ES2200594T3 - Procedimiento para la preparacion de 4-((2`,5`-diamino-6`-halogenopirimidin-4il)amino)-ciclopent-2-enilmetanoles. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de 4-((2`,5`-diamino-6`-halogenopirimidin-4il)amino)-ciclopent-2-enilmetanoles.Info
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Abstract
Procedimiento para preparar 4-[(2¿, 5¿-diamino-6¿-halógenopirimidin-4¿-il)amino]ciclopent-2-enilmetanoles de fórmula general 1 en donde X significa un átomo de halógeno, caracterizado porque se hace reaccionar una 2, 5-diamino-4, 6-dihalóg nopirimidina de fórmula general E en donde X tiene el significado mencionado, con un 4-aminociclopent-2-enilmetanol de fórmula o una de sus sales, en presencia de un carbonato de metal alcalino o alcalinotérreo o en presencia de un hidrógenocarbonato de metal alcalino o alcalinotérreo en un disolvente polar prótico para obtener el producto final de la fórmula general I.
Description
Procedimiento para la preparación de
4-[(2',5'-diamino-6'-halógenopirimidin-4'-il)amino]-ciclopent-2-enilmetanoles.
La invención se refiere a un nuevo procedimiento
para la preparación de
4-[(2',5'-diamino-6'-halógenopirimidin-4'-il)amino]ciclopent-2-enilmetanoles
de fórmula general
Los
4-[(2',5'-diamino-6'-halógenopirimidin-4'-il)amino]ciclopent-2-enilmetanoles
son importantes productos intermedios para la preparación de
derivados nucleótidos antivirales (documento WO 91/01310).
Es conocida la síntesis en 3 etapas de
4-[(2',5'-diamino-6'-cloropirimidin-4'-il)amino]ciclopent-2-enilmetanol
partiendo de
4-acetamidociclopent-2-enilmetanol
mediante reacción con
2-amino-4,6-dicloropirimidina
en butanol a través de diisopropiletilamina como base. Para ello
primero se forma el
[(2'-amino-6'-cloropirimidin-4'-il)amino]ciclopent-2-enilmetanol,
que después, en una etapa subsiguiente, por medio de diazotación se
trasforma en la amina correspondiente, que entonces se hidroliza
para obtener el producto final (J. Chem. Soc. Perkin. Trans., 1,
1992, 589-592; documento
EP-A-0 434 450). Este procedimiento
tiene el inconveniente de que es demasiado costoso y el producto
final deseado sólo se obtiene con un rendimiento moderado.
M. Legraverend et al. (Synthesis, 1990,
587-589) describen la preparación de
3-(2,5-diamino-6-cloropirimidin-4-il)amino-5-(hidroximetil)ciclopentan-1,2-diol
mediante reacción de
2,5-diamino-4,6-diclorpirimidina
con
3-amino-5-(hidroximetil)-ciclopentan-1,2-diol
en butanol. M. W. Andersen et al. (Tethraedron Letters, 1996, 37,
8147-50) describen la preparación de nucleósidos de
anhidroxihexitol.
Es misión de la presente invención poner a
disposición un procedimiento de 1 etapa y, por lo tanto, más
económico, para la preparación de
4-[(2',5'-diamino-6'-halógenopirimidin-4'-il)amino]ciclopent-2-enilmetanoles,
obteniéndose los productos deseados con un buen rendimiento.
Esta misión se alcanza con el procedimiento según
la reivindicación 1.
Sorprendentemente, se descubrió que cuando en
lugar de
2-amino-4,6-dicloropirimidina
como material de partida se utiliza una
2,5-diamino-4,6-dihalogenpirimidina
de fórmula general
y ésta se hace reaccionar en presencia de un
carbonato de metal alcalino o alcalinotérreo o un
hidrógeno-carbonato de metal alcalino o
alcalinotérreo como base en un disolvente polar prótico con un
4-aminociclopent-2-enilmetanol
de
fórmula
o una de sus sales, se obtiene el producto final
deseado de fórmula
general
de forma mucho más económica y con un buen
rendimiento.
El sustituyente X significa un átomo de halógeno
tal como F, Cl, Br o I.
Las
2,5-diamino-4,6-dihalógenopirimidinas,
al igual que la
2,5-diamino-4,6-dicloropirimidina,
se pueden preparar según el documento
EP-A-0 684 236.
Como
4-aminociclopent-2-enilmetanoles
se pueden utilizar tanto los compuestos racémicos como también los
compuestos ópticamente activos tales como los (1R,4S)-, (1S,4R)-,
(1R,4R)- o
(1S,4S)-4-aminociclopent-2-enilmetanoles.
Sus sales adecuadas son sales por adición de ácidos, en especial
las sales de hidrohalogenuros, por ejemplo los hidrocloruros o
hidrobromuros. Los
4-aminociclopent-2-enilmetanoles,
en especial el enantiómero (1R,4S) o (1S,4R), se pueden preparar
según el documento WO 97/45529.
La reacción se lleva a cabo en presencia de un
carbonato de metal alcalino o alcalinotérreo o de un
hidrógeno-carbonato de metal alcalino o
alcalinotérreo como base. Como carbonato de metal alcalino o
hidrógeno-carbonato de metal alcalino se puede
emplear carbonato sódico o potásico, o
hidrógeno-carbonato sódico o potásico. Como
carbonato de metal alcalinotérreo o
hidrógeno-carbonato de metal alcalinotérreo se
puede emplear carbonato de calcio o de magnesio, o
hidrógeno-carbonato de calcio. Preferentemente, la
reacción se efectúa en presencia de un hidrógeno- carbonato de metal
alcalino tal como hidrógeno-carbonato de sodio.
La base se aplica convenientemente en exceso
referido a la
2,5-diamino-4,6-dihalógenopirimidina,
preferentemente se emplean 1 a 4 moles de base por moles de
2,5-diamino-4,6-dihalógenopirimidina.
Como disolventes polares próticos son adecuados,
en especial, alcoholes C_{1-4} tales como
metanol, etanol, propanol, alcohol isopropílico y butanol, y sus
isómeros.
La reacción se produce convenientemente a una
temperatura de 20ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente
correspondiente, preferentemente desde 50ºC hasta la temperatura de
reflujo. Convenientemente se emplean equimolarmente el
4-aminociclopent-2-enilmetanol
y la
2,5-diamino-4,6-dihalógenopirimidina.
Al cabo de un tiempo habitual de reacción de 2 a
20 h se pueden obtener los productos finales según la fórmula I,
preferentemente el
(1S,4R)-4-[(2',5'-diamino-6'-halógenopirimidin-4'-il)amino]ciclopent-2-enilmetanol,
con los métodos de elaboración habituales.
En un reactor seco se introdujeron hidrocloruro
de
(1S,4R)-4-aminociclopent-2-enilmetanol
(0,14 mol, 23,25 g), etanol (3 mol, 138,12 g, 176 ml),
2,5-diamino-4,6-diclorpirimidina
(0,14 mol, 25 g) e hidrógeno-carbonato sódico (0,34
mol, 28,68 g). Esta mezcla se calentó hasta la temperatura de
reflujo (aproximadamente 80ºC) durante 16 h. La tasa de conversión
se ensayó según TLC con 13/1 cloruro de metileno: metanol como
eluyente. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura
ambiente y se agitó durante 45 min. Las sales se retiraron por
filtración y la torta de filtración se lavó 2 veces con etanol
(0,86 mol, 39,5 g, 50 ml).
Una vez que se retiraron 2/3 de la fase orgánica
por destilación al vacío, se añadió gota a gota hexano (150 ml). La
suspensión se enfrió hasta por debajo de 10ºC. Tras la filtración se
secó al vacío a 50ºC.
Se obtuvieron 21,5 g (0,08 mol) de producto
final, que corresponde a un rendimiento del 60%.
Claims (3)
1. Procedimiento para preparar
4-[(2',5'-diamino-6'-halógenopirimidin-4'-il)amino]ciclopent-2-enilmetanoles
de fórmula general
en donde X significa un átomo de halógeno,
caracterizado porque se hace reaccionar una
2,5-diamino-4,6-dihalógenopirimidina
de fórmula
general
en donde X tiene el significado mencionado, con
un
4-aminociclopent-2-enilmetanol
de
fórmula
o una de sus sales, en presencia de un carbonato
de metal alcalino o alcalinotérreo o en presencia de un
hidrógeno-carbonato de metal alcalino o
alcalinotérreo en un disolvente polar prótico para obtener el
producto final de la fórmula general
I.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque como disolvente polar prótico se emplea
un alcohol C_{1-4}.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque la reacción se realiza a una temperatura
de 20ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente
correspondiente.
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