ES2200988T3 - Procedimiento para la obtencion de un derivado de triazolintiona. - Google Patents

Procedimiento para la obtencion de un derivado de triazolintiona.

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ES2200988T3 ES00991158T ES00991158T ES2200988T3 ES 2200988 T3 ES2200988 T3 ES 2200988T3 ES 00991158 T ES00991158 T ES 00991158T ES 00991158 T ES00991158 T ES 00991158T ES 2200988 T3 ES2200988 T3 ES 2200988T3
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Achim Hupperts
Michael Ruther
Manfred Jautelat
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    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

Procedimiento para la obtención de 2-(1-cloro- cicloprop-1-il)-1-(2-cloro-fenil)-3-(4, 5-dihidro-1, 2, 4- triazol-5-tiono-1-il)-propan-2-ol de la fórmula caracterizado porque en una primera etapa se hace reaccionar el 2(1-cloro- cicloprop-1-il)-2-(2¿-cloro-bencil)-oxirano de la fórmula en primer lugar con hidrato de hidrazina en presencia de hidrocarburo aromático, en caso dado en mezcla con acetonitrilo y a continuación se hace pasar a su través cloruro de hidrógeno, o se extrae con ácido clorhídrico acuoso, a continuación en una segunda etapa, se trata el hidrocloruro de la 2-(1-cloro-cicloprop-1-il)-3-(2-cloro- fenil)-2-hidroxi-propil-1-hidrazina.

Description

Procedimiento para la obtención de un derivado de triazolintiona.
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la obtención del 2-(1-cloro-cicloprop-1-il)-1-(2-cloro-fenil)-3-(4,5-dihidro-1,2,4- triazol-5-tiono-1-il)-propan-2-ol, que es conocido como producto activo con propiedades microbicidas, especialmente fungicidas.
Se sabe ya que puede obtenerse el 2-(1-cloro-cicloprop-1-il)-1-(2-cloro- fenil)-3-(4,5-dihidro-1,2,4-triazol-5-tiono-1-il)-propan-2-ol por reacción, en primer lugar, del 3-cloro-2-(1-cloro-cicloprop-1-il)-1-(2-cloro-fenil)-propan-2- ol con hidrato de hidrazina, en caso de presencia de un disolvente orgánico inerte, tal como alcohol, éter o nitrilo, a continuación se hace reaccionar la 2-(1-cloro- cicloprop-1-il)-3-(2-cloro-fenil)-2-hidroxi-propil-1-hidrazina, formada, con formaldehído y con tiocianato de metal alcalino o de amonio y, finalmente, se hace reaccionar el 2-(1-cloro-cicloprop-1-il)-1-(2-cloro-fenil)- 2-hidroxi-3-(1,2,4-triazolidin-5-tiono-1-il)-propano, obtenido de este modo, con oxígeno, en presencia de azufre e hidróxido de potasio (véase la WO 99-18 087). La sucesión de la reacción puede representarse por medio del esquema de fórmulas siguientes:
1
El inconveniente de este procedimiento reside en que el compuesto de hidrazina, formado en la primera etapa, es relativamente inestable en estado libre. También es favorable el que, en el transcurso de la síntesis en varias etapas, se forman productos secundarios indeseables y el rendimiento es relativamente bajo para la fabricación a escala industrial. Además es perjudicial el que tiene lugar una sobre oxidación perturbadora en la realización de la tercera etapa, con lo cual se disocia azufre del producto objetivo.
Se ha encontrado ahora que puede obtenerse el 2-(1-cloro-cicloprop-1-il)- 1-(2-cloro-fenil)-3-(4,5-dihidro-1,2,4-triazol-5-tiono-1-il)-propan-2-ol de la fórmula
2
si
a) en una primera etapa se hace reaccionar el 2(1-cloro-cicloprop-1-il)-2- (2'-cloro-bencil)-oxirano de la fórmula
3
en primer lugar con hidrato de hidrazina en presencia de hidrocarburo aromático, en caso dado en mezcla con acetonitrilo y a continuación se hace pasar a su través cloruro de hidrógeno, o se extrae con ácido clorhídrico acuoso,
b) a continuación en una segunda etapa, se trata el hidrocloruro de la 2-(1- cloro-cicloprop-1-il)-3-(2-cloro-fenil)-2-hidroxi-propil-1-hidrazina, formado, de la fórmula
4
con hidróxido de metal alcalino en presencia de agua así como en presencia de hidrocarburo aromático, en caso dado en mezcla con un alcohol inferior, o en presencia de alquilcarboxilatos de alquilo y, a continuación se hace reaccionar, sucesivamente, con formaldehido y tiocianato de la fórmula
(IV),X-SCN
en la que
X significa sodio, potasio o amonio,
en presencia de agua así como en presencia de un hidrocarburo aromático, en caso dado en mezcla con un alcohol inferior, o en presencia de alquilcarboxilatos de alquilo así como, en caso dado, en presencia de un catalizador y
c) a continuación, en una tercera etapa, se hace reaccionar el 2-(1-cloro- cicloprop-1-il)-1-(2-cloro-fenil)-2-hidroxi-3-(1,2,4-triazolidin-5-tiono-1-il)- propano de la fórmula
5
con cloruro férrico(III) en presencia de ácido clorhídrico acuoso así como en presencia de un diluyente orgánico inerte.
Debe designarse como extraordinariamente sorprendente el que el derivado de triazolintiona de la fórmula (I) pueda obtenerse según el procedimiento de la invención con rendimientos mayores que en el caso de los métodos conocidos hasta ahora. También es inesperado el que prácticamente no se presenten reacciones secundarias perturbadoras en el transcurso de la síntesis en varias etapas.
El procedimiento según la invención se caracteriza por una serie de ventajas. De este modo posibilita, como ya se ha indicado, la síntesis de derivados de triazolintiona de la fórmula (I) con rendimientos elevados. También es favorable el que los productos de partida necesarios y los componentes de la reacción puedan prepararse sencillamente y también estén disponibles en grandes cantidades. Otra ventaja consiste en que la realización de las etapas individuales de la reacción y el aislamiento de los productos de la reacción no plantea dificultades de ningún tipo. Finalmente debe citarse también que el derivado del hidrocloruro de la hidrazina de la fórmula (III) puede manipularse sin problemas de estabilidad, en contra de lo que ocurre con el correspondiente compuesto de hidrazina y que, en la última etapa, puede evitarse una sobre oxidación.
Si se emplean, en la realización de la segunda etapa, hidróxido de sodio como agente de neutralización y tiocianato de sodio así como solución de formalina como componentes de la reacción, podrá representarse el desarrollo del procedimiento según la invención por medio del esquema de fórmulas siguiente:
6 
\newpage
El 2-(1-cloro-cicloprop-1-il)-2-(2'-cloro-bencil)-oxirano de la fórmula (II), necesario como producto de partida en la realización del procedimiento según la invención, es conocido (véase la EP-A 0 297 345). Puede prepararse si se hace reaccionar el derivado de clorhidrina de la fórmula
7
en presencia de agentes aceptores de ácido, tales como terc.-butilato de potasio, metilato de sodio o carbonato de potasio, y en presencia de un diluyente, tal como dimetilformamida, metano, n-butanol, tetrahidrofurano, metil-terc.-butil-éter o tolueno, a temperaturas comprendidas entre 20ºC y 60ºC.
El oxirano de la fórmula (II) puede emplearse en la realización de la primera etapa del procedimiento según la invención tanto en estado puro como también en mezcla con el derivado de clorhidrina de la fórmula (VI).
Como hidrocarburos aromáticos entran en consideración, en la realización de la primera etapa del procedimiento según la invención, preferentemente benceno, tolueno o xileno. Es especialmente preferente el empleo de tolueno en mezcla con acetonitrilo, En este caso es muy especialmente ventajoso emplear acetonitrilo en cantidades equimolares con respecto al oxirano de la fórmula (II).
Tanto en la realización de la primera etapa, como también en la realización de la segunda y de la tercera etapas del procedimiento según la invención se trabaja, en general, bajo presión atmosférica. No obstante es posible también trabajar bajo presión más elevada o, en tanto en cuanto no participe en la reacción ningún componente gaseoso, también puede trabajarse bajo presión reducida.
En la realización de la primera etapa del procedimiento según la invención las temperaturas de la reacción pueden variar dentro de determinados límites. En general se trabaja a temperaturas comprendidas entre 20ºC y 150ºC, preferentemente entre 60ºC y 100ºC.
En la realización de la primera etapa del procedimiento según la invención se emplean, sobre 1 mol de oxirano de la fórmula (II), en general de 3 hasta 6 moles de hidrato de hidrazina. En particular se procede de tal manera que se hace reaccionar el oxirano de la fórmula (II), en caso dado en mezcla con clorhidrina de la fórmula (VI), con hidrato de hidrazina en presencia de tolueno así como, en caso dado, en presencia de una cantidad equivalente de acetonitrilo en relación con el oxirano de la fórmula (II). La elaboración se lleva a cabo según métodos usuales. En general se procede de tal manera que la mezcla de la reacción se enfría a temperatura ambiente, se combina con agua, se separa la fase orgánica, se lava con agua y seguidamente se hace pasar a su través, bajo refrigeración, una cantidad equivalente o incluso un exceso de cloruro de hidrógeno gaseoso seco. El producto sólido obtenido se separa, se lava con tolueno, en caso dado en mezcla con otro hidrocarburo, y se seca. No obstante es posible también efectuar la extracción con ácido clorhídrico acuoso. El producto obtenido se separa, se lava con tolueno, en caso dado en mezcla con otro hidrocarburo y se seca.
En una variante preferente se trabaja tanto en la realización de la primera etapa como en la realización de la segunda etapa del procedimiento según la invención bajo atmósfera de gas protector. Como gas protector entra en consideración en este caso preferentemente argón o nitrógeno.
Como hidróxido de metal alcalino entra en consideración, en la realización de la segunda etapa del procedimiento según la invención, preferentemente hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio. Es especialmente preferente el empleo del hidróxido de sodio.
Como diluyentes entran en consideración en la realización de la segunda etapa del procedimiento según la invención tanto en el caso del tratamiento con derivado de hidrocloruro de hidrazina de la fórmula (III) como también en el caso de la reacción subsiguiente con formaldehido y tiocianato de la fórmula (IV), como hidrocarburos aromáticos preferentemente benceno, tolueno o xileno. Como alcoholes inferiores son preferentes metanol o propanol. Como alquilcarboxilatos de alquilo entra en consideración, preferentemente, el acetato de etilo. De manera especialmente preferente se conduce tanto la neutralización como también la reacción ulterior en la segunda etapa del procedimiento según la invención bien en presencia de tolueno en mezcla con etanol o en presencia de acetato de etilo.
El formaldehido, necesario como componente de la reacción en la realización de la segunda etapa del procedimiento según la invención, puede emplearse en forma de paraformaldehído, en forma del formaldehido gaseoso o también en forma de solución de formalina (= solución acuosa de formaldehido). Es preferente el empleo de solución de formalina.
Como tiocianato entra en consideración en la realización de la segunda etapa del procedimiento según la invención, preferentemente, tiocianato de sodio.
Como catalizadores entran en consideración, en la realización de la segunda etapa del procedimiento según la invención, todos los aceleradores de reacción usuales para ese tipo de conversiones. Es preferente el empleo de hidrógeno sulfato de sodio.
Las temperaturas de la reacción pueden variar también en el caso de la realización de la segunda etapa de los procedimientos según la invención dentro de determinados límites. En general se trabaja tanto durante la neutralización del derivado de hidrocloruro de hidrazina de la fórmula (III) como también durante la conversión ulterior, a temperaturas comprendidas entre 0ºC y 30ºC, preferentemente entre 10ºC y 25ºC.
En la realización de la segunda etapa del procedimiento según la invención se emplea, sobre 1 mol del derivado de hidrocloruro de hidrazina de la fórmula (III), en general una cantidad equivalente o incluso un exceso de hidróxido de metal alcalino, de 1 hasta 2 moles de formaldehido así como de 1 hasta 2 moles de tiocianato de la fórmula (IV) y, en caso dado, de 1 hasta 2 moles de hidrógeno sulfato de sodio y agua, pudiendo estar presente el agua también en exceso. La elaboración se lleva a cabo según métodos usuales. En general se procede de tal manera que la mezcla de la reacción se combina con agua, se separa la fase orgánica, se lava con solución acuosa saturada de sal común y con agua, se seca y se concentra por evaporación. En caso dado pueden separarse las impurezas presentes todavía según métodos usuales, tal como recristalización.
Como diluyentes orgánicos inertes entran en consideración, en la realización de la tercera etapa del procedimiento según la invención, preferentemente etanol, acetato de etilo o mezclas constituidas por etanol y tolueno.
Las temperaturas de la reacción pueden variar también, en el caso de la realización de la tercera etapa del procedimiento según la invención, dentro de determinados límites. En general se trabaja a temperaturas comprendidas entre 0ºC y 100ºC, preferentemente entre 10ºC y 65ºC.
En la realización de la tercera etapa del procedimiento según la invención se emplea, sobre 1 mol del compuesto de triazolidina de la fórmula (V), en general una cantidad equivalente o incluso un exceso de cloruro férrico(III). La elaboración se lleva a cabo según métodos usuales. En general se procede de tal manera que se separan las fases tras combinación previa de la mezcla de la reacción con agua, se lava la fase orgánica, se seca y se concentra por evaporación. En caso dado pueden separarse las impurezas presentes todavía según métodos usuales, por ejemplo mediante recristalización.
En una variante especial pueden llevarse a cabo el procedimiento según la invención de tal manera que se lleven a cabo las etapas segunda y tercera como reacción en un solo recipiente. En este caso se somete directamente a la oxidación, en la tercera etapa, la mezcla obtenida en la segunda etapa, sin aislamiento previo de la triazolidina de la fórmula (V). Como paso previo a la adición de la solución de cloruro férrico(III) tiene que lavarse desde luego profundamente con agua la mezcla de la reacción obtenida en la segunda etapa para eliminar el tiocianato en exceso, presente eventualmente.
El derivado de triazolintiona, obtenible según la invención, puede presentarse en la forma "tiono" de la fórmula
8
o en la forma tautómera "mercapto" de la fórmula
9
Con objeto de simplificar se indicará respectivamente sólo la fórmula "tiono".
El derivado de triazolintiona, obtenible según la invención, es conocido como producto activo con propiedades microbicidas, especialmente funguicidas (véase la WO 96-16 048).
La realización del procedimiento según la invención se explica por medio de los ejemplos siguientes.
Ejemplos de obtención Ejemplo 1
10
a) Obtención del compuesto de la fórmula
11
Se añaden a una mezcla constituida por 25 ml (0,5 moles) de hidrato de hidrazina y 5,2 ml (0,1 mol) de acetonitrilo, bajo agitación, a temperatura ambiente y bajo atmósfera de argón, 174 g de una solución de 0,1 mol de 2-(1-cloro-cicloprop-1-il)-2-(2'-cloro-bencil)-oxirano en tolueno. La mezcla de la reacción se calienta a 85ºC bajo intensa agitación y se mantiene durante 4 horas a esta temperatura. A continuación se deja refrigerar hasta la temperatura ambiente, se añaden 40 ml de agua y se separan las fases.
La fase orgánica se lava dos veces con 20 ml, cada vez, de agua. A continuación se hacen pasar su través, bajo refrigeración con hielo seco, 1,5 equivalentes de cloruro de hidrógeno gaseoso seco. Una vez concluida la adición se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. El producto sólido cristalino formado se separa, se lava con un poco de tolueno y éter de petróleo y se seca. De este modo se obtiene 30,5 g de un producto que, según la HPLC está constituido en una 97,9% por el hidrocloruro de la 2-(1-cloro-cicloprop-1-il)-3-(2-cloro-fenil)-2-hidroxi -propil-1-hidrazina. El rendimiento se calcula según esto, en un 95,9% de la teoría.
b) Obtención del compuesto de la fórmula
12
Se combina una mezcla constituida por 93,4 g (0,3 moles) de hidrocloruro de 2-(1-cloro-cicloprop-1-il)-3-(2-clorofenil)-2-hidroxi-propil-1-hidrazina y 1000 ml de acetato de etilo, bajo agitación, a temperatura ambiente, bajo atmósfera de argón, con 12,0 g (0,3 moles) de micropastillas de hidróxido de sodio y 20 ml de agua. La mezcla de la reacción se agita durante 1 hora a temperatura ambiente y a continuación se combina con 20,8 ml (0,276 moles de formaldehido) solución de formalina (al 36,5% en agua). Al cabo de 30 minutos de agitación a temperatura ambiente se añaden 23,8 g (0,294 moles) de tiocianato de sodio y 63,0 g (0,524 moles) de hidrógeno sulfato de sodio y se agita durante otras 2 horas a temperatura ambiente. A continuación se añaden 300 ml de agua y se separan las fases. La fase orgánica se lava dos veces con solución acuosa saturada de sal común y con agua, a continuación se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación bajo presión reducida. De este modo se obtienen 119,4 g de un producto sólido que, según la HPLC está constituido en 80,35% por el 2-(1-cloro-cicloprop-1-il)-1-(2-cloro-fenil)-2- hidroxi-3-(1,2,4-triazolidin-5-tiono-1-il)-propano. El rendimiento se calcula según esto en un 94,8% de la teoría.
c) Obtención del compuesto de la fórmula
13
Se combina una mezcla constituida por 1,8 g (0,005 moles) de 2-(1-cloro- cicloprop-1-il)-1-(2-cloro-fenil)-2-hidroxi-3-(1,2,4-triazolidin-5-tiono-1-il)- propano, 40 ml de tolueno y 10 ml de etanol, a temperatura ambiente y bajo agitación, con 20 ml (0,01 mol) de solución acuosa 0,5 molar de cloruro férrico(III) ligeramente clorhídrica. Se agita la mezcla de la reacción durante 6 horas a temperatura ambiente y se separan las fases. La fase orgánica se lava dos veces en agua y con solución acuosa saturada de sal común, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación bajo presión reducida. De este modo se obtiene 1,8 g de producto sólido, que según la HPLC está constituido en un 94,8% por el 2-(1-cloro-cicloprop-1-il)-1-(2-cloro- fenil)-3-(4,5-dihidro-1,2,4-triazol-5-tiono-1-il)-propan-2-ol. El rendimiento se calcula, según esto, en un 99,2% de la teoría.
Ejemplo 2
14 
\newpage
3ª Etapa
Se combina una mezcla constituida por 1,8 g (0,005 moles) de 2-(1-cloro- cicloprop-1-il)-1-(2-cloro-fenil)-2-hidroxi-3-(1,2,4-triazolidin-5-tiono-1-il)- propano y 50 ml de etanol, a temperatura ambiente, bajo agitación y bajo refrigeración, con 20 ml (0,01 mol) de solución acuosa 0,5 molar de cloruro férrico(III) ligeramente clorhídrica. Se agita durante otras 2 horas a temperatura ambiente, a continuación se vierte la mezcla de la reacción sobre agua helada y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava dos veces con agua y solución acuosa saturada de sal común, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación bajo presión reducida. De este modo se obtienen 1,74 g de producto sólido que, según la HPLC está constituido en un 97,15 por el 2-(1-cloro-cicloprop-1-il)-1-(2-cloro- fenil)-3-(4,5-dihidro-1,2,4-triazol-5-tiono-1-il)-propan-2-ol. El rendimiento se calcula, según esto, en un 98,2% de la teoría.
Ejemplo comparativo A
15
a) Obtención del compuesto de la fórmula
16
Se calienta una mezcla constituida por 27,8 g (0,1 mol) de 3-cloro-2(1- cloro-cicloprop-1-il)-1-(2-cloro-fenil)-propan-2-ol y 48,5 ml (1 mol) de hidrato de hidrazina, bajo atmósfera de nitrógeno y bajo agitación, durante 5 horas a 100ºC. Tras la refrigeración del sistema bifásico a temperatura ambiente se separa por decantación la fase de la hidrazina y el residuo se lava una vez con 20 ml de agua. En este caso quedan remanentes 25,9 g de un producto que, según el análisis mediante cromatografía gaseosa, está constituido en un 86,8% por la 2-(1-cloro-cicloprop- 1-il)-3-(2-cloro-fenil)-2-hidroxi-propil-1-hidrazina. El rendimiento se calcula, según esto, en un 94,5% de la teoría. Tras recristalización del producto en bruto en acetonitrilo se obtiene la [2-(1- cloro-cicloprop-1-il)-3-(2-cloro-fenil)-2-hidroxi]-propil-1-hidrazina e forma de una substancia sólida con un punto de fusión de 86ºC hasta 88ºC.
b) Obtención del compuesto de la fórmula
17
Se calienta una mezcla constituida por 5,48 g (20 mmol) de la [2-(1-cloro- cicloprop-1-il)-3-(2-cloro-fenil)-2-hidroxi]-propil-1-hidrazina, 40 ml de metil-terc.-butiléter, 0,9 g (30 mmoles) de paraformaldehído y 1,84 g (24 mmoles) de tiocianato de amonio durante 3 horas bajo agitación, a 60ºC. Tras la refrigeración a temperatura ambiente se diluye la mezcla de la reacción con metil-terc.-butiléter y se lava con solución acuosa saturada de carbonato de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra por evaporación bajo presión reducida. De este modo se obtiene 6,1 g de un producto, que según el análisis por HPLC está constituido en 86,95 por el 2-(1-cloro-cicloprop-1-il)-1-(2-clorofenil)-2-hidroxi-3-(1,2,4- triazolidin-5-tiono-1-il)-propano. Tras adición de un poco de diclorometano precipita el 2-(1-cloro-cicloprop-1- il)-1-(2-cloro-fenil)-2-hidroxi-3-(1,2,4-triazolidin-5-tiono-1-il)-propano en forma de una substancia sólida cristalina.
c) Obtención del compuesto de la fórmula
18
Se hace pasar a través de una mezcla, calentada a 70ºC, constituida por 1,72 g (5 mmoles) de 2-(1-cloro-cicloprop-1-il)-1-(2-cloro-fenil)-2-hidroxi-3- (1,2,4-triazolidin-5-tiono-1-il)-propano, 10 ml de tolueno absoluto, 0,34 g (6 mmoles) de polvo de hidróxido de potasio y 10 ml de polvo de azufre, bajo agitación, durante 3,5 horas, una corriente de aire. En este caso se controla el avance de la reacción mediante análisis por HPLC. Tras la refrigeración hasta la temperatura ambiente se diluye la mezcla de la reacción con metil-terc.-butiléter y se lava varias veces con solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra por evaporación bajo presión reducida. De este modo se obtienen 2,2 g de un producto que, según el análisis por HPLC, está constituido en un 71% por el 2-(1-cloro-cicloprop-1-il)- 1-(2-cloro-fenil)-3-(4,5-dihidro-1,2,4-triazol-5-tiono-1-il)-propan-2-ol.

Claims (10)

1. Procedimiento para la obtención de 2-(1-cloro-cicloprop-1-il)-1-(2-cloro- fenil)-3-(4,5-dihidro-1,2,4-triazol-5-tiono-1-il)-propan-2-ol de la fórmula
19
caracterizado porque
a) en una primera etapa se hace reaccionar el 2(1-cloro-cicloprop-1-il)-2- (2'-cloro-bencil)-oxirano de la fórmula
20
en primer lugar con hidrato de hidrazina en presencia de hidrocarburo aromático, en caso dado en mezcla con acetonitrilo y a continuación se hace pasar a su través cloruro de hidrógeno, o se extrae con ácido clorhídrico acuoso,
d) a continuación en una segunda etapa, se trata el hidrocloruro de la 2-(1- cloro-cicloprop-1-il)-3-(2-cloro-fenil)-2-hidroxi-propil-1-hidrazina, formado, de la fórmula
21
con hidróxido de metal alcalino en presencia de agua así como en presencia de hidrocarburo aromático, en caso dado en mezcla con un alcohol inferior, o en presencia de alquilcarboxilatos de alquilo y, a continuación se hace reaccionar, sucesivamente, con formaldehido y tiocianato de la fórmula
(IV),X-SCN
en la que
X significa sodio, potasio o amonio,
en presencia de agua así como en presencia de un hidrocarburo aromático, en caso dado en mezcla con un alcohol inferior, o en presencia de alquilcarboxilatos de alquilo así como, en caso dado, en presencia de un catalizador y
e) a continuación, en una tercera etapa, se hace reaccionar el 2-(1-cloro -cicloprop-1-il)-1-(2-cloro-fenil)-2-hidroxi-3-(1,2,4-triazolidin-5-tiono-1-il) -propano de la fórmula
22
con cloruro férrico(III) en presencia de ácido clorhídrico acuoso así como en presencia de un diluyente orgánico inerte.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la realización de la primera etapa se emplea tolueno en mezcla con acetonitrilo a modo de diluyente.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque en la realización de la segunda etapa se emplea hidróxido de sodio a modo de agente de neutralización.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la realización de la segunda etapa se emplea acetato de etilo o tolueno en mezcla con etanol a modo de diluyente.
5. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque en la realización de la segunda etapa se emplea formaldehido en forma de solución de formalina.
6. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque en la realización de la segunda etapa se emplea tiocianato de sodio como componente de la reacción e hidrógenosulfato de sodio como catalizador.
7. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque en la realización de la tercera etapa se emplea acetato de etilo, etanol o una mezcla constituida por tolueno y etanol como diluyentes.
8. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque en la realización de la primera etapa se trabaja a temperaturas comprendidas entre 20ºC y 150ºC.
9. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque en la realización de la segunda etapa se trabaja a temperaturas comprendidas entre 0ºC y 30ºC.
10. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque en la realización de la tercera etapa se trabaja a temperaturas comprendidas entre 0ºC y 100ºC.
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Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060238702A1 (en) 1999-04-30 2006-10-26 Advanced Medical Optics, Inc. Ophthalmic lens combinations
US20120016349A1 (en) 2001-01-29 2012-01-19 Amo Development, Llc. Hybrid ophthalmic interface apparatus and method of interfacing a surgical laser with an eye
US7763069B2 (en) 2002-01-14 2010-07-27 Abbott Medical Optics Inc. Accommodating intraocular lens with outer support structure
DE10233171A1 (de) * 2002-07-22 2004-02-12 Bayer Cropscience Ag Kristallmodifikation II des 2-[2-(Chlor-cyclopropyl)-3-(2-chlorphenyl)-2-hydroxy-propyl]-2,4dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-thions
US20040082993A1 (en) * 2002-10-25 2004-04-29 Randall Woods Capsular intraocular lens implant having a refractive liquid therein
US7662180B2 (en) 2002-12-05 2010-02-16 Abbott Medical Optics Inc. Accommodating intraocular lens and method of manufacture thereof
US8137399B2 (en) * 2005-04-11 2012-03-20 Vision Solutions Technologies, Inc. Implantable prismatic device, and related methods and systems
US9636213B2 (en) 2005-09-30 2017-05-02 Abbott Medical Optics Inc. Deformable intraocular lenses and lens systems
US20080161914A1 (en) 2006-12-29 2008-07-03 Advanced Medical Optics, Inc. Pre-stressed haptic for accommodating intraocular lens
US8034108B2 (en) 2008-03-28 2011-10-11 Abbott Medical Optics Inc. Intraocular lens having a haptic that includes a cap
WO2010142779A1 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Basf Se Antifungal 1,2,4-triazolyl derivatives having a 5- sulfur substituent
US20120088660A1 (en) 2009-06-18 2012-04-12 Basf Se Antifungal 1,2,4-triazolyl Derivatives
US20120108422A1 (en) 2009-06-18 2012-05-03 Basf Se Antifungal 1,2,4-triazolyl Derivatives
WO2010146113A1 (en) 2009-06-18 2010-12-23 Basf Se Antifungal 1, 2, 4-triazolyl derivatives having a 5- sulfur substituent
WO2010149758A1 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Basf Se Antifungal 1, 2, 4-triazolyl derivatives
AU2010266022B2 (en) 2009-06-26 2015-04-23 Johnson & Johnson Surgical Vision, Inc. Accommodating intraocular lenses
AU2010279561B2 (en) 2009-08-03 2014-11-27 Johnson & Johnson Surgical Vision, Inc. Intraocular lens for providing accomodative vision
EP2513067A1 (en) 2009-12-18 2012-10-24 Basf Se Method for producing triazolinthione derivatives and intermediates thereof
US9084674B2 (en) 2012-05-02 2015-07-21 Abbott Medical Optics Inc. Intraocular lens with shape changing capability to provide enhanced accomodation and visual acuity
EP2984080B1 (en) * 2013-04-12 2017-08-30 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Novel triazolinthione derivatives
CN104557742A (zh) * 2013-10-15 2015-04-29 上海生华化学科技有限公司 一种丙硫菌唑类似物的制备方法
CN105949137B (zh) * 2016-07-15 2019-01-29 泸州东方农化有限公司 一种丙硫菌唑及其光学活性体的合成方法和中间体
EA201991839A1 (ru) 2017-02-08 2020-02-17 Байер Акциенгезельшафт Новые производные триазолтиона
CN106986838B (zh) * 2017-05-31 2019-11-15 江苏七洲绿色化工股份有限公司 一种丙硫菌唑的制备方法
CN107043359B (zh) * 2017-05-31 2019-08-09 江苏七洲绿色化工股份有限公司 一种丙硫菌唑中间体的制备方法
CN107445909B (zh) * 2017-07-31 2020-04-21 江苏七洲绿色化工股份有限公司 一种丙硫菌唑中间体的制备方法
AU2018330604A1 (en) 2017-09-11 2020-04-02 Amo Groningen B.V. Methods and apparatuses to increase intraocular lenses positional stability
CN109912522B (zh) * 2017-12-12 2021-04-13 北京颖泰嘉和生物科技股份有限公司 制备三唑啉硫酮化合物的方法
US11292775B2 (en) 2017-12-21 2022-04-05 Gsp Crop Science Pvt. Ltd. Efficient process for the synthesis of 2-[2-(1-chlorocyclopropyl)-3-(2-chlorophenyl)-2-hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazole-3-thione(prothioconazole) and its intermediates
CN108358860B (zh) * 2018-02-08 2023-11-21 辽宁众辉生物科技有限公司 一种高收率合成丙硫菌唑的方法
CN108912062B (zh) * 2018-06-21 2020-10-27 江西天宇化工有限公司 一种三唑硫酮衍生物的制备方法
CN108689952B (zh) * 2018-06-21 2020-10-27 江西天宇化工有限公司 一种丙硫菌唑的制备方法
CN109232452B (zh) * 2018-11-01 2020-11-24 欧阳建峰 一种高品质丙硫菌唑的制备方法
CN109369549A (zh) * 2018-12-29 2019-02-22 安徽久易农业股份有限公司 一种丙硫菌唑的制备方法
CN110218196A (zh) * 2019-05-20 2019-09-10 江苏蓝丰生物化工股份有限公司 丙硫菌唑中间体三唑烷衍生物的制备方法
CN110183389A (zh) * 2019-06-25 2019-08-30 芮城县斯普伦迪生物工程有限公司 一种三唑硫酮类衍生化合物及制备方法
CN110498733A (zh) * 2019-09-17 2019-11-26 西安近代化学研究所 一种1-（2-氯苯基）-2-（1-氯环丙基）-3-肼基-2-丙醇盐酸盐的合成方法
CN113024476A (zh) * 2019-12-25 2021-06-25 北京颖泰嘉和生物科技股份有限公司 丙硫菌唑化合物的制备方法
CN111892547A (zh) * 2020-08-28 2020-11-06 安徽久易农业股份有限公司 一种丙硫菌唑中间体的合成方法
AR124088A1 (es) 2020-11-19 2023-02-15 Adama Makhteshim Ltd Proceso para la preparación de protioconazol e intermedios de los mismos
CN114478411B (zh) * 2021-09-29 2025-03-07 辽宁众辉生物科技有限公司 丙硫菌唑的合成方法
CN113666840B (zh) * 2021-10-22 2022-01-11 江苏七洲绿色科技研究院有限公司 一种丙硫菌唑中间体的制备方法
CN116375658A (zh) * 2021-12-24 2023-07-04 宁夏苏融达化工有限公司 一种丙硫菌唑的制备方法
CN116162067B (zh) * 2023-04-21 2023-08-08 江苏七洲绿色科技研究院有限公司 一种丙硫菌唑的制备方法
WO2025099715A1 (en) 2023-11-06 2025-05-15 Adama Makhteshim Ltd. Process for preparing a salt of prothioconazole and process for preparing prothioconzaole

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3812967A1 (de) * 1987-06-24 1989-01-05 Bayer Ag Azolylmethyl-cyclopropyl-derivate
DE4030039A1 (de) * 1990-09-22 1992-03-26 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 2-(1-chlor-cyclopropyl)-1- (2-chlor-phenyl)-3-(1,2,4-triazol-1-yl- propan-2-ol
EP1030847B1 (de) * 1997-10-08 2006-03-22 Bayer CropScience AG Verfahren zur herstellung von triazolinthion-derivaten
DE19744401A1 (de) 1997-10-08 1999-04-15 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Triazolinthion-Derivaten
DE19744400A1 (de) 1997-10-08 1999-04-15 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Triazolinthion-Derivaten

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