ES2200911T3 - Sal polimorfica de un farmaco anti-migraña. - Google Patents
Sal polimorfica de un farmaco anti-migraña.Info
- Publication number
- ES2200911T3 ES2200911T3 ES00954864T ES00954864T ES2200911T3 ES 2200911 T3 ES2200911 T3 ES 2200911T3 ES 00954864 T ES00954864 T ES 00954864T ES 00954864 T ES00954864 T ES 00954864T ES 2200911 T3 ES2200911 T3 ES 2200911T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- polymorphic form
- compound
- solvent
- polymorphic
- pharmaceutical composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Una forma polimórfica cristalina de un compuesto de fórmula (I) caracterizada por un diagrama de difracción de rayos X en polvo, obtenido al utilizar la radiación K-alfa1 del cobre (ë = 0, 15046 nm), que presenta picos principales a 9, 28, 10, 38, 11, 37, 12, 40, 16, 84, 17, 46, 17, 53, 17, 78, 17, 98, 19, 48, 20, 70, 21, 29, 21, 45, 22, 21, 22, 64, 23, 08, 25, 20 y 25, 79.
Description
Sal polifórfima de un fármaco
anti-migraña.
El presente invento se refiere a la sal
hemisulfato del fármaco anti-migraña
3-[N-metil-2(R)-pirrolidinilmetil]-5-(2-fenilsulfoniletil)-1H-indol,
que tiene la fórmula (I):
Específicamente, el invento se refiere a una
forma polimórfica particular de dicha sal hemisulfato, a
procedimientos para la preparación de dicha forma, a composiciones
farmacéuticas que contienen la misma y a su uso en medicina,
particularmente en el tratamiento de estados para los que se
prescribe un agonista de receptores 5-HT_{1},
tales como, por ejemplo, la migraña.
En la Solicitud PCT/US91/07194 de Patente
Internacional se describe una serie de indoles
3,5-disustituidos y sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos. En dicha solicitud, la sal hemisuccinato
de
3-[N-metil-2(R)-pirroli-dinilmetil]-5-(2-fenilsulfoniletil)-1H-indol
se describe específicamente como una espuma no cristalina que es
inadecuada para la preparación de composiciones farmacéuticas, pero
estudios subsiguientes indicaron que las sales hemisulfato,
hidrocloruro e hidrobromuro eran todas suficientemente cristalinas
y tenían un punto de fusión suficientemente elevado para poder ser
consideradas con este fin.
De este modo, la Patente Europea 0776323 trata de
formas polimórficas específicas de la correspondiente sal
hidrobromuro y en ella se describen, con fines comparativos, dos
formas polimórficas de la sal hemisulfato que son denominadas
formas \alpha y \beta. Por contraste con las formas polimórficas
de la sal hidrobromuro, las formas polimórficas \alpha y \beta
de la sal hemisulfato se describen de manera diferente como
higroscópicas y polimórficamente inestables, y como formas que dan
lugar a un cambio de color y a una formación de películas por
troquelado durante la elaboración de comprimidos. En resumen, las
formas polimórficas de hemisulfato descritas en dicha Patente
0776323 fueron consideradas inadecuadas para la preparación de
formas de dosificación sólidas.
La Solicitud PCT/EP98/04176 de Patente
Internacional trata de composiciones farmacéuticas acuosas que
comprenden la preferida forma polimórfica de hidrobromuro
identificada en dicha Patente 0776323, y en ella se describe, con
fines comparativos, la preparación de la correspondiente composición
de hemisulfato. La sal hemisulfato usada para la preparación de
dicha composición es la forma polimórfica \beta descrita en dicha
Patente 0776323.
Se ha hallado ahora inesperadamente que existe
una tercera forma polimórfica de la sal hemisulfato de
3-[N-me-til-2(R)-pirrolidinilmetil]-5-(2-fenilsulfoniletil)-1H-indol,
que supera las desventajas asociadas con las formas \alpha y
\beta descritas en la Patente Europea 0776323. Además, tiene
ventajas con respecto a la forma polimórfica preferida de la
correspondiente sal hidrobromuro en términos de preparación de
formas de dosificación líquidas.
Por lo tanto, el problema al que se dirige el
presente invento es el de proporcionar una sal hemisulfato
farmacéuticamente aceptable de
3-[N-metil-2(R)-pirrolidinil-metil]-5-(2-fenilsulfoniletil)-1H-indol
que pueda ser eficazmente procesada para obtener composiciones
farmacéuticas estables y eficaces, particularmente aquéllas en
forma de dosificación sólida o líquida. Son criterios importantes
que han de satisfacerse, inter alia, que la sal seleccionada
sea cristalina, no higroscópica y compresible, posea estabilidad en
estado sólido, tenga un punto de fusión adecuado y tenga unas
características de solubilidad aceptables.
Como se indicó, este problema ha sido resuelto
mediante el sorprendente hallazgo de una nueva forma polimórfica de
la sal hemisulfato de
3-[N-metil-2(R)-pirrolidinil-metil]-5-(2-fenilsulfoniletil)-1H-indol,
que satisface los requisitos precedentes, supera las desventajas
asociadas con las formas polimórficas \alpha y \beta descritas
en la Patente Europea 0776323 y, con respecto a la forma polimórfica
preferida de la correspondiente sal hidrobromuro, tiene ventajas en
cuanto a la solubilidad y a la capacidad para preparar formas de
dosificación líquidas. Por lo tanto, de acuerdo con el presente
invento, se proporciona una forma polimórfica cristalina de un
compuesto de fórmula (I),caracterizada por un diagrama de difracción
de rayos X en polvo (PXRD; del inglés, powder
X-ray diffraction) que tiene picos principales
a 9,28, 10,38, 11,37, 12,40, 16,84, 17,46, 17,53, 17,78, 17,98,
19,48, 20,70, 21,29, 21,45, 22,21, 22,64, 23,08, 25,20 y 25,79.
La forma polimórfica del invento se caracteriza
además por su espectro infrarrojo (IR), el cual presenta bandas de
absorción significativas a \nu = 3.385,3, 3.172,0, 3.143,8,
3.058,0, 3.022,6, 2.954,8, 2.928,3, 2.893,5, 2.650,7, 2.436,4,
1.622,6, 1.584,1, 1.480,8, 1.445,6, 1.362,4, 1.354,4, 1.304,8,
1.246,0, 1.229,9, 1.164,3, 1.149,6, 1.137,5, 1.087,1, 1.071,7,
1.019,5, 958,9, 929,8, 899,1, 878,9, 842,6, 793,8, 759,3, 751,4,
731,3, 690,4, 619,9, 606,3, 564,9, 533,7, 512,2, 503,6, 485,3,
457,5 y 428,9 cm^{-1}.
Aún más, la forma polimórfica del invento se
caracteriza por su huella en calorimetría diferencial de barrido
(DSC; del inglés, differential scanning
calorimetry), la cual presenta un proceso endotérmico agudo a
226ºC que corresponde a su punto de fusión.
Por acusado contraste con las formas polimórficas
\alpha y \beta, la forma polimórfica de hemisulfato del
presente invento muestra una higroscopicidad insignificante, ningún
cambio en su forma polimórfica después de siete meses, como se
demuestra mediante difracción de rayos X en polvo (PXRD) y
calorimetría diferencial de barrido (DSC), y ningún cambio
significativo de color ni formación de películas por troquelado
tras su compresión. En un pH de 4,0, la forma polimórfica del
invento tiene una solubilidad muy similar a la del hidrobromuro
preferido de la citada Patente Europea 0776323, pero, en el pH más
biológicamente significativo de 6,0, su solubilidad aumenta a 478
mg/ml, siendo 2,90 mg/ml la del hidrobromuro.
Las propiedades precedentes hacen que la forma
polimórfica del invento sea eminentemente adecuada para la
preparación de composiciones farmacéuticas, particularmente aquéllas
en una forma de dosificación sólida o líquida. Por lo tanto, de
acuerdo con un aspecto más del presente invento, se proporcionan la
forma polimórfica del invento y composiciones farmacéuticas de la
misma para uso como medicamentos.
El presente invento proporciona además
procedimientos para la preparación de dicha forma polimórfica, sea
en un único disolvente o sea reprocesando en un disolvente
diferente el producto inicialmente formado. El reprocesamiento
consiste típicamente en hacer refluir en un disolvente diferente el
producto inicialmente formado y luego aislar la forma polimórfica
deseada.
La forma polimórfica del invento puede obtenerse,
por ejemplo, mediante:
(i) tratamiento de una disolución de
3-[N-metil-2(R)-pirro-lidinilmetil]-5-(2-fenilsulfoniletil)-1H-indol
en un primer disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, acetona o
tetrahidrofurano, con ácido sulfúrico concentrado, típicamente a una
temperatura de -2 a 2ºC, seguido de calentamiento bajo reflujo en el
mismo disolvente; o mediante
(ii) tratamiento de una disolución de
3-[N-metil-2(R)-pirro-lidinilmetil]-5-(2-fenilsulfoniletil)-1H-indol
en un primer disolvente adecuado, típicamente acetona, con ácido
sulfúrico concentrado, típicamente a una temperatura de -2 a 2ºC,
seguido del aislamiento de la suspensión resultante y su
reprocesamiento en un segundo disolvente adecuado, tal como, por
ejemplo, tetrahidrofurano.
En ambos casos, se enfría la disolución
resultante y se aisla la forma polimórfica deseada. Puede emplearse
una siembra para provocar la cristalización, pero esto es
normalmente innecesario.
De acuerdo con un aspecto más del presente
invento, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden
la forma polimórfica de hemisulfato del invento junto con un
excipiente, agente diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Por lo tanto, el compuesto del invento puede ser
administrado solo pero, en general, se administrará mezclado con
un excipiente, agente diluyente o vehículo farmacéutico adecuado,
seleccionado de acuerdo con la vía de administración prevista y la
práctica farmacéutica estándar.
Por ejemplo, el compuesto del invento puede ser
administrado oral, bucal o sublingualmente en forma de comprimidos,
cápsulas, óvulos, elixires, disoluciones o suspensiones, adecuadas
para aplicaciones de liberación inmediata, retardada o controlada,
opcionalmente con agentes saboreadores y/o colorantes. El compuesto
puede ser también administrado mediante inyección
intracavitaria.
Dichos comprimidos pueden contener excipientes
tales como celulosa microcristalina, lactosa, citrato sódico,
carbonato cálcico, fosfato cálcico dibásico o glicina, agentes
disgregantes tales como almidón (preferiblemente almidón de maíz,
patata o tapioca), almidón-glicolato sódico,
croscarmelosa sódica y ciertos silicatos complejos, y agentes
aglutinantes para granulación tales como polivinilpirrolidona,
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC),
sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, pueden incluirse agentes
lubricantes tales como estearato magnésico, ácido esteárico,
behenato de glicerilo y talco.
Pueden emplearse también composiciones sólidas de
un tipo similar como cargas para cápsulas de gelatina. A este
respecto, los excipientes preferidos incluyen lactosa, almidón, una
celulosa, lactosa o un polietilenglicol de alto peso molecular.
Para suspensiones y/o elixires acuosos, el compuesto puede ser
combinado con diversos agentes edulcorantes o saboreadores, con
colorantes, con agentes emulsionantes y/o de puesta en suspensión,
y con agentes diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol,
glicerol y combinaciones de los mismos.
El compuesto puede ser también administrado
parenteralmente, tal como, por ejemplo, intravenosa,
intraarterial,intraperitoneal, intratecal, intraventricular,
intraesternal, intracraneal, intramuscular o subcutáneamente, o
puede ser administrado mediante técnicas de infusión. Se utiliza
mejor en forma de una disolución acuosa estéril que puede contener
otras sustancias, tales como, por ejemplo, sales o glucosa
suficientes para que la disolución sea isotónica con respecto a la
sangre. Si es necesario, las disoluciones acuosas pueden ser
adecuadamente tamponadas, preferiblemente a un pH de 3 a 9. La
preparación de formulaciones parenterales adecuadas bajo
condiciones estériles es llevada fácilmente a cabo mediante técnicas
farmacéuticas estándares bien conocidas por los expertos en este
campo técnico.
Para las administraciones oral y parenteral a
pacientes humanos, el nivel de dosificación diario de los
compuestos de fórmula (I) será normalmente de 0,01 mg a 20 mg/kg
(en dosis únicas o divididas).
De este modo, los comprimidos o cápsulas del
compuesto del invento pueden contener de 0,5 mg a 0,5 g de compuesto
activo para su administración de una en una o de dos o más a la
vez, según sea apropiado. En cualquier caso, el médico determinará
la dosificación real que sea más adecuada para un paciente
individual, dosificación que podrá variar con la edad, el peso y la
respuesta del paciente concreto. Las dosificaciones anteriores son
ejemplares del caso medio. Por supuesto, puede haber casos
individuales en que se alcancen intervalos de dosificación mayores o
menores, y dichos intervalos están dentro del alcance de este
invento.
El compuesto del invento puede ser también
administrado intranasalmente o por inhalación, y será
convenientemente proporcionado en forma de una presentación en
inhalador de polvos secos o en pulverizador de aerosoles desde un
recipiente, bomba, pulverizador o nebulizador presurizado usando un
agente propulsor adecuado, tal como, por ejemplo,
diclorodifluorometano, triclorofluorometano,
diclorotetrafluoroetano, un hidrofluoroalcano, tal como
1,1,1,2-tetrafluoroetano [HFA 134A (marca
comercial)] o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano [HFA
227EA (marca comercial)], dióxido de carbono, u otro gas adecuado.
En el caso de un aerosol presurizado, puede determinarse la unidad
de dosificación proporcionando una válvula que suministre una
cantidad calibrada. El recipiente, bomba, pulverizador o
nebulizador presurizado puede contener una disolución o suspensión
del compuesto activo usando como disolvente, por ejemplo, una mezcla
de etanol y el agente propulsor, mezcla que puede contener además
un agente lubricante, tal como, por ejemplo, trioleato de sorbitán.
Para uso en un inhalador o un insuflador, pueden formularse
cápsulas y cartuchos (preparados, por ejemplo, a partir de
gelatina) para que contengan una mezcla pulverulenta del compuesto y
una base pulverulenta adecuada, tal como lactosa o almidón.
Las formulaciones en forma de aerosol o de polvo
seco son preferiblemente preparadas para que cada dosis calibrada de
"ráfaga" que se suministre al paciente contenga de 25 \mug a
10 mg de un compuesto de fórmula (I). Con un aerosol, la dosis
diaria global estará en el intervalo de 100 \mug a 10 mg, cantidad
que podrá ser administrada en una sola dosis o, más normalmente, en
dosis divididas a lo largo del día.
Alternativamente, el compuesto del invento puede
ser administrado en forma de supositorio rectal o vaginal o puede
ser aplicado tópicamente en forma de loción, disolución, crema,
ungüento, o polvo para uso externo. El compuesto puede ser también
administrado transdérmicamente, por ejemplo, por medio de un parche
cutáneo, o por vía ocular.
Para administración ocular, el compuesto puede
ser formulado en forma de suspensiones micronizadas en disolución
salina estéril, isotónica y con pH ajustado, o, preferiblemente, en
forma de disoluciones en disolución salina estéril, isotónica y con
pH ajustado, opcionalmente en combinación con un conservante, tal
como cloruro de benzalconio. Alternativamente, puede ser formulado
en un ungüento, tal como vaselina.
Para aplicación tópica a la piel, el compuesto
del invento puede ser formulado en forma de ungüento adecuado que
contenga el compuesto activo suspendido o disuelto en, por ejemplo,
una mezcla de uno o más de los compuestos siguientes: aceite
mineral, parafina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, un
compuesto de polioxietileno-polioxipropileno, cera
emulsiva, y agua. Alternativamente, puede ser formulado en forma de
loción o crema adecuada, suspendido o disuelto en, por ejemplo, una
mezcla de uno o más de los compuestos siguientes: aceite mineral,
monoestearato de sorbitán, un polietilenglicol, parafina líquida,
polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico,
2-octildodecanol, alcohol bencílico, y agua.
De acuerdo con el invento, las composiciones
particularmente preferidas incluyen comprimidos convencionales, de
liberación controlada y de dispersión rápida, y disoluciones
intranasales e intravenosas, todos los cuales pueden prepararse
fácilmente por medios convencionales usando la forma polimórfica del
invento.
Finalmente, el invento proporciona el uso de la
forma polimórfica de hemisulfato del invento para fabricar un
medicamento para el tratamiento curativo o profiláctico de un
estado médico para el que se prescribe un agonista de receptores
5-HT_{1}, y un método de tratamiento curativo o
profiláctico de un estado médico para el que se prescribe un
agonista de receptores 5-HT_{1}, que comprende la
administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma
polimórfica de hemisulfato del invento. Dichos estados incluyen
migraña y estados asociados tales como cefalea en racimos,
hemicránea paroxística crónica y cefalea asociada con un trastorno
vascular, depresión, ansiedad, un trastorno relativo a la comida,
obesidad, abuso de fármacos, hipertensión y emesis.
La preparación de la forma polimórfica de
hemisulfato del invento y de composiciones farmacéuticas de la
misma se ilustra mediante los ejemplos siguientes.
Se trató una disolución de
3-[N-metil-2(R)-pirro-lidinilmetil]-5-(2-fenilsulfoniletil)-1H-indol
(14 g) en ace-tona (221 ml), calentada a reflujo,
con una disolución de ácido sulfúrico al 98% (1,795 g) en acetona
(59 ml), añadiéndose gota a gota esta disolución de ácido a lo
largo de 50 minutos. La suspensión resultante fue agitada a reflujo
durante 2 horas y fue después enfriada a 0ºC durante 1 hora, y el
sólido resultante fue luego recogido por filtración, lavado con
acetona (42 ml) y secado in vacuo (14,74 g). La sal aislada
mostró por DSC un único proceso endotérmico a 226ºC, lo que era
coherente con la forma polimórfica deseada.
Se trató una disolución de
3-[N-metil-2(R)-pirro-lidinilmetil]-5-(2-fenilsulfoniletil)-1H-indol
(14 g) en te-trahidrofurano (100 ml), enfriada en
un baño de hielo, con una disolución de ácido sulfúrico al 98%
(1,795 g) en tetrahidrofurano (35 ml), añadiéndose esta disolución
de ácido en partes alícuotas a lo largo de aproximadamente 1 hora.
La mezcla resultante fue calentada a la temperatura ambiental,
diluida con más tetrahidrofurano (60 ml), calentada luego a reflujo
y mantenida a esta temperatura durante la noche. La suspensión
resultante fue enfriada en un baño de hielo y fue dejada en
suspensión durante 30 minutos, y el sólido resultante fue luego
separado por filtración, lavado con tetrahidrofurano (20 ml) y
secado in vacuo (15,28 g). La sal aislada mostró por DSC un
único proceso endotérmico a 226ºC, lo que era coherente con la forma
polimórfica deseada.
Se disolvió
3-[N-metil-2(R)-pirrolidinilmetil]-5-(2-fenilsulfoniletil)-1H-indol
(344,3 g; 0,9 moles) en acetona (4 l) y se filtró la disolución,
realizándose un lavado con acetona (2,89 l). Se añadió ácido
sulfúrico (43,8 g; 0,438 moles) a la disolución a una temperatura
de -2 a 2ºC. Se formó una suspensión granular. Se filtró este
material, realizándose un lavado con acetona (2 x 350 ml) para
producir un hemisulfato de morfología mixta (381,5 g; 98%). La sal
fue secada y fue triturada en un mortero, y luego se resuspendieron
370 g de la misma en tetrahidrofurano (2,96 l) a reflujo durante 20
horas. La mezcla fue enfriada y filtrada, y el sólido separado por
filtración fue lavado con tetrahidrofurano (200 ml) y fue secado
in vacuo a 50ºC (361 g; 97,6%). La sal aislada mostró un
único proceso endotérmico a 226ºC (por DSC) y un espectro IR
(pastilla de KBr) que eran coherentes con la forma polimórfica
deseada.
El hemisulfato (1,5 g) de morfología mixta
obtenido mediante el método del Ejemplo 3 fue suspendido en etanol
(30 ml) a reflujo durante 23 horas. La mezcla fue enfriada y luego
filtrada, y el sólido separado por filtración fue lavado con etanol
(1 ml) y fue secado in vacuo a 50ºC. La sal aislada mostró
por DSC un único proceso endotérmico a 226ºC, lo que era coherente
con la forma polimórfica deseada.
El hemisulfato (1,5 g) de morfología mixta
obtenido mediante el método del Ejemplo 3 fue suspendido en
isopropanol (30 ml) a reflujo durante 23 horas. La mezcla fue
enfriada y luego filtrada, y el sólido separado por filtración fue
lavado con isopropanol (1 ml) y fue secado in vacuo a 50ºC.
La sal aislada mostró por DSC un único proceso endotérmico a 226ºC,
lo que era coherente con la forma polimórfica deseada.
El hemisulfato (1,5 g) de morfología mixta
obtenido mediante el método del Ejemplo 3 fue suspendido en etanol
desnaturalizado con metanol, para uso industrial (IMS; del inglés,
Industrial Methylated Spirit) (30 ml), a
reflujo durante 23 horas. La mezcla fue enfriada y luego filtrada,
y el sólido separado por filtración fue lavado con IMS (1 ml) y fue
secado in vacuo a 50ºC. La sal aislada mostró por DSC un único
proceso endotérmico a 226ºC, lo que era coherente con la forma
polimórfica deseada.
Comprimidos para administración
oral
| A. Compresión directa | |
| mg/comprimido | |
| Ingrediente activo | 24,24 |
| Celulosa microcristalina (Farm. Eur.*) | 50,00 |
| Lactosa (Farm. Eur.) | 121,76 |
| Croscarmelosa sódica NF** | 2,00 |
| Estearato magnésico (Farm. Eur.) | 2,00 |
| (*) Farmacopea Europea | |
| (**) Farmacopea Holandesa |
El ingrediente activo es tamizado y es mezclado
con los demás componentes. La mezcla resultante es comprimida en
forma de comprimidos usando una prensa revólver para comprimidos
(Manesty Betapress) provista de troqueles cóncavos normales de 6
mm. Los comprimidos resultantes pueden ser revestidos con una
película de un apropiado material para revestimientos en forma de
película.
| B. Granulación en estado húmedo | |
| mg/comprimido | |
| Ingrediente activo | 48,48 |
| Lactosa (Farm. Eur.) | 64,02 |
| Almidón de maíz (Farm. Eur.) | 21,00 |
| Polivinilpirrolidona (disolución al 5% en | 7,50 |
| peso/volumen) | |
| Croscarmelosa sódica NF | 7,50 |
| Estearato magnésico (Farm. Eur.) | 1,50 |
Se disuelve la polivinilpirrolidona en agua
purificada hasta una concentración apropiada. El ingrediente activo
es tamizado y es mezclado con todos los demás componentes salvo el
estearato magnésico. Se añaden volúmenes adecuados de la disolución
de polivinilpirrolidona y se granulan los polvos. Después de ser
secados, los gránulos son tamizados y son mezclados con el estearato
magnésico. Los gránulos son luego comprimidos en forma de
comprimidos usando troqueles de diámetro adecuado.
Pueden prepararse comprimidos con otras
concentraciones alterando la relación de ingrediente activo a
excipientes o alterando el peso de compresión y usando troqueles
que se ajusten al mismo.
| Comprimido de liberación controlada | |
| mg/comprimido | |
| Ingrediente activo | 48,48 |
| Lactosa (Farm. Eur.) | 49,52 |
| Hidroxipropilmetilcelulosa (Farm. Eur.) | 100,00 |
| Estearato magnésico (Farm. Eur.) | 2,00 |
El ingrediente activo es tamizado y es mezclado
con los demás componentes. La mezcla resultante es comprimida en
forma de comprimidos usando una prensa revólver para comprimidos
(Manesty Betapress) provista de troqueles cóncavos normales de 8
mm. Los comprimidos resultantes pueden ser revestidos con una
película de un apropiado material para revestimientos en forma de
película.
| Comprimido de dispersión rápida | |
| mg/ comprimido | |
| Ingrediente activo | 24,24 |
| Gelatina (Farm. Eur.) | 3,44 |
| MManitol (Farm. Eur. | 2,50 |
| Aspartamo (Farm. Eur.) | 0,31 |
| Cápsulas | |
| mg/cápsula | |
| Ingrediente activo | 18,18 |
| Lactosa (Farm. Eur.) | 208,89 |
| Almidón de maíz (Farm. Eur.) | 69,63 |
| Sílice anhidra coloidal (Farm. Eur.) | 0,30 |
| Estearato magnésico (Farm. Eur.) | 3,00 |
| Peso de la carga | 300,00 |
El ingrediente activo es tamizado y es mezclado
con los demás componentes. La mezcla es cargada en cápsulas de
gelatina dura de tamaño nº 2 usando la maquinaria adecuada. Pueden
prepararse otras dosis alterando el peso de la carga y, si es
necesario, cambiando el tamaño de las cápsulas para que se ajuste
al mismo.
| Comprimidos sublinguales | |
| mg/ comprimido | |
| Ingrediente activo | 1,21 |
| Lactosa (Farm. Eur.) | 25,00 |
| Almidón de maíz (Farm. Eur.) | 25,00 |
| Manitol (Farm. Eur.) | 25,00 |
| Croscarmelosa sódica NF | 3,00 |
| Estearato magnésico (Farm. Eur.) | 0,80 |
El ingrediente activo es tamizado por medio de un
tamiz adecuado, mezclado con los excipientes, y comprimido usando
troqueles adecuados. Pueden prepararse comprimidos con otras
concentraciones alterando la relación de ingredientes activos a
excipientes o alterando el peso de compresión y usando troqueles que
se ajusten al mismo.
| Disolución intranasal | |
| mg/ml | |
| Ingrediente activo | 60 |
| Glicerol | 5 |
| Ácido ascórbico | 0,5 |
El pH de la formulación es ajustado a un valor de
4,0 a 5,0, preferiblemente de aproximadamente 4,5, usando una
disolución acuosa de hidróxido sódico.
| Disolución intravenosa | |
| mg/ml | |
| Ingrediente activo | 10 |
| Cloruro sódico | 9 |
El pH de la formulación es ajustado a un valor de
aproximadamente 6,0 utilizando una disolución acuosa de hidróxido
sódico.
(a)
PXRD
El diagrama de PXRD se obtuvo utilizando un
difractómetro Siemens D5000 provisto de un dispositivo cambiador de
muestras automático, un goniómetro theta-theta,
rendijas automáticas para divergencia de haces, un monocromador
secundario y un contador de centelleo. La muestra fue preparada para
el análisis llenando con la muestra pulverulenta una cavidad de 12
mm de diámetro y 0,25 mm de profundidad que había sido creada por
corte en un portaobjetos de lámina de silicio para muestras. La
muestra fue hecha girar mientras era sometida a la acción de la
radiación K-alfa_{1} del cobre (\lambda =
0,15046 nm), haciéndose funcionar el tubo de rayos X a 40 kV/40 mA.
El análisis fue llevado a cabo con el goniómetro funcionando en un
modo de barrido continuo ajustado a una cuenta de 5 segundos por
paso de 0,02º a lo largo de un intervalo de 2-theta
de 2º a 55º. Para la identificación de los picos principales (grado
2\theta) vistos en cada diagrama (Figura 1, en la que "P226"
es la forma polimórfica del invento y "cps" es cuentas por
segundo), vide supra.
(b) Espectroscopía
IR
El espectro IR se determinó a lo largo del
intervalo de números de onda (\nu) de 4.000 a 400 cm^{-1}
utilizando un espectrofotómetro infrarrojo por transformada de
Fourier (FT-IR; del inglés, Fourier
transform-infrared), Nicolet 800, provisto de
un detector de d-TGS. El espectro fue adquirido de
una preparación de la muestra en forma de pastilla de KBr, con una
resolución de 2 cm^{-1}. Para la identificación de los valores de
de las bandas de absorción significativas (Figura 2, en la que
"P226" es la forma polimórfica del invento), vide
supra.
(c) Calorimetría diferencial de
barrido
Se analizó una muestra (aproximadamente 3 mg) de
P226 usando un equipo Perkin-Elmer DSC7 con un
dispositivo controlador TAC7/DX del analizador térmico ajustado a
una velocidad de barrido de 20ºC por minuto a lo largo del
intervalo de 25ºC a 300ºC. Para la identificación del proceso
endotérmico (Figura 3, en la que "P226" es la forma polimórfica
del invento), vide supra.
Las sorciones de humedad de las tres formas
polimórficas conocidas (forma \alpha, forma \beta y presente
invento) del hemisulfato de
3-[N-metil-2(R)-pirrolidinilmetil]-5-(2-fe-nilsulfoniletil)-1H-indol
fueron determinadas utilizando un analizador automatizado de
sorción por sorción dinámica de vapor (DVS; del inglés,
Dynamic Vapour Sorption), Modelo
DVS-1, fabricado por Surface Measurements Systems
Ltd., Gran Bretaña.
Cada forma polimórfica fue analizada pesando de
forma precisa aproximadamente 25 mg en el crisol de muestras, el
cual fue luego expuesto a ambientes con valores de humedad relativa
(HR) en el intervalo de 0 a 75%. La temperatura de análisis fue
30ºC y el caudal de nitrógeno fue 200 cm^{3}/min.
La Figura 4, en la que "P142" es la forma
polimórfica \beta, "P185" es la forma polimórfica \alpha y
"P226" es la forma polimórfica del invento, ilustra las
isotermas de sorción de humedad de las tres formas polimórficas de
la sal hemisulfato del
3-[N-metil-2(R)-pirrolidinilmetil]-5-(2-fenilsulfonil-etil)-1H-indol.
Los datos muestran que la forma polimórfica del invento es
notablemente menos higroscópica que la forma \alpha o \beta
particularmente en una HR superior a 40%.
Se reexaminó por PXRD y DSC una muestra de la
forma polimórfica que había sido almacenada durante siete meses bajo
condiciones ambientales y se halló que había permanecido totalmente
inalterada; es decir, no había tenido lugar ninguna conversión
polimórfica durante el periodo en cuestión.
\newpage
La compresión de una muestra de la forma
polimórfica del invento con una prensa de sobremesa para muestras
para análisis IR (Graseby Specac, Modelo 15.001), a una presión de
5 toneladas durante 1 minuto y utilizando un conjunto de matriz y
troquel de 13 mm, no produjo ningún cambio significativo de color ni
evidencia de formación de película por troquelado.
Se halló que, en un pH de 4,0, la forma
polimórfica del invento tenía una solubilidad comparable a la del
hidrobromuro preferido que se describe en la Patente Europea nº
0776323. Sin embargo, en un pH de 6,0, su solubilidad aumentó hasta
478 mg/ml, siendo sólo 2,90 mg/ml la del hidrobromuro.
Claims (16)
1. Una forma polimórfica cristalina de un
compuesto de fórmula (I)
caracterizada por un diagrama de
difracción de rayos X en polvo, obtenido al utilizar la radiación
K-alfa_{1} del cobre (\lambda = 0,15046 nm),
que presenta picos principales a 9,28, 10,38, 11,37, 12,40, 16,84,
17,46, 17,53, 17,78, 17,98, 19,48, 20,70, 21,29, 21,45, 22,21,
22,64, 23,08, 25,20 y
25,79.
2. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1, que se caracteriza además por un espectro infrarrojo,
obtenido de una pastilla de KBr, que presenta bandas de absorción
significativas a \nu = 3.385,3, 3.172,0, 3.143,8, 3.058,0,
3.022,6, 2.954,8, 2.928,3, 2.893,5, 2.650,7, 2.436,4, 1.622,6,
1.584,1, 1.480,8, 1.445,6, 1.362,4, 1.354,4, 1.304,8, 1.246,0,
1.229,9, 1.164,3, 1.149,6, 1.137,5, 1.087,1, 1.071,7, 1.019,5,
958,9, 929,8, 899,1, 878,9, 842,6, 793,8, 759,3, 751,4, 731,3,
690,4, 619,9, 606,3, 564,9, 533,7, 512,2, 503,6, 485,3, 457,5 y
428,9 cm^{-1}.
3. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
2, que se caracteriza además por una huella en calorimetría
diferencial de barrido (DSC) que presenta un proceso endotérmico
agudo a 226ºC.
4. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3
junto con un excipiente, agente diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
5. Una composición farmacéutica de acuerdo con la
Reivindicación 4, que está en una forma de dosificación sólida o
líquida.
6. Una composición farmacéutica de acuerdo con la
Reivindicación 5, que es un comprimido convencional, de liberación
controlada o de dispersión rápida, o una disolución intranasal o
intravenosa.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 3, o una composición farmacéutica de acuerdo
con cualquiera de las Reivindicaciones 4 a 6, para uso como un
medicamento.
8. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3 para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento curativo o profiláctico de un
estado médico para el que se prescribe un agonista de receptores
5-HT_{1}.
9. Un uso de acuerdo con la Reivindicación 8, en
el que el estado médico es migraña o un estado asociado tal como
cefalea en racimos, hemicránea paroxística crónica o cefalea
asociada con un trastorno vascular.
10. Un uso de acuerdo con la Reivindicación 8, en
el que el estado médico es depresión, ansiedad, un trastorno
relativo a la comida, obesidad, abuso de fármacos, hipertensión o
emesis.
11. Un procedimiento para la preparación de una
forma polimórfica cristalina de un compuesto de fórmula (I)
caracteriza da por un diagrama de difracción de rayos X en
polvo, obtenido al utilizar la radiación
K-alfa_{1} del cobre (\lambda = 0,15046 nm),
que presenta picos principales a 9,28, 10,38, 11,37, 12,40, 16,84,
17,46, 17,53, 17,78, 17,98, 19,48, 20,70, 21,29, 21,45, 22,21,
22,64, 23,08, 25,20 y 25,79,
que comprende el tratamiento de una disolución de
un compuesto de fórmula (II)
en un primer disolvente adecuado con ácido
sulfúrico concentrado, seguido
de
(a) calentar bajo reflujo en el primer disolvente
adecuado, enfriar, y aislar la forma polimórfica deseada; o
(b) aislar la suspensión resultante, recogerla en
un segundo disolvente adecuado, calentar bajo reflujo, enfriar, y
aislar la forma polimórfica deseada.
12. Un procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 11(a), en el que el primer disolvente
adecuado es acetona o tetrahidrofurano.
13. Un procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 11(b), en el que el primer disolvente
adecuado es acetona o tetrahidrofurano, y el segundo disolvente
adecuado es acetona, tetrahidrofurano, etanol, isopropanol, o etanol
desnaturalizado con metanol, para uso industrial (IMS).
14. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las Reivindicaciones 11 a 13, en el que la cristalización de la
forma polimórfica deseada es provocada por siembra.
15. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las Reivindicaciones 11 a 14, en el que la forma polimórfica así
obtenida se caracteriza además por un espectro infrarrojo,
obtenido de una pastilla de KBr, que presenta bandas de absorción
significativas a \nu = 3.385,3, 3.172,0, 3.143,8, 3.058,0,
3.022,6, 2.954,8, 2.928,3, 2.893,5, 2.650,7, 2.436,4, 1.622,6,
1.584,1, 1.480,8, 1.445,6, 1.362,4, 1.354,4, 1.304,8, 1.246,0,
1.229,9, 1.164,3, 1.149,6, 1.137,5, 1.087,1, 1.071,7, 1.019,5,
958,9, 929,8, 899,1, 878,9, 842,6, 793,8, 759,3, 751,4, 731,3,
690,4, 619,9, 606,3, 564,9, 533,7, 512,2, 503,6, 485,3, 457,5 y
428,9 cm^{-1}.
16. Un procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 15, en el que la forma polimórfica de hemisulfato
así obtenida se caracteriza además por una huella en DSC que
presenta un proceso endotérmico agudo a 226ºC.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9922963.5A GB9922963D0 (en) | 1999-09-28 | 1999-09-28 | Polymorphic salt |
| GB9922963 | 1999-09-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2200911T3 true ES2200911T3 (es) | 2004-03-16 |
Family
ID=10861767
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES00954864T Expired - Lifetime ES2200911T3 (es) | 1999-09-28 | 2000-09-14 | Sal polimorfica de un farmaco anti-migraña. |
Country Status (50)
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060025387A1 (en) * | 1998-12-23 | 2006-02-02 | Cytoscan Sciences Llc | Compositions and methods for the treatment of disorders of the central and peripheral nervous systems |
| US8722668B2 (en) * | 1998-12-23 | 2014-05-13 | Daryl W. Hochman | Methods and compositions for the treatment of neuropathic pain and neuropsychiatric disorders |
| US7214711B2 (en) * | 1998-12-23 | 2007-05-08 | Neurotherapeutics Pharma Llc | Method of treating migraine headache without aura |
| US8008283B2 (en) * | 1998-12-23 | 2011-08-30 | Neurotherapeutics Pharma, Inc. | Methods and compositions for the treatment of neuropsychiatric disorders |
| GB0018968D0 (en) * | 2000-08-02 | 2000-09-20 | Pfizer Ltd | Particulate composition |
| US7132549B2 (en) | 2003-05-30 | 2006-11-07 | Pfizer Inc. | Process |
| GB0312478D0 (en) * | 2003-05-30 | 2003-07-09 | Pfizer Ltd | Improved process |
| EP1819323B2 (en) * | 2004-12-03 | 2023-03-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pharmaceutical composition containing an anti-nucleating agent |
| JP2009511629A (ja) * | 2005-10-17 | 2009-03-19 | ニューロセラピューティクス ファーマ， インコーポレイテッド | 中枢神経系疾患の調節に有用な利尿薬様化合物類似体 |
| KR100814109B1 (ko) * | 2006-01-09 | 2008-03-14 | 한국생명공학연구원 | 로다닌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로함유하는 약학적 조성물 |
| TWI394753B (zh) * | 2006-03-17 | 2013-05-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | 新穎替妥牟拉（ｔｅｔｏｍｉｌａｓｔ）晶體 |
| WO2010116386A2 (en) * | 2009-04-08 | 2010-10-14 | Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | Novel polymorph of eletriptan hydrobromide and process for the preparation thereof |
| US9649311B2 (en) | 2009-10-26 | 2017-05-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Solid pharmaceutical compositions containing an integrase inhibitor |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5545644A (en) | 1990-10-15 | 1996-08-13 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| US5559246A (en) | 1990-10-15 | 1996-09-24 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| US5607951A (en) | 1990-10-15 | 1997-03-04 | Pfizer Inc | Indole derivatives |
| US5559129A (en) | 1990-10-15 | 1996-09-24 | Pfizer Inc | Indole derivatives |
| PL170330B1 (pl) * | 1990-10-15 | 1996-11-29 | Pfizer | Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu PL PL PL PL PL PL |
| US5578612A (en) | 1990-10-15 | 1996-11-26 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| GB9417310D0 (en) * | 1994-08-27 | 1994-10-19 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US5998462A (en) * | 1996-12-16 | 1999-12-07 | Allelix Biopharmaceuticals Inc. | 5-alkyl indole compounds |
| HUP0004468A3 (en) | 1997-07-03 | 2004-07-28 | Pfizer | Pharmaceutical compositions containing eletriptan hemisulphate and caffeine |
-
1999
- 1999-09-28 GB GBGB9922963.5A patent/GB9922963D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-07-25 TW TW089114850A patent/TWI265926B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-07-28 PA PA20008498901A patent/PA8498901A1/es unknown
- 2000-08-10 CO CO00059853A patent/CO5180567A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-09-14 OA OA1200200077A patent/OA12024A/en unknown
- 2000-09-14 AT AT00954864T patent/ATE246185T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-09-14 GE GE4699A patent/GEP20043365B/en unknown
- 2000-09-14 SI SI200030165T patent/SI1233960T1/xx unknown
- 2000-09-14 YU YU2602A patent/YU2602A/sh unknown
- 2000-09-14 EP EP00954864A patent/EP1233960B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-14 IL IL14715400A patent/IL147154A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-09-14 DZ DZ003254A patent/DZ3254A1/fr active
- 2000-09-14 AP APAP/P/2002/002457A patent/AP2004A/en active
- 2000-09-14 KR KR10-2002-7003963A patent/KR100479897B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-14 HK HK03100144.2A patent/HK1048628B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-09-14 HU HU0202821A patent/HUP0202821A3/hu unknown
- 2000-09-14 HR HR20020270A patent/HRP20020270B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-09-14 TR TR2002/00804T patent/TR200200804T2/xx unknown
- 2000-09-14 UA UA2002032432A patent/UA72272C2/uk unknown
- 2000-09-14 PT PT00954864T patent/PT1233960E/pt unknown
- 2000-09-14 NZ NZ516093A patent/NZ516093A/xx unknown
- 2000-09-14 BR BR0014272-7A patent/BR0014272A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-09-14 MX MXPA02003311A patent/MXPA02003311A/es active IP Right Grant
- 2000-09-14 DE DE60004262T patent/DE60004262T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-14 EE EEP200200171A patent/EE200200171A/xx unknown
- 2000-09-14 DK DK00954864T patent/DK1233960T3/da active
- 2000-09-14 CZ CZ2002971A patent/CZ2002971A3/cs unknown
- 2000-09-14 PL PL00354960A patent/PL354960A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-09-14 JP JP2001526529A patent/JP3795395B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-14 SK SK398-2002A patent/SK3982002A3/sk unknown
- 2000-09-14 EA EA200200302A patent/EA004510B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-09-14 CN CNB00810798XA patent/CN1155594C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-14 AU AU67213/00A patent/AU779580B2/en not_active Ceased
- 2000-09-14 ES ES00954864T patent/ES2200911T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-14 CA CA002379572A patent/CA2379572C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-14 WO PCT/IB2000/001305 patent/WO2001023377A2/en not_active Ceased
- 2000-09-19 US US09/664,946 patent/US6369094B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-25 EG EG20001216A patent/EG24143A/xx active
- 2000-09-26 AR ARP000105032A patent/AR025779A1/es active IP Right Grant
- 2000-09-26 PE PE2000001010A patent/PE20010662A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-09-26 MY MYPI20004476A patent/MY121170A/en unknown
- 2000-09-26 GT GT200000159A patent/GT200000159A/es unknown
- 2000-09-27 TN TNTNSN00187A patent/TNSN00187A1/fr unknown
-
2001
- 2001-12-10 CU CU20010293A patent/CU23200A3/es not_active IP Right Cessation
- 2001-12-19 BG BG106240A patent/BG65161B1/bg unknown
-
2002
- 2002-01-08 IS IS6223A patent/IS2162B/is unknown
- 2002-01-24 CR CR6561A patent/CR6561A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-03-15 MA MA26556A patent/MA26821A1/fr unknown
- 2002-03-26 ZA ZA200202406A patent/ZA200202406B/en unknown
- 2002-03-26 NO NO20021525A patent/NO321936B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2200911T3 (es) | Sal polimorfica de un farmaco anti-migraña. | |
| ES2453164T3 (es) | Cristales que incluyen una sal de ácido málico de N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-1,2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida, procedimientos para su preparación y sus composiciones | |
| US20110009368A1 (en) | Solid forms of tenofovir disoproxil | |
| ES2224701T3 (es) | Bromhidrato de eletriptano monohidratado. | |
| US8124640B2 (en) | Pharmaceutical composition based on idazoxan, salts, hydrates or polymorphs thereof | |
| CN101597271A (zh) | 艾拉莫德的衍生物,其制备方法和药物应用 | |
| ES2208565T3 (es) | Mesilato de 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina y polimorfos. | |
| US20070293674A1 (en) | Novel Saperconazole Crystalline Forms and Related Processes, Pharmaceutical Compositions and Methods | |
| WO2004076403A1 (en) | Sumatriptan crystalline forms, pharmaceutical compositions and methods |