ES2309101T3 - Metodo para la produccion de 5-cloro-4 metil pirazoles 1 sustituidos. - Google Patents

Metodo para la produccion de 5-cloro-4 metil pirazoles 1 sustituidos. Download PDF

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Abstract

Método para la producción de 5-cloro-4-metilpirazoles 1-sustituidos de la fórmula I (Ver fórmula) donde R representa alquilo C1-C8 ó cicloalquilo C5-C10, el cual dado el caso exhibe uno o más sustituyentes, mediante reacción de un 4-metilpirazol de la fórmula general II. (Ver fórmula) donde R exhibe los significados mencionados, con cloro, donde se obtiene una mezcla del compuesto I y un compuesto III 3,5-dicloro-4-metilpirazol 1-sustituido, (Ver fórmula) donde R tiene los significados antes mencionados, caracterizado porque el compuesto III se separa del compuesto I, se deshalogena el compuesto III hasta el compuesto II mediante hidrogenólisis catalítica y éste se retorna a la reacción de II con cloro.

Description

Método para la producción de 5-cloro-4 metilpirazoles 1 sustituidos.
La presente invención se refiere a un método para la producción de 5-cloro-4-metilpirazoles N-sustituidos de la fórmula general I,
1
Donde R representa alquilo C_{1}-C_{8} ó cicloalquilo C_{5}-C_{10} los cuales, en dado caso, tienen uno o varios sustituyentes.
Los 1-alquil-4-metil-5-cloropirazoles son materias primas importantes para la producción de medios farmacéuticos y para el cuidado de las plantas.
La EP 0366 329 A1 describe la producción de 5-halógeno-4-metilpirazoles y 3,5-dihalógeno-4-metilpirazoles mediante la reacción de 4-metilpirazoles con halógeno.
El método descrito en EP 0366 329 A1 describe como desventaja que en la cloración se forma una mezcla de compuestos mono- y diclorados. Por ello se pierde una parte de las valiosas materias primas en forma del pirazol diclorado, y el rendimiento de 5-cloro-4-metilpirazol I, referido al compuesto de 4-metilpirazol II usado es sólo moderado. Por lo tanto, la presente invención basa su objetivo en suministrar un método económico para la producción de 5-cloro-4-metilpirazoles de la fórmula I, que proporcione el compuesto objetivo en un mejor rendimiento, referido al compuesto de 4-metilpirazol empleado como compuesto de partida.
Se logró ese objetivo mediante un método en el cual en primer lugar se hace reaccionar un compuesto de 4-metilpirazol con cloro, se separa el producto de reacción en el mono- y dicloropirazol, se deshalogena el dicloropirazol y se retorna a la reacción con cloro.
Por consiguiente, la presente invención se refiere a un método para la producción de 5-cloro-4-metilpirazoles 1-sustituidos de la fórmula I, mediante la reacción de un compuesto de 4-metilpirazol de la fórmula general II,
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Donde R tiene los significados mencionados arriba, con cloro o sea, donde se obtiene una mezcla del compuesto I y un compuesto 3,5-dicloro-4-metilpirazol 1-substituido de la fórmula III,
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donde R tiene los significados antes mencionados, caracterizado porque se separa el compuesto III del compuesto I, se deshalogena el compuesto III hasta el compuesto II y se hace reaccionar este nuevamente con cloro.
Los 5-cloro-4-metilpirazoles I obtenibles en un alto rendimiento conjunto mediante el método acorde con la invención pueden ser convertidos en 2-pirazolin-5-ona N- substituida, la cual representa igualmente productos intermedios valiosos en la producción de productos farmacéuticos y medios para el cuidado de las plantas. De allí, otro aspecto de la presente invención es poner a disposición un método para la producción de 2-pirazolin-5-onas N- substituidas que provienen de 5-cloro-4-metilpirazoles 1- substituidos de la fórmula I.
En la presente invención, R es la clase de los sustituyentes del significado detallado abajo. De este modo, significan:
Alquilo C_{1}-C_{8}: una cadena lineal o ramificada de alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, 2-butilo, iso-butilo, tert.-butilo, n-pentilo, 2-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, n-hexilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, n-heptilo, n-octilo y 2-etilhexilo.
Cicloalquilo C_{5}-C_{10}: radicales hidrocarbonados mono- o bicíclicos con 5 a 10 átomos de carbono, por ejemplo ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, norbornilo, biciclo [2.2.2] octilo y decahidronaftilo.
Los radicales previamente mencionados pueden tener uno o varios sustituyentes. Son ejemplos de tales radicales los halógenos como flúor o cloro, halogenoalquilos como trifluorometilo, pentafluoroetilo así como fluoroalcoxi como trifluorometoxi y pentafluoroetoxi. Aparte de eso, entran en consideración los radicales cicloalquilo.
Para el experto son conocidos y accesibles los compuestos de partida de la fórmula II (ver por ejemplo EP 0 366 329 A1 y la literatura allí citada).
La reacción de los 4-metilpirazoles II con cloro ocurre de acuerdo con los métodos comunes para una cloración de pirazoles, por ejemplo de acuerdo con el método descrito en la EP 366 329 A1, referido aquí. Preferiblemente, se ejecuta la cloración en un solvente orgánico inerte. Como solvente orgánico se emplean por ejemplo hidrocarburos alifáticos halogenados, como 1,2-dicloroetano, diclorometano, dicloropropano, 1-cloropentano.
Por regla general, la temperatura de reacción está entre la temperatura ambiente y la temperatura de ebullición del solvente y es mantenida en el rango de aproximadamente 40ºC a aproximadamente 70ºC.
Por regla general, la reacción del compuesto II con cloro ocurre de manera que se añade una cantidad suficiente de cloro a la temperatura necesaria de la reacción, en el recipiente de reacción que contiene el compuesto II. La adición puede ocurrir tanto en forma de una solución que contiene cloro, preferiblemente en uno de los solventes previamente mencionados, así como también por generación de cloro gaseoso. Normalmente se usa cloro en exceso, referido al pirazol II, considerando una reacción completa. Este asciende preferiblemente hasta 70% mol, en particular 10-60% mol. No es inconveniente una fracción más elevada del diclorocompuesto, puesto que en el método acorde con la invención, el dicloropirazol se deshalogena y se retorna a la reacción con cloro.
La mezcla de reacción que se genera durante la cloración es reprocesada de la forma común y se separa la mezcla de monoclorocompuesto I y diclorocompuesto III generada en ello, con un rendimiento > 95%, basado en el compuesto II empleado, por ejemplo mediante destilación fraccionada, preferiblemente a presión reducida. Allí se genera el compuesto I en forma pura, el cual puede ser procesado en forma directa. De acuerdo con la invención, el compuesto III es entonces, en dado caso en mezcla con el compuesto I, deshalogenado hasta el compuesto II.
La deshalogenación de III, o bien de una mezcla de los compuestos I y III, ocurre según el método común. En Chem. Technik 6 (1994) 316-323 y la literatura allí citada se encuentra un vistazo a los diferentes métodos para la deshalogenación.
La deshalogenación de un compuesto III ocurre preferiblemente mediante hidrogenólisis catalítica. La presión parcial del hidrógeno está en el rango de aproximadamente 1 bar hasta aproximadamente 80 bar, particularmente en el rango de aproximadamente 10 bar hasta aproximadamente 80 bar, en particular en el rango de aproximadamente 10 bar hasta aproximadamente 50 bar. La supresión del cloro ocurre por regla general a temperatura elevada, preferiblemente entre aproximadamente la temperatura ambiente y aproximadamente 150ºC, en particular entre aproximadamente 50ºC y aproximadamente 100ºC. Como era de esperar, la duración de la reacción depende de las condiciones elegidas de reacción así como de los compuestos III empleados.
Como catalizadores para la hidrogenólisis, se emplean por regla general metales de transición y sus compuestos o complejos, donde los catalizadores son empleados preferiblemente en forma soportada. Se prefieren como metales de transición en particular los metales del grupo secundario VIII y muy particularmente los metales del platino como paladio, rodio y platino.
Los materiales adecuados de soporte y en tanto soportes inorgánicos como dóxido de titanio, gel de sílice, ácido silícico, zeolitas, óxido de aluminio así como también polímeros orgánicos o carbón activado. En una forma preferida de operar de la invención, se emplean como catalizador paladio y carbón activado.
Para recoger el cloruro de hidrógeno formado, se realiza la hidrogenólisis preferiblemente en presencia de una base adecuada, como una amina terciaria, por ejemplo trietilamina o una sal básica como un acetato alcalino o un acetato alcalinotérreo, en particular acetato de sodio, o como un carbonato alcalino o un hidrogenocarbonato alcalino, como carbonato de sodio o hidrogenocarbonato de sodio. Además, son bases adecuadas los hidróxidos alcalinos como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, ó hidróxidos alcalinotérreo como hidróxido de calcio e hidróxido de magnesio. Además son adecuados los óxidos alcalinotérreos como óxido de calcio u óxido de magnesio. Preferiblemente se emplean por lo menos 2 mol de base por mol del compuesto III, dado que existen dos moles de cloruro de hidrógeno para neutralizar.
La deshalogenación es realizada preferiblemente en un solvente orgánico. Son particularmente adecuados los compuestos de partida II, ácidos carboxílicos alifáticos C_{1}-C_{8} como ácido fórmico, ácido acético, ácido propanoico, ácido piválico, ácido butírico y sus mezclas, en particular ácido acético o, bajo las condiciones de reacción, solventes estables como éter, por ejemplo tetrahidrofurano, dioxano, ésteres carboxílicos como éster acético, hidrocarburos aromáticos como tolueno o hidrocarburos alifáticos. En una forma preferida de operar, se emplean como solvente ácido acético glacial y/o el compuesto de partida II.
El reproceso de la mezcla de reacción obtenido durante la deshalogenación de acuerdo con el método corriente, arroja el 4-metilpirazol de la fórmula general II, el cual es entonces nuevamente sometido a la cloración.
El método acorde con la invención hace posible por tanto la transformación, con alto rendimiento, de los pirazoles de la fórmula general II en los 5-cloro-4-metilpirazoles de la fórmula general I.
Los 5-cloro-4-metilpirazoles de la fórmula I obtenidos de acuerdo con el método según la invención son de particular interés considerando la síntesis de 2-pirazolin-5-onas N sustituidas de la fórmula general IV,
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donde R es como se definió previamente. Quien inscribe la invención halló precisamente que los grupos 4-metilo en el compuesto de la fórmula I pueden ser removidos y simultáneamente el grupo funcional 5-cloro puede ser transformado en un grupo hidroxi. El 5-hidroxipirazol obtenido con esto hasta tautómero IV y se traspone de acuerdo con eso en el compuesto IV o bien se encuentra en equilibrio con el.
La transformación del 5-cloro-4-metilpirazol ocurre, de acuerdo con la invención, mediante la oxidación del grupo metilo de la posición 4 hasta el grupo carboxilo y el 4-carboxi-5-cloropirazol de la fórmula V así obtenido, donde R tiene los significados previamente mencionados, reacciona a temperatura elevada en un medio acuoso de reacción con un exceso molar de hidróxido alcalino y a continuación, mediante adición de un ácido se ajusta un valor de pH \leq 6 en el medio acuoso de reacción.
A partir del estado de la técnica se conocen métodos para la oxidación de grupos metilo aromáticos hasta grupos carboxilo, por ejemplo de EP 224 094, US- A 3,801,584 y EP 350 176 A.
En una forma sencilla se oxidan 5-halogen-4-metilpirazoles N-sustituidos preferiblemente de acuerdo con el método descrito en EP- A 350 176 hasta el ácido carboxílico de la fórmula V.
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La oxidación ocurre preferiblemente con peróxido de hidrógeno y/u oxígeno. Como fuente de oxígeno se emplean oxígeno puro ó aire, la presión parcial de los gases que contienen oxígeno, por regla general, está entre aproximadamente 1 a 93 bar. Preferiblemente la oxidación ocurre mediante reacción de I con oxígeno del aire en presencia de un compuesto de metal de transición, o bien una sal de metal de transición, donde el metal de transición está presente en un estado de oxidación > 0.
Son sales adecuadas de metales de transición las sales de manganeso, cobalto, hierro y sus mezclas como formiato de hierro, acetato de hierro, lactato de hierro, oxalato de hierro, octilato de hierro, acetilacetonato de hierro, cloruro de hierro, bromuro de hierro, yoduro de hierro, formiato de cobalto, acetato de cobalto, octilato de cobalto, acetilacetonato de cobalto, yoduro de cobalto, carbonato de cobalto, formiato de manganeso, acetato de manganeso, octilato de manganeso, acetilacetonato de manganeso, cloruro de manganeso, bromuro de manganeso, yoduro de manganeso y carbonato de manganeso.
Preferiblemente, la oxidación se ejecuta en presencia de iones bromuro, por ejemplo en forma de un bromuro alcalinotérreo o alcalino como bromuro de sodio, bromuro de potasio ó bromuro de amonio.
Como solvente se emplea comúnmente un ácido carboxílico pequeño como ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico o un anhídrido carboxílico pequeño como anhídrido acético ó anhídrido propiónico. Por regla general, la temperatura está en el rango de aproximadamente 20 a aproximadamente 200ºC.
Para la transformación de V en la pirazolona IV, en el método acorde con la invención se hace reaccionar en un primer paso un compuesto de la fórmula general V con hidróxido alcalino en exceso molar en un medio acuoso de reacción. Se garantiza entonces un exceso molar del hidróxido alcalino frente a los compuestos de la fórmula general V, cuando se emplea por cada mol del compuesto V más de 2 mol de hidróxido alcalino. En la primera etapa se requiere un mol para la sustitución del cloro por hidróxido y un mol para la neutralización del ácido carboxílico. De acuerdo con la invención, se usan preferiblemente 3 a 20 mol de hidróxido alcalino y en particular 5 a 12 mol de hidróxido alcalino por cada mol de compuesto V. Son hidróxidos alcalinos preferidos el hidróxido de sodio e hidróxido de potasio, en particular hidróxido de sodio.
Como medios acuosos de reacción entran en consideración tanto agua como también mezclas de agua y solventes orgánicos miscibles en agua. Los solventes orgánicos miscibles en agua son, bajo las condiciones de reacción, preferiblemente inertes frente a hidróxidos alcalinos. Son ejemplos de los solventes orgánicos adecuados, alcanoles C_{1}-C_{4}, en particular metanol y etanol, además dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, dioxano, glicol, glicerina, dietilenglicol, trietilenglicol y similares. Por regla general, el medio acuoso de reacción no contiene más de 50% en volumen, preferiblemente no más del 30% en volumen y en particular no más del 10% en volumen de un solvente orgánico miscible en agua. En una forma preferida de operar de la presente invención, el agua es el solvente exclusivo.
En particular, preferiblemente se realiza la primera etapa de la reacción en una solución de hidróxido alcalino la cual contiene 10 a 50% en peso y en particular 20 a 40% en peso de hidróxido alcalino.
De acuerdo con la invención, la primera etapa de la reacción es realizada a temperatura elevada. Se entiende por temperatura elevada, calentar por regla general al menos a 50ºC y preferiblemente al menos 90ºC. Por regla general, la temperatura de reacción no sobrepasa 200ºC. Con muy particular preferencia, la reacción se ejecuta a temperaturas en el rango de 120 a 200ºC.
Dependiendo de la temperatura de reacción, se ejecuta la primera etapa de la reacción sin presión o bajo presión elevada. A temperaturas de reacción por encima de 100ºC, por regla general se ajusta una presión de reacción de 1 a 10 bar. En un medio de reacción acuoso puro, son condiciones típicas de reacción por ejemplo 150 a 180ºC y 5 a 7 bar.
Por regla general, se conduce la reacción hasta un rendimiento casi completo del compuesto de partida V. Se entiende aquí por rendimiento la transformación del Cl en el pirazol V en un grupo hidroxilo o bien la formación del correspondiente alcoholato. El tiempo para alcanzar un rendimiento casi completo depende naturalmente de las condiciones de reacción elegidas y puede variar entre 0,5 h y 24 h. Las duración típica de reacción en sistemas acuosos puros están por regla general en el rango de 2 a 10 h.
En la segunda etapa de reacción, se hace reaccionar el producto de reacción obtenido en la primera etapa de reacción bajo condiciones ácidas. Con esto tiene lugar la formación del compuesto IV, con evolución de CO_{2}. La evolución de CO_{2} es atribuida al desprendimiento del grupo carboxilo localizado en la posición 4 del anillo de pirazol.
La ejecución de la segunda etapa de reacción ocurre por regla general sin aislamiento del producto de reacción formado en la primera etapa de la reacción. Preferiblemente, la segunda etapa de reacción se inicia mediante la adición de un ácido a la mezcla de reacción de la primera etapa de reacción. En todo caso, también puede eliminarse parcialmente o completamente el solvente acuoso de la primera etapa de reacción antes de la ejecución de la segunda etapa de reacción y reemplazarlo por un nuevo solvente, preferiblemente un solvente acuoso y en particular por agua. Este procedimiento es en particular una solución, cuando en la primera etapa se empleó un solvente orgánico, lo cual por ejemplo debido a una comparable volatilidad con el compuesto IV o de otra forma, complica su aislamiento.
De acuerdo con la invención, se ejecuta la segunda etapa de la reacción bajo condiciones ácidas. Es decir, el valor de pH de la mezcla de reacción en la segunda etapa de reacción es como máximo 6 y esta preferiblemente en el rango de 1 al 3. Preferiblemente, no debe estar por debajo del valor de pH de 0. El ajuste del valor de pH ocurre mediante adición de un ácido al producto de reacción en la primera etapa de reacción. Preferiblemente, se añade que el ácido a la mezcla acuosa de reacción de la primera etapa de reacción. Por regla general, se procede de manera que se enfría la mezcla de reacción de la primera etapa de reacción a una temperatura adecuada para la segunda etapa de reacción, la cual está por regla general en el rango de aproximadamente 0 a 100ºC y preferiblemente en el rango de aproximadamente 10 a 50ºC, y después se añade el ácido.
Como ácidos entran en consideración en principio todos los ácidos que tienen la suficiente fuerza ácida para alcanzar el valor de pH deseado. Suponiendo que se ejecute la segunda etapa de la reacción directamente en conexión con la primera etapa de la reacción, tiene que tenerse en cuenta que el hidróxido alcalino en exceso debe ser neutralizado. Por esta razón, para el ajuste del valor de pH se emplea un ácido fuerte, preferiblemente un ácido mineral como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico. Preferiblemente, se emplean los ácidos, y en particular ácido clorhídrico, ácido fosfórico y ácido sulfúrico, en una forma acuosa diluida.
Suponiendo que se ejecute la primera etapa de la reacción bajo presión, se recomienda bajar la presión del reactor antes de la neutralización con el ácido. Por regla general, la descarboxilación comienza de modo espontáneo durante la adición del ácido, cuando se alcanza el valor adecuado de pH. En caso de desearse, pueden mantenerse las condiciones de reacción para completar la descarboxilación por un cierto período de tiempo, el cual puede ser de unos pocos minutos hasta unas horas. El aislamiento del compuesto IV ocurre de forma común mediante reproceso de las mezclas de reacción de la segunda etapa de reacción, de acuerdo con métodos comunes de reproceso, por ejemplo mediante la reproceso extractivo de la mezcla líquida de reacción con un solvente orgánico o mediante eliminación del solvente y aislamiento del compuesto objetivo, del remanente allí obtenido. Se recomienda previamente al reproceso, neutralizar la mezcla de reacción de la segunda etapa de reacción con una base hasta un valor de pH \geq 6, por ejemplo pH 6 a 7. Son bases adecuadas los hidróxidos alcalinos, carbonatos alcalinos, hidrogencarbonatos alcalinos, carbonatos alcalinotérreos e hidróxidos alcalinotérreos. Comúnmente, para la neutralización se emplean hidróxidos alcalinos y en particular hidróxido de sodio.
En el método acorde con la invención, para el aislamiento del compuesto IV, es frecuentemente ventajoso eliminar el medio acuoso de reacción de la segunda etapa de reacción, a causa de la carga de sal resultante, preferiblemente después de la neutralización, mediante destilación o mediante evaporación al vacío en su mayor parte o completamente, y extraer el residuo con un solvente orgánico adecuado. En ello, el experto elige de tal modo el solvente, que el producto deseado es soluble en dicho solvente, aunque no la sal que resulta durante la neutralización. Son solventes orgánicos típicos para la extracción, alcoholes C_{2}-C_{6}, como etanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol, isobutanol, alcohol amílico y alcohol isoamilico, hidrocarburos aromáticos como tolueno, etilbenceno y xiloles. Después de concentrar el extracto para el secado, resulta entonces el compuesto objetivo IV y puede ser purificado adicionalmente y recuperado de la forma común.
Del mismo modo, puede recuperarse el medio acuoso de reacción de la segunda etapa de reacción, preferiblemente después de la neutralización, con extracción con un solvente polar no miscible en agua o sólo limitadamente miscible, por ejemplo mediante extracción con el alcohol C_{4}-C_{6} como n-butanol, isobutanol, alcohol amílico y alcohol isoamílico, o con uno de los hidrocarburos aromáticos previamente mencionados. La extracción puede ser realizada de modo continuo o por fracciones.
Para la ilustración del método acorde con la invención, en lo que sigue se describen unas instrucciones típicas del método para la reacción del compuesto II hasta las 2-pirazolin-5-onas:
Se disuelve el compuesto V en una solución acuosa del hidróxido alcalino. Por regla general, la concentración de la solución está en el rango de 10 a 50% en peso y esta calculada de modo que por cada mol de compuesto V hay 5 a 12 mol de hidróxido alcalino. Se calienta esta solución en un autoclave a una temperatura en el rango de 150 a 180ºC, donde se crea una presión en el rango de 5 a 7 bar. Se mantiene la temperatura de reacción por 2 a 10 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente y reducir la presión hasta un nivel normal, se adiciona una cantidad de un ácido mineral suficiente para ajustar el valor de pH. El valor de pH está preferiblemente en el rango de 0 a 6 y en particular en el rango de 1 a 3. Con esto se presenta una evolución espontánea de CO_{2}. A continuación se neutraliza, con una base hasta pH 6 a 7. Se evapora al vacío la mezcla de reacción hasta sequedad y se extrae el residuo sólido, por ejemplo en un equipo Soxhlet con un solvente adecuado. Después de evaporar el solvente, se obtiene la 2-pirazolin-5-ona N-sustituida de la fórmula IV en un rendimiento y pureza más altos. En lugar de evaporar/extraer puede aislarse el compuesto IV de la mezcla líquida de reacción después de la neutralización a pH 6 a 7, también mediante extracción con un solvente adecuado, por ejemplo isobutanol o tolueno.
Para aclaración del método acorde con la invención, en lo que sigue se escribe una descripción típica del método para la reacción de los compuestos de la fórmula general II hasta los 5-cloro-4-metilpirazoles N sustituidos de la fórmula general I, su subsiguiente oxidación hasta un compuesto de la fórmula general V así como la transformación del compuesto V en la 2-pirazolin-5-ona N-sustituida de la fórmula general IV. Estos ejemplos sirven sólo para aclaración y no se deben entender como limitantes.
Ejemplo 1 Cloración de 1,4-dimetilpirazol
En una solución de 192 g (2,0 mol) de 1,4-dimetilpirazol y 800 g de 1,2-dicloroetano se introdujeron 190 g (2,67 mol) de gas cloro en un lapso de 2 h. La temperatura subió a 60ºC y se mantuvo mediante enfriamiento con hielo a 60ºC. Bajo enfriamiento a 25ºC se neutralizó la solución de reacción obtenida con 650 g (2,43 mol) de soda cáustica acuosa al 15%. Después de la separación de fases, la destilación de la fase orgánica arrojó 170,1 g (1,3 mol) de 5-cloro-1,4-dimetilpirazol K_{p120}: 105ºC con un contenido de 99,7% (CG) y 99,3 g (0,6 mol) de 3,5-dicloro-1,4-dimetilpirazol K_{p15}: 85ºC con un contenido de 99,5% (CG). Los rendimientos integrales de 5-cloro-1,4-dimetilpirazol y 3,5-dicloro-1,4-dimetilpirazol fueron de 95%, basado en el 1,4-dimetilpirazol empleado.
Ejemplo 2 Deshalogenación de 3,5-dicloro-1,4-dimetilpirazol en ácido acético glacial
Se calentaron a 60ºC en un autoclave de 350 mL con agitación, 12,5 g (0,075 mol) de 3,5-dicloro-1,4-dimetilpirazol con una pureza de 99,5%, 150 g de ácido acético glacial 100%, 12,3 g (0,15 mol) de acetato de sodio y 6,3 g de catalizador Pd/C 10%. A esta temperatura se incrementó la presión hasta 30 bar de hidrógeno. La reacción se inició de inmediato, y después de aproximadamente 3 h terminó la absorción de hidrógeno. Se enfrió el autoclave a 25ºC, se redujo la presión, y se filtró el catalizador y el cloruro de sodio formado. La destilación del filtrado arrojó 6,86 g de 1,4-dimetilpirazol K_{p}: 151ºC con un contenido de 99,7% (CG). El correspondió a un rendimiento del 95% de la teoría.
Ejemplo 3 Deshalogenación de 3,5-dicloro-1,4-dimetilpirazol en 1,4-dimetilpirazol en presencia de acetato de sodio
Se calentaron a 80ºC en un autoclave de 350 mL con agitación, 16,6 g (0,1 mol) de 3,5-dicloro-1,4-dimetilpirazol con una pureza de 99,5%, 50 g de 1,4-dimetilpirazol 99,8%, 16,4 g (0,2 mol) de acetato de sodio y 6,4 g de catalizador Pd/C 30%. A esta temperatura se incrementó la presión hasta 40 bar de hidrógeno. Después de aproximadamente 6 h terminó la absorción de hidrógeno. Se enfrió el autoclave a 25ºC, se redujo la presión, y se filtró el catalizador y el cloruro de sodio formado. La destilación del filtrado arrojó 59 g de 1,4-dimetilpirazol K_{p}: 151ºC con un contenido de 99,8%. Restando los 50 g de 1,4-dimetilpirazol empleados como solvente, esto corresponde a un rendimiento del 93,6% de la teoría.
Ejemplo 4 Deshalogenación de 3,5-dicloro-1,4-dimetilpirazol en 1,4-dimetilpirazol en presencia de soda cáustica
Se calentaron a 80ºC en un autoclave de 350 mL con agitación, 16,6 g (0,1 mol) de 3,5-dicloro-1,4-dimetilpirazol con una pureza de 99,5%, 50 g de 1,4-dimetilpirazol 99,8%, 16,0 g (0,2 mol) de soda cáustica 50% en peso y 6,4 g de catalizador de Pd/C 30%. A esta temperatura se incrementó la presión hasta 40 bar de hidrógeno. Después de aproximadamente 6 h terminó la absorción de hidrógeno. Se enfrió el autoclave a 25ºC, se redujo la presión, y se filtró el catalizador y el cloruro de sodio formado. La destilación del filtrado arrojó 58,7 g de 1,4-dimetilpirazol K_{p}: 151ºC con un contenido de 99,8%. Restando los 50 g de 1,4-Dimetilpirazol empleados como solvente, esto corresponde a un rendimiento del 90,0% de la teoría.
Ejemplo 5 Deshalogenación de 3,5-dicloro-1,4-dimetilpirazol en 1,4-dimetilpirazol en presencia de hidróxido de calcio
Se calentaron a 80ºC en un autoclave de 350 mL con agitación, 16,6 g (0,1 mol) 3,5-dicloro-1,4-dimetilpirazol con una pureza de 99,5%, 50 g de 1,4-dimetilpirazol 99,8%, 7,4 g (0,1 mol) de hidróxido de calcio, 8 ml de agua y 6,4 g de catalizador de Pd/C 30%. A esta temperatura se incrementó la presión hasta 40 bar de hidrógeno. Después de aproximadamente 6 h terminó la absorción de hidrógeno. Se enfrió el autoclave a 25ºC, se redujo la presión, y se filtró el catalizador y el cloruro de calcio formado. La destilación del filtrado arrojó 58,2 g de 1,4-dimetilpirazol K_{p}: 151ºC con un contenido de 99,7%. Restando los 50 g de 1,4-dimetilpirazol empleados como solvente, esto corresponde a un rendimiento del 84,6% de la teoría.
Ejemplo 6 Deshalogenación de 3,5-dicloro-1,4-dimetilpirazol en 1,4-dimetilpirazol en presencia de óxido de calcio
Se calentaron a 80ºC en un autoclave de 350 ml con agitación, 16,6 g (0,1 mol) 3,5-dicloro-1,4-dimetilpirazol con una pureza de 99,5%, 50 g de 1,4-dimetilpirazol 99,8%, 5,6 g (0,1 mol) de óxido de calcio, 8 ml de agua y 6,4 g de catalizador de Pd/C 30%. A esta temperatura se incrementó la presión hasta 40 bar de hidrógeno. Después de aproximadamente 6 h terminó la absorción de hidrógeno. Se enfrió el autoclave a 25ºC, se redujo la presión, y se filtró el catalizador y el cloruro de calcio formado. La destilación del filtrado arrojó 57,6 g de 1,4-dimetilpirazol K_{p}: 151ºC con un contenido de 99,7%. Restando los 50 g de 1,4-dimetilpirazol empleados como solvente, esto corresponde a un rendimiento del 78,4% de la teoría.
Ejemplo 7 Cloración de 1-etil-4-metilpirazol
En una solución de 165 g (1,5 mol) 1-etil-4-metilpirazol y 625 g 1,2-dicloroetano se introdujeron 167,7 g (2,36 mol) de gas cloro en un lapso de 2 h. La temperatura subió a 60ºC y se mantuvo mediante enfriamiento con hielo a 60ºC. Bajo enfriamiento se neutralizó la solución obtenida de reacción a 25ºC con 533,9 g (2,0 mol) de soda cáustica acuosa al 15%. Después de la separación de fases, la destilación de la fase orgánica arrojó 122,1 g (0,843 mol) 5-cloro-1-etil-4-metilpirazol K_{p}200: 118ºC con un contenido de 99,8% (CG) y 109,1 g (0,61 mol) de 3,5-dicloro-1-etil-4-metilpirazol K_{p}200: 154ºC con un contenido de 99,6%. Esto corresponde a un rendimiento de 96,6% de la teoría basado en el 1-etil-4-metilpirazol empleado.
Ejemplo 8 Deshalogenación de 3,5-dicloro-1-etil-4-metilpirazol en ácido acético glacial
Se calentaron 18,0 g a 80ºC en un autoclave de 350 ml con agitación, (0,1 mol) de 3,5-dicloro-1-etil-4-metilpirazol con una pureza de 99,6%, 100 g de ácido acético 100%, 16,4 g (0,2 mol) de acetato de sodio y 8,4 g de catalizador Pd/C 10%. A esta temperatura se incrementó la presión hasta 20 bar de hidrógeno. La reacción se inició de inmediato, y después de aproximadamente 2 h terminó la absorción de hidrógeno. Se enfrió el autoclave a 25ºC, se redujo la presión, y se filtró el catalizador y el cloruro de sodio formado. La destilación del filtrado arrojó 10,3 g de 1-etil-4-metilpirazol K_{p}: 158ºC con un contenido de 99,6% (GC). Esto correspondió a un rendimiento de 93,4% de la teoría.
Ejemplo 9 Deshalogenación de 3,5-dicloro-1-etil-4-metilpirazol en 1-etil-4-metilpirazol
Se calentaron a 80ºC en un autoclave de 350 ml con agitación 18,0 g (0,1 mol) de 3,5-dicloro-1-etil-4-metilpirazol con una pureza de 99,6%, 50 g de 1-etil-4-metilpirazol con una pureza de 99,8%, 16,4 g (0,2 mol) de acetato de sodio y 6,4 g de catalizador Pd/C 30%. A esta temperatura se incrementó la presión hasta 30 bar de hidrógeno. Después de aproximadamente 4 h terminó la absorción de hidrógeno. Se enfrió el autoclave a 25ºC, se redujo la presión, y se filtró el catalizador y el cloruro de sodio formado. La destilación del filtrado arrojó 60,4 g de 1-etil-4-metilpirazol K_{p}: 158ºC con una pureza de 99,7%, restando los 50 g de 1-etil-4-metilpirazol empleados, esto corresponde a un rendimiento del 93,6% de la teoría.
Ejemplo 10 Oxidación de 5-cloro-1,4-dimetilpirazol
Se calentaron a 130ºC en un autoclave de 350 ml con agitación, 43,1 g (0,33 mol) de 5-cloro-1,4-dimetilpirazol, 2,5 g (0,01 mol) de tetrahidrato de acetato de cobalto-(II), 0,66 g (2,68 mmol) de tetrahidrato de acetato de manganeso-(II), 2,0 g (19,4 mmol) de bromuro de sodio y 180 g (3,0 mol) de ácido acético 100%. A esta temperatura se incrementó la presión hasta 20 bar de oxígeno. La reacción se inició de inmediato. Se incrementó la presión de oxígeno varias veces. Después de aproximadamente 5 horas no se consumió más oxígeno. Se enfrió a temperatura ambiente y se redujo la presión del autoclave. Se concentró la mezcla de reacción obtenida, en un evaporador de rotación. Se recristalizó el residuo obtenido a partir de 300 mL de ácido acético glacial acuoso al 20% en peso. Después del secado se obtuvieron 44,1 g de ácido 5-cloro-1-metil-4-pirazolcarboxílico con un contenido de 99,2% (HPLC). Esto corresponde a un rendimiento de 82,6% de la teoría. El punto de fusión estuvo en 197ºC.
Ejemplo 11 Oxidación de 5-cloro-1-etil-4-metilpirazol
El tamaño de preparación y modo de operación correspondieron a los del ejemplo 7. se añadieron 47,7 g (0,33 mol) de 5-cloro-1-etil-4-metilpirazol. Después del secado se obtuvieron 46,0 g de ácido 5-cloro-1-etil-4-pirazol-carboxílico con un contenido de 99,5% (HPLC). Esto corresponde a un rendimiento de 79,5% de la teoría. El punto de fusión fue de 208ºC.
Ejemplo 12 Oxidación de 5-cloro-1,4-dimetilpirazol
Se calentaron a 90ºC en un autoclave de 350 ml con agitación, 26,1 g (0,2 mol) de 5-cloro-1,4-dimetilpirazol, 6,6 g (0,026 mol) de tetrahidrato de acetato de cobalto Cobalt-(II), 6,0 g (0,035 mol) de ácido bromhídrico 47%, 2,0 g (0,017 mol) de peróxido de hidrógeno 30% y 240 g (4,0 mol) de ácido acético 100%. A esta temperatura se incrementó la presión hasta 30 bar de oxígeno. La reacción comenzó de inmediato. Se incrementó la presión del oxígeno varias veces. Después de aproximadamente seis horas se había terminado el consumo de oxígeno. Se enfrió hasta temperatura ambiente y se redujo la presión del autoclave. Se concentró la mezcla de reacción obtenida en un evaporador de rotación. La recristalización después del secado a partir de 150 mL de ácido acético acuoso al 20% en peso, arrojó 26,5 g de ácido 5-cloro-1-metil-4-pirazolcarboxílico con un contenido de 98,7% (HPLC). Corresponde a un rendimiento del 81,5% de la teoría. El punto de fusión fue de 195ºC.
Ejemplo 13 Producción de 1-Metil-2-pirazolin-5-ona
En un autoclave de 250 ml se disolvieron 10 g (0,0623 mol) de ácido 5-cloro-1-metil-4-pirazolcarboxílico en 100 g de soda cáustica al 25% en peso (= 0,623 mol). Se calentó la solución 6 h a 175ºC. En ello la presión subió a 6 bar. Después del enfriamiento se redujo la presión hasta su valor normal. A continuación se ajustó la mezcla de reacción con ácido sulfúrico al 60% en peso a un pH de 1,5. En esto se presentó formación de CO_{2}. Después de algunos minutos se ajustó el valor de pH a 6,5 con soda cáustica al 25% en peso y se concentró al vacío la solución obtenida hasta secado. Se transfirió el residuo sólido a un equipo Soxhlet y se extrajo en continuo con etanol. Después de destilar el etanol en vacío se obtuvieron 5,7 g del compuesto objetivo con un contenido de 98,9% (determinado por medio de cromatografía de gases). El punto de fusión estuvo en 113ºC. Esto corresponde a un rendimiento de 92,3% de la teoría. Se identificó el producto mediante el punto de fusión de la mezcla con una muestra auténtica.
Ejemplo 14 Producción de 1-etil-2-pirazolin-5-ona = 5-hidroxi-1-etilpirazol
Se disolvieron 4 g de ácido 5-cloro-1-etil-4-pirazolcarboxílico, 40 g de soda cáustica al 25% en peso y se hicieron reaccionar de forma análoga a lo descrito previamente en el ejemplo 1. La temperatura de reacción de la primera etapa de la reacción estuvo en 170ºC, la presión de reacción en 7,5 bar. La duración de reacción fue de 8 h. Durante la elaboración en la forma descrita en el ejemplo 1 se obtuvieron 2,3 g del compuesto objetivo con un contenido de 99,7% (determinado por medio de cromatografía de gases). Esto corresponde a un rendimiento de 89,4% de la teoría. El punto de fusión estuvo en 88ºC. Se identificó el producto mediante el punto de fusión de la mezcla con una muestra auténtica.
Ejemplo 15 Producción de 1-metil-2-pirazolin-5-ona, reproceso mediante extracción líquido-líquido
Se hicieron reaccionar 10 g de ácido 5-cloro-1-metilpirazol-4-carboxílico, como el ejemplo 1, primero que todo con 100 g de soda cáustica al 25% en peso y a continuación bajo condiciones ácidas. Después de la neutralización se transfirió la mezcla ácida de reacción hasta un extractor líquido-líquido con soda cáustica al 25% en peso a pH de 6,5 y se extrajo con isobutanol a temperatura de ebullición del solvente. Después del aislamiento de la fase orgánica y destilación del isobutanol, quedaron 5,8 g de 1-metil-2-pirazolinona (pureza según CG: 98,1%). El punto de fusión estuvo en 112ºC. El rendimiento fue de 92,5% de la teoría.

Claims (8)

1. Método para la producción de 5-cloro-4-metilpirazoles 1-sustituidos de la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
6
donde
R representa alquilo C_{1}-C_{8} ó cicloalquilo C_{5}-C_{10}, el cual dado el caso exhibe uno o más sustituyentes,
mediante reacción de un 4-metilpirazol de la fórmula general II.
\vskip1.000000\baselineskip
7
donde
R exhibe los significados mencionados, con cloro, donde se obtiene una mezcla del compuesto I y un compuesto III 3,5-dicloro-4-metilpirazol 1-sustituido,
\vskip1.000000\baselineskip
8
donde
R tiene los significados antes mencionados, caracterizado porque el compuesto III se separa del compuesto I, se deshalogena el compuesto III hasta el compuesto II mediante hidrogenólisis catalítica y éste se retorna a la reacción de II con cloro.
2. Método acorde con la reivindicación 1, caracterizado porque se ejecuta la deshalogenación con hidrógeno en presencia de paladio como catalizador.
3. Método acorde con la reivindicación 2, caracterizado porque el catalizador es paladio soportado sobre carbón activado.
4. Método acorde con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque antes de la deshalogenación el compuesto III se une con el compuesto II que va a ser clorado.
\newpage
5. Método para la producción de pirazolonas 1-sustituidas de la fórmula IV,
9
caracterizado porque en una primera etapa de reacción se produce un 5-cloro-4-metilpirazol 1-sustituido de la fórmula general I según un método acorde con una de las reivindicaciones precedentes, a continuación se oxida el grupo 4-metilo en el compuesto I hasta un grupo carboxilo, el de este modo obtenido 4-carboxi-5-cloropirazol de la fórmula V,
10
donde
R tiene los significados mencionados en la reivindicación 1, reacciona en un medio acuoso de reacción a temperatura elevada con un exceso molar de hidróxido alcalino y a continuación se ajusta mediante la adición de un ácido un valor de pH de \leq 6 en el medio acuoso de reacción.
6. Método acorde con la reivindicación 5, caracterizado porque se hace reaccionar el compuesto de la fórmula general V con por lo menos 3 mol de hidróxido alcalino, basado en un mol del compuesto V.
7. Método acorde con las reivindicaciones precedentes 5 y 6, caracterizado porque se ejecuta la reacción con hidróxido alcalino acuoso a una temperatura por encima de 90ºC.
8. Método acorde con una de las reivindicaciones precedentes 5 a 7, caracterizado porque la adición del ácido ocurre a una temperatura en el rango de 0 a 100ºC.
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