ES2200878T3 - `3-piridil-4-arilpirroles sustituidos y procedimientos terapeuticos y profilacticos relacionados. - Google Patents

`3-piridil-4-arilpirroles sustituidos y procedimientos terapeuticos y profilacticos relacionados.

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ES2200878T3
ES2200878T3 ES00928559T ES00928559T ES2200878T3 ES 2200878 T3 ES2200878 T3 ES 2200878T3 ES 00928559 T ES00928559 T ES 00928559T ES 00928559 T ES00928559 T ES 00928559T ES 2200878 T3 ES2200878 T3 ES 2200878T3
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Abstract

Un compuesto que tiene la estructura: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: (a) R1 se selecciona del grupo formado por (i) hidrógeno, (ii) alquilo C1-5, (iii) alquilamino C1-5 sustituido o no sustituido, (iv) alquilo C1-5 heterociclo nitrogenado seleccionado entre tiazolidina, piperidina, morfolina, piperazina, tiomorfolina, pirrolidina, tiazina, pirrol e imidazol, (v) fenilo, (vi) fenilo sustituido independientemente con uno o más de alquilo C1-5, amino, amino sustituido, nitro, nitrilo y sulfona, y (vii) piridina; (b) R2 se selecciona del grupo formado por (i) hidrógeno, (ii) (CH2)3OH, (iii) alquilfenilo C1-5 sustituido o no sustituido, y (iv) alquilo C1-5 heterociclo nitrogenado seleccionado entre tiazolidina, piperidina, morfolina, piperazina, tiomorfolina, pirrolidina, tiazina, pirrol e imidazol; (c) R3 es uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por hidrógeno, halógeno, metoxi, nitro, trifluorometilo, hidroxi, dimetilamino y metilsulfóxido; y (d) X es CH o N.

Description

3-piridil-4-arilpirroles sustituidos y procedimientos terapéuticos y profilácticos relacionados.
Campo de la invención
La invención trata de nuevos 3-piridil-4-arilpirroles sustituidos y sus usos terapéuticos y profilácticos. Los trastornos tratados y/o prevenidos con el uso de estos compuestos incluyen trastornos inflamatorios y relacionados con el SIDA.
Antecedentes de la invención FNT-\alpha y trastornos relacionados con p-38
Las citoquinas inflamatorias como FNT-\alpha se producen a través de la actividad de quinasas. Estas quinasas incluyen la proteína ligante de la citoquina supresora de fármaco antinflamatorio (PLCS)/p38 quinasa, una proteín-quinasa activada por mitógeno (PAM) de la familia de las serin-treonin proteín-quinasas. Las citoquinas inflamatorias representan un importante papel en muchos trastornos inflamatorios (1), trastornos neurodegenerativos (10) y trastornos relacionados con el SIDA (11-14). Aunque se desconoce el mecanismo preciso de las quinasas como la p38, p38 ha sido implicada tanto en la producción de FNT-\alpha como en las respuestas de señal asociadas con el receptor del FNT-\alpha (6).
La artritis es un ejemplo relevante de un trastorno inflamatorio, por lo que es el trastorno inflamatorio en el que se centra principalmente esta sección. La artritis afecta a millones de personas y puede atacar cualquier articulación del cuerpo humano. Sus síntomas varían desde el dolor leve e inflamación en las articulaciones afectadas hasta inflamación y dolor severo y debilitante. Aunque el trastorno se asocia principalmente con los adultos mayores, no se restringe sólo a los adultos.
El tratamiento más común para la artritis reumatoidea comprende el uso de fármacos antinflamatorios no esteroideos (AINEs) para aliviar los síntomas. Sin embargo, a pesar del uso generalizado de AINEs, muchos individuos no pueden tolerar las dosis necesarias para tratar el trastorno durante un período de tiempo prolongado. Además, los AINEs solamente tratan los síntomas del trastorno sin afectar la causa subyacente.
Otros fármacos como metotrexato, sales de oro, D-penicilamina y prednisona son usados frecuentemente cuando los pacientes no responden a los AINEs. Estos fármacos también tienen toxicidades significativas y sus mecanismos de acción siguen siendo desconocidos. Anticuerpos monoclonales contra el FNT-\alpha y antagonistas del receptor de interleuquina 1\beta (IL-1\beta) han demostrado reducir los síntomas de la artritis reumatoidea en ensayos clínicos en humanos a pequeña escala (2).
Además de los tratamientos basados en proteínas, hay agentes de molécula pequeña que inhiben la producción de estas citoquinas y han demostrado actividad en modelos animales de artritis reumatoidea (3). De estos agentes de molécula pequeña, el SB 203580 ha demostrado ser efectivo en reducir la producción de FNT-\alpha e IL-1\beta en líneas celulares de monocitos humanos estimulados con lipopolisacáridos (LPS) con valores de CI_{50} de 50 a 100 nM (4).
Además de los resultados de las pruebas in vitro, el SB 203580 ha demostrado inhibir la producción de citoquinas inflamatorias en ratas y ratones a valores de CI_{50} de 15 a 25 mg/kg (5). El SB 203580 reduce la producción de citoquinas inflamatorias a través de la inhibición de la actividad de la PLCS/p38 quinasa a una CI_{50} de 200 nM (6). Dada la actividad y potencia de SB 203580 administrado por vía oral en modelos animales, los investigadores han sugerido que un compuesto con tal perfil de actividad tiene potencial como tratamiento viable para la artritis reumatoidea (5).
Los piridilpirroles y sus análogos también han sido preparados como inhibidores de citoquinas y antagonistas del glucagón (7), y especialmente como inhibidores de IL-1\beta, FNT-\alpha y otras citoquinas. Los arilpirroles (8) y triarilpirroles (9) también han sido preparados como inhibidores de citoquinas.
La PLCS/p38 ha sido implicada recientemente en diversos trastornos neurodegenerativos y trastornos relacionados con el SIDA. Con respecto a los trastornos neurodegenerativos, la p38 ha demostrado tener un cometido en determinar si una célula sobrevive o es sometida a muerte celular neuronal programada o apoptosis (10,11).
También en relación con el SIDA, se ha demostrado que el herpes virus HHV8 asociado a sarcoma de Kaposi codifica un receptor acoplado a proteína G que activa la p38. Se ha propuesto que esta activación contribuye a la génesis tumoral y la angiogénesis que conducen al sarcoma de Kaposi (12).
La rápida activación de p38 inducida por la infección de una línea celular de linfocitos T humanos CCR5* por VIS está asociada con el SIDA, lo que sugiere que la p38 puede representar un papel al comienzo de la infección viral (13). Además, se ha demostrado que los inhibidores de la p38 bloquean la replicación de VIH in vitro de una manera que podría ser independiente de FNT-\alpha (14).
El documento WO-A-9802430 describe compuestos de la fórmula
1
y sus sales farmacéuticamente aceptables, que son usadas en el tratamiento de las enfermedades mediadas por citoquinas y/o enfermedades mediadas por moléculas de adhesión celular (MACs).
El documento WO-A-9705877 y el documento WO-A-9705878 describen compuestos relacionados con la fórmula
2
y sus sales farmacéuticamente aceptables, que también son usadas en el tratamiento de enfermedades mediadas por citoquinas.
El documento WO-A-9716442 describe compuestos de la fórmula
3
que son antagonistas del glucagón e inhibidores de la biosíntesis y acción del FNT-\alpha e IL1. Los compuestos bloquean la acción del glucagón sobre sus receptores y, por lo tanto, disminuyen los niveles de glucosa plasmática, y también son inhibidores del FNT-\alpha e IL1 y pueden ser usados como agentes antidiabéticos y como agentes para el tratamiento de otras enfermedades mediadas por citoquinas.
Falta de agentes clínicamente efectivos
En general, la artritis, particularmente la artritis reumatoidea, y otros trastornos inflamatorios y relacionados con el SIDA, producen gran cantidad de bajas entre los afectados. Existe una necesidad imperiosa por agentes de molécula pequeña para tratar estos trastornos.
Resumen de la invención
Esta invención proporciona un compuesto que tiene la estructura:
4
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
(a) R_{1} se selecciona del grupo formado por (i) hidrógeno, (ii) alquilo C_{1-5}, (iii) alquilamino C_{1-5} sustituido o no sustituido, (iv) alquilo C_{1-5} heterociclo nitrogenado seleccionado entre tiazolidina, piperidina, morfolina, piperazina, tiomorfolina, pirrolidina, tiazina, pirrol e imidazol, (v) fenilo, (vi) fenilo sustituido independientemente con uno o más de alquilo C_{1-5}, amino, amino sustituido, nitro, nitrilo y sulfona, y (vii) piridina;
(b) R_{2} se selecciona del grupo formado por (i) hidrógeno, (ii) (CH_{2})_{3}OH, (iii) alquilfenilo C_{1-5} sustituido o no sustituido, y (iv) alquilo C_{1-5} heterociclo nitrogenado seleccionado entre tiazolidina, piperidina, morfolina, piperazina, tiomorfolina, pirrolidina, tiazina, pirrol e imidazol;
(c) R_{3} es uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por hidrógeno, halógeno, metoxi, nitro, trifluorometilo, hidroxi, dimetilamino y metilsulfóxido; y
(d) X es CH o N.
Esta invención también proporciona un segundo compuesto que tiene la siguiente estructura:
5
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
(a) R_{1} se selecciona del grupo formado por (i) hidrógeno, (ii) alquilo C_{1-5}, (iii) alquilamino C_{1-5} sustituido o no sustituido, (iv) alquilo C_{1-5} heterociclo nitrogenado seleccionado entre tiazolidina, piperidina, morfolina, piperazina, tiomorfolina, pirrolidina, tiazina, pirrol e imidazol v) fenilo, (vi) fenilo sustituido independientemente con uno o más alquilo C_{1-5}, amino, amino sustituido, nitro, nitrilo y sulfona, y (vii) piridina;
(b) R_{2} se selecciona del grupo formado por (i) hidrógeno, (ii) (CH_{2})_{3}OH, (iii) alquilfenilo C_{1-5} sustituido o no sustituido, y (iv) alquilo C_{1-5} heterociclo nitrogenado seleccionado entre tiazolidina, piperidina, morfolina, piperazina, tiomorfolina, pirrolidina, tiazina, pirrol e imidazol;
(c) R_{4} es un heterociclo sustituido o no sustituido seleccionado entre piridina, pirimidina, furano o tiofeno; y,
(d) X es CH o N.
Esta invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende uno de los compuestos instantáneos y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también proporciona compuestos para usar en el tratamiento de un sujeto que tiene un trastorno que se mejora con la reducción de la producción de FNT-\alpha y/o la actividad de la p38 en las células apropiadas, lo que comprende la administración al sujeto de una dosis terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica instantánea.
Finalmente, la invención proporciona compuestos para usar en la prevención de la respuesta inflamatoria en un sujeto, que comprende la administración al sujeto de una cantidad profilácticamente efectiva de la composición farmacéutica instantánea, antes o después de un evento que se presupone puede provocar la respuesta inflamatoria en el sujeto.
Descripción detallada de la invención
Esta invención proporciona nuevos 3-piridil-4-arilpirroles sustituidos. Estos compuestos tienen una sorprendente utilidad en el tratamiento de trastornos que mejoran con la reducción de la producción de FNT-\alpha y/o actividad de la p38 y, por lo tanto, son útiles para el tratamiento de trastornos inflamatorios como artritis reumatoidea y trastornos relacionados con el SIDA.
Específicamente, esta invención proporciona un primer compuesto que tiene la estructura:
6
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
(a) R_{1} se selecciona del grupo formado por (i) hidrógeno, (ii) alquilo C_{1-5}, (iii) alquilamino C_{1-5} sustituido o no sustituido, (iv) alquilo C_{1-5} heterociclo nitrogenado seleccionado entre tiazolidina, piperidina, morfolina, piperazina, tiomorfolina, pirrolidina, tiazina, pirrol e imidazol, (v) fenilo, (vi) fenilo sustituido independientemente con uno o más de alquilo C_{1-5}, amino, amino sustituido, nitro, nitrilo y sulfona, y (vii) piridina;
(b) R_{2} se selecciona del grupo formado por (i) hidrógeno, (ii) (CH_{2})_{3}OH, (iii) alquilfenilo C_{1-5} sustituido o no sustituido, y (iv) alquilo C_{1-5} heterociclo nitrogenado seleccionado entre tiazolidina, piperidina, morfolina, piperazina, tiomorfolina, pirrolidina, tiazina, pirrol e imidazol;
(c) R_{3} es uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por hidrógeno, halógeno, metoxi, nitro, trifluorometilo, hidroxi, dimetilamino y metilsulfóxido; y
(d) X es CH o N.
En una forma de realización del primer compuesto:
(a) R_{1} se selecciona del grupo formado por (i) hidrógeno, (ii) alquilo C_{1-5}, (iii) alquilamino C_{1-5} sustituido o no sustituido, (iv) alquilo C_{1-5} heterociclo nitrogenado seleccionado entre piperidina, morfolina y pirrolidina, y (v) fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por amino, amino sustituido, nitro y nitrilo;
(b) R_{2} se selecciona del grupo formado por hidrógeno y fenilo (CH_{2})_{3};
(c) R_{3} se selecciona del grupo formado por halógeno, nitro, trifluorometilo; y
(d) X es CH.
En la forma de realización preferida, el primer compuesto se selecciona del grupo de compuestos presentados en la Tabla 1.
(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1
7
8
La invención también proporciona un segundo compuesto que tiene la estructura:
9
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
(a) R_{1} se selecciona del grupo formado por (i) hidrógeno, (ii) alquilo C_{1-5}, (iii) alquilamino C_{1-5} sustituido o no sustituido, (iv) alquilo C_{1-5} heterociclo nitrogenado seleccionado entre tiazolidina, piperidina, morfolina, piperazina, tiomorfolina, pirrolidina, tiazina, pirrol e imidazol v) fenilo, (vi) fenilo sustituido independientemente con uno o más de alquilo C_{1-5}, amino, amino sustituido, nitro, nitrilo y sulfona, y (vii) piridina;
(b) R_{2} se selecciona del grupo formado por (i) hidrógeno, (ii) (CH_{2})_{3}OH, (iii) alquilfenilo C_{1-5} sustituido o no sustituido, y (iv) alquilo C_{1-5} heterociclo nitrogenado seleccionado entre tiazolidina, piperidina, morfolina, piperazina, tiomorfolina, pirrolidina, tiazina, pirrol e imidazol;
(c) R_{4} es un heterociclo sustituido o no sustituido seleccionado entre piridina, pirimidina, furano o tiofeno; y,
(d) X es CH o N.
En una forma de realización del segundo compuesto:
(a) R_{1} se selecciona del grupo formado por (i) alquilo C_{1-5}, (ii) alquilamino C_{1-5} sustituido o no sustituido, (iii) alquilamino C_{1-5} heterociclo, (iv) fenilo, (v) fenilo sustituido independientemente con uno o más de amino, amino sustituido, nitro o nitrilo;
(b) R_{2} se selecciona del grupo formado por hidrógeno y fenilo (CH_{2})_{3}; y
(c) X es CH.
Los compuestos instantáneos pueden ser aislados y usados como bases libres. También pueden ser aislados y usados como sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de tales sales incluyen hidrobrómico, hidroiódico, hidroclórico, perclórico, sulfúrico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, benzoico, mandélico, metansulfónico, hidroetansulfónico, benzensulfónico, oxálico, palmoico, 2-naftalensulfónico, p-toluensulfónico, ciclohexansulfámico y sacárico.
Esta invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende uno de los compuestos instantáneos y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables son bien conocidos para los expertos en la materia e incluyen, pero no se limitan a, un tampón de fosfato entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 0,1 M, preferentemente 0,05 M, o solución salina al 0,8%. Estos vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser soluciones, suspensiones y emulsiones acuosas o no acuosas. Ejemplos de solventes no acuosos son propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales como aceite de oliva, y ésteres orgánicos inyectables como etiloleato. Los vehículos acuosos incluyen agua, etanol, soluciones alcohólicas/acuosas, glicerol, emulsiones o suspensiones, incluyendo medios salinos y tampones. Los vehículos para la administración por vía oral pueden ser elixires, jarabes, cápsulas, comprimidos y similares. El vehículo sólido típico es una sustancia inerte como lactosa, almidón, glucosa, metil celulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, manitol y similares. Los vehículos parenterales incluyen solución de cloruro de sodio, Ringer dextrosa, dextrosa y cloruro de sodio, Ringer lactato y aceites estacionados. Los vehículos intravenosos incluyen restauradores fluidos y nutrientes, restauradores de electrolitos como los basados en Ringer dextrosa y similares. También pueden contener conservantes y aditivos como, por ejemplo, antimicrobianos, antioxidantes, agentes quelantes, gases inertes y similares. Todos los vehículos pueden ser mezclados según necesidad con desintegrantes, diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, ligantes y similares usando técnicas convencionales conocidas en la materia.
Esta invención también proporciona compuestos para usar en el tratamiento de un sujeto que tiene un trastorno que mejora con la reducción de la producción de FNT-\alpha y/o actividad de la p38 en las células apropiadas, que comprende la administración a un sujeto de una dosis terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica instantánea.
En una forma de realización, el trastorno es un trastorno inflamatorio. En otra forma de realización, el trastorno es un trastorno relacionado con el SIDA. Ejemplos de trastornos tratables con la composición farmacéutica instantánea incluyen, sin limitaciones, artritis reumatoidea, osteoporosis, osteoartritis, inflamación alérgica, trastornos periodontales, trastornos inflamatorios intestinales, shock séptico, diabetes mellitus insulino-dependiente, diabetes no insulino-dependiente, caquexia, fibrosis pulmonar, miastenia gravis, enfermedad de Crohn, hepatitis, cirrosis biliar primaria, pancreatitis aguda, rechazo de aloinjerto, glioblastoma, alopecia areata, psoriasis, isquemia, insuficiencia cardiaca congestiva, re-estenosis, arterioesclerosis, lupus eritematoso sistémico, nefritis, Síndrome de Guillan-Barre, miocarditis viral, replicación de VIH, depleción de linfocitos T en infección por VIH, déficit cognitivo inducido por inflamación neuronal, esclerosis múltiple, apoplejía, dolor neuropático, demencia por VIH y enfermedad de Alzheimer. En la forma de realización preferida, el trastorno es artritis reumatoidea.
Del modo usado en la presente invención, el término "sujeto" incluye, sin limitaciones, cualquier animal o animal artificialmente modificado que tiene un trastorno mejorable a través de la reducción de la producción de FNT-\alpha y/o actividad de la p38 en las células apropiadas. En la forma de realización preferida, el sujeto es humano.
Del modo usado en la presente invención, "células apropiadas" incluye, a modo de ejemplo, células que secretan o son capaces de secretar FNT-\alpha y células en las que la p38 ha sido activada. Ejemplos específicos de células apropiadas incluyen, sin limitaciones, monocitos, macrófagos, linfocitos T, fibroblastos, células dendríticas, células de Langerhans, células de Kuppfer y células astrogliales.
La administración de la composición farmacéutica instantánea puede efectuarse o realizarse usando cualquiera de los distintos procedimientos conocidos por los expertos en la materia. Los compuestos instantáneos pueden administrarse, por ejemplo, por vía intravenosa, intramuscular, oral y subcutánea. En la forma de realización preferida, la composición farmacéutica instantánea se administra por vía oral. Por otra parte, la administración puede incluir darle al sujeto diferentes dosificaciones durante un período de tiempo conveniente. Estos regímenes de administración pueden determinarse de acuerdo con procedimientos de rutina.
Del modo usado en la presente invención, una "dosis terapéuticamente efectiva" de una composición farmacéutica es una cantidad suficiente para detener, revertir o reducir la progresión de un trastorno. Una "dosis profilácticamente efectiva" de una composición farmacéutica es una cantidad suficiente para prevenir un trastorno, es decir, eliminar, mejorar y/o demorar el inicio de un trastorno. Los procedimientos para determinar las dosis efectivas terapéuticas y profilácticas de la composición farmacéutica instantánea son conocidos en la materia. La dosis efectiva de la composición farmacéutica a administrar a un humano, por ejemplo, puede determinarse matemáticamente a partir de los resultados de los estudios en animales.
En una forma de realización, la dosis terapéutica y/o profiláctica efectiva es una dosis suficiente para liberar aproximadamente entre 0,05 mg/kg y 200 mg/kg de peso corporal de la composición farmacéutica instantánea. En otra forma de realización, la dosis terapéutica y/o profiláctica efectiva es una dosis suficiente para liberar aproximadamente entre 0,05 mg/kg y 50 mg/kg de peso corporal. Más específicamente, en otra forma de realización, las dosis para administración por vía oral varían entre aproximadamente 0,05 mg/kg y 100 mg/kg por día. En otra forma de realización, las dosis para administración por vía oral varían entre aproximadamente 0,05 mg/kg y 50 mg/kg por día, y en otra forma de realización, entre aproximadamente 0,05 mg/kg y 20 mg/kg por día. En otra forma de realización más, las dosis para infusión varían entre aproximadamente 1,0 \mug/kg/min y 1,0 x 10^{4} \mug/kg/min del inhibidor, mezclado con un vehículo farmacéutico durante un período que varía entre algunos minutos y varios días. En otra forma de realización, para administración tópica, el compuesto instantáneo puede combinarse con un vehículo farmacéutico en una proporción fármaco/vehículo entre aproximadamente 0,001 y 0,1.
Esta invención también proporciona compuestos para usar en la prevención de una respuesta inflamatoria en un sujeto, que comprende la administración al sujeto de una cantidad profilácticamente efectiva de la composición farmacéutica instantánea antes o después de un evento que se presupone puede provocar la respuesta inflamatoria en el sujeto. En la forma de realización preferida, el evento es una picadura de insecto o mordedura de animal.
Del modo usado en la presente invención, los siguientes términos químicos deben tener los significados establecidos en este párrafo: "independientemente", cuando hace referencia a los sustituyentes químicos, significará que cuando exista más de un sustituyente, el sustituyente puede ser el mismo o diferente; "alquilo" significará alquilo de cadena recta, cíclica y ramificada; "alcoxi" significará O-alquilo; "halógeno" significará fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro; "Ph" significará fenilo; "TCA" significará ácido tricloroacético; "SBF" significará suero de becerro fetal; y "RPMI"significará medio de Roswell Park Memorial Institute (Sigma cat #R0833).
Los radicales "alquilamino C_{1-5}", "alquilo heterociclo C_{1-5}" y "alquilfenilo C_{1-5}", en cada caso, se unen a la molécula central a través del radical alquilo.
Esta invención será entendida mejor en referencia a los Detalles Experimentales que siguen, pero los expertos en la materia podrán apreciar fácilmente que estos son sólo ilustrativos de la invención, como se describe más completamente en las reivindicaciones que siguen más adelante. Además, a través de esta solicitud, se citan diversas publicaciones. La divulgación de estas publicaciones se incorpora aquí como referencia en esta solicitud para describir más completamente los últimos adelantos a los que esta invención concierne.
Detalles experimentales 1. Esquemas generales de síntesis
Compuestos representativos de la presente invención pueden ser sintetizados de acuerdo con procedimientos generales de síntesis descritos abajo e ilustrados en los siguientes esquemas generales. Los productos de algunos esquemas pueden ser usados como intermediarios para producir más de uno de los compuestos instantáneos. En esos casos, la elección de los intermediarios a ser usados para producir los compuestos subsiguientes de la presente invención, es una cuestión que queda a discreción según las posibilidades de los expertos en la materia.
Esquema 1
10
El Esquema 1 puede ser usado para producir los compuestos de la invención en el que R_{1} es metilo. El compuesto 1a, que es un alquino 1,2-disustituido, puede ser usado como el material inicial para el Esquema 1. Los alquinos 1,2-disustituidos pueden prepararse siguiendo los procedimientos conocidos. Los sustituyentes X y R_{3} de los compuestos de la invención están determinados por los sustituyentes del Compuesto 1a. El Compuesto 1a se combina con N-oxido-trimetilamina y se disuelve en un solvente seco como el THF, y se enfría a 0ºC. Una base, como litio diisopropilamida, se añade y la reacción se agita a 0ºC durante 1 hora para obtener como producto el compuesto 1b.
Esquema 2
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El Esquema 2 puede ser usado para preparar compuestos de la invención en el que R_{1} es hidrógeno. El compuesto 2a, puede prepararse siguiendo los procedimientos conocidos. El sustituyente R_{3} de los compuestos de la invención están generalmente determinados por los sustituyentes en el fenilo del grupo etinilo en el Compuesto 2a; el átomo X está determinado por el sustituyente heteroaromático del grupo acetato en el Compuesto 2b. El Compuesto 2a se disuelve en un solvente seco como el etilenglicol dimetil éter, y se añade gota a gota a la mezcla del Compuesto 2b, que es etil-4-piridilacetato, y una base, como t-butóxido de potasio, en un solvente seco, como etilenglicol dimetil éter, a 0ºC. Después que la adición ha sido completada, la reacción es calentada a 25ºC y agitada durante 3 horas hasta obtener el Compuesto intermedio 2c. Cuando el R_{3} es metoxi, el Compuesto intermedio 2c puede ser tratado con un agente desmetilante, como BBr_{3}, en un solvente inerte, como CH_{2}CL_{2}, a -78ºC para obtener el Compuesto 2d.
Esquema 3
12
El Esquema 3 puede ser usado para producir los compuestos de la invención en los que R_{1} es hidrógeno y R_{2} es sustituido o no sustituido. El Compuesto 3a, un éster \alpha, \beta-insaturado diaril sustituido, puede ser usado como el material inicial para el Esquema 3. Los Compuestos de este tipo pueden prepararse siguiendo los procedimientos conocidos. El Compuesto 3b puede ser el otro material inicial, un derivado sustituido de tosilmetil isocianato (tosMIC) que puede ser preparado siguiendo los procedimientos conocidos.
Por ejemplo, el Compuesto 3a puede ser ácido etil 4-fluoro-\alpha-[(4-piridil)metilen] benzenacético y el Compuesto 3b puede ser 1-(4-tolilsulfonil)-1-(3-fenilpropil)metil isocianato. Los Compuestos 3a y 3b se disuelven en un solvente seco, como etilenglicol dimetil éter, y se añade gota a gota a una mezcla a -40ºC de una base, como t-butóxido de potasio, y un solvente seco, como etilenglicol dimetil éter. Se agita a -40ºC durante 1 hora antes de permitir que la temperatura alcance los -20ºC. De acuerdo con esto, el Compuesto 3c resultante es 4-(4-fluorofenil)-2-(3-fenilpropil)-3-(4-piridil)pirrol (Compuesto 27).
Como se muestra en el Esquema 4, los Compuestos 2c y 3c pueden usarse como intermediarios para formar otros compuestos de la presente invención.
Esquema 4
13
El Esquema 4 puede ser usado para producir los compuestos de la invención en los que R_{1} es sustituido. Los Compuestos intermediarios 2c y 3c se añaden parte por parte a una base, como hidróxido de sodio, en un solvente, como dimetilformamida, a 0ºC. Después que la adición ha sido completada, se agita la reacción a 0ºC durante 15 minutos adicionales, seguido de la adición parte por parte de un agente alquilante, como clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina. La reacción se calienta a 60ºC durante 16 horas antes de permitir que la temperatura se enfríe a 25ºC para producir el Compuesto 4a.
Esquema 5
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El Esquema 5 puede ser usado para producir los compuestos de la invención en los que R_{1} es sustituido. Cuando R_{1} es 4-nitrofenilo, el Compuesto intermedio 4a puede ser reducido usando un catalítico, como paladio en carbono en un solvente, como etil acetato, para obtener el Compuesto 5a. La amina Compuesto 5a puede ser tratada con un agente alquilante, como anhídrido acético, en un solvente, como agua, para obtener el Compuesto 5b.
\newpage
Esquema 6
15
El Esquema 6 puede ser usado para producir los compuestos de la invención en los que R_{2} es una cadena alquilo que contiene heteroátomos. El Compuesto intermedio 3c se expone a condiciones de reducción usando un catalítico, como paladio en carbono en un solvente, como etanol, al cual se añade una cantidad catalítica de ácido, como ácido clorhídrico concentrado, para obtener el Compuesto 6a. El alcohol Compuesto 6a puede ser tratado con un agente sulfonante, como cloruro de mesilo, y una base, como trietilamina, en un solvente, como CH_{2}Cl_{2}, para obtener el Compuesto intermedio 6b. El Compuesto 6b puede entonces calentarse con un nucleófilo, como morfolina, en un solvente, como CH_{2}Cl_{2}, para obtener el Compuesto 6c.
II. Síntesis de compuestos específicos
Los compuestos específicos que son representativos de esta invención pueden ser preparados según los siguientes ejemplos. No se ha hecho ningún intento por mejorar los resultados obtenidos en estas reacciones. Basado en lo siguiente, sin embargo, un experto en la materia sabría como incrementar los resultados a través de variaciones rutinarias en los tiempos de la reacción, temperaturas, solventes y/o reactivos.
Los productos de ciertas síntesis pueden ser usados como intermediarios para producir más de uno de los compuestos instantáneos. En esos casos, la elección de los intermediarios a ser usados para producir los compuestos de la presente invención es una cuestión de criterio circunscripta a las capacidades de los expertos en la materia.
Compuesto 12
16
Bromhidrato de 3-(3-hidroxifenil)-4-(4-piridil)pirrol
El Compuesto 13 (0,15 g. 0,006 mol) fue disuelto en CH_{2}CL_{2} (50 ml) y enfriado a -78ºC. La mezcla fue agitada durante 16 horas, permitiendo que la temperatura ascendiera hasta 25ºC. La reacción fue apagada con MeOH (20 ml) y evaporada a un sólido. El sólido fue triturado con éter y filtrado para obtener el Compuesto 12 (0,15 g. 79% de rendimiento). RMN^{1}H (DMSO-d6) \delta 11,91 (1H, s, NH), 9,47 (1H, br s, OH), 8,66 (2H, d, J = 8,6), 7,86-7,86 (3H, m), 7,26-7,14 (1H, m) 7,06 (1H, s) 6,80-6,66 (3H, m).
Compuesto 13
17
3-(3-metoxifenil)-4-(-4-piridil)pirrol
Se disolvió 1-[(1-isociano-2-(3-metoxifenil)etenil) sulfonil]-4-metilbenceno (9,0 g. 0,0285 mol) en DME seco (200 ml) y se agregó gota a gota a una mezcla enfriada (0ºC) de etil 4-piridilacetato (9,0 g, 0,545 mol) y t-butóxido de potasio (7,1 g, 0,0633 mol) en DME seco (100 ml). Después que se completó la adición, la reacción fue calentada a 25ºC y agitada durante 3 horas. La reacción fue luego vertida en agua helada (1200 ml) y extractada a CH_{2}CL_{2} (3 X 500 ml). Los orgánicos combinados fueron secados sobre Na_{2}SO_{4}, filtrados y evaporados in vacuo para obtener un sólido. Este sólido fue luego triturado con éter y filtrado hasta obtener 3,0 g de 3-(3-metoxifenil)-4-(4-piridil)pirrol puro. El filtrado fue nuevamente evaporado in vacuo y luego triturado con una mezcla 50/50 de CH_{2}CL_{2} y éter para obtener 1,5 g adicionales de producto puro. Finalmente, el filtrado fue evaporado in vacuo y purificado en SIO_{2} con etil acetato para obtener otros 0,5 g de producto puro, resultando en un 70% de rendimiento combinado. RMN^{1}H (DMSO-d6) \delta 11,38 (1H, br s, NH), 8,37 (2H, d, J = 6,1), 7,24-7,17 (4H, m), 7,02-7,00 (1H, m), 6,80-6,77 (3H, m), 3,68 (3H, s).
Compuesto 27
18
4-(4-fluorofenil)-2-(3-fenilpropil)-3-(4-piridil)pirrol
Se disolvieron 1-(4-tolilsulfonil)-1-(3-fenilpropil)metil isocianida (10,9 g, 0,0346 mol) y ácido etil 4-fluoro-\alpha-[(4-piridil)metilen] benzoacético (9,4 g, 0,0346 mol) en DME seco (250 ml) y se agregaron gota a gota a una mezcla enfriada (-40ºC) de t-butóxido de potasio (9,5 g, 0,0847 mol) en DME seco (50 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora permitiendo que la temperatura se eleve a -20ºC. La mezcla fue vertida en H_{2}O (1800 mL) y extractada en CH_{2}CL_{2} (3 X 500 ml). Los orgánicos combinados fueron secados en Na_{2}SO_{4} y evaporados in vacuo para obtener un sólido. Con la trituración del sólido con nitroacetona se obtuvo el Compuesto 27 puro (6,0 g, 49% de rendimiento). RMN^{1}H (DMSO-d6) \delta 11,17 (1H, s, NH), 8,38 (2H, d, J = 5,8 Hz), 7,27-6,92 (12H, m), 2,61-2,51 (4H, m), 1,93-1,83 (2H, m).
Compuesto 28
19
1-metil-3-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)pirrol
Se disolvieron 4-[(4-fluorofenil)etinil)piridina (2,0 g, 0,0101 mol) y N-oxido de trimetilamina (1,0 g, 0,0133 mol) en THF seco (200 ml) y enfriados a 0ºC. Se agregó litio-diisopropilamida (1,5 M en THF, 14 ml) y se agitó la reacción a 0ºC durante 1 h. La reacción fue luego apagada con H_{2}O (20 ml) y extractada en CH_{2}CL_{2} (2 X 100 ml). Los orgánicos fueron secados en Na_{2}SO_{4} y evaporados in vacuo para obtener un aceite. Con la purificación en SiO_{2} con EtOAc se obtuvieron 0,356 g (14% de rendimiento) del Compuesto 28. RMN^{1}H (CDCI_{2}) \delta 8,41 (2H, d, J = 5,4 Hz), 7,19 (2H, dd, J = 5,7, 6,0 Hz), 7,11 (2H, d, J = 5,4 Hz), 6,99 (2H, dd, J=8,7, 8,5 Hz), 6,87 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,69 (1H, d, J = 2,4 Hz), 3,71 (3H, s).
Compuesto 30
20
4-(4-fluorofenil)-1-(4-nitrofenil)-2-(3-fenilpropil)-3-(4-piridil)pirrol
Se lavó hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 0,80 g 0,0209 mol) 3 veces con hexano y luego se disolvió en DMF (15 ml). Se agregó después el Compuesto 27 (6,0 g 0,01683 mol) parte por parte a 0ºC mientras se agitaba. Después que se completó la adición, la reacción se agitó a 0ºC durante 15 minutos más, seguido por el agregado gota a gota de 4-fluoronitrobenzeno (2,4 g, 0,170 mol). La reacción fue agitada a 0ºC durante 1 hora antes de permitir que la temperatura ascendiera a 25ºC. La reacción fue vertida en 1,5 l de agua y extractada en CH_{2}CL_{2} (3 X 500 ml). Los orgánicos combinados fueron lavados con agua (4 X 500 ml) y secados en Na_{2}SO_{4}. Con la evaporación in vacuo se obtuvo un sólido amarillo que fue triturado con nitroacetona, filtrado y secado con aire para obtener 6,6 g (82,5% de rendimiento) del Compuesto 30 puro. RMN^{1}H (CDCI_{3}) \delta 8,52 (2H, d, J = 5,8 Hz), 8,26 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,16-7,13 (3H, m), 7,09-7,03 (4H, m), 6,95-6,82 (5H, m) 2,73-2,67 (2H, m), 2,35-2,32 (2H, m), 1,53-1,43 (2H, m).
Compuesto 31
21
1-(4-acetoaminofenil)-4-(4-fluorofenil)-2-(3-fenilpropil)-3-(4-piridil)pirrol
El Compuesto 32 (0,85 g 0,0019 mol) fue agitado durante 16 horas en anhídrido acético (20 ml) y H_{2}O (50 ml). La solución fue extractada como etil acetato (100 ml), lavada con H_{2}O (3 X 50 ml), luego lavada con bicarbonato de sodio saturado (3 X 50 ml) y luego lavada nuevamente con H_{2}O (2 X 50 ml). Los orgánicos fueron secados en Na_{2}SO_{4} y evaporados in vacuo para obtener el Compuesto 31 (0,69 g 96% de rendimiento) aislado como un aceite. RMN^{1}H (CDCI_{3}) \delta 8,41 (2H, d, J = 5,6 Hz), 8,05 (1H, s), 7,73 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,17-7,04 (7H, m), 6,91-6,85 (4H, m), 6,79 (1H, s), 2,66-2,61 (2H, m), 2,35-2,30 (2H, m), 2,22 (3H, s), 1,59-1,51 (2H, m).
Compuesto 32
22
1-(4-aminofenil)-4-(4-fluorofenil)-2-(3-fenilpropil)-3-(4-piridil)pirrol
El Compuesto 30 (6,6 g, 0,0138 mol) fue suspendido en etanol (200 ml) y etil acetato (50 ml), y expuesto a condiciones de reducción durante 16 horas en un hidrogenador Parr a 50 PSI. La mezcla fue filtrada a través de Celite y evaporada in vacuo para obtener un aceite. Con la trituración de este aceite con nitroacetona y la filtración del sólido resultante, se obtuvieron 3,2 g del Compuesto 32. El filtrado fue evaporado in vacuo y purificado en SIO_{2} con 50% de etil acetato en hexano para obtener 1,75 g adicionales del producto (79% de rendimiento combinado). RMN^{1}H (CDCI_{3}) \delta 8,44 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,22-6,71 (16H, m), 3,85 (2H, s), 2,63- 2,57 (2H, m), 2,38-2,33 (2H, m), 1,61-1,49 (2H, m).
Compuesto 46
23
4-(4-fluorofenil)-2-(3-hidroxipropil)-3-(4-piridil)pirrol
Una solución de 2-(3-benziloxipropil)-4-(4-fluorofenil)-3-(4-piridil)pirrol (0,95 g, 0,0025 mol) en etanol (125 ml) que contiene HCl concentrado (0,2 ml), se agregó a Pd en carbono (0,2 g). Se colocó esta mezcla en una atmósfera de hidrógeno durante 16 horas en un hidrogenador Parr a 50 PSl. Esta mezcla fue filtrada con Celite y, a la solución resultante, se agregó trietilamina (0,5 ml), seguido de evaporación in vacuo para obtener un sólido. El sólido fue extractado como etil acetato (100 ml) y lavado con agua (3 X 50 ml). Los orgánicos fueron secados en Na_{2}SO_{4} y evaporados in vacuo para obtener un sólido amarillo claro (0,7 g. 96% de rendimiento). RMN^{1}H (DMSO-d6) \delta 11,10 (1H, s, NH), 8,44 (2H, d), 7,05 (6H, m), 6,91 (1H, d), 4,53 (1H, br s, OH), 3,49 (2H, br s), 2,64 (2H, t), 1,72 (2H, m).
Compuesto 47
24
4-(4-fluorofenil)-2-(3-morfolinopropil)-3-(4-piridil)pirrol
Se suspendió 4-(4-fluorofenil)-2-(3-mesiloxipropil)-3-(4-piridil) pirrol (0,25 g, 0,0007 mol) durante 16 horas en CH_{2}CL_{2} (50 ml) y morfolina (0,25 ml). La solución fue enfriada y diluida con CH_{2}CL_{2} (-100 ml), luego lavada con H_{2}O (3 X 50 ml). Los orgánicos fueron secados en Na_{2}SO_{4} y evaporados in vacuo para obtener un aceite. Este aceite se purificó en SIO_{2} con 10% de MeOH en CH_{2}CL_{2} para obtener 4-(4-fluorofenil)-2-(3-morfolinopropil)-3-(4-piridil)pirrol aislado como un sólido (0,088 g, 36% de rendimiento). RMN^{1}H (DMSO-d6) \delta 11,12 (1H, s, NH), 8,42 (2H, d), 7,05 (6H, m), 6,95 (1H, d), 3,55 (4H, t), 2,62 (2H, t), 2,29 (6H, m), 1,71 (2H, m).
Compuesto 48
25
4-(4-fluorofenil)-2-(3-mesiloxipropil)-3-(4-piridil)pirrol
Se combinó 4-(4-fluorofenil)-2-(3-hidroxipropil)-3-(4-piridil) pirrol (0,55 g, 0,0019 mol) con trietilamina (0,52 ml, 0,0037 mol) en CH_{2}CL_{2} (50 ml) y se enfrió a 10ºC. Se añadió metansulfonilcloruro (0,16 ml, 0,0020 mol) gota a gota, y se dejó que la mezcla resultante adquiriera la temperatura ambiente. Esta mezcla se diluyó con CH_{2}CL_{2} (50 ml) y se lavó con agua (30 ml). Los orgánicos se secaron en Na_{2}SO_{4} y se evaporaron in vacuo para obtener un aceite. Este aceite fue disuelto en EtOAc y purificado a través de una capa de SIO_{2} (-20 ml) con EtOAc. Por la evaporación del solvente in vacuo, se obtuvo un sólido amarillo (0,63 g 91% de rendimiento). RMN^{1}H (DMSO-d6) \delta 11,25 (1H, s, NH), 8,45 (2H, d), 7,09 (6H, m), 6,94 (1H, d), 4,19 (2H, t), 3,17 (3H, s), 2,71 (2H, t), 1,98 (2H, m).
III. Ensayos y actividad biológicos A. Inhibición de p38 por ensayo enzimático in-vitro
Una solución (38 \mul) de p38 recombinante purificado (6xHis-p38 expresado en E. coli), sustrato de proteína básica de mielina (determinada empíricamente), y una solución tampón de pH 7,5 (Hepes:25 mM, MgCl_{2}:10 nM, MnCl_{2}:10 nM) se colocaron en 92 pocillos de una placa de polipropileno de 96 pocillos de fondo esférico. La cantidad de enzima fue determinada empíricamente basado en el intervalo lineal del ensayo y en la proporción señal/ruido aceptable. Los pocillos restantes se usaron como control ("CTRL") y referencia ("BKG"). El CTRL se preparó con la enzima, el sustrato tampón y DMSO al 2%, y el BKG se preparó con el sustrato tampón y DMSO al 2%.
Una solución (12\mul) del compuesto probado en DMSO se añadió a los pocillos en prueba. Los compuestos se diluyeron hasta 125 \muM en DMSO/H_{2}O al 10% y ensayados a 25 \muM donde la concentración final de DMSO fue 2%. La solución ATP/^{33}P-ATP (10 \mul que contiene 50 \muM de ATP no marcado y 1 \mucl de ^{33}P-ATP) se añadió a todos los pocillos, y las placas completas se mezclaron e incubaron a 30ºC durante 30 minutos. Se añadió una solución helada al 50% de TCA/fosfato sódico 10 mM (60 \mul) a cada pocillo y las placas se mantuvieron en hielo durante 15 minutos. El contenido de cada pocillo se transfirió a los pocillos de una placa de filtrado de 96 pocillos (Millipore, MultiScreen-DP) y la placa de filtrado se colocó en una campana de vacío provista de una bandeja colectora de residuos. Los pocillos se lavaron cinco veces con una solución al 10% de TCA/fosfato sódico 10 nM (200 \mul) bajo vacío. Se añadió centelleante MicroScint-20, se sellaron las placas usando hojas Topseal-S y se contaron en un contador Packard TopCount usando un programa de 33P líquido con corrección de brillo de color, donde el resultado en cpm se muestra en color de brillo corregido. El % de inhibición de cada compuesto probado, como se muestra en la Tabla 2, se calculó a través de la siguiente fórmula: % de inhibición=[1-(muestra-BKG)/(CTRL-BKG)] x 100.
26
TABLA 2
% p38 inhib
Comp R_{1} R_{2} R_{3} R_{4} @ 10 \muM
2 CH_{3} H 4-pir 3,4-F-Ph 15
3 4-NO_{2}-Ph H 4-pir 3,4-F-Ph 80
4 4-CN-Ph H 4-pir 3,4-F-Ph 21
14 CH_{3} H 4-pir 3-OCH_{3}-Ph 43
18 4-CN-Ph H 4-pir 3-OCH_{3}-Ph 23
28 H (CH_{2})_{3}-Ph 4-pir 4-F-Ph 49
29 CH_{3} H 4-pir 4-F-Ph 34
30 4-NO_{2}-Ph H 4-pir 4-F-Ph 70
31 4-NO_{2}-Ph (CH_{2})_{3}-Ph 4-pir 4-F-Ph 67
32 4-NHAc-Ph (CH_{2})_{3}-Ph 4-pir 4-F-Ph 38
33 4-NH_{2}-Ph (CH_{2})_{3}-Ph 4-pir 4-F-Ph 51
Aunque los compuestos fueron inicialmente probados a 20 \muM, cuando fueron autorizados, los compuestos también fueron probados en cantidades 4 veces por encima y por debajo de esa concentración. Además, la CI_{50} se calculó para algunos compuestos usando el programa de ajuste de curvas de 4 parámetros Deltagraph.
B. Ensayo in vitro de células completas para inhibición de FNT-\alpha
Se obtuvo sangre venosa fresca que fue anticoagulada con heparina, se diluyó con igual volumen de solución salina tampón de fosfato ("PBS") y se colocó en un tubo estéril u otro recipiente. Alícuotas (30 ml) de esta mezcla se transfirieron a tubos de centrífuga con una base de Ficoll-Hypaque (15 ml). Los tubos preparados fueron centrifugados a 400 x g, sin frenarlos, durante 30 minutos a temperatura ambiente. Aproximadamente 1/2 a 2/3 de la capa de plaquetas por encima de la banda de células mononucleares, se quitó con una pipeta. La mayor parte de la capa de células mononucleares fue cuidadosamente agitada usando una pipeta y estos PBMCs fueron diluidos con PBS y centrifugados a 600 x g durante 15 minutos. Los PBMCs resultantes se lavaron con otra porción de PBS y centrifugados a 400 x g durante 10 minutos a temperatura ambiente. Los conglomerados de células recuperados se diluyeron en un medio de cultivo RPMI con bajo contenido de endotoxinas/FCS al 1%, logrando una concentración celular de 0,5-2,0 x 10{8} PMBC/ml. Se tomó un pequeño volumen de la suspensión para contarse en un hemocitómetro y la preparación remanente se centrifugó a 200 x g durante 15 minutos a temperatura ambiente. El conglomerado de PMBCs recuperado se resuspendió en RPMI/FCS al 1% hasta una concentración de 1,67 x 10^{6}/ml.
Para realizar el ensayo, la suspensión de PBMC (180 \mul) se transfirió a pocillos dobles de una placa microtitulada de 96 pocillos de fondo plano e incubado durante una hora a 37ºC. Una solución del compuesto probado (10 \mul: preparado a 20 x la concentración final deseada) se agregó a cada pocillo y se incubó la placa durante una hora a 37ºC. Se añadió una solución (10 \mul)de LPS en RPMI/FCS al 1% (200 ng/ml) y se incubaron los pocillos durante la noche a 37ºC. Se agitó el sobrenadante (100 \mul) de cada pocillo y se diluyó con RPMI/FSC al 1% (400 \mul). Las muestras se analizaron para FNT-\alpha usando un kit comercial de ELISA (Genzime).
En la Tabla 3 se presentan compuestos seleccionados de la invención. A los compuestos se les probó su capacidad para inhibir la producción de FNT-\alpha. Los resultados de las CI_{50} en nM se presentan para cada compuesto indicado.
27
TABLA 3
FNT-\alpha
Comp R_{1} R_{2} R_{3} R_{4} CI_{50} nM Esquema
1 H H 4-pir 3,4-F-Ph 20 2
2 CH_{3} H 4-pir 3,4-F-Ph 30 1
3 4-NO_{2}-Ph H 4-pir 3,4-F-Ph 2 4
4 4-CN-Ph H 4-pir 3,4-F-Ph 2 4
5 4-CH_{3}SO_{2}-Ph H 4-pir 3,4-F-Ph 30 4
6 CH_{3} H 4-pir 3,5-F-Ph 176 1
7 CH_{3} H 4-pir 3-CF_{3},4-F-Ph 100 1
8 CH_{3} H 4-pir 3-CF_{3},5-F-Ph 1500 1
9 CH_{3} H 4-pir 3-CF_{3}-Ph 125 1
10 CH_{3} H 4-pir 3-F-Ph 125 1
11 CH_{3} H 4-pir 3-NO_{2}-Ph 100 1
12 H H 4-pir 3-OH-Ph 300 2
13 H H 4-pir 3-OCH_{3}-Ph 55 2
14 CH_{3} H 4-pir 3-OCH_{3}-Ph 55 1
15 4-NO_{2}-Ph H 4-pir 3-OCH_{3}-Ph 20 4
16 4-NHAc-Ph H 4-pir 3-OCH_{3}-Ph 75 4
17 4-NH_{2}-Ph H 4-pir 3-OCH_{3}-Ph 95 4
18 4-CN-Ph H 4-pir 3-OCH_{3}-Ph 15 4
19 4-CH_{3}SO_{2}-Ph H 4-pir 3-OCH_{3}-Ph 30 4
20 2-pir H 4-pir 3-OCH_{3}-Ph 150 4
21 2,4-NO_{2}-Ph H 4-pir 3-OCH_{3}-Ph 80 4
22 4-SO_{2}-Ph H 4-pir 3-OCH_{3}-Ph 1000 4
23 (CH_{2})_{3}-Ph H 4-pir 3-OCH_{3}-Ph 2000 4
24 H H 4-piramidina 3-OCH_{3}-Ph 250 2
25 CH_{3} H 4-pir 3-tienil 900 1
26 CH_{3} H 4-pir 4-OCH_{3}-Ph 2000 1
27 H H 4-pir 4-F-Ph 90 2
28 H (CH_{2})_{3}-Ph 4-pir 4-F-Ph 3,5 3
29 CH_{3} H 4-pir 4-F-Ph 200 1
30 4-NO_{2}-Ph H 4-pir 4-F-Ph 2 4
31 4-NO_{2}-Ph (CH_{2})_{3}-Ph 4-pir 4-F-Ph 15 4
32 4-NHAc-Ph (CH_{2})_{3}-Ph 4-pir 4-F-Ph 5 6
33 4-NH_{2}-Ph (CH_{2})_{3}-Ph 4-pir 4-F-Ph 8 5
34 CH_{3} H 4-pir 4-pir 3000 1
35 CH_{3} H 4-pir 4-SCH_{3}-Ph 250 1
36 CH_{3} H 4-pir 4-(CH_{3})_{2}N-Ph 500 1
37 CH_{3} H 4-pir 4-SOCH_{3}-Ph 3000 1
38 CH_{3} H 4-pir Ph 350 1
39 (CH_{2})_{3}N(CH_{2})_{5} (CH_{2})_{3}-Ph 4-pir 4-F-Ph 5 4
40 (CH_{2})_{2}N(CH_{2})_{5} (CH_{2})_{3}-Ph 4-pir 4-F-Ph 3 4
41 (CH_{2})_{2}CH(CH_{2})_{3}NCH_{3} (CH_{2})_{3}-Ph 4-pir 4-F-Ph 5 4
42 (CH_{2})_{2}CH(CH_{2})_{3}NCH_{3}CH_{2} (CH_{2})_{3}-Ph 4-pir 4-F-Ph 2 4
43 (CH_{2})_{2}N(CH_{2})_{2}C(CH_{2})_{2} (CH_{2})_{3}-Ph 4-pir 4-F-Ph 1 4
44 (CH_{2})_{3}N(CH_{3})_{2} (CH_{2})_{3}-Ph 4-pir 4-F-Ph 8 4
45 (CH_{2})_{2}N(CH_{2})_{4} (CH_{2})_{3}-Ph 4-pir 4-F-Ph 3 4
46 H (CH_{2})_{3}-OH 4-pir 4-F-Ph 544 6
47 H (CH_{2})_{2}N 4-pir 4-F-Ph 177 6
(CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2} 
\newpage
C. Ensayo de inhibición de la producción de FNT-\alpha in vivo en roedores
La capacidad de los compuestos instantáneos de inhibir la producción de FNT-\alpha inducida por LPS, se demostró en los siguiente ensayos in vivo en roedores. Ratones (BALB/cJ femeninas, Jackson Laboratories) o ratas Lewis masculinos, Charles River) fueron puestos en ayuno durante 30 minutos antes de la administración por vía oral de 5-10 ml/kg del compuesto probado a 5-50 mg/kg. Treinta minutos después de la administración, a los animales se les inyectó LPS en forma intraperitoneal a 1 mg/kg y retornaron a sus jaulas durante 1 hora. Los animales fueron anestesiados con CO_{2}, exsanguinados por punción cardiaca y se recolectó toda la sangre (0,1 - 0,7 ml). Se permitió que la sangre se coagulara y el suero fue transferido a un tubo de centrífuga. Esta muestra se centrifugó y se recolectó el suero, se fraccionó y se congeló a -80ºC. Las muestras fueron probadas con ELISA disponibles comercialmente para FNT-\alpha (Endogen para FNT-\alpha de ratón y Biosource para FNT-\alpha de rata). Los resultados de la prueba in vivo para los compuestos seleccionados de la invención, son presentados en la Tabla 4. Los compuestos se probaron por su capacidad de inhibir la producción de FNT-\alpha en ratones, y los datos se presentan como % de inhibición a 25 mg/kg.
28
TABLA 4
FNT-\alpha %
inhibición
Comp R_{1} R_{2} R_{3} R_{4} Ratón
1 H H 4-pir 3,4-F-Ph 96
7 CH_{3} H 4-pir 3-CF34-F-Ph 79
11 CH_{3} H 4-pir 3-NO_{2}-Ph 94
14 CH_{3} H 4-pir 3-OCH_{3}-Ph 71
16 4-NHAc-Ph H 4-pir 3-OCH_{3}-Ph 50
17 4-NH_{2}-Ph H 4-pir 3-OCH_{3}-Ph 66
18 4-CN-Ph H 4-pir 3-OCH_{3}-Ph 60
19 4-CH_{3}SO_{2}-Ph H 4-pir 3-OCH_{3}-Ph -127
27 H H 4-pir 4-F-Ph 100
28 H (CH_{2})_{3}-Ph 4-pir 4-F-Ph 10
30 4-NO_{2}-Ph H 4-pir 4-F-Ph 53
39 (CH_{2})_{3}N(CH_{2})_{5} (CH_{2})_{3}-Ph 4-pir 4-F-Ph 100
40 (CH_{2})_{2}N(CH_{2})_{5} (CH_{2})_{3}-Ph 4-pir 4-F-Ph 96
41 (CH_{2})_{2}CH(CH_{2})_{3}NCH_{3} (CH_{2})_{3}-Ph 4-pir 4-F-Ph 100
42 (CH_{2})_{2}CH(CH_{2})_{3}NCH_{3}CH_{2} (CH_{2})_{3}-Ph 4-pir 4-F-Ph 100
43 (CH_{2})_{2}N(CH_{2})_{2}C(CH_{2})_{2} (CH_{2})_{3}-Ph 4-pir 4-F-Ph 93
44 (CH_{2})_{3}N(CH_{3})_{2} (CH_{2})_{3}-Ph 4-pir 4-F-Ph 100
45 (CH_{2})_{2}N(CH_{2})_{4} (CH_{2})_{3}-Ph 4-pir 4-F-Ph 99
47 H (CH_{2})_{2}N(CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2} 4-pir 4-F-Ph 77
Los resultados de las pruebas in vivo de los compuestos de la invención seleccionados se presentan en la Tabla 5. Los compuestos fueron probados por su capacidad de inhibir la producción de FNT-\alpha en ratones, y los datos se presentan como % de inhibición a 10 mg/kg.
29
TABLA 5
FNT-\alpha %
inhibición
Comp R_{1} R_{2} R_{3} R_{4} Ratón
3 4-NO_{2}-Ph H 4-pir 3,4-F-Ph 81
7 CH_{3} H 4-pir 3-CF_{3}4-F-Ph 61
11 CH_{3} H 4-pir 3-NO_{2}-Ph 74
14 CH_{3} H 4-pir 3-OCH_{3}-Ph 41
18 4-CN-Ph H 4-pir 3-OCH_{3}-Ph 24
27 H H 4-pir 4-F-Ph 73
28 H (CH_{2})_{3}-Ph 4-pir 4-F-Ph 10
31 4-NO_{2}-Ph (CH_{2})_{3}-Ph 4-pir 4-F-Ph 47
32 4-NHAc-Ph (CH_{2})_{3}-Ph 4-pir 4-F-Ph 48
39 (CH_{2})_{3}N(CH_{2})_{5} (CH_{2})_{3}-Ph 4-pir 4-F-Ph 36
40 (CH_{2})_{2}N(CH_{2})_{5} (CH_{2})_{3}-Ph 4-pir 4-F-Ph 96
41 (CH_{2})_{2}CH(CH_{2})_{3}NCH_{3} (CH_{2})_{3}-Ph 4-pir 4-F-Ph 100
42 (CH_{2})_{2}CH(CH_{2})_{3}NCH_{3}CH_{2} (CH_{2})_{3}-Ph 4-pir 4-F-Ph 100
43 (CH_{2})_{2}N(CH_{2})_{2}C(CH_{2})_{2} (CH_{2})_{3}-Ph 4-pir 4-F-Ph 93
44 (CH_{2})_{3}N(CH_{3})_{2} (CH_{2})_{3}-Ph 4-pir 4-F-Ph 100
45 (CH_{2})_{2}N(CH_{2})_{4} (CH_{2})_{3}-Ph 4-pir 4-F-Ph 99
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10. Davies, Roger, J., y col., Opposing effects of ERK and JNK-p38 MAP Kinases on Apoptosis, Science, 1995, 270(5240), 1326-31.
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14. Bukrinsky, M., The Critical Role of p38 MAP Kinase in T Cell HIV-1 Replication, Mol. Med., 1997, 3(5), 339-346.

Claims (8)

1. Un compuesto que tiene la estructura:
30
o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
(a) R_{1} se selecciona del grupo formado por (i) hidrógeno, (ii) alquilo C_{1-5}, (iii) alquilamino C_{1-5} sustituido o no sustituido, (iv) alquilo C_{1-5} heterociclo nitrogenado seleccionado entre tiazolidina, piperidina, morfolina, piperazina, tiomorfolina, pirrolidina, tiazina, pirrol e imidazol, (v) fenilo, (vi) fenilo sustituido independientemente con uno o más de alquilo C_{1-5}, amino, amino sustituido, nitro, nitrilo y sulfona, y (vii) piridina;
(b) R_{2} se selecciona del grupo formado por (i) hidrógeno, (ii) (CH_{2})_{3}OH, (iii) alquilfenilo C_{1-5} sustituido o no sustituido, y (iv) alquilo C_{1-5} heterociclo nitrogenado seleccionado entre tiazolidina, piperidina, morfolina, piperazina, tiomorfolina, pirrolidina, tiazina, pirrol e imidazol;
(c) R_{3} es uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por hidrógeno, halógeno, metoxi, nitro, trifluorometilo, hidroxi, dimetilamino y metilsulfóxido; y
(d) X es CH o N.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:
(a) R_{1} se selecciona del grupo formado por (i) hidrógeno, (ii) alquilo C_{1-5}, (iii) alquilamino C_{1-5} sustituido o no sustituido, (iv) alquilo C_{1-5} heterociclo nitrogenado seleccionado entre piperidina, morfolina y pirrolidina, y (v) fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por amino, amino sustituido, nitro y nitrilo;
(b) R_{2} se selecciona del grupo formado por hidrógeno y (CH_{2})_{3} fenilo;
(c) R_{3} se selecciona del grupo formado por halógeno, nitro, trifluorometilo; y
(d) X es CH.
3. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura:
31
32
33
34
35
36
4. Un compuesto que tiene la estructura:
37
o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
(a) R_{1} se selecciona del grupo formado por (i) hidrógeno, (ii) alquilo C_{1-5}, (iii) alquilamino C_{1-5} sustituido o no sustituido, (iv) alquilo C_{1-5} heterociclo nitrogenado seleccionado entre tiazolidina, piperidina, morfolina, piperazina, tiomorfolina, pirrolidina, tiazina, pirrol e imidazol v) fenilo, (vi) fenilo sustituido independientemente con uno o más de alquilo C_{1-5}, amino, amino sustituido, nitro, nitrilo y sulfona, y (vii) piridina;
(b) R_{2} se selecciona del grupo formado por (i) hidrógeno, (ii) (CH_{2})_{3}OH, (iii) alquilfenilo C_{1-5} sustituido o no sustituido, y (iv) alquilo C_{1-5} heterociclo nitrogenado seleccionado entre tiazolidina, piperidina, morfolina, piperazina, tiomorfolina, pirrolidina, tiazina, pirrol e imidazol;
(c) R_{4} es un heterociclo sustituido o no sustituido seleccionado entre piridina, pirimidina, furano y tiofeno; y,
(d) X es CH o N.
5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que:
(a) R_{1} se selecciona del grupo formado por (i) alquilo C_{1-5}, (ii) alquilamino C_{1-5} sustituido o no sustituido, (iii) alquilamino C_{1-5} heterociclo, (iv) fenilo, (v) fenilo sustituido independientemente con uno o más de amino, amino sustituido, nitro o nitrilo;
(b) R_{2} se selecciona del grupo formado por hidrógeno y (CH_{2})_{3} fenilo; y
(c) X es CH.
6. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o la composición de la reivindicación 6 para usar en el tratamiento de un sujeto que tiene un trastorno que puede mejorar a través de la reducción de la producción de FNT-\alpha y/o la actividad de p38 en las células apropiadas, por ejemplo, trastornos inflamatorios como artritis reumatoidea, osteoporosis, osteoartritis, inflamación alérgica, trastornos periodontales, trastornos inflamatorios intestinales, shock séptico, diabetes mellitus insulino-dependiente, diabetes no insulino-dependiente, caquexia, fibrosis pulmonar, miastenia gravis, enfermedad de Crohn, hepatitis, cirrosis biliar primaria, pancreatitis aguda, rechazo de aloinjerto, glioblastoma, alopecia areata, psoriasis, isquemia, insuficiencia cardiaca congestiva, restenosis, arterioesclerosis, lupus eritematoso sistémico, nefritis, Síndrome de Guillan-Barre, miocarditis viral, replicación de VIH, depleción de linfocitos T en infección por VIH, déficit cognitivo inducido por inflamación neuronal, esclerosis múltiple, apoplejía, dolor neuropático, demencia por VIH y enfermedad de Alzheimer, preferentemente artritis reumatoidea.
8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o la composición de la reivindicación 6, para usar en la prevención de una respuesta inflamatoria en un sujeto, por la administración al sujeto de una cantidad profilácticamente efectiva del compuesto o la composición antes o después de un evento que se presupone puede provocar la respuesta inflamatoria en el sujeto, como una picadura de insecto o mordedura de animal.
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