrofobowa, taka jak grupa alkilowa, mająca co najmniej cztery atomy węgla, może być związana z polimerem wiążącym tłuszcz, na przykład przez aminę polimeru wiążącego tłuszcz.
Stosowane niniejszym określenie „reszta hydrofobowa” oznacza resztę, która, jako oddzielna jednostka, jest bardziej rozpuszczalna w oktanolu niż w wodzie. Na przykład, grupa oktylowa (C8H17) jest hydrofobowa, ponieważ jej macierzysty alkan, oktan, ma większą rozpuszczalność w oktanolu niż w wodzie. Reszty hydrofobowe mogą być nasyconą lub nienasyconą , podstawioną lub niepodstawioną grupą węglowodorową. Takie grupy obejmują podstawione i niepodstawione, proste, rozgałęzione lub cykliczne grupy alkilowe mające co najmniej cztery atomy węgla, podstawione lub niepodstawione grupy aryloalkilowe lub heteroaryloalkilowe i podstawione lub niepodstawione grupy arylowe lub heteroarylowe. Korzystnie, reszta hydrofobowa zawiera grupę alkilową mającą od około czterech do trzydziestu atomów węgla. Konkretne przykłady przydatnych reszt hydrofobowych obejmują następujące grupy alkilowe n-heksylową, n-heptylową, n-oktylową, n-nonylową, n-decylową, n-undecylową, n-dodecylową, n-tetradecylową, n-oktadecylową, 2-etyloheksylową, 3-propylo-6-metylodecylową i ich połączenia. Inne przykłady przydatnych reszt hydrofobowych obejmują grupy fluorowcoalkilowe mające co najmniej sześć atomów węgla (np., grupę 10-fluorowcodecylową), grupy hydroksyalkilowe mające co najmniej sześć atomów węgla (np., grupę 11-hydroksyundecylową) i grupy aralkilowe (np., grupę benzylową).
Obszar lub obszary naładowane dodatnio polimerów wiążących tłuszcz obejmują, ale nie ograniczając się do tego, na przykład, azot aminowy mogący mieć ładunek dodatni w warunkach obecnych w przewodzie pokarmowym i resztę zawierają c ą aminę czwartorzę dową . Przydatne reszty zawierają ce aminę czwartorzędową obejmują grupy alkilotrialkiloamoniowe określane także jako grupy amonioalkilowe. Stosowane niniejszym określenie „grupa amonioalkilowa” odnosi się do grupy alkilowej, która jest podstawiona atomem azotu mającym trzy dodatkowe podstawniki. Tak więc, atom azotu stanowi amoniowy atom azotu, który ma podstawnik alkilenowy, który łączy amoniowy atom azotu z polimerem, i trzy dodatkowe końcowe podstawniki alkilowe mające od około jednego do około dwudziestu czterech atomów węgla. Stosowane niniejszym określenie „podstawnik końcowy” reszty zawierającej aminę czwartorzędową oznacza dowolny z trzech podstawników czwartorzędowego azotu aminowego, który nie jest łańcuchem węgla między szkieletem polimeru i azotem czwartorzędowego centrum amoniowego. W określonym wykonaniu, polimer oznacza polimer aminowy, a grupa alkilenowa łączy amoniowy atom azotu z atomem azotu polimeru. Należy rozumieć, że wiele reszt może być związanych z tą samą aminą i/lub różnymi aminami kompozycji polimeru.
W innym wykonaniu, reszta zawierająca aminę czwartorzędową może mieć co najmniej jeden końcowy hydrofobowy podstawnik alkilowy, taki jak grupa alkilowa mająca od około czterech do dwudziestu czterech atomów węgla, przez co zapewnia w połączeniu zarówno obszar hydrofobowy jak i obszar nał adowany dodatnio.
Grupa amonioalkilowa będzie dalej obejmować ujemnie naładowany przeciwjon, taki jak sprzężona zasada farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu. Przykłady przydatnych przeciwjonów obejmują Cl-, PO4-, Br-, CH3SO3-, HSO4-, SO42-, HCO3-, CO32-, octan, mleczan, bursztynian, propionian, maślan, askorbinian, cytrynian, maleinian, folian, pochodną aminokwasu i nukleotyd.
PL 193 452 B1
Przydatne grupy amonioalkilowe mają wzór ogólny:
R1
-(CH2)n—N+—R2
I YR3 gdzie, R1, R2 i R3 oznaczają grupę alkilową, w której każdy R1-R3, niezależnie, oznacza prostą lub rozgałęzioną, podstawioną lub niepodstawioną grupę alkilową mającą długość łańcucha węglowego równą od około jednego do około dwudziestu czterech atomów węgla, n oznacza liczbę całkowitą mającą wartość równą dwa lub więcej i Y oznacza ujemnie naładowany przeciwjon. W szczególnym wykonaniu, wszystkie R1, R2 i R3 oznaczają grupy metylowe, a n oznacza liczbę całkowitą od około 2 do około 12 (np., 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 lub 12).
Grupa alkilowa, która zapewnia alkilenową grupę łączącą na przykład, między polimerem i aminą monomeru lub powtarzanej jednostki zawierającej aminę i amoniowy azot grupy alkilotrialkiloamoniowej, ma dwa lub więcej atomów węgla długości. Przykłady korzystnych alkilenowych grup łączących oznaczają grupy etylową, propylową, butylową, pentylową, heksylową, oktylową i decylową. Przykłady przydatnych reszt zawierających aminę czwartorzędową obejmują, ale nie ograniczając się do tego, grupy: 3-(trimetyloamonio)propylową; 4-(trimetyloamonio)butylową; 6-(trimetyloamonio)heksylową; 8-(trimetyloamonio)oktylową; 10-(trimetyloamonio)decylową; 12-(trimetyloamonio)dodecylową i ich połączenia. Szczególnie korzystną resztą zawierającą aminę jest grupa 6-(trimetyloamonio)heksylową.
Alternatywnie, reszta zawierająca aminę czwartorzędową i reszta hydrofobowa są obecne w tym samym podstawniku, przez to zapewniając w połączeniu zarówno obszar naładowany dodatnio jak i obszar hydrofobowy. Na przykład, atom azotu aminy czwartorzędowej albo azotu amoniowego reszty zawierającej aminę czwartorzędową wiąże się ze szkieletem polimeru przez grupę alkilenową mającą dwa lub więcej atomów węgla. Jednak, co najmniej jeden z trzech podstawników końcowych (R1, R2 i R3) atomu azotu amoniowego oznacza hydrofobową grupę alkilową mającą od czterech do około dwudziestu czterech atomów węgla. Pozostałe podstawniki końcowe, niezależnie od siebie, oznaczają prostą lub rozgałęzioną, podstawioną lub niepodstawioną grupę alkilową mającą od jednego do około dwudziestu czterech atomów węgla lub atom wodoru. W innym wykonaniu, co najmniej dwa z trzech końcowych podstawników mogą być hydrofobowymi grupami alkilowymi mającymi od czterech do około dwudziestu czterech atomów węgla, a pozostały ma od jednego do około dwudziestu czterech atomów węgla lub atom wodoru. W dalszym wykonaniu, wszystkie trzy z podstawników końcowych mogą być hydrofobowymi grupami alkilowymi mającymi od sześciu do około dwudziestu czterech atomów węgla.
Stosowane niniejszym określenie „hydrofobowa grupa alkilowa” obejmuje podstawioną lub niepodstawioną grupę alkilową mającą od czterech do około dwudziestu czterech atomów węgla, która jest hydrofobowa, jak zdefiniowano wcześniej. Hydrofobowa grupa alkilowa może oznaczać, na przykład, prostą lub rozgałęzioną, podstawioną lub niepodstawioną grupę alkilową mającą od sześciu do około dwudziestu czterech atomów węgla.
Poszczególne przykłady reszt zawierających aminę czwartorzędową, które zapewniają podstawnik zarówno hydrofobowy jak i zawierający aminę czwartorzędową, obejmują, ale nie ograniczając się do tego, grupy: 4-{dioktylometyloamonio)butylową; 3-(dodecylodimetyloamonio)-propylową; 3-(oktylodimetyloamonio)propylową; 3-(decylodimetyloamonio)propylową; 5-(dodecylodimetyloamonio)pentyIową; 6-(dimetylodecyloamonio)heksylową; 6-(decylodimetyloamonio)heksylową; 3-(tridecyloamonio)propylową; 3-(dokozylodimetyloamonio)propylową; 6-(dokozylodimetyloamonio)heksylową; 4-(dodecylodimetyloamonio)butylową; 3-(oktadecylodimetyloamonio)propylową; 3-(heksylodimetyloamonio)propylową; 3-(metylodioktyloamonio)-propylową; 3-(didecylometyloamonio)-propylową; 3-(heptylodimetyloamonio)propylową; 3-(dimetylononyloamonio)propylową; 6-(dimetyloundecyloamonio)heksylową; 4-(heptylodimetyloamonio)butylową; 4-(dioktylometyloamonio)-butylową; 6-(oktylodimetyloamonio)heksylową; 12-(decylodimetyloamonio)dodecylową; 3-(dimetyloundecyloamonio)propylową; i 3-(tetradecylodimetyloamonio)propylową.
PL 193 452 B1
Inne przydatne reszty zawierające aminę czwartorzędową obejmują analogi drugorzędowe i trzeciorzędowe, takie jak grupy 4-(dioktylometyloamonio)-4-metylobutylową i 4-(di-oktylometyloamonio)-4,4-dimetylobutylową.
Polimery wiążące tłuszcz zgodnie z wynalazkiem mogą być tworzone, na przykład, metodą poddania polimeru, który może być liniowy lub usieciowany, reakcji z przydatnym środkiem alkilującym lub metodą polimeryzacji alkilowanego monomeru.
Stosowane niniejszym określenie „środek acylujący”, oznacza reagent, który poddany reakcji z monomerem lub kopolimerem charakteryzują cym się powtarzaną jednostką zgodnie z wynalazkiem i mającym miejsce nukleofilowe mogące reagować ze środkiem acylującym, powoduje kowalencyjne związanie podstawnika acylowego, w szczególności hydrofobowego podstawnika acylowego, jak opisano niniejszym, z jednym lub więcej miejscami na polimerze wiążącym tłuszcz, na przykład, atomami azotu aminowego lub tlenu hydroksylowego monomeru lub polimeru zawierającego grupy odpowiednio aminowe lub hydroksylowe. Dalej, gdy wykorzystuje się podstawniki wielokrotne, to mogą one być z tymi samymi i/lub różnymi miejscami nukleofilowymi polimeru wiążącego tłuszcz, na przykład, tymi samymi i/lub różnymi atomami azotu aminowego polimeru wiążącego tłuszcz zawierającego grupy aminowe lub atomami tlenu hydroksylowego polimeru zawierającego grupy hydroksylowe.
Przydatne środki acylujące to związki zawierające grupę acylową lub pochodną grupy acylowej, na przykład bezwodnik. Na przykład, gdy środek acylujący oznacza bezwodnik octowy, to nukleofil modyfikuje się przez dodanie grupy acetylowej. Środki acylujące przydatne do dodania reszty hydrofobowej zawierają grupę acylową mającą co najmniej cztery atomy węgla, która jest związana z grupą opuszczającą taką jak atom fluorowca (np., chlor, brom lub jod). Estry aktywowane stanowią także przydatne środki acylujące. Przykłady przydatnego środka acylującego, które dostarczają resztę hydrofobową, obejmują halogenki acylowe mające co najmniej cztery atomy węgla, takie jak halogenek butyrylu, halogenek walerylu, halogenek heksanoilu, halogenek heptanoilu, halogenek oktanoilu, halogenek nonanoilu, halogenek dekanoilu, halogenek undekanoilu i ich połączenia.
Stosowane niniejszym określenie „środek alkilujący” oznacza odczynnik, który poddany reakcji z monomerem lub kopolimerem charakteryzującym się powtarzalną jednostką zgodnie z wynalazkiem i mającym miejsce nukleofilowe mogące reagować ze środkiem alkilującym, powoduje kowalencyjne związanie podstawnika hydrofobowego, jak opisano niniejszym, z jednym lub więcej miejscami polimeru wiążącego tłuszcz, na przykład, odpowiednio, atomami azotu aminowego lub atomami tlenu hydroksylowego monomeru lub polimeru, zawierającego grupę aminową lub zawierającego grupę hydroksylową. Dalej, gdy wykorzystuje się podstawniki wielokrotne, to mogą one być związane z tymi samymi i/lub różnymi miejscami nukleofilowymi polimeru wiążącego tłuszcz, na przykład, tymi samymi i/lub różnymi atomami azotu aminowego polimeru wiążącego tłuszcz zawierającego grupy aminowe lub atomami tlenu hydroksylowego polimeru zawierającego grupy hydroksylowe.
Przydatne środki alkilujące stanowią związki zawierające grupę alkilową lub pochodną grupy alkilowej, mającą co najmniej cztery atomy węgla, która jest związana z grupą opuszczającą taką jak fluorowcowa (np., chloru, bromu lub jodu), tosylan, mezylan lub grupa epoksy.
Przykłady przydatnych środków alkilujących, które dostarczają resztę hydrofobową, obejmują halogenki alkilowe mające co najmniej cztery atomy węgla, takie jak halogenek n-heksylu, halogenek n-heptylu, halogenek n-oktylu, halogenek n-nonylu, halogenek n-decylu, halogenek n-undecylu, halogenek ndodecylu, halogenek n-tetradecylu, halogenek n-oktadecylu i ich połączenia. Inne przykłady obejmują: difluorowcoalkan, który zawiera grupę alkilową mającą co najmniej cztery atomy węgla (np., 1,10difluorowcodekan); halogenek hydroksyalkilu mający co najmniej cztery atomy węgla (np., 11-fluorowco-1undekanol); halogenek aralkilu (np., halogenek benzylu); sól epoksyalkiloamoniową mającą co najmniej sześć atomów węgla (np., sole glicydylopropylo-trimetyloamoniowe) i epoksyalkiloamidy mające co najmniej sześć atomów węgla (np., N-(2,3-epoksypropylo)butyroamid lub N-(2,3-epoksypropylo)heksanoamid). Korzystnymi składnikami chlorowcowymi halogenków alkilowych są brom i chlor. 1-Bromodekan i 1-chlorooktan to szczególnie korzystne środki alkilujące, które poddane reakcji z kompozycją polimeru % powodują tworzenie produktu reakcji polimeru aminowego, który zawiera pierwszy podstawnik.
Przykłady przydatnych środków alkilujących, które mogą dostarczyć resztę zawierającą aminę czwartorzędową, mają wzór ogólny:
PL 193 452 B1
R1 '+ 2 X- (CH?) n—N+—R2
I
R3 w którym,
R1, R2, i R3 oznaczają grupę alkilową, gdzie każdy R niezależnie oznacza prostą lub rozgałęzioną, podstawioną lub niepodstawioną grupę alkilową mającą długość łańcucha węglowego równą od około jednego do około dwudziestu czterech atomów węgla, n oznacza liczbę całkowitą mając ą wartość równą dwa lub więcej,
X oznacza grupę opuszczającą jak opisano wcześniej, i
Y oznacza ujemnie nał adowany przeciwjon.
Gdy co najmniej jeden z trzech podstawników końcowych aminy czwartorzędowej jako środka alkilującego oznacza hydrofobową grupę alkilową mającą od czterech do około dwudziestu czterech atomów węgla, to środek alkilujący dostarcza zarówno resztę hydrofobową jak i resztę zawierającą aminę czwartorzędową. W tym przypadku grupa alkilenowa ma trzy atomy węgla długości lub więcej.
Poszczególne przykłady czwartorzędowych związków amoniowych przydatnych jako środki alkilujące obejmują następujące:
bromek (4-bromobutylo)dioktylometyloamoniowy; bromek (3-bromopropylo)dodecylodimetyloamoniowy; bromek (3-chloropropylo)dodecylodimetyloamoniowy; bromek (3-chloropropylo)decylodimetyloamoniowy;
bromek (5-tosylopentylo)dodecylodimetyloamoniowy; bromek (6-bromoheksylo)dimetylodecyloamoniowy; bromek (12-bromododecylo)decylodimetyloamoniowy; bromek (3-bromopropylo)tridecyloamoniowy;
bromek (3-bromopropylo)dokozylodimetyloamoniowy; bromek (6-bromoheksylo)dokozylodimetyloamoniowy; bromek (4-chlorobutylo)dodecylodimetyloamoniowy;
bromek (3-chloropropylo)oktadecylodimetyloamoniowy; bromek (3-bromopropylo)oktylodimetyloamoniowy; bromek (4-jodobutylo)dioktylometyloamoniowy;
bromek (2,3-epoksypropylo)decylodimetyloamoniowy; i bromek (6-bromoheksylo)dokozylodimetyloamoniowy.
Inne przydatne środki alkilujące obejmują analogi drugorzędowe i trzeciorzędowe, takie jak bromek (3-bromobutylo)dioktylometyloamoniowy i bromek (3-chloro-3,3-di-metylopropylo)dioktylometyloamoniowy.
Przykłady przydatnych alkilotrimetyloamoniowych środków alkilujących obejmują sole trimetyloamoniowe halogenków alkilowych, takie jak: sól (4-fluorowcobutylo)trimetyloamoniową; sól (5-fluorowcopentylo)trimetyloamoniową; sól (6-fluorowcoheksylo)trimetyloamoniową; sól (7-fluorowcoheptylo)trimetyloamoniową; sól (8-fluorowcooktylo)trimetyloamoniową; sól (9-fluorowcononylo) trimetyloamoniową; sól (10-fluorowcodecylo)trimetyloamoniową; sól (11-fluorowcoundecylo)trimetyloamoniową; sól (12-fluorowcododecylo)trimetyloamoniową; i ich połączenia. Szczególnie korzystnym środkiem alkilującym zawierającym aminę czwartorzędową jest bromek (6-bromoheksylo)-trimetyloamoniowy.
W innym wykonaniu, polimer wiążący tłuszcz może mieć inhibitor lipazy związany kowalencyjnie z polimerem jak opisano w zgłoszeniu patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 09/005379 złożonym 9 stycznia 1998 i zgłoszeniu patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 09/166510 złożonym 5 paź dziernika 1998, których obu cała zawartość stanowi odnośnik dla niniejszego. W dalszym wykonaniu, polimer wiążący tłuszcz można podawać w połączeniu z inhibitorem lipazy, który jest kowalencyjnie związany z polimerem jak opisano w zgłoszeniu patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 09/005379 złożonym 9 stycznia 1998 i zgłoszeniu patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 09/166510 złożonym 5 października 1998, których cała zawartość stanowi odnośnik dla niniejszego.
Stosowane niniejszym określenia „ilość terapeutycznie skuteczna” i „ilość terapeutyczna” są synonimiczne. Określenia te odnoszą się do ilości, która jest dostateczna do leczenia otyłości, zmniejszania wchłaniania tłuszczu, ułatwiania usuwania tłuszczu przed strawieniem lub leczenia nadmiaru
PL 193 452 B1 triglicerydów we krwi. Dawkowanie polimeru wiążącego tłuszcz podawanego pacjentowi będzie się zmieniać w zależności między innymi od wagi pacjenta i ogólnego stanu zdrowia pacjenta. Dawkowanie można określić stosownie do ustalonej praktyki medycznej. Ilość podawanego polimeru wiążącego tłuszcz może mieścić się w zakresie od około 0,01 mg/kg wagi ciała/dzień do około 1 g/kg wagi ciała/dzień. Ilość inhibitora lipazy, który można podawać w połączeniu z polimerami wiążącymi tłuszcz zgodnie z wynalazkiem, można określić stosownie do ustalonej praktyki medycznej.
Jak ujawniono wyżej, w korzystnym wykonaniu polimer wiążący tłuszcz podaje się w połączeniu z inhibitorem lipazy, jak opisano niniejszym. W tym kontekś cie okre ś lenie „w połączeniu” obejmuje zarówno podawanie równoczesne lub kolejne (jako pierwszy którykolwiek typ związku) polimeru wiążącego tłuszcz i inhibitora lipazy. Polimer wiążący tłuszcz i inhibitor lipazy, stosowane w połączeniu, można wykorzystywać razem w tej samej postaci dawkowania lub w osobnych postaciach dawkowania przyjmowanych jednocześnie lub w okresie czasu, gdzie zarówno polimer wiążący tłuszcz jak i inhibitor lipazy są obecne w terapeutycznie skutecznej ilości.
Polimery wiążące tłuszcz zgodnie z wynalazkiem mogą być przygotowywane przy użyciu typowych obojętnych farmaceutycznych materiałów pomocniczych do postaci dawkowania, które są przydatne do podawania doustnego. Postacie dawkowania doustnego obejmują tabletki, kapsułki, zawiesinę, roztwory itp. Tożsamość obojętnych materiałów pomocniczych, które stosuje się przy przygotowywaniu polimerów wiążących tłuszcz zgodnie z wynalazkiem będzie natychmiast widoczna dla specjalistów. Te materiały pomocnicze, albo nieorganiczne albo organiczne w swojej naturze, obejmują, na przykład, żelatynę, albuminę, laktozę, skrobię, stearynian magnezu, środki konserwujące (stabilizatory), topniki, emulgatory, sole i bufory.
W przypadku pacjentów z nadmiarem triglicerydów we krwi należ y rozumieć , że pacjent niekoniecznie cierpi na hipercholesterolemię.
P r z y k ł a d y
P r z y k ł a d 1: SYNTEZA ROZTWORU DIALLILOAMINY-HCl (DAA-HCl)
Dialliloaminę (DAA) (2000,3 g) dodawano powoli w okresie 2 dni do stężonego HCl (2035,6 g). Temperaturę reakcji utrzymywano poniżej 10°C chłodząc kolbę w łaźni lód-sól-woda, i regulując szybkość dodawania. pH w temperaturze pokojowej powstałego roztworu DAA-HCl (68,16% DAA- -HCl) wynosiło 0,005.
P r z y k ł a d 2: POLIMERYZACJA DIALLILOAMINY-HCl
Do 12-litrowej, 4-szyjnej kolby okrągłodennej wyposażonej w górne mieszadło mechaniczne i chłodnicę powietrzną dodano DAA-HCL [3661,8 g roztworu 68,16% i wodę zdemineralizowaną (4665,5 g). Powstały roztwór miał pH 0,741. Do kolby dodano NaOH (66,8 g roztworu wodnego 50%). Powstały roztwór miał pH 2,554. Gazowy azot barbotowano przez roztwór, przez igłę ze stali nierdzewnej, z mieszaniem, i odpowietrzając na wierzchu chłodnicy powietrznej przez 2 godziny. Na wierzchu chłodnicy powietrznej umieszczono linię azotową z nadciśnieniem z płuczki z olejem mineralnym. Do kolby dodano 125,0 g świeżo sporządzonego 20% V-50 (Wako Chemicals USA, Inc., Richmond, VA) w wodzie zdemineralizowanej. Dodano to strzykawką przez septum. Roztwór V-50 nie został odgazowany azotem. Roztwór ogrzewano do 60°C w okresie 1 godziny i 8 minut, przy płaszczu grzejnym podłączonym do regulatora temperatury J-Kem. Roztwór ogrzewano w temperaturze 60°C przez 18 godzin. Po pierwszym 18-godzinnym okresie ogrzewania, roztwór reakcyjny zostawiono do ostygnięcia powoli do 49°C i do kolby dodano 125,0 g świeżo sporządzonego 20% V-50 w wodzie zdemineralizowanej. Roztwór ogrzewano do 60°C w okresie około 15 minut, przy płaszczu grzejnym podłączonym do regulatora temperatury J-Kem. Roztwór ogrzewano w temperaturze 60°C przez 18 godzin. Po drugim 18-godzinnym okresie ogrzewania, roztwór reakcyjny zostawiono do ostygnięcia powoli do 40°C, i do kolby dodano 125,0 g świeżo sporządzonego 20% V-50 w wodzie zdemineralizowanej. Roztwór ogrzewano do 60°C w okresie około 15 minut, przy płaszczu grzejnym podłączonym do regulatora temperatury J-Kem. Roztwór ogrzewano w temperaturze 60°C przez 18 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, roztwór był ciemnopomarańczowym, lepkim, płynnym, przezroczystym roztworem. Zawartość kolby połączono z wodą zdemineralizowaną (4166,7 g). Powstały roztwór miał pH 4,4. Analiza SEC: C.cz. 61494 daltonów; Polidyspersyjność 2,43.
P r z y k ł a d 3: USIECIOWANIE ROZPUSZCZALNEGO POLIMERU Z WYTWORZENIEM NIEROZPUSZCZALNEGO ŻELU; WYTWARZANIE 3%MOL. USIECIOWANEJ POLI(ALLILOAMINY) HCI
Chlorowodorek poli(alliloaminy) (200 g roztworu wodnego 50%, 1,07 mola równoważników monomeru) rozpuszczono w mieszaninie etanolu (213 ml) i wody (125 ml) w 1-litrowej kolbie okrągłodennej wyposażonej w górne mieszadło mechaniczne. pH roztworu doprowadzono do 10,0-10,2 dodatkiem
PL 193 452 B1
NaOH (roztwór 50%). Następnie do gwałtownie mieszanego roztworu dodano w jednej porcji epichlorohydrynę (2,97 g, 32,07 mmola). Tę mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej (19-22°C) aż do powstania żelu (w przybliżeniu 30 min), następnie mieszanie zawieszono i mieszaninę zostawiono do stężenia w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Po upłynięciu 20 godzin czasu reakcji, żel przeniesiono do 5-litrowego wiadra z 3 litrami wody zdemineralizowanej. Następnie mieszaninę mieszano górnym mieszadłem mechanicznym aż żel został dobrze zdyspergowany w roztworze. Następnie pH doprowadzono do < 1 stosując stężony HCl. Następnie mieszaninę przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem przez papier filtracyjny Whatman 541. Następnie zebrano odsączony żel polimeru i oczyszczono przez zawieszenie w 4 litrach wody zdemineralizowanej, a nastę pnie sączenie pod zmniejszonym ciśnieniem przez papier filtracyjny li Whatman 541. Procedurę zawieszania w wodzie zdemineralizowanej, a następnie sączenia pod zmniejszonym ciśnieniem powtórzono kilka razy, aż przewodność właściwa zawieszonego żelu polimeru wyniosła < 0,5 mS/cm. Po końcowym sączeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, żel polimeru przeniesiono na kilka tac do suszenia Pyrex i umieszczono w suszarce konwekcyjnej w temperaturze 70°C do wysuszenia (24 - 48 godzin). Wysuszoną substancję stałą zmielono na drobny proszek stosując młynek laboratoryjny z ostrzami ze stali nierdzewnej i przepuszczono przez sito (50 mesh) w celu usunięcia dużych granulek. Następnie zmielony produkt umieszczono w suszarce próżniowej, w temperaturze 60°C i przy 28 mm Hg, na co najmniej 16 godzin. Wydajność = 83%.
T a b e l a 1.
Reakcje usieciowania epichlorohydryną przy użyciu procedury podobnej do przykładu 3
Przykład Poliamina % mol. usieciowania
4 Poli(alliloamina) HCl 6
5 Poli(alliloamina) HCl 9
6 Poli(alliloamina) HCl 10% mol. C12H25 (wytworzono zgodnie z przykładem 82) 3
7 Polietylenoimina 3
8 Polietylenoimina 6
9 Poli(dialliloamina) HCl 3
10 Poli(dialliloamina) HCl 4,5
11 Poli(dialliloamina) HCl 6
12 Poli(diallilometyloamina) HCl 4,5
13 Poli(winyloamina) 4,5
P r z y k ł a d 14: USIECIOWANIE NA NISKIM POZIOMIE POLIMERU ROZPUSZCZALNEGO Z WYTWORZENIEM POLIMERU ROZPUSZCZALNEGO O WYSOKLEJ MASIE CZĄSTECZKOWEJ; WYTWARZANIE USIECIOWANEJ 0,75% MOL. ROZPUSZCZALNEJ POLI(ALLILOAMINY) HCl
Chlorowodorek poli(alliloaminy) (200 g roztworu wodnego 50%, 1,07 mola równoważników monomeru) rozpuszczono w mieszaninie etanolu (213 ml) i wody (125 ml) w 1-litrowej kolbie okrągłodennej wyposażonej w górne mieszadło mechaniczne. pH roztworu doprowadzono do 10,0-10,2 dodatkiem NaOH (roztwór 50%). Następnie w jednej porcji dodano epichlorohydrynę (743 mg, 8,03 mmola) do gwałtownie mieszanego roztworu w temperaturze pokojowej (19-22°C). Tę mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej (19-22°C) przez 20 godzin. Po upłynięciu 20 godzin czasu reakcji, pH doprowadzono do 11,5-12,0 dodatkiem 50% roztworu NaOH. Następnie mieszaninę reakcyjną wylano do 5-litrowej zlewki zawierającej 2 litry (metanolu mieszanego górnym mieszadłem mechanicznym. Zaobserwowano drobny osad, kiedy tę mieszaninę mieszano przez 30 minut. Mieszaninę przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem przez papier filtracyjny Whatman 541, i przezroczysty przesącz zakwaszono stężonym HCl (pH < 1) otrzymując gęsty osad polimeru i mętny roztwór. Mętny roztwór metanolowy zdekantowano znad surowego produktu stałego. Osad rozpuszczono w minimalnej ilości wody (w przybliżeniu 300 ml) i zakwaszono stężonym HCl do pH < 2. Następnie wodny roztwór polimeru wylano, mieszając mechanicznie z góry, do 3-litrowej zlewki zawierającej, co najmniej 5 objętości (w przybliżeniu 1,5 litra) metanolu (na tym etapie zamiast metanolu można użyć izopropanolu). Produkt polimeryczny wytrącił się jako biała substancja. Po mieszaniu przez 15 minut, osad oddzielono
PL 193 452 B1 od roztworu metodą dekantacji i zawieszono w 2 litrach alkoholu izopropylowego. Substancję stałą pokruszono stosując metalową łopatkę i mieszaninę mieszano przez 2 godziny. Następnie alkohol izopropylowy usunięto metodą dekantacji i produkt ponownie zawieszono w 2 litrach świeżego alkoholu izopropylowego. Po 2 godzinach mieszania, rozpuszczalnik zdekantowano i stały produkt umieszczono w suszarce konwekcyjnej w temperaturze 70°C do wysuszenia (24-48 godzin). Wysuszoną substancję stałą zmielono na drobny proszek stosując młynek laboratoryjny z ostrzami ze stali nierdzewnej i przepuszczono przez sito (50 mesh) w celu usunięcia dużych granulek. Następnie zmielony produkt umieszczono w suszarce próżniowej w temperaturze 60°C i przy 28 mm Hg na co najmniej 16 godzin. Wydajność = 88%.
P r z y k ł a d 15: WYTWARZANIE USIECIOWANEJ 0,75% MOL. POLI(DI-ALLILOAMINY) HCI
Chlorowodorek poli(dialliloaminy) (3250 g roztworu wodnego 20%, 4,86 mola równoważników monomeru) umieszczono w 20-litrowym wiadrze wyposażonym w górne mieszadło mechaniczne. pH roztworu doprowadzono do 10,6 dodatkiem NaOH (roztwór 50%). Następnie dodano w jednej porcji epichlorohydrynę (2,86 ml, 0,037 mola) do gwałtownie mieszanego roztworu w temperaturze pokojowej (19-22°C). Tę mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej (19-22°C) przez 20 godzin. Powstał lepki roztwór. Dodano metanol (10 litrów) i pH doprowadzono do > 11,5 stosując 50% roztwór NaOH. Następnie ten roztwór przesączono w celu usunięcia nierozpuszczalnego polimeru usieciowanego. Przezroczysty przesącz zakwaszono stężonym HCl do pH < 2, a produkt polimeryczny wytrącono dodatkiem dużej objętości etanolu. Substancję stałą zebrano metodą dekantacji i przemyto izopropanolem. Następnie stały produkt umieszczono w suszarce konwekcyjnej w temperaturze 70°C do wysuszenia (24-48 godzin). Wysuszoną substancję stałą zmielono na drobny proszek stosując młynek laboratoryjny z ostrzami ze stali nierdzewnej i przepuszczono przez sito (50 mesh) w celu usunięcia dużych granulek. Następnie zmielony produkt umieszczono w suszarce próżniowej w temperaturze 60°C i przy 28 mm Hg na co najmniej 16 godzin. Wydajność = 355 g.
P r z y k ł a d 16: ALKILOWANIE NIEROZPUSZCZALNEGO PREPARATU Ż ELU PODSTAWIONEJ 10% MOL. DODECYLU, 3% MOL. USIECIOWANEJ POLI-(ALLILOAMINY) HCl
Poli(alliloaminę) HCl usieciowaną epichlorohydryną (3% mol.) (100 g suchej substancji stałej, 1,05 mola równoważników monomeru) zawieszono w metanolu (1250 ml) w 3-litrowej kolbie okrągłodennej wyposażonej w górne mieszadło mechaniczne, chłodnicę i sondę termopary. Do zawiesiny powoli dodano wodę zdemineralizowaną (750 ml) przy dobrym mieszaniu i mieszaninę mieszano, aż powstała jednorodna zawiesina (w przybliżeniu 3 godziny). Następnie mieszaninę ogrzano do 70°C i pH roztworu doprowadzono do 10,0-10,2 dodatkiem NaOH (roztwór 50%). Nastę pnie 1-bromo- dodekan (26,17 g, 0,105 mola) dodano do mieszanego roztworu w jednej porcji. Tę mieszaninę mieszano w temperaturze 70°C przez 20 godzin. Podczas tego okresowo sprawdzano pH roztworu i utrzymywano na poziomie 10,0-10,2 dodawaniem małych ilości 50% NaOH. Po upłynięciu 20 godzin czasu reakcji, mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i pH doprowadzono do < 1 stosując stężony HCl. Następnie mieszaninę reakcyjną wylano do 5-litrowej zlewki zawierającej 3 litry metanolu mieszane górnym mieszadłem mechanicznym. Mieszaninę mieszano, aż powstała jednorodna zawiesina. Następnie mieszaninę przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem przez papier filtracyjny Whatman 541. Odsączony żel polimeru zebrano i zawieszono w 3 litrach świeżego metanolu. Zawiesinę metanolową zakwaszono do pH < 1 stężonym HCl. Następnie mieszaninę przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem przez papier filtracyjny Whatman 541. Odsączony żel polimeru zebrano i zawieszono w 4 litrach 2M wodnego roztworu NaCl. Zawiesinę wodną zakwaszono do pH < 1 stężonym HCl. Następnie mieszaninę przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem przez papier filtracyjny Whatman 541. Następnie zebrano odsączony żel polimeru i oczyszczono przez zawieszenie w 4 litrach wody zdemineralizowanej, a następnie sączono pod zmniejszonym ciśnieniem przez papier filtracyjny Whatman 541. Procedurę zawieszania w wodzie zdemineralizowanej, a następnie sączenia pod zmniejszonym ciśnieniem powtórzono kilka razy, aż przewodność właściwa zawieszonego żelu polimeru wynosiła < 0,5 mS/cm. Po końcowym sączeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, żel polimeru przeniesiono na kilka tac do suszenia z Pyrexu i umieszczono w suszarce konwekcyjnej w temperaturze 70°C do wysuszenia (24-48 godzin). Wysuszoną substancję stałą zmielono na drobny proszek stosując młynek laboratoryjny z ostrzami ze stali nierdzewnej i przepuszczono przez sito (50 mesh) w celu usunięcia dużych granulek. Następnie zmielony produkt umieszczono w suszarce próżniowej w temperaturze 60°C i przy 28 mm Hg na co najmniej 16 godzin. Wydajność = 82%.
PL 193 452 B1
T a b e l a 2.
Reakcje alkilowania usieciowania poliamid przy użyciu procedury z przykładu 16
Przykład Poliamina Środek alkilujący % mol.
1 2 3 4
17 Poli(alliloamina) HCl usieciowana 3% mol. 1-Bromoheksan 5
18 Poli(alliloamina) HCl usieciowana 3% mol. 1-Bromoheksan 10
19 Poli(alliloamina) HCl usieciowana 3% mol. 1-Bromoheksan 25
20 Poli(alliloamina) HCl usieciowana 3% mol. 1-Bromoheksan 50
21 Poli(alliloamina) HCl usieciowana 3% mol. 1-Bromooktan 5
22 Poli(alliloamina) HCl usieciowana 3% mol. 1-Bromooktan 10
23 Poli(alliloamina) HCl usieciowana 3% mol. 1-Bromooktan 25
24 Poli(alliloamina) HCl usieciowana 3% mol. 1-Bromooktan 50
25 Poli(alliloamina) HCl usieciowana 3% mol. 1-Bromododekan 5
26 Poli(alliloamina) HCl usieciowana 3% mol. 1-Bromododekan 25
27 Poli(alliloamina) HCl usieciowana 3% mol. 1-Bromododekan 50
28 Poli(alliloamina) HCl usieciowana 3% mol. 1-Bromooktadekan 5
29 Poli(alliloamina) HCl usieciowana 3% mol. 1-Bromooktadekan 10
30 Poli(alliloamina) HCl usieciowana 3% mol. 1-Bromooktadekan 25
31 Poli(alliloamina) HCl usieciowana 3% mol. 1-Bromo-2-etyloheksan 5
32 Poli(alliloamina) HCl usieciowana 3% mol. 1-Bromo-2-etyloheksan 10
33 Poli(alliloamina) HCl usieciowana 3% mol. 1-Bromo-2-etyloheksan 25
34 Poli(alliloamina) HCl usieciowana 3% mol. 1-Bromo-2-etyloheksan 50
35 Poli(alliloamina) HCl usieciowana 3% mol. (Bromometylo)-cykloheksan 5
36 Poli(alliloamina) HCl usieciowana 3% mol. (Bromometylo)-cykloheksan 10
37 Poli(alliloamina) HCl usieciowana 3% mol. (Bromometylo)-cykloheksan 25
38 Poli(alliloamina) HCl usieciowana 3% mol. Bromek (3-bromopropylo)trimetyloamoniowy 5
39 Poli(alliloamina) HCl usieciowana 3% mol. Bromek (3-bromopropylo)trimetyloamoniowy 10
40 Poli(alliloamina) HCl usieciowana 3% mol. Bromek (3-bromopropylo)trimetyloamoniowy 25
41 Poli(alliloamina) HCl usieciowana 3% mol. Chlorek (6-bromoheksylo)trimetyloamoniowy 10
42 Poli(alliloamina) HCl usieciowana 3% mol. 1,3-Propanosulton 5
43 Poli(alliloamina) HCl usieciowana 3% mol. 1,3-Propanosulton 10
44 Poli(alliloamina) HCl usieciowana 3% mol. 1,3-Propanosulton 25
45 Poli(alliloamina) HCl usieciowana 3% mol. Kwas 1-bromooctowy 5
46 Poli(alliloamina) HCl usieciowana 3% mol. Kwas 1-bromooctowy 10
PL 193 452 B1
Ciąg dalszy tabeli 2
1 2 3 4
47 Poli(alliloamina) HCl usieciowana 3% mol. Kwas 1-bromooctowy 25
48 Poli(alliloamina) HCl usieciowana 3% mol. Kwas 2-bromoetanosulfonowy, sól Na 5
49 Poli(alliloamina) HCl usieciowana 3% mol. Kwas 2-bromoetanosulfonowy, sól Na 10
50 Poli(alliloamina) HCl usieciowana 3% mol. Kwas 2-bromoetano-sulfonowy, sól Na 25
51 Poli(alliloamina) HCl usieciowana 3% mol. 2-Bromododekan Chlorek (6-bromoheksylo)trimetyloamoniowy 10 10
52 Poli(alliloamina) HCl usieciowana 6% mol. 2-Bromododekan 10
53 Poli(alliloamina) HCl usieciowana 6% mol. 2-Bromododekan Chlorek (6-bromoheksylo)trimetyloamoniowy 10 10
54 Poli(alliloamina) HCl usieciowana 3% mol. Bromek(4-chlorobutylo)dodecylodimetylo- amoniowy 10
55 Poli(alliloamina)HCl usieciowana 3% mol. Bromek(4-chlorobutylo)dodecylodimetylo- amoniowy 40
56 Poli(etylenoimina) HCl usieciowana 3% mol. 1-Bromoheksan 5
57 Poli(etylenoimina) HCl usieciowana 3% mol. 1-Bromoheksan 10
58 Poli(etylenoimina) HCl usieciowana 3% mol. 1-Bromoheksan 25
59 Poli(etylenoimina) HCl usieciowana 3% mol. 1-Bromooktan 5
60 Poli(etylenoimina) HCl usieciowana 3% mol. 1-Bromooktan 10
61 Poli(etylenoimina) HCl usieciowana 3% mol. 1-Bromooktan 25
62 Poli(etylenoimina) HCl usieciowana 3% mol. 1-Bromododekan 5
63 Poli(etylenoimina) HCl usieciowana 3% mol. 1-Bromododekan 10
64 Poli(etylenoimina) HCl usieciowana 3% mol. 1-Bromododekan 25
65 Poli(dialliloamina) HCl usieciowana 4,5% mol. 1-Bromoheksan 5
66 Poli(dialliloamina) HCl usieciowana 4,5% mol. 1-Bromoheksan 25
67 Poli(dialliloamina) HCl usieciowana 4,5% mol. 1-Bromoheksan 50
68 Poli(dialliloamina) HCl usieciowana 4,5% mol. 1-Bromooktan 5
69 Poli(dialliloamina) HCl usieciowana 4,5% mol. 1-Bromooktan 30
70 Poli(dialliloamina) HCl usieciowana 4,5% mol. 1-Bromooktan 40
71 Poli(dialliloamina) HCl usieciowana 4,5% mol. 1-Bromododekan 5
72 Poli(dialliloamina) HCl usieciowana 4,5% mol. 1-Bromododekan 11
73 Poli(dialliloamina) HCl usieciowana 4,5% mol. 1-Bromododekan 25
74 Poli(dialliloamina) HCl usieciowana 4,5% mol. Bromek(4-chlorobutylo)dodecylodimetylo- amoniowy 10
75 Poli(dialliloamina) HCl usieciowana 4,5% mol. Bromek(4-chlorobutylo)dodecylodimetylo- amoniowy 20
76 Poli(dialliloamina) HCl usieciowana 4,5% mol. Bromek(4-chlorobutylo)dodecylodimetylo- amoniowy 30
P r z y k ł a d 77: ACETYLOWANIE PREPARATU ŻELU USIECIOWANEGO POLIMERU 25% MOL. ACETYLOWANEJ POLI(ALLILOAMINY) HCl
PL 193 452 B1
Poli(alliloaminę) HCl usieciowana epichlorohydryną (3% 1 mol.) (57,4 g suchej substancji stałej, 0,602 mola równoważników monomeru) zawieszono w metanolu (1 litr) w 2-litrowej kolbie okrągłodennej wyposażonej w górne mieszadło mechaniczne, chłodnicę i sondę termopary. Wodę zdemineralizowaną (550 ml) powoli dodawano do zawiesiny przy dobrym mieszaniu, a mieszaninę mieszano, aż powstała jednorodna zawiesina (w przybliżeniu 3 godziny). Następnie mieszaninę ochłodzono do 15°C w łaźni lodowej i pH roztworu doprowadzono do 9,5 dodatkiem NaOH (roztwór 50%). Następnie bezwodnik octowy (15,41 g, 0,151 mola) dodano do mieszanego roztworu w jednej porcji. Tę mieszaninę mieszano w temperaturze 15°C przez 30 minut. Podczas tego utrzymywano pH roztworu na poziomie 9,5 dodawaniem małych ilości 50% NaOH. Po 30 minutach zaobserwowano, że pH mieszaniny było stabilne. Następnie surowy produkt polimeru oczyszczono przez zawieszenie w 4 litrach wody zdemineralizowanej, a następnie sączono pod zmniejszonym ciśnieniem przez papier filtracyjny Whatman 541. Procedurę zawieszania w wodzie zdemineralizowanej, a następnie sączenia pod zmniejszonym ciśnieniem powtórzono kilka razy, aż przewodność właściwa zawieszonego żelu polimeru wynosiła < 1 mS/cm. Następnie żel polimeru zawieszono w wodzie zdemineralizowanej (2 litry) i mieszanin ę zakwaszono stężonym HCl do pH < 2,5. Następnie mieszaninę przesączono i przeniesiono na kilka tac do suszenia z Pyrexu. Tace umieszczono w suszarce konwekcyjnej, w temperaturze 70°C, do wysuszenia (24-48 godzin). Wysuszoną substancję stałą zmielono na drobny proszek stosując młynek laboratoryjny z ostrzami ze stali nierdzewnej i przepuszczono przez sito (50 mesh) w celu usunięcia dużych granulek. Następnie zmielony produkt umieszczono w suszarce próżniowej w temperaturze 60°C i przy 26 mm Hg na co najmniej 16 godzin. Wydajność = 49,9 g
T a b e l a 3
Reakcje acetylowania zgodnie z procedurą z przykładu 77
Przykład Poliamina % mol. acetylowania
78 Poli(alliloamina) HCl 50
79 Poli(dialliloamina) HCl 25
80 Poli(dialliloamina) HCl 50
81 Poli(dialliloamina) HCl 100
P r z y k ł a d 82: ALKILOWANIE ROZPUSZCZALNEGO PREPARATU POLIMERU 10% MOL. DODECYLO-POLI(ALLILOAMINY) HCI
Chlorowodorek poli(alliloaminy) (200 g roztworu wodnego 50%, 1,07 mola równoważników monomeru) rozpuszczono w mieszaninie etanolu (213 ml) i wody (125 ml), i ogrzewano do 70°C w 1-litrowej kolbie okrągłodennej wyposażonej w górne mieszadło mechaniczne, chłodnicę i sondę termopary. pH roztworu doprowadzono do 10,0-10,2 dodatkiem NaOH (roztwór 50%). Następnie 1-bromododekan (26,66 g, 0,107 mola) dodano do mieszanego roztworu w jednej porcji. Tę mieszaninę mieszano w temperaturze 70°C przez 20 godzin. Podczas tego okresowo sprawdzano pH roztworu i utrzymywano na poziomie 10,0-10,2 dodawaniem małych ilości 50% NaOH. Po upłynięciu 20 godzin czasu reakcji mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i pH doprowadzono do 11,5-12,0 dodatkiem 50% roztworu NaOH. Następnie mieszaninę reakcyjną wylano do 5-litrowej zlewki zawierającej 2 litry metanolu mieszane górnym mieszadłem mechanicznym. Zaobserwowano drobny osad, kiedy tę mieszaninę mieszano przez 30 minut. Mieszaninę przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem przez papier filtracyjny Whatman 541, i przezroczysty przesącz zakwaszono stężonym HCl (pH < 1) otrzymując gęsty osad polimeru i mętny roztwór. Mętny roztwór metanolowy zdekantowano znad surowego produktu stałego. Osad rozpuszczono w minimalnej ilości wody (w przybliżeniu 300 ml) i zakwaszono stężonym HCl do pH < 2. Następnie wodny roztwór polimeru wylano mieszając mechanicznie z góry do 3-litrowej zlewki zawierającej co najmniej 5 objętości (w przybliżeniu 1,5 litra) metanolu (w tym etapie zamiast metanolu można użyć izopropanolu). Produkt polimeryczny wytrącił się jako biała substancja stała. Po mieszaniu przez 15 minut osad oddzielono od roztworu metodą dekantacji i zawieszono w 2 litrach alkoholu izopropylowego. Substancję stałą pokruszono stosując metalową łopatkę i mieszaninę mieszano przez 2 godziny. Następnie alkohol izopropylowy usunięto metodą dekantacji i produkt ponownie zawieszono w 2 litrach świeżego alkoholu izopropylowego. Po 2 godzinach mieszania rozpuszczalnik zdekantowano i stały produkt umieszczono w suszarce konwekcyjnej w temperaturze 70°C do wysu18
PL 193 452 B1 szenia (24-48 godzin). Wysuszoną substancję stałą zmielono na drobny proszek stosując młynek laboratoryjny z ostrzami ze stali nierdzewnej i przepuszczono przez sito (50 mesh) w celu usunięcia dużych granulek. Następnie zmielony produkt umieszczono w suszarce próżniowej, w temperaturze 60°C i przy 28 mm Hg, na co najmniej 16 godzin. Wydajność = 86%.
P r z y k ł a d 83: WYTWARZANIE USIECLOWANEJ 0,75% MOL., 10% MOL. HEKSYLOPOLI(ALLILOAMINY) HCI
Zastosowano procedurę z przykładu 82. 50% roztwór wodny poli(alliloaminy) HCl zastąpiono równoważną ilością roztworu wodnego 50% produktu polimeru z przykładu 14. Zamiast 1-bromododekanu zastosowano 1-bromoheksan (17,66 g, 0,107 mola).
P r z y k ł a d 84: WYTWARZANIE USIECIOWANEJ 0,75% MOL., 10% MOL. DODECYLOPOLI(ALLILOAMINY) HCl
Zastosowano procedurę z przykładu 82. 50% roztwór wodny poli(alliloaminy)HCl zastąpiono równoważną ilością roztworu wodnego 50% produktu polimeru z przykładu 14.
P r z y k ł a d 85: WYTWARZANIE USIECIOWANEJ 0,75% MOL., 2% MOL. OKTADECYLOPOLI(ALLILOAMINY) HCI
Zastosowano procedurę z przykładu 82. 50% roztwór wodny poli(alliloaminy) HCl zastąpiono równoważną ilością roztworu wodnego 50% produktu polimeru z przykładu 14. Zamiast 1-bromododekanu zastosowano 1-bromooktadekan (7,13 g, 0,021 mola).
P r z y k ł a d 86: WYTWARZANIE USIECIOWANEJ 0,75% MOL., 25% MOL. DODECYLOPOLI(ALLILOAMINY) HCI
Zastosowano procedurę z przykładu 82. Zastosowana ilość bromku dodecylu wynosiła 67,3 g, 0,27 mola. 50% roztwór wodny poli(alliloaminy)HCl zastąpiono równoważną ilością roztworu wodnego 50% produktu polimeru z przykładu 14.
P r z y k ł a d 87: WYTWARZANIE 25% MOL. HEKSYLO-POLI(ALLILOAMINY) HCl USIECIOWANEJ 0,75% MOL. EPICHLOROHYDRYNY
Chlorowodorek poli(alliloaminy) usieciowany 0,75% epichlorohydryny z przykładu 14 (200 g roztworu wodnego 50%, 1,07 mola równoważników monomeru) rozpuszczono w mieszaninie etanolu (213 ml) i wody (125 ml), i ogrzewano do 70°C w 1-litrowej kolbie okrągłodennej wyposażonej w górne mieszadło mechaniczne, chłodnicę i sondę termopary. pH roztworu doprowadzono do 10,0-10,2 dodatkiem NaOH (roztwór 50%). Następnie 1-bromoheksan (44,2 g, 0,27 mola) dodano do mieszanego roztworu w jednej porcji. Tę mieszaninę mieszano w temperaturze 70°C przez 20 godzin. Podczas tego okresowo sprawdzano pH roztworu i utrzymywano na poziomie 10,0-10,2 dodawaniem małych ilości 50% NaOH. Po upłynięciu 20 godzin czasu reakcji mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i pH doprowadzono do 11,5-12,0 dodatkiem 50% roztworu NaOH. Następnie mieszaninę reakcyjną wylano do 5-litrowej zlewki zawierającej 2 litry metanolu mieszane górnym mieszadłem mechanicznym. W tym przypadku osad nie powstał. Roztwór metanolowy odparowano do suchej masy otrzymując substancję stałą. Substancję stałą rozpuszczono w 800 ml metanolu i dodano 3 litry heksanu w celu wytrą cenia polimeru. Po zebraniu metodą odsą czenia polimeryczną substancję stałą przemyto dodatkowym 1 litrem heksanu i zebrano metodą odsączenia. Stały produkt umieszczono w suszarce konwekcyjnej w temperaturze 70°C do wysuszenia (24-48 godzin). Wysuszoną substancję stałą zmielono na drobny proszek stosując młynek laboratoryjny z ostrzami ze stali nierdzewnej i przepuszczono przez sito (50 mesh) w celu usunięcia dużych granulek. Następnie zmielony produkt umieszczono w suszarce próżniowej, w temperaturze 60°C i przy 28 mm Hg, na co najmniej 16 godzin. Wydajność = 89,3 g.
P r z y k ł a d 88: WYTWARZANIE 50% MOL. HEKSYLO-POLI(ALLILOAMINY) HCI USIECIOWANEJ 0,75% MOL. EPICHLOROHYDRYNY
Chlorowodorek poli(alliloaminy) usieciowanej 0,75% epichlorohydryny z przykładu 14 (200 g roztworu wodnego 50%, 1,07 mola równoważników monomeru) rozpuszczono w mieszaninie etanolu (213 ml) i wody (125 ml), i ogrzewano do 70°C w 1-litrowej kolbie okrągłodennej wyposażonej w górne mieszadło mechaniczne, chłodnicę i sondę termopary. pH roztworu doprowadzono do 10,0-10,2 dodatkiem NaOH (roztwór 50%). 1-Bromoheksan (88,4 g, 0,51 mola) następnie dodano do mieszanego roztworu w jednej porcji. Tę mieszaninę mieszano w temperaturze 70°C przez 20 godzin. Podczas tego okresowo sprawdzano pH roztworu i utrzymywano na poziomie 10,0-10,2 dodawaniem małych ilości 50% NaOH. Po upłynięciu 20 godzin czasu reakcji, mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej otrzymując białą zawiesinę polimeru. Białą substancję stałą zostawiono do osadzenia i roztwór zdekantowano. Dodano wodę zdemineralizowaną (1,5 litra) i zawiesinę mieszano przez 15 minut. Substancję stałą zostawiono do osadzenia i roztwór usunięto przez dekantację. Następnie substancję
PL 193 452 B1 stałą rozpuszczono w 800 ml izopropanolu. Dodano stężony HCl (120 ml), ale nie zaobserwowano osadu. Dodano heksan (3 litry) i biała substancja stała wytrąciła się z roztworu. Po zebraniu metodą odsączenia, polimeryczną substancję stalą przemyto dodatkowo 1,5 litra heksanu i zebrano metodą odsączenia. Stały produkt umieszczono w suszarce konwekcyjnej w temperaturze 70°C do wysuszenia (24-48 godzin). Wysuszoną substancję stałą zmielono na drobny proszek stosując młynek laboratoryjny z ostrzami ze stali nierdzewnej i przepuszczono w przez sito (50 mesh) w celu usunięcia dużych granulek. Następnie zmielony produkt umieszczono w suszarce próżniowej, w temperaturze 60°C i przy 28 mm Hg, na co najmniej 16 godzin. Wydajność = 117 g.
P r z y k ł a d 89: WYTWARZANIE 5% MOL. DODECYLO-POLI(ALLILOAMINY) HCl USIECIOWANEJ 0,75% MOL. EPICHLOROHYDRYNY
Chlorowodorek poli(alliloaminy) usieciowanej 0,75% epichlorohydryny z przykładu 14 (200 g roztworu wodnego 50%, 1,07 mola równoważników monomeru) rozpuszczono w mieszaninie etanolu (213 ml) i wody (125 ml) i ogrzewano do 70°C w 1-litrowej kolbie okrągłodennej wyposażonej w górne mieszadło mechaniczne, chłodnicę i sondę termopary. pH roztworu doprowadzono do 10,0-10,2 dodatkiem NaOH (roztwór 50%).
Następnie 1-bromododekan (13,33 g, 0,054 mola) dodano do mieszanego roztworu w jednej porcji. Tę mieszaninę mieszano w temperaturze 70°C przez 20 godzin. Podczas tego okresowo sprawdzano pH roztworu i utrzymywano na poziomie 10,0-10,2 dodawaniem małych ilości 50% NaOH. Po upłynięciu 20 godzin czasu reakcji mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i pH doprowadzono do 11,5-12,0 dodatkiem 50% roztworu NaOH. Następnie mieszaninę reakcyjną wylano do 5-litrowej zlewki zawierającej 2 litry metanolu mieszane górnym mieszadłem mechanicznym. Zaobserwowano drobny osad, kiedy tę mieszaninę mieszano przez 30 minut. Mieszaninę przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem przez papier filtracyjny Whatman 541, i przezroczysty przesącz zakwaszono stężonym HCl (pH < 1) otrzymując gęsty osad polimeru i mętny roztwór. Mętny roztwór metanolowy zdekantowano znad surowego produktu stałego. Dodano izopropanol (2,5 litra) i substancję stałą połamano na małe kawałki łopatką. Substancję stałą zebrano metodą dekantacji i przemyto drugi raz świeżym izopropanolem. Stały produkt umieszczono w suszarce konwekcyjnej w temperaturze 70°C do wysuszenia (24-48 godzin). Wysuszoną substancję stałą zmielono na drobny proszek stosując młynek laboratoryjny z ostrzami ze stali nierdzewnej i przepuszczono przez sito (50 mesh) w celu usunięcia dużych granulek. Następnie zmielony produkt umieszczono w suszarce próżniowej, w temperaturze 60°C i przy 28 mm Hg, na co najmniej 16 godzin. Wydajność = 81 g.
P r z y k ł a d 90: WYTWARZANIE 5% MOL. OKTADECYLO-POLI(ALLILOAMINY) HCl USIECIOWANEJ 0,75% MOL. EPICHLOROHYDRYNY
Chlorowodorek poli(alliloaminy) usieciowanej 0,75% epichlorohydryny z przykładu 14 (200 g roztworu wodnego 50%, 1,07 mola równoważników monomeru) rozpuszczono w mieszaninie etanolu (213 ml) i wody (125 ml) i ogrzewano do 70°C w 1-litrowej kolbie okrągłodennej wyposażonej w górne mieszadło mechaniczne, chłodnicę i sondę termopary. pH roztworu doprowadzono do 10,0-10,2 dodatkiem NaOH (roztwór 50%). 1-Bromooktadekan (17,84 g, 0,054 mola) następnie dodano do mieszanego roztworu w jednej porcji. Tę mieszaninę mieszano w temperaturze 70°C przez 20 godzin. Podczas tego okresowo sprawdzano pH roztworu i utrzymywano na poziomie 10,0-10,2 dodawaniem małych ilości 50% NaOH. Po upłynięciu 20 godzin czasu reakcji mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i wylano do 5-litrowej zlewki zawierającej 2 litry metanolu mieszanego górnym mieszadłem mechanicznym. Mieszaninę zakwaszono stężonym HCl (pH < 1) otrzymując gęsty osad polimeru. Roztwór metanolowy zdekantowano znad surowego produktu stałego i dodano wodę (w przybliżeniu 300 ml) w celu zdyspergowania produktu polimerycznego w zawiesinie. Dodano metanol (900 ml) otrzymując gęsty osad. Roztwór zdekantowano i polimer zawieszono w wodzie po raz drugi i wytrącono metanolem. Następnie stały polimer przemyto 2,5 litra izopropanolu, a następnie 1 litrem eteru dietylowego. Następnie stały produkt umieszczono w suszarce konwekcyjnej w temperaturze 70°C do wysuszenia (24-48 godzin). Wysuszoną substancję stałą zmielono na drobny proszek stosując młynek laboratoryjny z ostrzami ze stali nierdzewnej i przepuszczono przez sito (50 mesh) w celu usunięcia dużych granulek. Następnie zmielony produkt umieszczono w suszarce próżniowej, w temperaturze 60°C i przy 28 mm Hg, na co najmniej 16 godzin. Wydajność = 111 g.
P r z y k ł a d 91: WYTWARZANIE 10% MOL. OKTADECYLO-POLI(ALLILOAMINY) HCI USIECIOWANEJ 0,75% MOL. EPLCHLOROHYDRYNY
Zastosowano procedurę z Przykładu 90. Ilość użytego bromku oktadecylu wynosiła 35,67 g, 0,147 mola. Wydajność = 124 g.
PL 193 452 B1
P r z y k ł a d 92: WYTWARZANIE 5% MOL. DOKOZYLO-POLI(ALLILOAMINY) HCl USIECIOWANEJ 0,75% MOL. EPICHLOROHYDRYNY
Zastosowano procedurę z przykładu 90. Ilość użytego bromku dokozylu wynosiła 21,03 g, 0,054 mola. Wydajność = 96 g.
P r z y k ł a d 93: WYTWARZANIE 10%MOL. DOKOZYLO-POLI(ALLILOAMINY) HCl USIECIOWANEJ 0,75%MOL. EPICHLOROHYDRYNY
Zastosowano procedurę z przykładu 90. Ilość użytego bromku dokozylu wynosiła 41,68 g, 0,107 mola. Wydajność = 101 g.
P r z y k ł a d 94: WYTWARZANIE 25% MOL. HEKSYLO-POLIETYLENOIMINY HCl Polietylenoiminę (200 g roztworu wodnego 50% z firmy Aldrich Chemical Co., 2,32 mola równoważników monomeru) rozpuszczono w mieszaninie etanolu (213 ml) i wody (125 ml) i ogrzewano do 70 °C w 1-litrowej kolbie okrągłodennej wyposażonej w górne mieszadło mechaniczne, chłodnicę i sondę termopary. Nastę pnie 1-bromoheksan (95,7 g, 0,58 mola) dodano do mieszanego roztworu w jednej porcji. Tę mieszaninę mieszano w temperaturze 70°C przez 20 godzin. Podczas tego okresowo sprawdzano pH roztworu i utrzymywano na poziomie 10,0-10,2 dodawaniem małych ilości 50% NaOH. Po upłynięciu 20 godzin czasu reakcji mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i wylano do 20-litrowego wiadra zawierającego 3 litry metanolu mieszanego górnym mieszadłem mechanicznym. Mieszaninę zakwaszono stężonym HCl (pH < 2), ale osad nie powstał. Dodano izopropanol (6 litrów) otrzymując małą ilość osadu. Następnie dodano eter dietylowy (3 litry) i wytrącił się surowy produkt. Rozpuszczalnik zdekantowano znad produktu. Następnie surowy produkt ponownie zdyspergowano w 750 ml wody zdemineralizowanej. pH doprowadzono do < 2 stosując stężony HCl. Nastę pnie dodano acetonitryl (5 litrów) w celu wytrącenia polimeru. Substancję stałą zebrano metodą dekantacji i przemyto 2 litrami izopropanolu. Nastę pnie stał y produkt umieszczono w suszarce konwekcyjnej w temperaturze 70°C do wysuszenia (24-48 godzin). Wysuszoną substancję stałą zmielono na drobny proszek stosując młynek laboratoryjny z ostrzami ze stali nierdzewnej i przepuszczono przez sito (50 mesh) w celu usunięcia dużych granulek. Następnie zmielony produkt umieszczono w suszarce próżniowej w temperaturze 60°C i przy 28 mm Hg na co najmniej 16 godzin. Wydajność = 172 g.
P r z y k ł a d 95: WYTWARZANIE 50% MOL. HEKSYLO-POLIETYLENOIMINY HCl Polietylenoiminę (200 g roztworu wodnego 50% z firmy Aldrich Chemical Co., 2,32 mola równoważników monomeru) rozpuszczono w mieszaninie etanolu (213 ml) i wody (125 ml), i ogrzewano do 70°C w 1-litrowej kolbie okrągłodennej wyposażonej w górne mieszadło mechaniczne, chłodnicę i sondę termopary. Nastę pnie 1-bromoheksan (191,5 g, 1,16 mola) dodano do mieszanego roztworu w jednej porcji. Tę mieszaninę mieszano w temperaturze 70°C przez 20 godzin. Podczas tego okresowo sprawdzano pH roztworu i utrzymywano na poziomie 10,0-10,2 dodawaniem małych ilości 50% NaOH. Po upłynięciu 20 godzin czasu reakcji mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i wylano do 20-litrowego wiadra zawierają cego 2 litry metanolu mieszanego górnym mieszadł em mechanicznym. Mieszaninę zakwaszono stężonym HCl (pH < 2), ale osad nie powstał. Następnie dodano eter dietylowy (3 litry) i wytrącił się surowy produkt. Rozpuszczalnik zdekantowano znad produktu. Następnie surowy produkt ponownie zdyspergowano w etanolu (3 litry). pH doprowadzono do > 11,5 stosując stężony NaOH. Wolna zasada polimeru rozpuściła się pozostawiając zawiesinę soli. Mieszaninę przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem przez papier filtracyjny Whatman 541, a przezroczysty przesącz zakwaszono stężonym HCl (pH < 1). Następnie dodano eter dietylowy w celu wytrącenia produktu, który następnie zebrano metodą dekantacji. Następnie stały produkt umieszczono w suszarce konwekcyjnej w temperaturze 70°C do wysuszenia (24-48 godzin). Wysuszoną substancję stałą zmielono na drobny proszek stosując młynek laboratoryjny z ostrzami ze stali nierdzewnej i przepuszczono przez sito (50 mesh) w celu usunięcia dużych granulek. Następnie zmielony produkt umieszczono w suszarce próżniowej, w temperaturze 60°C i przy 28 mm Hg, na co najmniej 16 godzin. Wydajność = 110 g.
P r z y k ł a d 96: WYTWARZANIE 5% MOL. DODECYLO-POLIETYLENOIMINY HCl Polietylenoiminę (200 g roztworu wodnego 50% z firmy Aldrich Chemical Co., 2,32 mola równoważników monomeru) rozpuszczono w mieszaninie etanolu (213 ml) i wody (125 ml), i ogrzewano do 70°C w 1-litrowej kolbie okrągłodennej wyposażonej w górne mieszadło mechaniczne, chłodnicę i sondę termopary. Nastę pnie 1-bromododekan (28,9 g, 0,116 mola) dodano do mieszanego roztworu w jednej porcji. Tę mieszaninę mieszano w temperaturze 70°C przez 20 godzin. Podczas tego okresowo sprawdzano pH roztworu i utrzymywano na poziomie 10,0-10,2 dodawaniem małych ilości 50% NaOH. Po upłynięciu 20 godzin czasu reakcji mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej
PL 193 452 B1 i wylano do 20-litrowego wiadra zawierają cego 2 litry metanolu mieszanego górnym mieszadł em mechanicznym. Mieszaninę zakwaszono stężonym HCl (pH < 2), co spowodowało wytrącenie nieco polimeru. Następnie dodano izopropanol (3 litry) i wytrącił się surowy produkt. Rozpuszczalnik zdekantowano znad produktu. Następnie surowy produkt ponownie zdyspergowano w wodzie (750 ml) i metanolu (400 ml) i pH doprowadzono do < 2 stosując stężony HCl. Następnie dodano izopropanol (6 litrów) w celu wytrącenia produktu, który zebrano metodą dekantacji. Następnie stały produkt umieszczono w suszarce konwekcyjnej w temperaturze 70°C do wysuszenia (24-48 godzin). Wysuszoną substancj ę stałą zmielono na drobny proszek stosując młynek laboratoryjny z ostrzami ze stali nierdzewnej i przepuszczono przez sito (50 mesh) w celu usunię cia duż ych granulek. Nastę pnie zmielony produkt umieszczono w suszarce próżniowej, w temperaturze 60°C i przy 28 mm Hg, na co najmniej 16 godzin. Wydajność = 146 g.
P r z y k ł a d 97: WYTWARZANIE 10% MOL. DODECYLO-POLIETYLENOIMINY HCl
Polietylenoiminę (200 g roztworu wodnego 50% z firmy Aldrich Chemical Co., 2,32 mola równoważników monomeru) rozpuszczono w mieszaninie etanolu (213 ml) i wody (125 ml), i ogrzewano do 70°C w 1-litrowej kolbie okrągłodennej wyposażonej w górne mieszadło mechaniczne, chłodnicę i sondę termopary. Nastę pnie 1-bromododekan (57,8 g, 0,232 mola) dodano do mieszanego roztworu w jednej porcji. Tę mieszaninę mieszano w temperaturze 70°C przez 20 godzin. Podczas tego okresowo sprawdzano pH roztworu i utrzymywano na poziomie 10,0-10,2 dodawaniem małych ilości 50% NaOH. Po upłynięciu 20 godzin czasu reakcji mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i wylano do 20-litrowego wiadra zawierają cego 2 litry metanolu mieszanego górnym mieszadł em mechanicznym.
Mieszaninę zakwaszono stężonym HCl (pH < 2), co spowodowało wytrącenie nieco polimeru. Następnie dodano izopropanol (3 litry) i wytrącił się surowy produkt. Rozpuszczalnik zdekantowano znad produktu. Następnie surowy produkt ponownie zdyspergowano w wodzie (750 ml) i metanolu (400 ml) i pH doprowadzono do < 2 stosując stężony HCl. Następnie dodano izopropanol (6 litrów) w celu wytrącenia produktu, który zebrano metodą dekantacji. Następnie stały produkt umieszczono w suszarce konwekcyjnej w temperaturze 70°C do wysuszenia (24-48 godzin). Wysuszoną substancj ę stałą zmielono na drobny proszek stosując młynek laboratoryjny z ostrzami ze stali nierdzewnej i przepuszczono przez sito (50 mesh) w celu usunię cia duż ych granulek. Nastę pnie zmielony produkt umieszczono w suszarce próżniowej, w temperaturze 60°C i przy 28 mm Hg, na co najmniej 16 godzin. Wydajność = 119 g.
P r z y k ł a d 98: WYTWARZANIE 25% MOL. DODECYLO-POLIETYLENOIMINY HCI
Polietylenoiminę (200 g roztworu wodnego 50% z firmy Aldrich Chemical Co., 2,32 mola równoważników monomeru) rozpuszczono w mieszaninie etanolu (213 ml) i wody (125 ml), i ogrzewano do 70°C w 1-litrowej kolbie okrągłodennej wyposażonej w górne mieszadło mechaniczne, chłodnicę i sondę termopary. Nastę pnie 1-bromododekan (144,6 g, 0,58 mola) dodano do mieszanego roztworu w jednej porcji. Tę mieszaninę mieszano w temperaturze 70°C przez 20 godzin. Podczas tego okresowo sprawdzano pH roztworu i utrzymywano na poziomie 10,0-10,2 dodawaniem małych ilości 50% NaOH. Po upłynięciu 20 godzin czasu reakcji mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i wylano do 20-litrowego kubła zawierającego 5 litrów etanolu mieszanego górnym mieszadłem mechanicznym. Mieszaninę zakwaszono stężonym HCl (pH < 2), co spowodowało wytrącenie surowego produktu. Rozpuszczalnik zdekantowano, a następnie surowy produkt ponownie rozpuszczono w wodzie (750 ml). pH doprowadzono do < 2 stosując stężony HCl. Następnie dodano izopropanol (6 litrów) w celu wytrącenia produktu, który zebrano metodą dekantacji. Następnie stały produkt umieszczono w suszarce konwekcyjnej w temperaturze 70°C do wysuszenia (24-48 godzin). Wysuszoną substancję stałą zmielono na drobny proszek stosując młynek laboratoryjny z ostrzami ze stali nierdzewnej i przepuszczono przez sito (50 mesh) w celu usunięcia dużych granulek. Następnie zmielony produkt umieszczono w suszarce próżniowej, w temperaturze 60°C i przy 28 mm Hg, na co najmniej 16 godzin. Wydajność = 197 g.
P r z y k ł a d 99: WYTWARZANIE 2,5% MOL. OKTADECYLO-POLIETYLENOIMINY HCl
Polietylenoiminę (200 g roztworu wodnego 50% z firmy Aldrich Chemical Co., 2,32 mola równoważników monomeru) rozpuszczono w mieszaninie etanolu (213 ml) i wody (125 ml), i ogrzewano do 70°C w 1-litrowej kolbie okrągłodennej wyposażonej w górne mieszadło mechaniczne, chłodnicę i sondę termopary. Następnie 1-bromooktadekan (19,3 g, 0,058 mola) dodano do mieszanego roztworu w jednej porcji. Tę mieszaninę mieszano w temperaturze 70°C przez 20 godzin. Podczas tego okresowo sprawdzano pH roztworu i utrzymywano na poziomie 10,0-10,2 dodawaniem małych ilości 50% NaOH. Po upłynięciu 20 godzin czasu reakcji mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i wylano do 20-litrowego wiadra
PL 193 452 B1 zawierającego 3,5 litra metanolu mieszanego górnym mieszadłem mechanicznym. Mieszaninę zakwaszono stężonym HCl (pH < 2), co spowodowało wytrącenie surowego produktu. Rozpuszczalnik zdekantowano, a następnie surowy produkt ponownie rozpuszczono w wodzie (1100 ml). pH doprowadzono do < 2 stosując stężony HCl. Następnie dodano izopropanol (6 litrów) w celu wytrącenia produktu, który zebrano metodą dekantacji. Substancję stałą przemyto innymi 2 litrami czystego izopropanolu i zebrano metodą dekantacji. Następnie stały produkt umieszczono w suszarce konwekcyjnej w temperaturze 70°C do wysuszenia (24-48 godzin). Wysuszoną substancję stałą zmielono na drobny proszek stosując młynek laboratoryjny z ostrzami ze stali nierdzewnej i przepuszczono przez sito (50 mesh) w celu usunięcia dużych granulek. Następnie zmielony produkt umieszczono w suszarce próżniowej, w temperaturze 60°C i przy 28 mm Hg, na co najmniej 16 godzin. Wydajność = 169 g.
P r z y k ł a d 100: WYTWARZANIE 5% MOL. OKTADECYLO-POLIETYLENOIMINY HCl
Zastosowano procedurę z przykładu 99. Ilość użytego 1-bromooktadekanu wyniosła 38,7 g, 0,116 mola. Wydajność = 198 g.
P r z y k ł a d 101: WYTWARZANIE 2% MOL. DOKOZYLO-POLIETYLENOIMINY HCl
Polietylenoiminę (200 g roztworu wodnego 50% z firmy Aldrich Chemical Co., 2,32 mola równoważników monomeru) rozpuszczono w mieszaninie etanolu (213 ml) i wody (125 ml), i ogrzewano do 70°C w 1-litrowej kolbie okrągłodennej wyposażonej w górne mieszadło mechaniczne, chłodnicę i sondę termopary. Nastę pnie 1-bromodokozan (18,1 g, 0,046 mola) dodano do mieszanego roztworu w jednej porcji. Tę mieszaninę mieszano w temperaturze 70°C przez 20 godzin. Podczas tego okresowo sprawdzano pH roztworu i utrzymywano na poziomie 10,0-10,2 dodawaniem małych ilości 50% NaOH. Po upłynięciu 20 godzin czasu reakcji mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i wylano do 20-litrowego wiadra zawierającego 2,4 litra etanolu mieszanego górnym mieszadłem mechanicznym. Mieszaninę zakwaszono stężonym HCl (pH < 2), co spowodowało wytrącenie surowego produktu. Rozpuszczalnik zdekantowano, a następnie surowy produkt ponownie rozpuszczono w wodzie (700 ml). pH doprowadzono do < 2 stosując stężony HCl. Następnie dodano izopropanol (6 litrów) w celu wytrącenia produktu, który zebrano metodą dekantacji. Substancję stałą przemyto innymi 2 litrami czystego izopropanolu i zebrano metodą dekantacji. Następnie stały produkt umieszczono w suszarce konwekcyjnej w temperaturze 70°C do wysuszenia (24-48 godzin). Wysuszoną substancję stałą zmielono na drobny proszek stosując młynek laboratoryjny z ostrzami ze stali nierdzewnej i przepuszczono przez sito (50 mesh) w celu usunięcia dużych granulek. Następnie zmielony produkt umieszczono w suszarce próżniowej, w temperaturze 60°C i przy 28 mm Hg, na co najmniej 16 godzin. Wydajność = 154 g.
P r z y k ł a d 102: WYTWARZANIE 5% MOL. DOKOZYLO-POLIETYLENOIMINY HCl
Zastosowano procedurę z przykładu 101. Ilość użytego 1-bromodokozanu wynosiła 45,2 g, 0,116 mola. Wydajność = 160 g.
P r z y k ł a d 103: WYTWARZANIE 5% MOL. DODECYLO-POLI(DIALLILO-AMINY) HCl USIECIOWANEJ 0,75% MOL. EPICHLOROHYDRYNY
Chlorowodorek poli(dialliloaminy) usieciowany 0,75% epichlorohydryny z przykładu 15 (60 g, 0,45 mola równoważników monomeru) zdyspergowano w etanolu (500 ml) w 1-litrowej kolbie okrągłodennej wyposażonej w górne mieszadło mechaniczne, chłodnicę i sondę termopary. Dodano NaOH (30 g roztworu 50%) razem z wodą zdemineralizowaną (200 ml) i mieszaninę ogrzewano do 70°C. pH roztworu doprowadzono do 10,0-10,2 dodatkiem NaOH (roztwór 50%). Następnie 1-bromododekan (5,6 g, 0,023 mola) dodano do mieszanego roztworu w jednej porcji. Tę mieszaninę mieszano w temperaturze 70°C przez 20 godzin. Podczas tego okresowo sprawdzano pH roztworu i utrzymywano na poziomie 10,0-10,2 dodawaniem małych ilości 50% NaOH. Po upłynięciu 20 godzin czasu reakcji mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i wylano do 5-litrowej zlewki zawierającej 3 litry wody zdemineralizowanej mieszanej górnym mieszadłem mechanicznym. Surowy produkt polimeryczny wytrącił się z roztworu i został zebrany metodą dekantacji. Surowy produkt dodano do mieszaniny 300 ml wody zdemineralizowanej i 300 ml etanolu. Mieszaninę zakwaszono stężonym HCl (pH < 1) i mieszano przez co najmniej 2 godziny. Następnie dodano izopropanol (3 litry) w celu wytrącenia produktu. Następnie stały polimer przemyto czystym izopropanolem (2 litry). Następnie stały produkt umieszczono w suszarce konwekcyjnej w temperaturze 70°C do wysuszenia (24-48 godzin). Wysuszoną substancję stałą zmielono na drobny proszek stosując młynek laboratoryjny z ostrzami ze stali nierdzewnej i przepuszczono przez sito (50 mesh) w celu usunięcia duż ych granulek. Nastę pnie zmielony produkt umieszczono w suszarce próżniowej, w temperaturze 60°C i przy 28 mm Hg, na co najmniej 66 godzin. Wydajność = 27 g.
PL 193 452 B1
P r z y k ł a d 104: WYTWARZANIE 10% MOL. DODECYLO-POLI(DIALLILOAMINY) HCl USIECIOWANEJ 0,75% MOL. EPICHLOROHYDRYNY
Zastosowano procedurę z przykładu 103. Ilość użytego 1-bromododekanu wynosiła 11,2 g, 0,045 mola. Wydajność = 46 g.
P r z y k ł a d 105: WYTWARZANIE 25% MOL. DODECYLO-POLI(DIALLILOAMINY) HCl USIECIOWANEJ 0,75% MOL. EPICHLOROHYDRYNY
Zastosowano procedurę z przykładu 104. Ilość użytego 1-bromododekanu wynosiła 28,2 g, 0,113 mola. Wydajność = 52 g.
P r z y k ł a d 106: WYTWARZANIE 5% MOL. HEKSYLO-POLI(DIALLILOAMINY) HCl USIECIOWANEJ 0,75% MOL. EPICHLOROHYDRYNY
Zastosowano procedurę z przykładu 104. Ilość użytego 1-bromoheksanu wynosiła 3,72 g, 0,023 mola.
P r z y k ł a d 107: WYTWARZANIE 10% MOL. HEKSYLO-POLI(DIALLILOAMINY) HCl USIECIOWANEJ 0,75% MOL. EPICHLOROHYDRYNY
Zastosowano procedurę z przykładu 104. Ilość użytego 1-bromoheksanu wynosiła 7,43 g, 0,045 mola. Wydajność = 36 g.
P r z y k ł a d 108: WYTWARZANIE 25% MOL. HEKSYLO-POLI(DIALLILOAMINY) HCI USIECIOWANEJ 0,75% MOL. EPICHLOROHYDRYNY
Zastosowano procedurę z przykładu 104. Ilość użytego 1-bromoheksanu wynosiła 18,65 g, 0,113 mola. Wydajność = 49 g.
P r z y k ł a d 109: WYTWARZANIE 50% MOL. HEKSYLO-POLI(DIALLILOAMINY) HCI USIECIOWANEJ 0,75% MOL. EPICHLOROHYDRYNY
Zastosowano procedurę z przykładu 104. Ilość użytego 1-bromoheksanu wynosiła 38,0 g, 0,230 mola. Wydajność = 67 g.
P r z y k ł a d 110: WYTWARZANIE 2% MOL. OKTADECYLO-POLI(DIALLILOAMINY)HCI USIECIOWANEJ 0,75% MOL. EPICHLOROHYDRYNY
Zastosowano procedurę z przykładu 104. Ilość użytego 1-bromooktadekanu wynosiła 3,0 g, 0,009 mola. Wydajność = 23 g.
P r z y k ł a d 111: WYTWARZANIE 5% MOL. OKTADECYLO-POLI(DIALLILOAMINY) HCI USIECIOWANEJ 0,75% MOL. EPICHLOROHYDRYNY
Zastosowano procedurę z przykładu 104. Ilość użytego 1-bromooktadekanu wynosiła 7,7 g, 0,023 mola. Wydajność = 35 g.
P r z y k ł a d 112: WYTWARZANIE 10% MOL. OKTADECYLO-POLI(DIALLILOAMINY) HCI USIECIOWANEJ 0,75% MOL. EPICHLOROHYDRYNY
Zastosowano procedurę z przykładu 104. Ilość użytego 1-bromooktadekanu wynosiła 15,0 g, 0,045 mola. Wydajność = 35 g.
P r z y k ł a d 113: WYTWARZANIE KOPOLIMERU AKRYLOAMIDU (20%MOL.)/SOLI CZWARTORZĘDOWEJ CHLORKU TRIMETYLOAMINOETYLOAKRYLU (TMAEAC) (78% MOL.)/AKRYLANU OKTADECYLU (2 % MOL.)
Do 1-litrowej kolby trójszyjnej wyposażonej w chłodnicę i mieszadło magnetyczne dodano 50% roztwór wodny soli czwartorzędowej chlorku trimetyloaminoetyloakrylu (TMAEAC) (150,90 g roztworu 50%, 390 mmoli, 78% mol.), akryloamid (7,11 g, 100 mmoli, 20% mol.), akrylan oktadecylu (3,25 g, 10 mmoli, 2% mol.) i izopropanol (400 ml). Mieszaninę przedmuchiwano azotem przez 10 min przed dodaniem inicjatora rodnikowego, AIBN (330 mg, 2 mmole). Mieszaninę ogrzewano do 70°C przez 16 godzin. Na koniec 16-godzinnego czasu reakcji mieszaninę reakcyjną zostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej i wylano do zlewki zawierającej izopropanol (1 litr). Polimer wytrącił się jako biała substancja stała, którą zebrano i zmielono na małe kawałki w mieszarce stosując izopropanol jako rozpuszczalnik. Kawałki zebrano metodą odsączenia i polimer wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C przez 2 dni. Materiał zmielono na drobny proszek (82 g), którego uż yto do badań in vitro i in vivo.
Następujące polimery z tabeli 4 o zmiennym składzie akryloamidu, TMAEAC i akrylanu oktadecylu wytworzono stosując powyższą procedurę.
PL 193 452 B1
T a b e l a 4
Nr przykładu Akryloamid (% mol.) TMAEAC (% mol.) Akrylan oktadecylu (% mol.)
114 20 75 5
115 20 70 10
116 35 63 2
117 35 60 5
118 35 55 10
119 50 48 2
120 50 45 5
121 50 40 10
122 0 98 2
123 0 95 5
124 0 90 10
P r z y k ł a d 125: WYTWARZANIE KOPOLIMERU AKRYLOAMIDU (20% MOL.)/SOLI CZWARTORZĘDOWEJ CHLORKU TRIMETYLOAMINOETYLOAKRYLU (TMAEAC) (75% MOL.)/AKRYLANU DECYLU (5% MOL.)
Do 1-litrowej kolby trójszyjnej wyposażonej w chłodnicę i mieszadło magnetyczne dodano 50% roztwór wodny soli czwartorzędowej chlorku trimetyloaminoetyloakrylu (TMAEAC) (145,80 g roztworu 50%, 375 mmoli, 75% mol.), akryloamid (7,11 g, 100 mmoli, 20% mol.), akrylan dodecylu (6,01 g, 25 mmoli, 5% mol.) i izopropanol (400 ml). Mieszaninę przedmuchiwano azotem przez 10 min przed dodaniem inicjatora rodnikowego, AIBN (330 mg, 2 mmole). Mieszaninę ogrzewano do 70°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną zostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej i wylano do zlewki zawierającej izopropanol (1 litr). Polimer wytrącił się jako biała substancja stała, którą zebrano i zmielono na małe kawałki w mieszarce stosując izopropanol jako rozpuszczalnik. Kawałki zebrano metodą odsączenia i polimer wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60 °C przez 2 dni. Materiał zmielono na drobny proszek (80 g), którego użyto do badań in vitro i in vivo. Polimery z tabeli 5 wytworzono stosując powyższą procedurę
T a b e l a 5
Nr przykładu Akryloamid (% mol.) TMAEAC (% mol.) Akrylan dodecylu (% mol.)
126 20 70 10
127 20 55 25
128 35 60 5
129 35 55 10
130 35 40 25
131 50 45 5
132 50 40 10
133 50 25 25
134 0 95 5
135 0 90 10
136 0 75 25
137 0 98 2
138 20 78 2
139 35 63 2
140 50 48 2
PL 193 452 B1
P r z y k ł a d 141: WYTWARZANIE KOPOLIMERU AKRYLOAMIDU CHLORKU (20% MOL.)/SOLI CZWARTORZĘDOWEJ TRIMETYLOAMINOETYLOAKRYLU (TMAEAC) (80% MOL.)
Do 1-litrowej kolby trójszyjnej wyposażonej w chłodnicę i mieszadło magnetyczne dodano 50% roztwór wodny soli czwartorzędowej chlorku trimetyloaminoetyloakrylu (TMAEAC) (154,76 g roztworu 50%, 400 mmoli, 80% mol.), akryloamid (7,11 g, 100 mmoli, 20% mol.) i izopropanol (400 ml). Mieszaninę przedmuchiwano azotem przez 10 min przed dodaniem inicjatora rodnikowego, AIBN (330 mg, 2 mmole). Mieszaninę ogrzewano do 70°C przez 16 godzin. Na zakończenie reakcji mieszaninę reakcyjną zostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej i wylano do zlewki zawierającej izopropanol (1 litr). Polimer wytrącił się jako biała substancja stała, którą zebrano i zmielono na małe kawałki w mieszarce stosując izopropanol jako rozpuszczalnik. Kawałki zebrano metodą odsączenia i polimer wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C przez 2 dni. Materiał zmielono na drobny proszek (80 g), którego użyto do badań in vitro i in vivo.
Polimery z tabeli 6 wytworzono stosując powyższą procedurę
T a b e l a 6
Nr przykładu Akryloamid (% mol.) TMAEAC (% mol.)
142 0 100
143 10 90
141 20 80
144 35 65
145 50 50
P r z y k ł a d 146: WYTWARZANIE USIECIOWANYCH METYLENOBISAKRYLO-AMIDEM (4% MOL.) POLIMERÓW AKRYLOAMIDU (20% MOL.)/SOLI CZWARTORZĘDOWEJ CHLORKU TRIMETYLOAMINOETYLOAKRYLU (TMAEAC) (78% MOL.)/AKRYLANU OKTADECYLU (2% MOL.)
Do 1-litrowej kolby trójszyjnej wyposażonej w chłodnicę i mieszadło magnetyczne dodano 50% roztwór wodny soli czwartorzędowej chlorku trimetyloaminoetyloakrylu (TMAEAC) (150,90 g roztworu 50%, 390 mmoli, 78% mol.), akryloamid (7,11 g, 100 mmoli, 20% mol.), akrylan oktadecylu (3,25 g, 10 mmoli, 2% mol.), metylenobisakryloamid (3,08 g, 20 mmoli, 4% mol.) i etanol (300 ml). Mieszaninę przedmuchiwano azotem przez 10 min przed dodaniem inicjatora rodnikowego, AIBN (330 mg, 2 mmole). Mieszaninę ogrzewano do 70°C przez 16 godzin.
Na zakończenie reakcji mieszaninę reakcyjną zostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej i wylano do zlewki zawierającej izopropanol (1 litr). Polimer wytrącił się jako biała substancja stała, którą zebrano i zmielono na małe kawałki w mieszarce stosując izopropanol jako rozpuszczalnik. Kawałki zebrano metodą odsączenia i polimer wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C przez 2 dni. Materiał zmielono na drobny proszek (84 g), którego użyto do badań in vitro i in vivo.
Związki z tabeli 7 wytworzono stosując powyższą procedurę.
T a b e l a 7
Nr przykładu Akryloamid (% mol.) TMAEAC (% mol.) Akrylan oktadecylu (% mol.) Metylenobisakryloamid (% mol.)
1 2 3 4 5
147 20 75 5 4
148 20 70 10 4
149 35 63 2 4
150 35 60 5 4
PL 193 452 B1
Ciąg dalszy tabeli 7
1 2 3 4 5
151 35 55 10 4
152 50 48 2 4
153 50 45 5 4
154 50 40 10 4
155 0 98 2 4
156 0 95 5 4
157 0 90 10 4
P r z y k ł a d 158: WYTWARZANIE USIECIOWANEGO METYLENOBISAKRYLO-AMIDEM (4% MOL.) POLIMERU AKRYLOAMLDU (20% MOL.)/SOLI CZWARTORZĘDOWEJ CHLORKU TRIMETYLOAMINOETYLOAKRYLU (TMAEAC) (75% MOL.)/AKRYLANU DODECYLU (5% MOL.)
Do 1-litrowej kolby trójszyjnej wyposażonej w chłodnicę i mieszadło magnetyczne dodano 50% roztwór wodny soli czwartorzędowej chlorku trimetyloaminoetyloakrylu (TMAEAC) (145,80 g roztworu 50%, 375 mmoli, 75% mol.), akryloamid (7,11 g, 100 mmoli, 20% mol.), akrylan dodecylu (6,01 g, 25 mmoli, 5% mol.), metylenobisakryloamid (3,08 g, 20 mmoli, 4% mol.) i etanol (300 ml). Mieszaninę przedmuchiwano azotem przez 10 min przed dodaniem inicjatora rodnikowego, AIBN (330 mg, 2 mmole). Mieszaninę ogrzewano do 70°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną zostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej i wylano do zlewki zawierającej izopropanol (1 litr). Polimer wytrącił się jako biała substancja stała, którą zebrano i zmielono na małe kawałki w mieszarce stosując izopropanol jako rozpuszczalnik. Kawałki zebrano metodą odsączenia i polimer wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C przez 2 dni. Materiał zmielono na drobny proszek (80 g), którego użyto do badań in vitro i in vivo. Wytworzono następujące polimery usieciowane.
Polimery z tabeli 8 wytworzono stosując powyższą procedurę.
T a b e l a 8
Nr przykładu Akryloamid (% mol.) TMAEAC (% mol.) Akrylan dodecylu (% mol.) Metylenobis akryloamid (% mol.)
159 20 70 10 4
160 20 55 25 4
161 35 60 5 4
162 35 55 10 4
163 35 40 25 4
164 50 45 5 4
165 50 40 10 4
166 50 25 25 4
167 0 95 5 4
168 0 90 10 4
169 0 75 25 4
P r z y k ł a d 170: WYTWARZANIE KOPOLIMERU METAKRYLOAMIDU (20%MOL.)/SOLI CZWARTORZĘDOWEJ CHLORKU TRIMETYLOAMINOETYLO-METAKRYLU (TMAEMC) (78% MOL.)/-METAKRYLANU OKTADECYLU (2% MOL.)
PL 193 452 B1
Do 1-litrowej, trójszyjnej kolby okrągłodennej wyposażonej w chłodnicę, mieszadło magnetyczne, płaszcz grzejny (z regulatorem temperatury J-Kem) i barboter azotu dodano: roztwór wodny -75% chlorku trimetyloamonioetylometakrylanu (TMAEMC) 87,19 g (420,39 mmola), metakrylan oktadecylu (3,65 g, 10,80 mmola), metakryloamid (9,16 g, 107,76 mmola) i etanol (300 ml). Ilość całkowita stałych monomerów powinna wynosić 100 g. Przez mieszaninę monomerów w temperaturze pokojowej barbotowano azot przez co najmniej 20 minut przed dodaniem 0,275 g AIBN [2,2'-azobis(2-metylopropionitrylu)]. W tym momencie ustawiono przepływ azotu dla osłony mieszaniny i włączono ogrzewanie do 70°C. Ogrzewaną reakcję pozostawiono przez 22 godzin w temperaturze 70°C. Jeszcze ciepły polimer wylano z kolby do wiaderka z Nalgene i pozostawiono na co najmniej trzy godziny w każ dej z czterech 1-litrowych porcji izopropanolu do przemywania. Kiedy polimer stał się nieco sztywny/gumowaty, to został połamany na małe kawałki w mieszarce (z izopropanolem jako cieczą). Ziarnisty produkt został odsączony i przemyty większą ilością izopropanolu i umieszczony w krystalizatorze w suszarce konwekcyjnej 70°C na dwa dni. Po upływie tego czasu produkt wyjęto i zmielono na drobny proszek stosując młynek i umieszczono z powrotem w suszarce na dalsze dwa dni. Analiza metodą chromatografii żelowej polimerów zawierających metakrylan oktadecylu pokazuje zakresy c.cz. 100K-150K z polidyspersyjnościami w zakresie od 2,5-5. Następująca tabela podaje w procentach molowych ogólne składy polimerów wytworzonych w ten sposób.
Polimery z tabeli 9 wytworzono stosując powyższą procedurę.
T a b e l a 9
Nr przykładu Metakryloamid (% mol.) TMAEMC (% mol.) Metakrylan oktadecylu (% mol.)
171 0 98 2
172 0 95 5
173 0 90 10
174 0 85 15
175 0 80 20
170 20 78 2
176 20 75 5
177 20 70 10
178 35 63 2
179 35 60 5
180 35 55 10
181 50 48 2
182 50 45 5
183 50 40 10
P r z y k ł a d 184: WYTWARZANIE KOPOLIMERU METAKRYLOAMLDU (20% MOL.)/SOLI CZWARTORZĘDOWEJ CHLORKU TRIMETYLOAMINOETYLO-METAKRYLU (TMAEMC) (75% MOL.)/METAKRYLANU DODECYLU (5% MOL.)
Do 1-litrowej, trójszyjnej kolby okrągłodennej wyposażonej w chłodnicę, mieszadło magnetyczne, płaszcz grzejny (z regulatorem temperatury J-Kem) i barboter azotu dodano: roztwór wodny ~75% chlorku metakrylanu trimetyloamonioetylowego (TMAEMC) (83,97 g, 404,86 mmola), metakrylan dodecylu (6,85 g, 26,96 mmola), metakryloamid (9,18 g, 108,0 mmoli) i etanol (300 ml). Ilość całkowita stałych monomerów powinna wynosić 100 g. Przez mieszaninę monomerów w temperaturze pokojowej barbotowano azot przez co najmniej 20 minut przed dodaniem 0,275 g AIBN [2,2'-azobis(2-metylo-propionitrylu)]. W tym momencie ustawiono przepływ azotu dla osłony mieszaniny i włączono ogrzewanie do 70°C.
PL 193 452 B1
Ogrzewaną reakcję pozostawiono przez 22 godzin w temperaturze 70°C. Jeszcze ciepły polimer wylano z kolby do wiaderka z Nalgene i pozostawiono na co najmniej trzy godziny w każdej z czterech 1-litrowych porcji izopropanolu do przemywania. Kiedy polimer stał się nieco sztywny/gumowaty, to został połamany na małe kawałki w mieszarce (z izopropanolem jako cieczą). Ziarnisty produkt został odsączony i przemyty większą ilością izopropanolu i umieszczony w krystalizatorze w suszarce konwekcyjnej 70°C na dwa dni. Po upł ywie tego czasu produkt wyję to i zmielono na drobny proszek stosując młynek i umieszczono z powrotem w suszarce na dalsze dwa dni. Analiza metodą chromatografii żelowej polimerów zawierających metakrylan dodecylu pokazuje zakresy c.cz. 170-190K z polidyspersyjnościami w zakresie od 2,3-2,8. Tabela 10 podaje ogólny skład w procentach molowych polimerów wytworzonych w ten sposób.
Polimery z tabeli 10 wytworzono stosując powyższą procedurę.
T a b e l a 10
Metakryloamid (% mol.) TMAEMC (% mol.) Metakrylan dodecylu (% mol.)
185 0 95 5
186 0 90 10
187 0 75 25
184 20 75 5
188 20 70 10
189 20 55 25
190 35 60 5
191 35 55 10
192 35 40 25
193 50 45 5
194 50 40 10
195 50 25 25
P r z y k ł a d 196: WYTWARZANIE KOPOLIMERU TMAEMC (80% MOL.)/METAKRYLOAMIDU (20% MOL.)
Do 1-litrowej, trój szyjnej kolby okrągłodennej wyposażonej w chłodnicę, mieszadło magnetyczne, płaszcz grzejny (z regulatorem temperatury J-Kem) i barboter azotu dodano: roztwór wodny ~75% chlorku metakrylanu trimetyloamonioetylowego (TMAEMC), (90,71 g, 437,36 mmola), metakryloamid (9,29 g,
109,29 mmola) i etanol (300 ml). Ilość całkowita stałych monomerów powinna wynosić 100 g. Przez mieszaninę monomerów w temperaturze pokojowej barbotowano azot przez co najmniej 20 minut przed dodaniem 0,275 g AIBN [2,2'-azobis(2-metylo-propionitrylu)]. W tym momencie ustawiono przepływ azotu dla osłony mieszaniny i włączono ogrzewanie do 70°C. Ogrzewaną reakcję pozostawiono przez 22 godzin w temperaturze 70°C. Jeszcze ciepły polimer wylano z kolby do wiaderka z Nalgene i pozostawiono na co najmniej trzy godziny w każdej z czterech 1-litrowych porcji izopropanolu do przemywania. Kiedy polimer stał się nieco sztywny/gumowaty, to został połamany na małe kawałki w mieszarce (z izopropanolem jako cieczą). Ziarnisty produkt został odsączony i przemyty większą ilością izopropanolu i umieszczony w krystalizatorze w suszarce konwekcyjnej 70°C na dwa dni. Po upływie tego czasu produkt wyjęto i zmielono na drobny proszek stosując młynek i umieszczono z powrotem w suszarce na dalsze dwa dni. Tabela 11 podaje ogólny skład w procentach molowych polimerów wytworzonych w ten sposób.
PL 193 452 B1
Polimery z tabeli 11 wytworzono stosując powyższą procedurę.
T a b e l a 11
Nr przykładu Metakryloamid (% mol.) TMAEMC (% mol.)
197 0 100
196 20 80
198 35 65
199 50 50
P r z y k ł a d 200: WYTWARZANIE USIECIOWANEGO METAKRYLANEM METYLENOBISAKRYLOAMlDU (2% MOL.) POLIMERU METAKRYLOAMIDU (20% MOL.)/TMAEMC (78% MOL.)/METAKRYLANU OKTADECYLU (2% MOL.)
Do 1-litrowej, trójszyjnej, dwuczęściowej kolby reakcyjnej wyposażonej w chłodnicę, mieszadło mechaniczne, łaźnię wodną i barboter azotu dodano roztwór wodny ~75% chlorku metakrylanu trimetyloamonioetylowego (TMAEMC) (87,19 g, 420,39 mmola), metakrylan oktadecylu (3,65 g, 10,80 mmola), metakryloamid (9,16 g, 107,76 mmola) i etanol (400 ml). Ilość całkowita stałych monomerów powinna wynosić 100 g. Do tego dodano dodatkowo 2% mol. (w odniesieniu do monomerów łącznie) N,N'-metylenobismetakryloamidu (1,96 g, 10,76 mmola). Przez mieszaninę monomerów w temperaturze pokojowej barbotowano azot przez co najmniej 20 minut przed dodaniem 0,275 g AIBN [2,2'-azobis(2-metylo-propionitrylu)]. W tym momencie ustawiono przepływ azotu dla osłony mieszaniny i włączono ogrzewanie do 70°C. Mieszanie wyłączono, kiedy polimer zaczął żelować; całkowity czas ogrzewania w temperaturze 70°C wynosił w przybliżeniu 5 godzin. Następnie polimer został zostawiony do ostygnięcia do temperatury pokojowej i stał tak przez noc. Zżelowany produkt wybrano z kolby łyżką i spęczniono do przezroczystego żelu w mieszaninie 500 ml izopropanolu/1000 ml wody. Żel przemyto 6X po 1000 ml izopropanolu sącząc na sicie 50 mesh. Kiedy polimer stał się nieco sztywny/gumowaty, to został połamany na małe kawałki w mieszarce (z izopropanolem jako cieczą). Produkt odsączono na sicie, odciśnięto i umieszczono w parownicy w suszarce konwekcyjnej 70°C na dwa dni. Po upływie tego czasu produkt wyjęto i zmielono na drobny proszek stosując młynek i umieszczono z powrotem w suszarce na dalsze dwa dni w krystalizatorze szklanym. Tabela 12 podaje ogólny skład w procentach molowych polimerów wytworzonych w ten sposób.
Polimery z tabeli 12 wytworzono stosując powyższą procedurę.
T a b e l a 12
Nr przykładu Metakryloamid (% mol.) TMAEMC (% mol.) Metakrylan oktadecylu (% mol.) Metylenobismetakryloamid (% mol.)
201 0 98 2 2
202 0 95 5 2
203 0 90 10 2
204 0 85 15 2
205 0 80 20 2
200 20 78 2 2
206 20 75 5 2
207 20 70 10 2
208 35 63 2 2
209 35 60 5 2
210 35 55 10 2
211 50 48 2 2
212 50 45 5 2
213 50 40 10 2
PL 193 452 B1
P r z y k ł a d 214: WYTWARZANIE USIECIOWANEGO METAKRYLANOMETYLENOBISMETAKRYLOAMIDEM (2% MOL.) POLIMERU METAKRYLOAMIDU (20% MOL.)/TMAEMC (75% MOL.)/METAKRYLANU DODECYLU (5% MOL.)
Do 1-litrowej, trójszyjnej, dwuczęściowej kolby reakcyjnej wyposażonej w chłodnicę, mieszadło mechaniczne, łaźnię wodną i barboter azotu dodano: roztwór wodny -75% chlorku metakrylanu trimetyloamonioetylowego (TMAEMC) (83,97 g, 404,86 mmola), metakrylan dodecylu (6,85 g, 26,96 mmola), metakryloamid (9,18 g, 108,0 mmoli) i etanol (400 ml). Ilość całkowita stałych monomerów powinna wynosić 100 g. Do tego dodano dodatkowo 2% mol. (w odniesieniu do monomerów łącznie) N,N'-metylenobismetakryloamidu (1,96 g, 10,79 mmola). Przez mieszaninę monomerów w temperaturze pokojowej barbotowano azot przez co najmniej 20 minut przed dodaniem 0,275 g AIBN [2,2'-azobis(2-metylo-propionitrylu)]. W tym momencie ustawiono przepływ azotu dla osłony mieszaniny i włączono ogrzewanie do 70°C. Mieszanie wyłączono, kiedy polimer zaczął żelować; całkowity czas ogrzewania w temperaturze 70°C wynosił w przybliżeniu 5 godzin. Następnie polimer został zostawiony do ostygnięcia do temperatury pokojowej i stał tak przez noc. Zżelowany produkt wybrano z kolby łyżką i spęczniono do przezroczystego żelu w mieszaninie 500 ml izopropanolu/1000 ml wody. Żel przemyto 6X po 1000 ml izopropanolu sącząc na sicie 50 mesh. Kiedy polimer stał się nieco sztywny/gumowaty, to został połamany na małe kawałki w mieszarce (z izopropanolem jako cieczą). Produkt odsączono na sicie, odciśnięto i umieszczono w parownicy w suszarce konwekcyjnej 70°C na dwa dni. Po upływie tego czasu produkt wyjęto i zmielono na drobny proszek stosując młynek i umieszczono z powrotem w suszarce na dalsze dwa dni w krystalizatorze szklanym. Tabela 13 podaje ogólny skład w procentach molowych polimerów wytworzonych w ten sposób.
T a b e l a 13
Nr przykładu Metakryloamid (% mol.) TMAEC (% mol.) Metakrylan dodecylu (% mol.) Metylenobismetakrylo- amid (% mol.)
215 0 95 5 2
216 0 90 10 2
217 0 75 25 2
214 20 75 5 2
218 20 70 10 2
219 20 55 25 2
220 35 60 5 2
221 35 55 10 2
222 35 40 25 2
223 50 45 5 2
224 50 40 10 2
225 50 25 25 2
P r z y k ł a d 226: WYTWARZANIE USIECIOWANEGO METAKRYLANOMETYLENOBISMETAKRYLOAMIDEM (2% MOL.) POLIMERU METAKRYLOAMIDU (20% MOL.)/TMAEMC (80% MOL.)
Do 1-litrowej, trójszyjnej, dwuczęściowej kolby reakcyjnej wyposażonej w chłodnicę, mieszadło mechaniczne, łaźnię wodną i barboter azotu dodano: roztwór wodny ~75% chlorku metakrylanu trimetyloamonioetylowego (TMAEMC) (90,71 g, 437,36 mmola), metakryloamid 9,29 g (109,29 mmola) i etanol (400 ml). Ilość całkowita stałych monomerów powinna wynosić 100 g. Do tego dodano dodatkowo 2% mol. (w odniesieniu do monomerów łącznie) N,N'-metylenobismetakryloamidu (1,989 g, 10,93 mmola). Przez mieszaninę monomerów w temperaturze pokojowej barbotowano azot przez co najmniej 20 minut przed dodaniem 0,275 g AIBN [2,2'-azobis(2-metylo-propionitrylu)]. W tym momencie ustawiono przepływ azotu dla osłony mieszaniny i włączono ogrzewanie do 70°C. Mieszanie wyłączono,
PL 193 452 B1 kiedy polimer zaczął żelować; całkowity czas ogrzewania w temperaturze 70°C wynosił w przybliżeniu 5 godzin. Następnie polimer został zostawiony do ostygnięcia do temperatury pokojowej i stał tak przez noc. Zżelowany produkt wybrano z kolby łyżką i spęczniono do przezroczystego żelu w mieszaninie 500 ml izopropanolu/1000 ml wody. Żel przemyto 6X po 1000 ml izopropanolu sącząc na sicie 50 mesh. Kiedy polimer stał się nieco sztywny/gumowaty, to został połamany na małe kawałki w mieszarce (z izopropanolem jako cieczą). Gąbczasty produkt odsączono na sicie, odciśnięto do sucha i umieszczono w parownicy w suszarce konwekcyjnej 70°C na dwa dni. Po upływie tego czasu produkt wyjęto i zmielono na drobny proszek stosując młynek i umieszczono z powrotem w suszarce na dalsze dwa dni w krystalizatorze szklanym. Tabela 14 podaje ogólny skład w procentach molowych polimerów wytworzonych w ten sposób.
T a b e l a 14
Nr przykładu Metakryloamid (% mol.) TMAEMC (% mol.) Metylenobismetakryloamid (% mol.)
227 0 100 2
226 20 80 2
228 35 65 2
229 50 50 2
SPOSÓB OZNACZANIA WIĄZANIA CZĄSTEK EMULSJI PRZEZ POLIMERY WIĄŻĄCE LIPIDY PRZY UŻYCIU EMULSJI OLIWY Z EMULGATORAMI FIZJOLOGICZNYMI
WYTWARZANIE EMULSJI OLIWY DO TESTU WIĄZANIA LIPIDÓW
ROZTWÓR EMULGATORA
Lecytynę z żółtka jaja 2,54 mmola (2,00 g) i cholesterol 1,25 mmola (0,483 g) rozpuszczono w 100 ml chloroformu w 1-litrowej kolbie okrąg łodennej i rozpuszczalnik usunięto gwałtownie stosując wyparkę obrotową. Powstała powłoka z lecytyny i cholesterolu przylegająca do ścianek kolby. Tę warstewkę trzymano pod zmniejszonym ciśnieniem przez 12 godzin. Następnie do kolby dodano sole sodowe następujących kwasów żółciowych: glikocholowego 1,217 g (2,496 mmola), taurocholowego 0,895 g (1,664 mmola), glikodeoksycholowego 1,766 g (3,744 mmola), taurodeoksycholowego 1,302 g (2,496 mmola). Wytworzono wodny bufor złożony z 0,1 M kwasu 2-[N-morfolino]etanosulfonowego (MES) i 0,1 M chlorku sodu i pH doprowadzono stosując 50% NaOH do pH = 6,5. 1 litr tego buforu wodnego dodano do kolby zawierającej powłokę z lecytyny i cholesterolu, i mieszaninę tę mieszano przez 3-4 godziny. W tym czasie powłoka z lecytyny i cholesterolu zdyspergowała w roztworze. Powstał mętny roztwór.
EMULSJA
W grubościennej zlewce 400 ml zmieszano wysoce rafinowaną oliwę wolną od kwasu 31,49 g, oraz kwas oleinowy 3,51 g. Następnie dodano opisany wyżej roztwór emulgatora doprowadzając wagę całkowitą mieszaniny do 350 g. Dodano 1-calowy powleczony element mieszający i mieszaninę mieszano magnetycznie przez 2-5 minut. Następnie mieszaninę napromieniowano 2 pulsami ultradźwięków (każdy po 45 sekund, 2 minuty mieszania magnetycznego między pulsami) stosując urządzenie Branson Sonifier 450 działające z maksymalną mocą ze stałym rogiem ultradźwiękowym 3/4. pH powstałej emulsji doprowadzono do 6,5 (w temperaturze 20°C). Emulsję wytworzoną w ten sposób zastosowano bezpośrednio w teście wiązania tłuszczu, ale można ją było trzymać w lodówce (4°C) przez tydzień.
Gdy emulsję fizjologiczną opisaną wyżej zmieszano z testowanymi polimerami, to obserwowano, że w pewnych przypadkach mógł tworzyć się kompleks polimer/lipid. Test miał na celu zmierzenie ilości lipidów absorbowanych przez testowane polimery z emulsji fizjologicznej.
TEST WIĄZANIA LIPIDÓW
Testowany polimer (25 mg) odważono do wytarowanego lejka filtracyjnego 20 ml do wirówki z polipropylenowym filtrem o siatce 10 mikronów (lejek filtracyjny do wirówki Whatman YECTASP1N20™). Dno lejka filtracyjnego uszczelniono taśmą dla zapobieżenia wyciekaniu roztworu podczas testu. Stosując pipetę analityczną dodano do lejka filtracyjnego wodny roztwór buforu (3 ml) zawierający NaCl (0,1M)
PL 193 452 B1 i MES (0,1M) o pH = 6,5. Lejek filtracyjny wstawiono do towarzyszącej mu probówki do wirówki i zamknięto przykrywką. Ten zestaw wytrząsano na wytrząsarce orbitalnej przez co najmniej 1 godzinę w celu rozpuszczenia lub zdyspergowania testowanego polimeru. Następnie stosując pipetę analityczną do lejka fitracyjnego dodano emulsję oliwy opisaną wyżej (15 ml).
Założono przykrywkę i na mieszarce orbitalnej wytrząsano probówkę w wirówce (250 obr/min) przez okres jednej godziny. Następnie urządzenie filtru do wirówki zdemontowano tak, że można było usunąć taśmę z dna lejka filtracyjnego. Ponownie zmontowano go bezpośrednio i wirowano w wirówce ze względną siłą odśrodkową 500 G, w temperaturze 25°C, przez 30 minut. Urządzenie filtru do wirówki wyjęto z wirówki i zdemontowano. Lejek filtracyjny zważono uzyskując przyrost wagi wilgotnego kompleksu polimeru/lipidu. Ten materiał wybrano łopatką z lejka filtracyjnego i umieszczono w wytarowanej fiolce szklanej. Fiolkę zważono ponownie uzyskując wagę próbki polimeru/lipidu. Następnie fiolkę umieszczono w wyparce obrotowej i wysuszono w temperaturze 60°C pod zmniejszonym ciśnieniem aż do osiągnięcia ciśnienia 19,99 Pa (0,15 tora) lub mniej (8-18 h). Fiolkę wyjęto i zważono otrzymując wagę suchej próbki kompleksu polimeru/lipidu. Następnie obliczono ilość lipidu zaabsorbowaną przez oryginalną próbkę 25 mg w lejku filtracyjnym. Ten wynik grawimetryczny został użyty jako miara wiązania lipidów przez polimer i jest podany w towarzyszącej tabeli jako waga lipidów zaabsorbowanych (g) na gram polimeru.
T a b e la 15
Nr przykładu Waga lipidów (g) zaabsorbowanych przez 1 gram polimeru Nr przykładu Waga lipidów (g) zaabsorbowanych przez 1 gram polimeru
1 2 3 4
Chitozan 2,2 92 10,9
10 5,5 94 2,8
13 6,8 96 4,7
14 20 97 4,5
15 44,9 98 1,7
16 3,4 99 5,7
52 3,3 100 3,3
54 4,6 101 11
55 3,8 102 13,4
66 5,9 103 4,3
67 5,9 104 16
69 4,5 105 2,1
70 4,1 107 7,7
72 5,8 108 6,6
75 4,5 109 5,1
76 3,9 110 6,1
78 3 111 4,8
79 3,6 112 3,8
80 12,6 113 60
81 3,1 114 58
83 10 115 58
PL 193 452 B1
Ciąg dalszy tabeli 15
1 2 3 4
84 2,7 116 59
85 11,3 117 59
86 2,1 118 60
87 6,5 119 54
88 3,1 120 59
89 6,9 121 60
90 4,5 122 56
91 6,2 123 54
124 50 180 57
125 59 181 68
126 52 182 60
127 56 183 51
128 66 184 65
129 62 185 7
130 60 186 67
131 59 187 27
132 58 188 2
133 59 189 43
134 49 190 10
135 49 191 2
136 43 192 68
137 57 193 67
138 64 194 61
140 63 195 64
141 66 196 16
166 48 197 8
167 59 198 13
168 61 199 5
169 39 202 9
172 61 203 6
173 33 204 15
174 39 205 7
175 65 206 3
176 15 207 22
177 37 208 4
178 21 209 3
179 24
PL 193 452 B1
TESTOWANIE IN VIVO POLIMERÓW WIAŻĄCYCH TŁUSZCZ
Dla nieusieciowanych i usieciowanych polimerów wiążących tłuszcz z przykładów 5, 6, 10, 72, 173 oraz chitozanu oceniano zdolność zwiększania wydalania tłuszczu w kale w odniesieniu do grupy kontrolnej, u normalnych szczurów w okresie sześciu dni. Samce szczurów rasy Sprague-Dawley (w wieku pięciu do sześciu tygodni) hodowano osobno i żywiono ad libitum sproszkowaną „dietą wysokotłuszczową” złożoną z normalnej karmy dla gryzoni uzupełnionej o 15% wagowo smalcu. Po pięciu dniach żywienia zwierząt tą dietą, zwierzęta zważono i posortowano do grup leczonych lub kontrolnych (4-6 zwierząt w grupie, przy czym każda grupa miała równą średnią wagę ciała). Zwierzęta leczono przez sześć dni testowanymi związkami, które dodano do „diety wysokotłuszczowej” w stężeniach (wag.) równych 0,0% (grupa kontrolna), 2,0 lub 5,0 procent diety. W jednym badaniu oceniano wpływ chitozanu na wydalanie tłuszczu z kałem.
Próbki kału szczurów zebrano w końcowych trzech dniach z sześciu dni leczenia lekiem. Próbki liofilizowano i zmielono na drobny proszek. Pół grama próbki odważono i przeniesiono do kuwet ekstrakcyjnych. Próbki ekstrahowano w ekstraktorze z przyspieszanym rozpuszczalnikiem (ASE 200 Accelerated Solvent Extractor, Dyonex Corporation, Sunnyvale, CA) stosując 95% etanolu, 5% wody i 100 mM KOH. Próbkę ekstrahowano w ciągu 17 minut w temperaturze 150°C pod ciś nieniem 1500 psi. Porcję ekstraktu przeniesiono do probówki zawierającej nadmiar molowy HCl. Następnie próbkę odparowano i odtworzono skład w roztworze detergentu zawierającym 2% Triton K-1200, 1% eteru polioksyetylenolaurylowego i 0,9% NaCl. Następnie kwasy tłuszczowe zmierzono ilościowo enzymatycznie zestawem kolorymetrycznym (NEFAC, Wako Chemical GmbH, Neuss, Niemcy).
Tabela 16 zawiera wartości dla wydalania tłuszczu z kałem jako procent spożytego tłuszczu.
T a b e l a 16:
Skuteczność in vivo polimerów wiążących tłuszcz
Określenie przykładu Dawka (% wag. diety) Wydalanie tłuszczu z kałem % spożytego tłuszczu
Przykład 6-PAA 3% XL, 10% C12 5 40
Przykład 6-PAA 3% XL, 10% C12 2 12
Przykład 5-PAA 9,4% XL 2 22
Przykład 10-PDA 4,5% XL 2 30
Przykład 72-PDA 4,5% XL, 11% C12 2 29
Przykład 173-TMAEMC (90% mol.) + metakrylan oktadecylu (10% mol.) 2 20
Chitosan 2 8
Tłuszcz wydalony z kałem/tłuszcz spożyty obliczano jak następuje: Stężenie kwasu tłuszczowego z testu enzymatycznego wyrażano jako mmole/ml. Następnie mnożono mmole/ml kwasu tłuszczowego przez liczbę ml ekstraktu wytworzonego z 500 mg próbki otrzymując ilość całkowitą mmoli kwasu tłuszczowego. Wartość ilości całkowitej mmoli kwasu tłuszczowego przekształcono w ilość całkowitą mg kwasu tłuszczowego stosując przeciętną masę cząsteczkową średnio- do długołańcuchowego kwasu tłuszczowego (270 D). Wartość korygowano o wszelkie rozcieńczenia robione przy przerobie próbki. Kiedy wyniki są wyrażone jako mg/g kału, ilość całkowitą mg kwasów tłuszczowych mnoży się przez 2. Kiedy wyniki były wyrażone jako ilość całkowita mg kwasu tłuszczowego wydalana w ciągu 24 godzin, to wartość mg/g kału mnożono przez wagę kału w gramach wydzielanego w ciągu 24 godzin. Kiedy wyniki były wyrażone jako tłuszcz wydalony jako % tłuszczu spożytego w ciągu 24 godzin, to wagę całkowitą tłuszczu wydalonego w ciągu 24 godzin podzielono przez wagę kwasów tłuszczowych spożytych w ciągu 24 godzin i pomnożono przez 100.
O ile niniejszy wynalazek został przedstawiony i opisany szczegół owo w odniesieniu do jego korzystnych wykonań, to dla specjalistów będzie zrozumiałe, że można w nim poczynić rozmaite zmiany w postaci i szczegół ach nie odbiegają c od ducha i zakresu wynalazku zdefiniowanego przez załączone zastrzeżenia. Nie stosując nic ponad rutynowe doświadczenia specjaliści rozpoznają lub będą mogli
PL 193 452 B1 stwierdzić wiele równoważników określonych wykonań wynalazku opisanych specyficznie niniejszym. Takie równoważniki będą objęte zakresem zastrzeżeń patentowych.

Claims (35)

1. Kompozycja farmaceutyczna albo zestaw do leczenia otyłości i/lub zmniejszania wchłaniania tłuszczu u ssaka, do doustnego podawania ssakowi, zawierające jeden lub więcej inhibitorów lipazy, znamienne tym, że zawierają skuteczną ilość jednego lub więcej polimerów wiążących tłuszcz i jednego lub więcej inhibitorów lipazy wybranych spoś ród lipstatyny, tetrahydrolipstatyny i panklicyny, przy czym polimer wiążący tłuszcz jest polimerem wybranym spośród:
(a) polialkiloakrylanów, poliakryloamidów, polialkilometakrylanów, polimetakryloamidów, poli-N-alkiloakryloamidów, poli-N-alkilometakryloamidów, ich podstawionych pochodnych i ich kopolimerów; lub (b) poli(dimetyloamino propyloakryloamidu), poli(akrylanu trimetyloamonioetylowego), poli(metakrylanu trimetyloamonioetylowego), poli(akryloamidu propylowotrimetyloamoniowego), poli(akrylanu dodecylu), poli(akrylanu oktadecylu), poli(metakrylanu oktadecylu) i ich kopolimerów; lub (c) polimeru aminowego wybranego spośród poli(alliloaminy), polietylenoiminy, poli(winyloaminy), poli(dialliloaminy) lub poli(diallilometyloaminy).
2. Kompozycja farmaceutyczna albo zestaw wedł ug zastrz. 1, znamienne tym, ż e polimer jest usieciowany przez komonomer wielofunkcyjny.
3. Kompozycja farmaceutyczna albo zestaw wedł ug zastrz. 2, znamienne tym, ż e komonomer wielofunkcyjny jest wybrany z grupy obejmującej diakrylany, triakrylany, tetraakrylany, dimetakrylany, diakryloamidy, dimetakryloamidy, dialliloakryloamidy i poliwinyloareny.
4. Kompozycja farmaceutyczna albo zestaw wedł ug zastrz. 3, znamienne tym, ż e komonomer wielofunkcyjny jest wybrany z grupy obejmującej diakrylan glikolu etylenowego, diakrylan glikolu propylenowego, diakrylan glikolu butylenowego, dimetakrylan glikolu etylenowego, dimetakrylan glikolu butylenowego, metylenobis(metakryloamid), etylenobis(akryloamid), etylenobis(metakryloamid), etylidenobis(akryloamid), etylidenobis(metakryloamid), dimetakrylan bisfenolu A, diakrylan bisfenolu A, tetraakrylan pentaerytrytolu, triakrylan tris(hydroksymetylo)propanu i diwinylobenzen.
5. Kompozycja farmaceutyczna albo zestaw według zastrz. 2, znamienne tym, że ilość sieciującego komonomeru w polimerze wynosi od 0,5 do 25% wagowych polimeru.
6. Kompozycja farmaceutyczna albo zestaw wedł ug zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, znamienne tym, że inhibitor lipazy jest wybrany spośród lipstatyny, tetrahydrolipstatyny lub ich połączenia.
7. Kompozycja farmaceutyczna albo zestaw według zastrz. 1, znamienne tym, że polimer aminowy jest usieciowany przez wielofunkcyjny środek sieciujący, przy czym ten środek jest obecny w ilości od 0,5%-25% wagowych, w odniesieniu do łącznej wagi monomeru i środka sieciującego.
8. Kompozycja farmaceutyczna albo zestaw według zastrz. 7, znamienne tym, że polimer aminowy zawiera dodatkowo jeden lub więcej obszarów hydrofobowych związanych z częścią aminowych atomów azotu.
9. Kompozycja farmaceutyczna albo zestaw wedł ug zastrz. 8, znamienne tym, ż e obszary hydrofobowe są związane z 1 do 60 procent aminowych atomów azotu.
10. Kompozycja farmaceutyczna albo zestaw według zastrz. 9, znamienne tym, że obszary hydrofobowe są związane z 1 do 30 procent aminowych atomów azotu.
11. Kompozycja farmaceutyczna albo zestaw według zastrz. 8 albo 9 albo 10, znamienne tym, że obszar hydrofobowy oznacza podstawioną lub niepodstawioną, prostą, rozgałęzioną lub cykliczną grupę alkilową mającą co najmniej cztery atomy węgla.
12. Kompozycja farmaceutyczna albo zestaw według zastrz. 11, znamienne tym, że obszar hydrofobowy oznacza grupę alkilową mającą od czterech do trzydziestu atomów węgla.
13. Kompozycja farmaceutyczna albo zestaw według zastrz. 12, znamienne tym, że obszar hydrofobowy oznacza grupę alkilową mającą 6 atomów węgla.
14. Kompozycja farmaceutyczna albo zestaw według zastrz. 12, znamienne tym, że obszar hydrofobowy oznacza grupę alkilową mającą 8 atomów węgla.
15. Kompozycja farmaceutyczna albo zestaw według zastrz. 12, znamienne tym, że obszar hydrofobowy oznacza grupę alkilową mającą 10 atomów węgla.
16. Kompozycja farmaceutyczna albo zestaw według zastrz. 12, znamienne tym, że obszar hydrofobowy oznacza grupę alkilową mającą 12 atomów węgla.
17. Kompozycja farmaceutyczna albo zestaw według zastrz. 12, znamienne tym, że obszar hydrofobowy oznacza grupę alkilową mającą 18 atomów węgla.
PL 193 452 B1
18. Kompozycja farmaceutyczna albo zestaw według zastrz. 1, znamienne tym, że polimer aminowy dodatkowo zawiera jeden lub więcej obszarów naładowanych dodatnio związanych z częścią aminowych atomów azotu.
19. Kompozycja farmaceutyczna albo zestaw według zastrz. 18, znamienne tym, że obszar naładowany dodatnio zawiera resztę zawierającą aminę czwartorzędową mającą następujący wzór:
R1
-(CH2)n—N+--R2
I YR3 w którym R1, R2 i R3 oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową , gdzie każ dy R, niezależ nie, oznacza prostą lub rozgałęzioną, podstawioną lub niepodstawioną, prostą, rozgałęzioną lub cykliczną grupę alkilową mającą długość łańcucha węglowego od jednego do dwudziestu czterech atomów węgla;
n oznacza liczbę całkowitą mającą wartość trzy lub więcej; i
Y oznacza przeciwjon nał adowany ujemnie.
20. Kompozycja farmaceutyczna albo zestaw według zastrz. 1, znamienne tym, że polimer wiążący tłuszcz zawiera monomer o wzorze [CH2-CH-]
O
I
R w którym R oznacza obszar hydrofobowy.
21. Kompozycja farmaceutyczna albo zestaw według zastrz. 20, znamienne tym, że obszar hydrofobowy zawiera podstawioną lub niepodstawioną, prostą, rozgałęzioną lub cykliczną grupę alkilową mającą co najmniej cztery atomy węgla.
22. Kompozycja farmaceutyczna albo zestaw według zastrz. 20 albo 21, znamienne tym, że obszar hydrofobowy zawiera grupę alkilową mającą od czterech do trzydziestu atomów węgla.
23. Kompozycja farmaceutyczna albo zestaw według zastrz. 22, znamienne tym, że obszar hydrofobowy zawiera grupę alkilową mającą 6 atomów węgla.
24. Kompozycja farmaceutyczna albo zestaw według zastrz. 1, znamienne tym, że polimer wiążący tłuszcz jest podstawiony inhibitorem lipazy.
25. Kompozycja farmaceutyczna albo zestaw według zastrz. 1, znamienne tym, że polimer wiążący tłuszcz stanowi poliakryloamid lub jego kopolimer.
26. Kompozycja farmaceutyczna albo zestaw według zastrz. 25, znamienne tym, że polimer wiążący tłuszcz jest podstawiony inhibitorem lipazy.
27. Zastosowanie skutecznej ilości jednego lub więcej polimerów wiążących tłuszcz do wytwarzania leku do jednoczesnego lub kolejnego podawania z jednym lub więcej inhibitorami lipazy do leczenia otyłości u ssaków przez podawanie doustne, przy czym polimer wiążący tłuszcz jest polimerem wybranym spośród:
(a) polialkiloakrylanów, poliakryloamidów, polialkilometakrylanów, polimetakryloamidów, poli-N-alkiloakryloamidów, poli-N-alkilometakryloamidów, ich podstawionych pochodnych i ich kopolimerów;
(b) poli(dimetyloamino propyloakryloamidu), poli(akrylanu trimetyloamonioetylowego), poli(metakrylanu trimetyloamonioetylowego) poli(akryloamidu propylowo-trimetyloamoniowego), poli(akrylanu dodecylu), poli(akrylanu oktadecylu), poli(metakrylanu oktadecylu) i ich kopolimerów; lub (c) polimeru aminowego wybranego spośród poli(alliloaminy), polietylenoiminy, poli(winyloaminy), poli(dialliloaminy) lub poli(diallilometyloaminy).
PL 193 452 B1
28. Zastosowanie według zastrz. 27, w którym polimer wiążący tłuszcz stanowi poliakryloamid lub jego kopolimer.
29. Zastosowanie według zastrz. 28, w którym polimer wiążący tłuszcz jest podstawiony inhibitorem lipazy.
30. Zastosowanie terapeutycznej ilości jednego lub więcej polimerów wiążących tłuszcz do wytwarzania leku do leczenia biegunki tłuszczowej przez podawanie doustne, przy czym polimer wiążący tłuszcz jest polimerem wybranym spośród:
(a) polialkiloakrylanów, poliakryloamidów, polialkilometakrylanów, polimetakryloamidów, poli-N-alkiloakryloamidów, poli-N-alkilometakryloamidów, ich podstawionych pochodnych i ich kopolimerów;
(b) poli(dimetyloamino propyloakryloamidu), poli(akrylanu trimetyloamonioetylowego), poli(metakrylanu trimetyloamonioetylowego), poli(akryloamidu propylowo-trimetyloamoniowego), poli(akrylanu dodecylu), poli(akrylanu oktadecylu), poli(metakrylanu oktadecylu) i ich kopolimerów; lub (c) polimeru aminowego wybranego spośród poli(alliloaminy), polietylenoiminy, poli(winyloaminy), poli(dialliloaminy) lub poli(diallilometyloaminy).
31. Zastosowanie według zastrz. 30, w którym polimer wiążący tłuszcz stanowi poliakryloamid lub jego kopolimer.
32. Zastosowanie według zastrz. 31, w którym polimer wiążący tłuszcz jest podstawiony inhibitorem lipazy.
33. Zastosowanie skutecznej ilości jednego lub więcej polimerów wiążących tłuszcz do wytwarzania leku do jednoczesnego lub kolejnego podawania z jednym lub więcej inhibitorami lipazy do leczenia hipertriglicerydemii u ssaka przez podawanie doustne, przy czym polimer wiążący tłuszcz jest polimerem wybranym spośród:
(a) polialkiloakrylanów, poliakryloamidów, polialkilometakrylanów, polimetakryloamidów, poli-N-alkiloakryloamidów, poli-N-alkilometakryloamidów, ich podstawionych pochodnych i ich kopolimerów;
(b) poli(dimetyloamino propyloakryloamidu), poli(akrylanu trimetyloamonioetylowego), poli(metakrylanu trimetyloamonioetylowego), poli(akryloamidu propylowo-trimetyloamoniowego), poli(akrylanu dodecylu), poli(akrylanu oktadecylu), poli(metakrylanu oktadecylu) i ich kopolimerów; lub (c) polimeru aminowego wybranego spośród poli(alliloaminy), polietylenoiminy, poli(winyloaminy), poli(dialliloaminy) lub poli(diallilometyloaminy).
34. Zastosowanie według zastrz. 33, w którym polimer wiążący tłuszcz stanowi poliakryloamid lub jego kopolimer.
35. Zastosowanie według zastrz. 34, w którym polimer wiążący tłuszcz jest podstawiony inhibitorem lipazy.
PL343898A 1998-01-09 1999-01-04 Kompozycja farmaceutyczna albo zestaw do leczenia otyłości i/lub zmniejszania wchłaniania tłuszczu u ssaka oraz zastosowania PL193452B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US496398A 1998-01-09 1998-01-09
US09/166,453 US6264937B1 (en) 1998-01-09 1998-10-05 Fat-binding polymers
PCT/US1999/000028 WO1999034787A2 (en) 1998-01-09 1999-01-04 Fat-binding polymers

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL343898A1 PL343898A1 (en) 2001-09-10
PL193452B1 true PL193452B1 (pl) 2007-02-28

Family

ID=26673719

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL343898A PL193452B1 (pl) 1998-01-09 1999-01-04 Kompozycja farmaceutyczna albo zestaw do leczenia otyłości i/lub zmniejszania wchłaniania tłuszczu u ssaka oraz zastosowania

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP1043981B1 (pl)
JP (1) JP2002500183A (pl)
KR (2) KR100773625B1 (pl)
CN (1) CN1212123C (pl)
AT (1) ATE237349T1 (pl)
AU (2) AU740233B2 (pl)
BR (1) BR9907234A (pl)
CA (1) CA2318417A1 (pl)
DE (1) DE69906928T2 (pl)
ES (1) ES2200493T3 (pl)
HU (1) HUP0100890A3 (pl)
IL (1) IL137096A (pl)
MX (1) MX222446B (pl)
NO (1) NO20003510L (pl)
NZ (2) NZ523301A (pl)
PL (1) PL193452B1 (pl)
RU (1) RU2222335C2 (pl)
WO (1) WO1999034787A2 (pl)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6267952B1 (en) * 1998-01-09 2001-07-31 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Lipase inhibiting polymers
WO2001005408A1 (en) * 1999-07-14 2001-01-25 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Fat-binding polymers, optionally combined with lipase inhibitors
KR20020068511A (ko) * 1999-10-01 2002-08-27 아마토 세이야쿠 가부시키가이샤 항비만치료제
CZ302087B6 (cs) 2000-07-28 2010-10-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Farmaceutický prípravek obsahující orlistat spolu se sekvestrantem žlucových kyselin pro použití pro lécení a prevenci obezity
JP2004526778A (ja) * 2001-04-18 2004-09-02 ジェンザイム コーポレーション 脂肪族ポリアミンを用いるｘ症候群の処置方法
US8372430B2 (en) 2002-12-17 2013-02-12 The Procter & Gamble Company Compositions, methods, and kits useful for the alleviation of gastrointestinal effects
SE0302253D0 (sv) * 2003-08-21 2003-08-21 Forskarpatent I Syd Ab Lipase-colipase inhibitor
CN106176800B (zh) * 2016-07-11 2019-12-06 韩源平 多聚阳离子树脂的制药应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7017227A (pl) * 1969-12-27 1971-06-29
US4211765A (en) * 1971-10-12 1980-07-08 Monsanto Company Method for controlling obesity
US4432968A (en) * 1980-10-20 1984-02-21 The Dow Chemical Company Weight control with fat imbibing polymers
AU7653081A (en) * 1980-10-20 1982-04-29 Dow Chemical Company, The T-butylstyrene copolymers for controlling body weight of animals
EP0354948A1 (fr) * 1988-02-12 1990-02-21 DE ZAEPFFEL, Brigitte Copolymere hydrophile reticule a usage medical et paramedical
RU2066185C1 (ru) * 1993-01-11 1996-09-10 Институт пищевых веществ РАН Гиполипидемический энтеросорбент
JP3507523B2 (ja) * 1993-05-12 2004-03-15 積水化学工業株式会社 糖質吸収抑制剤

Also Published As

Publication number Publication date
BR9907234A (pt) 2000-10-10
KR20010034013A (ko) 2001-04-25
WO1999034787A3 (en) 2000-01-20
HUP0100890A3 (en) 2001-12-28
KR100773625B1 (ko) 2007-11-05
IL137096A (en) 2006-10-31
ATE237349T1 (en) 2003-05-15
RU2222335C2 (ru) 2004-01-27
HUP0100890A2 (hu) 2001-08-28
MX222446B (en) 2004-09-01
IL137096A0 (en) 2001-06-14
EP1043981A2 (en) 2000-10-18
NZ523301A (en) 2005-11-25
CN1288381A (zh) 2001-03-21
AU1950599A (en) 1999-07-26
KR20060111741A (ko) 2006-10-27
PL343898A1 (en) 2001-09-10
AU740233B2 (en) 2001-11-01
NO20003510D0 (no) 2000-07-07
DE69906928T2 (de) 2004-02-19
MXPA00006681A (es) 2001-02-01
ES2200493T3 (es) 2004-03-01
CA2318417A1 (en) 1999-07-15
AU2002014755A1 (en) 2002-03-14
EP1043981B1 (en) 2003-04-16
HK1034044A1 (en) 2001-10-12
JP2002500183A (ja) 2002-01-08
CN1212123C (zh) 2005-07-27
DE69906928D1 (de) 2003-05-22
WO1999034787A2 (en) 1999-07-15
NO20003510L (no) 2000-09-07
NZ505294A (en) 2003-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6264937B1 (en) Fat-binding polymers
US5607669A (en) Amine polymer sequestrant and method of cholesterol depletion
JP4499363B2 (ja) 血清グルコースの減少方法
JP2004528332A (ja) 痛風を治療する方法および尿酸を結合する方法
KR20000069826A (ko) 폴리(디알릴아민)계 담즙산 제거제
EP1404349B1 (en) Fat-binding polymers
AU2002346034A1 (en) Fat-binding polymers
PL193452B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna albo zestaw do leczenia otyłości i/lub zmniejszania wchłaniania tłuszczu u ssaka oraz zastosowania
AU774636B2 (en) Fat-binding polymers, optionally combined with lipase inhibitors
US6726906B1 (en) Fat-binding polymers
JP2009514966A (ja) 高リン血症のためのマグネシウム含有重合体
US7048917B1 (en) Fat-binding polymers
AU2005247010B2 (en) Fat-binding polymers
NZ516554A (en) Fat-binding polymers, optionally combined with lipase inhibitors
Wu Adsorption of bile salts by multifunctional resins