ES2201100T3 - Derivados de mercaptoacetilamida disulfuro hipocolesterolemicos. - Google Patents
Derivados de mercaptoacetilamida disulfuro hipocolesterolemicos.Info
- Publication number
- ES2201100T3 ES2201100T3 ES95912630T ES95912630T ES2201100T3 ES 2201100 T3 ES2201100 T3 ES 2201100T3 ES 95912630 T ES95912630 T ES 95912630T ES 95912630 T ES95912630 T ES 95912630T ES 2201100 T3 ES2201100 T3 ES 2201100T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- oxo
- thio
- disulfide
- amino
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/06—Tripeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
LA INVENCION SE REFIERE AL USO DEL DISULFUROMERCAPTOACETILAMIDA EN EL TRATAMIENTO DE PACIENTES QUE SUFREN DE HIPERTRIGLICERIDEMIA, ATEROESCLEROSIS E HIPERCOLESTEROLEMIA.
Description
Derivados de mercaptoacetilamida disulfuro
hipocolesterolémicos.
La enfermedad coronaria del corazón (CHD) es la
causa principal de muerte en los países industrializados. A pesar
de las recientes disminuciones en la mortalidad por CHD, el CHD es
responsable aún de más de 500.000 muertes en EE.UU. anualmente. Se
estima que el CHD, directa e indirectamente, cuesta a EE.UU. más de
100 billones de dólares al año. La primera causa de CHD es la
arteriosclerosis, una enfermedad caracterizada por la deposición de
lípidos (colesterol y triglicéridos) en la pared de los vasos
arteriales, dando por resultado un estrechamiento del lumen arterial
y por último, un endurecimiento de las arterias.
La arteriosclerosis, cuando se manifiesta en su
principal complicación clínica, enfermedad coronaria (CHD) o
enfermedad de corazón isquémico, continúa siendo una causa
principal de muerte en países industrializados. Está bien aceptado
ahora que la arteriosclerosis puede empezar con una lesión local
en el endotelio arterial seguido por la penetración de monocitos
circulatorios en la membrana interna de la pared arterial donde
pueden cargarse con lípidos derivados de lipoproteínas. A
aproximadamente el mismo tiempo, parece haber una migración de
células de músculo liso arterial procedente de la capa media de la
membrana interna, y su proliferación allí junto con la deposición
de lípidos y acumulación de plaquetas en la lesión. Según la placa
arteriosclerótica se desarrolla, progresivamente ocluye más y más
del vaso sanguíneo afectado y puede finalmente conducir a la
isquemia, trombosis o infarto. Por lo tanto, es deseable
proporcionar métodos para inhibir la progresión de la
arteriosclerosis en pacientes que lo necesitan.
El Panel de la Conferencia para el Desarrollo del
Consenso de Institutos Nacionales de Salud concluyó que disminuir
los niveles de colesterol en plasma (específicamente niveles en
sangre de colesterol en lipoproteínas de baja densidad) reducirá
definitivamente el riesgo de ataques al corazón debido al CHD. Las
lipoproteínas en suero son los vehículos para los lípidos en la
circulación. Se clasifican según su densidad, es decir,
quilomicrones, lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL),
lipoproteínas de densidad intermedia (IDL), lipoproteínas de baja
densidad (LDL) y lipoproteínas de alta densidad (HDL).
Aproximadamente del 50% al 70% del colesterol que circula en la
sangre se transporta como LDL. En contraste, aproximadamente el 25%
del colesterol total se encuentra como HDL, mientras el VLDL
transporta la mayor parte de los triglicéridos en plasma y sólo
aproximadamente del 10% al 15% del colesterol total.
Los quilomicrones se juntan en la pared
intestinal a partir de productos de la digestión de lípidos y se
transportan luego a la circulación periférica por medio del
sistema toracicolinfático. En la circulación, se rompen mediante la
lipoproteinlipasa (LPL) en ácidos grasos libres y triglicéridos que
se usan en primer lugar por los músculos para obtener energía o se
almacenan en el tejido adiposo. Las otras lipoproteínas del suero
están implicadas en el transporte de lípidos sintetizados de forma
endógena. El transporte de lípidos endógenos comienza cuando el
hígado secreta triglicéridos y colesterol en el plasma como VLDL.
Los triglicéridos de VLDL se abren en los capilares mediante LPL a
IDL y finalmente LDL. Algunas de estas partículas se limpian
rápidamente por el hígado mediante endocitosis mediada por un
receptor. El resto circula principalmente como LDL.
Como las células mueren y las membranas celulares
se dan la vuelta, el colesterol se libera constantemente en el
plasma y se convierte en HDL. El HDL promueve la eliminación del
colesterol de las células periféricas y facilita su transporte de
vuelta al hígado.
El colesterol de la pared arterial se deriva casi
exclusivamente de LDL [Brown y Goldstein, Ann. Rev.
Biochem. 52, 223 (1983); Miller, Ann. Rev. Med. 31, 97
(1980)]. Los investigadores de Framingham encontraron que cuanto
más altos son los niveles de LDL, mayor es el riesgo de
desarrollar CHD [Am. J. Med. 80 (Supl. 2A)
23-32, 1986]. En pacientes con bajos niveles de
LDL, el desarrollo de arteriosclerosis es raro [Patton et al,
Clin. Chem. 29, 1890 (1983)]. En consecuencia, es deseable
proporcionar un método para reducir el colesterol en plasma en
pacientes con hipercolesterolemia o con riesgo de desarrollar
hipercolesterolemia.
Los elevados niveles de colesterol también están
asociados con un número de estados de la enfermedad, incluyendo la
enfermedad coronaria del corazón, angina de pecho, enfermedad de
la arteria carótida, apoplejías, arteriosclerosis cerebral, y
xantoma. Es deseable proporcionar un método para reducir el
colesterol en plasma en pacientes con, o con riesgo de desarrollar
los estados de enfermedad asociados con elevados niveles de
colesterol.
La hipertrigliceridemia es una enfermedad en que
hay una cantidad excesiva de triglicéridos (>500 mg/dl) en el
plasma. Puede jugar un papel en la aterogénesis y el desarrollo de
la enfermedad coronaria del corazón [Vega y Grundy, Adv. Exp.
Med. 243, 311 (1989)]. Además, la hipertrigliceridemia severa
(>1000 mg/dl) está asociada con la quilomicronemia y causa
pancreatitis aguda [Véase K. Soergel, ACUTE PANCREATITIS, en
Gastrointestinal Disease 91, 3ª ed. (Sleisenger, M.H., y
Fordtran, J.S., editores), W.B. Saunders Company, Filadelfia, Pa.,
1983, pp. 1462-1485; y véase Brown, M.S., y
Goldstein, J.L., DRUGS USED IN THE TREATMENT OF
HYPERLIPOPROTEINEMIAS, en Goodman and Gillman's, The
Pharmacological Basis of Therapeutics 34, 7ª edición,
(Macmillan Publishing Co., Nueva York, 1985, pp.
827-845). Las elevaciones severas en los
quilomicrones inducen directamente la pancreatitis, y puede
prevenirse por reducción de triglicéridos [Departamento de Salud y
Servicios Humanos de EE.UU., Publicación NIH núm.
89-2925, pp. 74-77, Enero de 1989,
"Report of the Expert Panel on Detection, Evaluation and
Treatment of High Blood Cholesterol in Adults"]. Es además
deseable proporcionar un método para reducir los triglicéridos en
plasma en pacientes con hipertrigliceridemia.
El presente invento proporciona un agente para
tratar la hipercolesterolemia en un paciente que lo necesita, que
comprende administrar a dicho paciente una cantidad
hipocolesterolémica eficaz de un compuesto de la fórmula
en donde R_{1} y R_{2} son independientemente
cada uno hidrógeno, hidroxi, -OR_{4} en donde R_{4} es un
alquilo C_{1}-C_{4} o un grupo
Ar-Y-, en donde Ar es un arilo e Y es un alquilo
C_{0}-C_{4}; o, donde R_{1} y R_{2} se unen
a átomos de carbono adyacentes, R_{1} y R_{2} pueden tomarse
juntos con dichos carbonos adyacentes para formar un anillo de
benceno o
metilendioxi;
X es -(CH_{2})_{n}-, O, S, NR_{5}, o
NC(O)R_{6}, en donde n es un número entero 0 ó 1,
R_{5} es hidrógeno, un alquilo C_{1}-C_{4}, o
un grupo Ar-Y-, y R_{6} es –CF_{3}, alquilo
C_{1}-C_{10}, o un grupo
Ar-Y-;
A_{1} y A_{2} son independientemente cada uno
hidrógeno o –COOR_{7}, en donde R_{7} es hidrógeno,
-CH_{2}O-C(O)C(CH_{3})_{3},
un alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo
Ar-Y-, o difenilmetilo; con la condición de que
cuando X es -(CH_{2})_{n}- y A_{1} es -COOR_{7},
entonces A_{2} es hidrógeno; y con la condición adicional de que
cuando X es O, S, NR_{5}, o NC(O)R_{6}, entonces
A_{2} es hidrógeno;
R_{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{8}, -CH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}
o un grupo Ar-Y-;
G es un radical elegido a partir del grupo;
en donde m es un número entero de 1 a
3;
R_{8} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6},
-CH_{2}CH_{2}S(O)_{P}CH_{3}, o arilalquilo, en
donde p es 0, 1, ó 2;
R_{9} es hidrógeno, hidroxi, amino, alquilo
C_{1}-C_{6}, N-metilamino,
N,N-dimetilamino, -CO_{2}R_{7}, o
-OC(O)R_{10}, en donde R_{10} es hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{6}, o fenilo;
R_{11} es 1 ó 2 sustituyentes elegidos
independientemente a partir del grupo que consiste en; hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, o halógeno;
R_{12} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, o grupo Ar-Y-;
R_{13} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
V_{1} es O, S, o NH;
V_{2} es N o CH;
V_{3} es un enlace directo o -C(O)-;
o estereoisómeros o sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
Como se usa en esta aplicación:
(a) el término "alquilo
C_{1}-C_{6}" se refiere a un radical
hidrocarbilo saturado de cadena lineal o ramificada de uno a seis
átomos de carbono e incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, butilo terciario,
n-pentilo, ciclopentilo, n-hexilo,
ciclohexilo y similares;
(b) el término "alquilo
C_{1}-C_{4}" se refiere a un radical
hidrocarbilo saturado de cadena lineal o ramificada de uno a cuatro
átomos de carbono e incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, butilo terciario;
(c) el nombre "
\upboundr" se refiere a un enlace que sobresale hacia fuera del plano de la página;
(d) el nombre "
\downboundr" se refiere a un enlace que sobresale hacia atrás del plano de la página;
(e) el nombre "
\photon" se refiere a un enlace para el que no se designa la estereoquímica;
(f) el término "halógeno" se refiere a un
átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, o un átomo
de yodo;
(g) los términos "alquilo
C_{1}-C_{8}" y "alquilo
C_{1}-C_{10}" se refieren a radicales
hidrocarbilo saturados lineales o ramificados de uno a ocho y uno a
diez átomos de carbono, respectivamente, incluyendo metilo, etilo,
propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, butilo
terciario, pentilo, isopentilo, hexilo,
2,3-dimetil-2-butilo,
heptilo,
2,2-dimetil-3-pentilo,
2-metil-2-hexilo,
octilo,
4-metil-3-heptilo y
similares;
\newpage
(h) el término "alcoxi
C_{1}-C_{4}" se refiere a un grupo alcoxi
lineal o ramificado que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, tales
como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi,
n-butoxi, isobutoxi, t-butoxi,
etc;
(i) el nombre "-C(O)-" se refiere a
un grupo carbonilo de la fórmula:
(j) el término "Ar-Y- " se
refiere a un radical en donde Ar es un grupo arilo e Y es un
alquilo C_{0}-C_{4};
(k) el término "alquilo
C_{0}-C_{4}" se refiere a un radical
hidrocarbilo saturado de cadena lineal o ramificada de cero a
cuatro átomos de carbono, e incluye un enlace metilo, etilo,
propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, butilo
terciario y similares;
(l) el término "Ar" o "grupo arilo" se
refiere a un grupo fenilo o naftilo no sustituido o sustituido con
de uno a tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que
consiste en metilendioxi, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, flúor y cloro; incluidos
específicamente dentro del alcance del término "arilalquilo"
están fenilo, naftilo, naftilmetilo, fenilmetilo o bencilo,
feniletilo, p-metoxibencilo,
3,4-metilendioxibencilo,
p-fluorobencilo y
p-clorobencilo;
(m) el término "amino protegido" se refiere
tanto a -NHPg_{1} o -NPg_{2}Pg_{3} en donde Pg_{1},
Pg_{2}, y Pg_{3} son grupos protectores de amino como se
describe en Protecting Groups in Organic Synthesis por T.
Greene, como es bien conocido y apreciado por los expertos en la
técnica, que tienen en cuenta la formación de disulfuros y luego se
eliminan para dar compuestos de Fórmula (I) en que R_{9} es
amino;
(n) el término "sales farmacéuticamente
aceptables" se refiere a o bien sales de adición de ácido o
sales de adición de base.
La expresión "sales farmacéuticamente
aceptables de adición de ácidos" se intenta aplicar a cualquier
sal de adición de ácido orgánico o inorgánico no tóxica de un
compuesto de Fórmula (I) o cualquiera de sus intermedios. Ácidos
inorgánicos ilustrativos que forman sales adecuadas incluyen ácido
clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico y sales de metales
ácidos tales como ortofosfato ácido sódico, y sulfato ácido de
potasio. Ácidos orgánicos ilustrativos que forman sales adecuadas
incluyen los ácidos mono-, di- y tricarboxílicos.
Son ilustrativos de dichos ácidos, por ejemplo,
ácidos acético, glicólico, láctico, pirúvico, malónico, succínico,
glutárico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico,
maleico, hidroximaleico, benzoico, hidroxibenzoico, fenilacético,
cinnámico, salicílico,
2-fenoxi-benzoico, y sulfónico tales
como ácido p-toluensulfónico, ácido metanosulfónico
y ácido 2-hidroxietanosulfónico. Dichas sales
pueden existir tanto en una forma hidratada como sustancialmente
anhidra.
La expresión "sales farmacéuticamente
aceptables de adición de base" se intenta aplicar a cualquier
sal de adición de base orgánica o inorgánica no tóxica de un
compuesto de Fórmula (I) o cualquiera de sus intermedios. Bases
ilustrativas que forman sales adecuadas incluyen hidróxidos de
metal alcalino o metal alcalinotérreo tales como hidróxidos de
sodio, potasio, calcio, magnesio o bario; amoniaco, y aminas
orgánicas alifáticas, cíclicas o aromáticas tales como metilamina,
dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina,
isopropildietilamina, piridina y picolina.
Como se usa aquí, el término "paciente" se
refiere a animales de sangre caliente o mamíferos, incluyendo
conejos, roedores, monos y seres humanos, que necesitan tratamiento
para la hipercolesterolemia, tales como, por ejemplo, en el caso de
un paciente que sufre hiperlipidemia familiar. Los pacientes que
necesitan tratamiento para la hipertrigliceridemia, por ejemplo,
en el caso de un paciente que sufra de Hiperlipoproteinemia Tipo IV
(que indica VLDL elevado) según la clasificación de Fredrickson
[Fredrickson y Levy, FAMILIAL HYPERLIPOPROTEINEMIA, en The
Metabolic Basis of Inherited Disease, 3ª edición (Stanbury,
J.B.; Wyngaarden, J.B.; y Fredrickson, D.S.; editores)
McGraw-Hill Book Co., Nueva York, 1972, pp.
545-614].
Como se aprecia por un experto normal en la
técnica, los compuestos de la Fórmula (I) pueden existir como
estereoisómeros.
Cualquier referencia en esta aplicación a uno de
los compuestos de la Fórmula (I) pretende abarcar o bien
estereoisómeros específicos o una mezcla de estereoisómeros. Los
estereoisómeros específicos pueden prepararse por síntesis
estereoespecífica o pueden separarse y recuperarse por técnicas
conocidas en la técnica, tal como cromatografía, cromatografía en
fases estacionarias quirales, recristalización fraccionada de sales
de adición formadas por reactivos usados para ese propósito, como
se describe en Enantiomers, Racemates, and Resolutions, J.
Jacques, A. Collet, y S.H. Wilen, Wiley (1981).
Ejemplos de compuestos que abarca el presente
invento incluyen:
Ácido [4S-[4\alpha, 7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-carboxílico,
etiltio, disulfuro;
Ácido [4S-[4\alpha, 7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-carboxílico,
2-hidroxietiltio, disulfuro;
Ácido [4S-[4\alpha, 7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-carboxílico,
2-dimetilaminoetiltio, disulfuro;
Ácido [4S-[4\alpha, 7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-carboxílico,
benciltio, disulfuro;
Ácido [4S-[4\alpha, 7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-carboxílico,
2-piridilmetiltio, disulfuro;
Ácido [4S-[4\alpha, 7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-carboxílico,
morfolincarboxamida de ácido 2-tioacético,
disulfuro;
Ácido [4S-[4\alpha, 7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-carboxílico,
L-cisteina, disulfuro;
Ácido [4S-[4\alpha, 7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-carboxílico,
N-acetil-L-cisteina,
disulfuro;
Ácido [4S-[4\alpha, 7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-carboxílico,
etiléster de L-cisteina, disulfuro;
Ácido [4S-[4\alpha, 7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-carboxílico,
2-tiopiridina, disulfuro;
Ácido [4S-[4\alpha, 7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-carboxílico,
(S)-1-(2-metilpropil)-2-(tio)-etilamina,
disulfuro;
Ácido [4S-[4\alpha, 7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-carboxílico,
(R)-1-(2-metilpropil)-2-(tio)-etilamina,
disulfuro;
Ácido [4S-[4\alpha, 7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-carboxílico,
(S)-1-(2-metiltioetil)-2-(tio)-etilamina,
disulfuro;
Ácido [4S-[4\alpha, 7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-carboxílico,
(R)-1-(2-metiltioetil)-2-(tio)-etilamina,
disulfuro;
Ácido [4S-[4\alpha, 7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(R)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-carboxílico,
etiltio, disulfuro;
Ácido [4S-[4\alpha, 7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(R)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-carboxílico,
2-hidroxietiltio, disulfuro;
Ácido [4S-[4\alpha, 7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(R)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-carboxílico,
2-dimetilaminoetiltio, disulfuro;
Ácido [4S-[4\alpha, 7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(R)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-carboxílico,
benciltio, disulfuro;
Ácido [4S-[4\alpha, 7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(R)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-carboxílico,
2-piridilmetiltio, disulfuro;
Ácido [4S-[4\alpha, 7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(R)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-carboxílico,
morfolincarboxamida de ácido 2-tioacético,
disulfuro;
Ácido [4S-[4\alpha, 7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(R)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-carboxílico,
L-cisteina, disulfuro;
Ácido [4S-[4\alpha, 7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(R)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-carboxílico,
N-acetil-L-cisteina,
disulfuro;
Ácido [4S-[4\alpha, 7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(R)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-carboxílico,
etiléster de L-cisteina, disulfuro;
Ácido [4S-[4\alpha, 7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(R)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-carboxílico,
2-tiopiridina, disulfuro;
Ácido [4S-[4\alpha, 7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(R)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-carboxílico,
(S)-1-(2-metilpropil)-2-(tio)-etilamina,
disulfuro;
Ácido [4S-[4\alpha, 7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(R)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-carboxílico,
(R)-1-(2-metilpropil)-2-(tio)-etilamina,
disulfuro;
Ácido [4S-[4\alpha, 7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(R)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-carboxílico,
(S)-1(2-metiltioetil)-2-(tio)-etilamina,
disulfuro;
[7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(R)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepina,
(R)-1-(2-metiltioetil)-2-(tio)-etilamina,
disulfuro;
[7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepina,
etiltio, disulfuro;
[7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepina,
2-hidroxietiltio, disulfuro;
[7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepina,
2-dimetilaminoetiltio, disulfuro;
[7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepina,
benciltio, disulfuro;
[7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepina,
2-piridilmetiltio, disulfuro;
[7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepina,
morfolincarboxamida de ácido 2-tioacético,
disulfuro;
[7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepina,
L-cisteina, disulfuro;
[7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepina,
N-acetil-L-cisteina,
disulfuro;
[7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepina,
etiléster de L-cisteina, disulfuro;
[7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepina,
2-tiopiridina, disulfuro;
[7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepina,
(S)-1-(2-metilpropil)-2-(tio)-etilamina,
disulfuro;
[7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepina,
(R)-1-(2-metilpropil)-2-(tio)-etilamina,
disulfuro;
[7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepina,
(S)-1-(2-metiltioetil)-2-(tio)-etilamina,
disulfuro;
[7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepina,
(R)-1-(2-metiltioetil)-2-(tio)-etilamina,
disulfuro;
[7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepina,
etiltio, disulfuro;
[7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(R)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepina,
2-hidroxietiltio, disulfuro;
[7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(R)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepina,
2-dimetilaminoetiltio, disulfuro;
[7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(R)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepina,
benciltio, disulfuro;
[7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(R)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepina,
2-piridilmetiltio, disulfuro;
[7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(R)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepina,
morfolincarboxamida de ácido 2-tioacético,
disulfuro;
[7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(R)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepina,
L-cisteina, disulfuro;
[7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(R)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepina,
N-acetil-L-cisteina,
disulfuro;
[7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(R)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepina,
N-acetil-L-cisteina,
disulfuro;
[7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(R)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepina,
2-tiopiridina, disulfuro;
[7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(R)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepina,
(S)-1-(2-metilpropil)-2-(tio)-etilamina,
disulfuro;
[7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(R)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepina,
(R)-1-(2-metilpropil)-2-(tio)-etilamina,
disulfuro;
[7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(R)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepina,
(S)-1-(2-metiltioetil)-2-(tio)-etilamina,
disulfuro;
[7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(R)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepina,
(R)-1-(2-metiltioetil)-2-(tio)-etilamina,
disulfuro.
Se parte de un procedimiento sintético general en
el Esquema A para preparar compuestos de Fórmula (I). En el
Esquema A, todos los sustituyentes a menos que se indique otra
cosa, son como se define anteriormente. Los materiales de partida,
reactivos, técnicas, y procedimientos usados en el Esquema A, son
bien conocidos y apreciados por un experto normal en la
técnica.
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
A
El disulfuro de estructura (1) puede obtenerse
por métodos conocidos en la técnica o por métodos conocidos
análogamente en la técnica, B.P. Roques et al. J. Med. Chem.
33, 2473-2481 (1992). Los tioles de estructura
(2) son conocidos en la técnica, Solicitud de Patente Europea núm.
0 481 522 A_{1}, publicada el 22 de Abril de 1992.
En el Esquema A, etapa a, se pone en contacto un
disulfuro apropiado de estructura (1) con un tiol apropiado de
estructura (2) para dar un disulfuro de Fórmula (I) o un disulfuro
protegido de Fórmula (I). Un disulfuro apropiado de estructura (1)
es uno en que G es como se desea en el producto final de Fórmula
(I) o da lugar sobre la desprotección de G como se desea en el
producto final de Fórmula (I). Un tiol apropiado de la estructura
(2) es uno en que R_{1}, R_{2}, R_{3}, A_{1}, A_{2} y X
son como se desea en el producto final de Fórmula (I) o da lugar
después de la desprotección a R_{1}, R_{2}, R_{3}, A_{1},
A_{2} y X como se desea en el producto final de Fórmula (I).
Por ejemplo, un disulfuro apropiado de estructura
(1) se pone en contacto con un tiol apropiado de estructura (2).
La reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado, tal como
etanol, metanol, diclorometano, o mezclas de etanol o metanol y
diclorometano. El disolvente se desgasifica pasando una corriente de
gas nitrógeno a su través durante 15 minutos antes de que la
reacción se lleve a cabo. La reacción se lleva a cabo usando de 1,0
a 4,0 equivalentes molares de un compuesto apropiado de estructura
(1). La reacción se lleva a cabo a temperaturas desde 0ºC hasta la
temperatura de reflujo del disolvente, prefiriéndose una
temperatura de 10ºC a 30ºC. La reacción necesita generalmente de 1
a 48 horas. El producto puede aislarse por técnicas bien conocidas
en la técnica, tales como extracción, evaporación, y precipitación.
El producto puede purificarse por cromatografía y
recristalización.
En el Esquema A, la etapa opcional b, un
disulfuro protegido de Fórmula (I) se desprotege para dar un
disulfuro de Fórmula (I).
La selección, uso, y eliminación de grupos
protectores y la eliminación de grupos protectores de una manera
secuencial, utilizando grupos protectores adecuados tales como los
descritos en Protecting Groups in Organic Synthesis por T.
Greene, es bien conocida y apreciada por los expertos en la
técnica. La eliminación de grupos protectores o la eliminación de
grupos protectores de una manera secuencial como se necesita, da
disulfuros de Fórmula (I).
Los siguientes ejemplos presentan síntesis
típicas como las descritas en el Esquema A. Estos ejemplos se
entiende que son ilustrativos solo, y no pretenden limitar el
alcance del invento de ninguna manera. Como se usa en los siguientes
ejemplos, los siguientes términos tienen los significados
indicados: "g" se refiere a gramos, "mmol" se refiere a
milimoles, "mL" se refiere a mililitros, "ºC" se refiere a
grados Celsius, "R_{f}" se refiere al factor de retención,
"mp" se refiere al punto de fusión, "dec" se refiere a la
descomposición, "M" se refiere a la molaridad, y "TLC" se
refiere a la cromatografía de capa fina.
Esquema A, etapa
a
Combinar [7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(S)-(1-oxo-2(S)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepina
(0,284 g, 0,72 mmoles) y
(S)-N-(t-butoxicarbonil)-1-(2-metilpropil)-2-(tio)-etilamina,
2-tiopiridina, disulfuro (0,297 g, 0,867 mmoles)
en etanol desgasificado (7 ml). Agitar durante 18 horas. Evaporar
al vacío. Cromatografiar en gel de sílice eluyendo secuencialmente
con acetato de etilo/hexano al 20% y luego con acetato de
etilo/hexano al 33% para dar el compuesto del título como una
espuma.
Esquema A, etapa
a
Combinar [7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(S)-(1-oxo-2(R)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepina
(0,480 g, 1,20 mmoles) y
(S)-N-(t-butoxicarbonil)-1-(2-metilpropil)-2-(tio)-etilamina,
2-tiopiridina, disulfuro (0,500 g, 1,46 mmoles) en
etanol desgasificado (10 ml). Agitar durante 20 horas. Evaporar al
vacío. Cromatografiar en gel de sílice eluyendo secuencialmente con
acetato de etilo/hexano al 20% y luego con acetato de etilo/hexano
al 33% para dar el compuesto del título como una espuma.
Esquema A, etapa
a
Combinar ácido [4S-[4\alpha,
7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(R)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-carboxílico
(0,531 g, 1,21 mmoles) y
(S)-N-(t-butoxicarbonil)-
1-(2-metilpropil)-2-(tio)-etilamina,
2-tiopiridina, disulfuro (0,415 g, 1,21 mmoles) en
etanol desgasificado (10 ml). Agitar durante 18 horas. Evaporar al
vacío. Cromatografiar en gel de sílice eluyendo con acetato de
etilo/hexano al 25% para dar el compuesto del título.
Esquema A, etapa
a
Combinar ácido [4S-[4\alpha,
7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-carboxílico,
difenilmetiléster (0,500 g, 0,827 mmoles) y (S)-
N-(t-butoxicarbonil)-1-(2-metilpropil)-2-(tio)-etilamina,
2-tiopiridina, disulfuro (0,340 g, 0,992 mmoles) en
etanol desgasificado (10 ml). Agitar durante 18 horas. Evaporar al
vacío. Cromatografiar en gel de sílice eluyendo secuencialmente
con acetato de etilo/hexano al 25% y acetato de etilo/hexano al
33% para dar el compuesto del título como una espuma.
Esquema A, etapa opcional
b
Combinar [7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(S)-(1-oxo-2(S)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepina,
(S)-N-(t-butoxicarbonil)-1-(2-metilpropil)-2-(tio)-etilamina,
disulfuro y ácido trifluoroacético (1 ml) en diclorometano (5 ml).
Agitar durante 3 horas y evaporar al vacío. Repetidamente, añadir
tetracloruro de carbono y evaporar al vacío para eliminar el ácido
trifluoroacético residual. La evaporación al vacío a partir de
hexano/diclorometano da el compuesto del título como un sólido.
Esquema A, etapa opcional
b
Combinar [7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(S)-(1-oxo-2(R)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepina,
(S)-N-(t-butoxicarbonil)-1-(2-metilpropil)-2-(tio)-etilamina,
disulfuro (0,61 g, 0,975 mmoles) y ácido trifluoroacético (2 ml)
en diclorometano (10 ml). Agitar durante 3 horas y evaporar al
vacío. Repetidamente, añadir tetracloruro de carbono y evaporar al
vacío para eliminar el ácido trifluoroacético residual. La
evaporación al vacío a partir de hexano/diclorometano da el
compuesto del título como un sólido. Espectro de masas CI/CH_{4}
[M+H]^{+} 526.
Esquema A, etapa opcional
b
Combinar ácido [4S-[4\alpha,
7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(R)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-carboxílico,
(S)-N-(t-butoxicarbonil)-1-(2-metilpropil)-2-
(tio)-etilamina, disulfuro (0,730 g, 1,09 mmoles) y
ácido trifluoroacético (2 ml) en diclorometano (5 ml). Agitar
durante 4 horas y evaporar al vacío. Secar al vacío a 40ºC para dar
el compuesto del título como una espuma. Espectro de masas
CI/CH_{4} [M+H]^{+} 570.
Combinar ácido [4S-[4\alpha,
7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-
a][2]benzazepin-4-carboxílico,
difenilmetiléster,
(S)-N-(t-butoxicarbonil)-1-(2-
metilpropil)-2-(tio)-etilamina,
disulfuro (0,486 g, 0,77 mmoles), anisol (7,7 mmoles) y ácido
trifluoroacético (1,4 ml) en diclorometano (7 ml). Agitar durante
3 horas y evaporar al vacío para obtener un residuo. Triturar el
residuo con hexano para dar un sólido, filtrar y secar al vacío para
dar el compuesto del título como un sólido. Espectro de masas
CI/CH_{4} [M+H]^{+} 570.
Un procedimiento sintético general alternativo es
partir del Esquema B para preparar compuestos de Fórmula (I). En
el Esquema B, todos los sustituyentes son como se definen
previamente a menos que se indique otra cosa. Los materiales de
partida, reactivos, técnicas, y procedimientos usados en el Esquema
B son bien conocidos y apreciados por uno de los expertos normales
en la técnica.
En el Esquema B, etapa a, se pone en contacto un
tiol apropiado de estructura (3) con un disulfuro apropiado de
estructura (4) para dar un disulfuro de Fórmula (I) o un disulfuro
protegido de Fórmula (I) por el método enseñado anteriormente en el
Esquema A, etapa a. Un tiol apropiado de estructura (3) es uno en
que G es como se desea en el producto final de Fórmula (I), o da
lugar después de la desprotección a G como se desea en el producto
final de Fórmula (I). Un disulfuro apropiado de la estructura (6)
es uno en que R_{1}, R_{2}, R_{3}, A_{1}, A_{2} y X son
como se desea en el producto final de Fórmula (I), o da lugar
después de la desprotección a R_{1}, R_{2}, R_{3}, A_{1},
A_{2} y X como se desea en el producto final de Fórmula (I). Un
compuesto apropiado de estructura (6) puede prepararse por métodos
conocidos análogamente en la técnica, B.P. Roques et al, J. Med.
Chem. 33, 2473-2481 (1992), a partir de
compuestos de estructura (2) que son conocidos en la técnica
Solicitud de Patente Europea núm. 0 481 522 A_{1}, publicada el
22 de Abril de 1992.
En el Esquema B, etapa opcional b, un disulfuro
protegido de Fórmula (I) se desprotege para dar un disulfuro de
Fórmula (I) como se enseña en el Esquema A, etapa opcional b,
anterior.
\newpage
Los siguientes ejemplos presentan síntesis
típicas como se describe en el Esquema B. Estos ejemplos se
entiende que son solo ilustrativos y no pretenden limitar el
alcance del invento de ninguna manera. Como se usa en los siguientes
ejemplos, los siguientes términos tienen los significados
indicados: "g" se refiere a gramos, "mmol" se refiere a
milimoles, "mL" se refiere a mililitros, "ºC" se refiere a
grados Celsius, "R_{f}" se refiere al factor de retención,
"mp" se refiere al punto de fusión, "dec" se refiere a la
descomposición, "M" se refiere a molar, y "TLC" se
refiere a cromatografía de capa fina.
Esquema A, etapa
a
Combinar ácido [4S-[4\alpha,
7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-carboxílico,
difenilmetiléster (0,424 g, 4,0 mmoles) y 2,2'- ditiodipiridina (3,5
g, 16,0 mmoles) en etanol desgasificado (24 ml) y diclorometano (6
ml). Agitar bajo una atmósfera inerte a temperatura ambiente
durante 20 horas. Evaporar al vacío para obtener un residuo.
Cromatografiar el residuo en gel de sílice eluyendo secuencialmente
con acetato de etilo/hexano al 25% y luego acetato de etilo/hexano
al 40% para dar el compuesto del título.
Esquema B, etapa
a
Combinar ácido [4S-[4\alpha,
7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-
a][2]benzazepin-4-carboxílico,
difenilmetiléster, 2-tiopiridina, disulfuro (1,00
g, 1,4 mmoles) y
N-(t-butoxicarbonil)-L-cistein-etiléster
(0,49 g, 2,0 mmoles) en etanol/diclorometano desgasificado (10
ml)/(2 ml). Agitar durante 18 horas. Evaporar al vacío para obtener
un residuo. Cromatografiar el residuo en gel de sílice eluyendo
secuencialmente con acetato de etilo/hexano al 28% y luego acetato
de etilo/hexano al 40% para dar el compuesto del título.
Esquema B, etapa
a
Combinar ácido [4S-[4\alpha,
7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-carboxílico,
difenilmetiléster, 2-tiopiridina, disulfuro (1,00
g, 1,4 mmoles) y benciltiol (0,2 ml, 1,7 mmoles) en
etanol/diclorometano desgasificado (15 ml)/(3 ml). Agitar durante
18 horas. Añadir benciltiol (0,15 ml, 1,35 mmoles) y agitar durante
24 horas. Evaporar al vacío para obtener un residuo.
Cromatografiar el residuo en gel de sílice eluyendo
secuencialmente con acetato de etilo/hexano al 25% y luego acetato
de etilo/hexano al 30% para dar el compuesto del título como un
sólido.
Esquema B, etapa
a
Combinar ácido [4S-[4\alpha,
7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-carboxílico,
difenilmetiléster, 2-tiopiridina, disulfuro (1,20
g, 1,68 mmoles) y etiltiol (0,2 ml, 2,7 mmoles) en
etanol/diclorometano desgasificado (15 ml)/(3 ml). Agitar durante
18 horas. Añadir etiltiol (0,20 ml, 2,7 mmoles) y agitar durante 24
horas. Evaporar al vacío para obtener un residuo. Cromatografiar
el residuo en gel de sílice eluyendo en acetato de etilo/hexano al
30% para dar el compuesto del título como un sólido.
Esquema B, etapa
a
Combinar ácido [4S-[4\alpha,
7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-carboxílico,
difenilmetiléster, 2-tiopiridina, disulfuro (1,10
g, 1,54 mmoles) y 2-hidroxietiltiol (0,2 ml, 2,85
mmoles) en etanol/diclorometano desgasificado (15 ml)/(3 ml). Agitar
durante 18 horas. Diluir con diclorometano y extraer con una
disolución saturada de cloruro sódico. Secar la fase orgánica sobre
MgSO_{4}, filtrar, y concentrar al vacío para obtener un residuo.
Cromatografiar el residuo en gel de sílice eluyendo secuencialmente
con acetato de etilo/hexano al 30% y luego con acetato de
etilo/hexano al 50% para dar el compuesto del título.
Esquema B, etapa
a
Combinar ácido [4S-[4\alpha,
7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-carboxílico,
difenilmetiléster, 2-tiopiridina, disulfuro (1,00
g, 1,40 mmoles) y piridilmetiltiol (0,26 g, 2,10 mmoles) en
etanol/diclorometano desgasificado (10 ml)/(2 ml). Agitar durante 18
horas. Concentrar al vacío para obtener un residuo. Cromatografiar
el residuo en gel de sílice eluyendo secuencialmente con acetato
de etilo/hexano al 30% y luego acetato de etilo/hexano al 50% para
dar el compuesto del título.
Preparación de material inicial para el Esquema
B, etapa
a
Combinar cloruro de cloroacetilo (2,00 ml, 25,0
mmoles) y N-metilmorfolina (2,76 ml, 25,0 mmoles)
en diclorometano (100 ml). Enfriar en un baño de hielo. Añadir
morfolina (2,19 ml, 25,0 mmoles) y agitar en el bajo de hielo
durante 1 hora. Calentar a temperatura ambiente y agitar durante 1
hora. Extraer con disolución acuosa fría de ácido sulfúrico al 5%,
disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico, y disolución
acuosa saturada de cloruro de sodio. Secar la fase orgánica sobre
Na_{2}SO_{4}, filtrar, y evaporar al vacío para obtener
morfolincarboxamida de ácido cloroacético.
Combinar la morfolincarboxamida de ácido
cloroacético preparada anteriormente (2,88 g, 17,6 mmoles) y ácido
tiolacético (1,40 ml, 20,0 mmoles) en dimetilformamida
desgasificada (10 ml). Añadir lentamente carbonato de cesio (3,26 g,
10,0 mmoles) enfriando cuando se necesite para mantener la
temperatura de la mezcla de reacción por debajo de 40ºC. Agitar a
temperatura ambiente durante 16 horas. Hacer una división de la
mezcla de reacción entre agua y acetato de etilo. Secar la fase
orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, filtrar, y evaporar al
vacío para obtener un residuo. Cromatografiar el residuo en
gel de sílice eluyendo secuencialmente con acetato de etilo/hexano
al 40% y luego acetato de etilo/hexano al 66% para dar
morfolincarboxamida de ácido
2-acetiltioacético.
Combinar la morfolincarboxamida de ácido
2-acetiltioacético obtenida anteriormente (2,50 g,
12,0 mmoles) y metanol desgasificado (50 ml). Enfriar en un baño de
hielo. Añadir hidróxido de litio hidratado (1,0 g, 24,0 mmoles).
Agitar durante 3 horas. Acidular la mezcla de reacción a pH = 1
con disolución de ácido clorhídrico 6M. Hacer una división de la
mezcla de reacción entre agua y diclorometano. Extraer la fase
orgánica con disolución acuosa saturada de cloruro amónico. Secar
la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, filtrar, y evaporar al
vacío para obtener un residuo. Cromatografiar el residuo en gel
de sílice eluyendo con acetato de etilo para dar el compuesto del
título.
Esquema B, etapa
a
Combinar ácido [4S-[4\alpha,
7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-carboxílico,
difenilmetiléster, 2-tiopiridina, disulfuro (1,00
g, 1,40 mmoles) y morfolincarboxamida de ácido
2-tiolacético (0,32 g, 2,0 mmoles) en
etanol/diclorometano desgasificado (10 ml)/(2 ml). Agitar durante
16 horas. Concentrar al vacío para obtener un residuo.
Cromatografiar el residuo en gel de sílice eluyendo con acetato de
etilo/diclorometano al 50% para dar el compuesto del título.
Esquema B, etapa opcional
b
Combinar ácido [4S-[4\alpha,
7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-carboxílico,
difenilmetiléster,
N-(t-butoxicarbonil)-L-cistein-etiléster,
disulfuro
(1,12 g, 1,31 mmoles), anisol (1,4 ml, 13,0 mmoles) y diclorometano (15 ml). Enfriar en un baño de hielo. Añadir ácido trifluoroacético (3 ml). Agitar durante 2 horas en el baño de hielo y mantener caliente a temperatura ambiente y agitar dos horas adicionales. Evaporar al vacío para obtener un residuo. Añadir tetracloruro de carbono al residuo y evaporar al vacío para obtener un residuo. Triturar con hexano, filtrar y secar al vacío para dar el compuesto del título como un sólido. Espectro de masas CI/CH_{4} [M+H]^{+} 586.
(1,12 g, 1,31 mmoles), anisol (1,4 ml, 13,0 mmoles) y diclorometano (15 ml). Enfriar en un baño de hielo. Añadir ácido trifluoroacético (3 ml). Agitar durante 2 horas en el baño de hielo y mantener caliente a temperatura ambiente y agitar dos horas adicionales. Evaporar al vacío para obtener un residuo. Añadir tetracloruro de carbono al residuo y evaporar al vacío para obtener un residuo. Triturar con hexano, filtrar y secar al vacío para dar el compuesto del título como un sólido. Espectro de masas CI/CH_{4} [M+H]^{+} 586.
Esquema B, etapa opcional
b
Combinar ácido [4S-[4\alpha,
7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-carboxílico,
difenilmetiléster, benciltio, disulfuro (0,74 g, 1,02 mmoles),
anisol (1,1 ml, 10,0 mmoles) y diclorometano (10 ml). Enfriar en
un baño de hielo. Añadir ácido trifluoroacético (2,0 ml). Agitar
durante 2,5 horas en el baño de hielo. Evaporar al vacío para
obtener un residuo. Disolver el residuo en dietiléter y extraer con
una disolución de ácido clorhídrico 1M. Extraer la fase acuosa con
diclorometano. Combinar las fases orgánicas, secar sobre
MgSO_{4}, filtrar y concentrar al vacío para obtener un
residuo. Cromatografiar el residuo en gel de sílice eluyendo con
acetato de etilo/hexano al 50% que contiene ácido acético al 1%
para dar el compuesto del título como un sólido. Espectro de masas
CI/CH_{4} [M+H]^{+}561.
Esquema B, etapa opcional
b
Combinar ácido [4S-[4\alpha,
7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-carboxílico,difenilmetiléster,
etiltio, disulfuro (0,95 g, 1,43 mmoles), anisol (1,1 ml, 10,0
mmoles) y diclorometano (14 ml). Enfriar en un baño de hielo.
Añadir ácido trifluoroacético (2,0 ml). Agitar durante 2,5 horas en
el baño de hielo. Evaporar al vacío para obtener un residuo.
Cromatografiar el residuo en gel de sílice eluyendo con acetato de
etilo/hexano al 50% que contiene ácido acético al 1% para dar el
compuesto del título como un sólido. Espectro de masas CI/CH_{4}
[M+H]^{+} 499.
Esquema B, etapa opcional
b
Combinar ácido [4S-[4\alpha,
7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-carboxílico,
difenilmetiléster, 2-hidroxietiltio, disulfuro
(0,63 g, 0,925 mmoles), anisol (1,1 ml, 10,0 mmoles) y diclorometano
(10 ml). Enfriar en un baño de hielo. Añadir ácido trifluoroacético
(2,0 ml). Agitar durante 2,5 horas en el baño de hielo. Evaporar
al vacío para obtener un residuo. Cromatografiar el residuo
en gel de sílice eluyendo secuencialmente con acetato de
etilo/hexano al 50% que contiene ácido acético al 1% y luego con
acetato de etilo/hexano al 50% que contiene ácido acético al 5%,
para dar el compuesto del título como un sólido. Espectro de masas
CI/CH_{4} [M+H]^{+} 515.
Esquema B, etapa opcional
b
Combinar ácido [4S-[4\alpha,
7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-carboxílico,
difenilmetiléster, 2-piridilmetiltio, disulfuro
(0,387 g, 0,53 mmoles), anisol (0,75 ml, 6,9 mmoles) y
diclorometano (15 ml). Enfriar en un baño de hielo. Añadir ácido
trifluoroacético (1,4 ml). Agitar durante 3 horas en el baño de
hielo. Evaporar al vacío para obtener un residuo. Añadir
tetracloruro de carbono al residuo y evaporar al vacío para
obtener un residuo. Triturar con hexano, filtrar y secar al vacío
para dar el compuesto del título como un sólido. Espectro de masas
FAB [M+H]^{+} 562.
Esquema B, etapa opcional
b
Combinar ácido [4S-[4\alpha,
7\alpha(R*),
12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-carboxílico,
difenilmetiléster, morfolincarboxamida de ácido
2-tioacético (0,52 g, 0,68 mmoles), anisol (0,75
ml, 6,9 mmoles) y diclorometano (7,5 ml). Enfriar en un baño de
hielo. Añadir ácido trifluoroacético (2,0 ml). Agitar durante 2
horas en el baño de hielo. Evaporar al vacío para obtener
un residuo. Cromatografiar el residuo en gel de sílice eluyendo
secuencialmente con acetato de etilo/hexano al 50%, acetato de
etilo/hexano al 70% que contiene ácido acético al 10%, y luego con
acetato de etilo/hexano al 75% que contiene ácido acético al 9%,
para dar el compuesto del título como un sólido. Espectro de masas
FAB [M+H]^{+} 598.
La hipercolesterolemia es un estado de enfermedad
caracterizado por niveles de colesterol en suero o de colesterol
en LDL que se elevan en una cantidad clínicamente significativa
sobre la considerada normal por los expertos normales en la
técnica. La identificación de los pacientes que necesitan
tratamiento para la hipercolesterolemia está bien dentro de la
capacidad y conocimiento de un experto en la técnica. Por ejemplo,
los individuos que tienen niveles de colesterol en suero o niveles
de colesterol en LDL, como se determina por pruebas clínicas de
laboratorio, que son sustancial o crónicamente elevados sobre los
considerados normales por los expertos normales en la técnica, son
pacientes que necesitan tratamiento para la hipercolesterolemia. Por
medio del ejemplo adicional, los individuos que tienen riesgo de
desarrollar hipercolesterolemia pueden ser también pacientes que
necesitan tratamiento para la hipercolesterolemia. Un médico
experto en la técnica puede identificar fácilmente, mediante el uso
de pruebas clínicas, examen físico e historial médico/familiar, a
los pacientes que están sufriendo de hipercolesterolemia y a los
que tienen riesgo de desarrollar hipercolesterolemia, y determinar
así fácilmente si un individuo es un paciente que necesita
tratamiento para la hipercolesterolemia.
Una cantidad hipercolesterolémica eficaz de un
compuesto de Fórmula (I), es una cantidad que es eficaz reduciendo
los niveles de colesterol en suero o los niveles de colesterol en
LDL en un paciente con la necesidad del mismo. Como tal, un
tratamiento exitoso de un paciente para la hipercolesterolemia, se
entiende que incluye reducir los niveles de colesterol en suero o
colesterol en LDL de un paciente. Un tratamiento exitoso para la
hipercolesterolemia también se entiende que incluye la profilaxis en
prevenir las elevaciones clínicamente significativas en los
niveles de colesterol en suero o de colesterol en LDL en un
paciente que tiene riesgo del desarrollo de la
hipercolesterolemia.
Una dosis hipocolesterolémica eficaz puede
determinarse fácilmente mediante el uso de técnicas convencionales
y observando los resultados obtenidos bajo circunstancias
análogas. En la determinación de la dosis eficaz, se consideran un
número de factores, incluyendo pero no limitado por: la especie
del paciente; su talla, edad y salud general; la enfermedad
específica implicada; el grado de o implicación o la severidad de
la enfermedad; la respuesta del paciente individual; el compuesto
particular administrado; el modo de administración; las
características de biodisponibilidad del preparado administrado;
el régimen de dosificación seleccionado; y el uso de la medicación
concomitante.
Una cantidad hipocolesterolémica eficaz de un
compuesto de Fórmula (I) variará generalmente de aproximadamente 1
miligramo por kilogramo de peso corporal por día (mg/kg/día) a
aproximadamente 1000 miligramos por kilogramo de peso corporal por
día (1 mg/kg/día). Se prefiere una dosis diaria de aproximadamente
2 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg.
Al efectuar el tratamiento de un paciente, puede
administrarse un compuesto de Fórmula (I) en cualquier forma o modo
que haga biodisponible al compuesto en cantidades eficaces,
incluyendo rutas orales y parenterales. Por ejemplo, el compuesto
puede administrarse oral, subcutánea, intramuscular, intravenosa,
trandérmica, intranasal, rectalmente, y similares. Se prefiere
generalmente la administración oral. Un experto en la técnica de
preparación de formulaciones puede seleccionar fácilmente la forma
y modo de administración apropiados dependiendo del estado de la
enfermedad a tratar, la etapa de la enfermedad, y otras
circunstancias relevantes.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden
administrarse en la forma de composiciones farmacéuticas o
medicamentos que están hechos combinando el compuesto de Fórmula
(I) con vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables, cuyas
proporciones y naturalezas se determinan mediante la ruta elegida
de administración, y la práctica farmacéutica normal.
Al efectuar el tratamiento de un paciente, un
compuesto de Fórmula (I) puede administrarse de cualquier forma o
modo que haga biodisponible al compuesto en cantidades eficaces,
incluyendo rutas orales y parenterales. Por ejemplo, el compuesto
puede administrarse oral, subcutánea, intramuscular, intravenosa,
transdérmica, intranasal, rectalmente, y similares. Se prefiere
generalmente la administración oral. Un experto en la técnica de
preparación de formulaciones puede seleccionar fácilmente la forma
y modo de administración apropiadas dependiendo del estado de la
enfermedad a tratar, la etapa de la enfermedad, y otras
circunstancias relevantes.
Un compuesto de Fórmula (I) puede administrarse
en la forma de composiciones farmacéuticas o medicamentos que
están hechos combinando un compuesto de Fórmula (I) con vehículos o
excipientes farmacéuticamente aceptables, cuyas proporciones y
naturalezas se determinan mediante la ruta de administración
elegida, y la práctica farmacéutica normal.
Las composiciones farmacéuticas o medicamentos se
preparan de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica.
El vehículo o excipiente puede ser un material sólido, semisólido,
o líquido que puede servir como un vehículo o medio para el
ingrediente activo. Son bien conocidos en la técnica vehículos o
excipientes adecuados. La composición farmacéutica puede adaptarse
para uso oral o parenteral y puede administrarse al paciente en la
forma de comprimidos, cápsulas, supositorios, disoluciones,
suspensiones, o similares.
Las composiciones farmacéuticas pueden
administrarse oralmente, por ejemplo, con un diluyente inerte o
con un vehículo comestible. Pueden encerrarse en cápsulas de
gelatina o comprimirse en comprimidos. Con el propósito de la
administración terapéutica oral, puede incorporarse un compuesto
de Fórmula (I) con excipientes y usarse en la forma de comprimidos,
grageas, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, galletas,
chicles y similares. Estos preparados deben contener al menos el 4%
del compuesto de Fórmula (I), el ingrediente activo, pero puede
variarse dependiendo de la forma particular y puede estar
convenientemente entre el 4% a aproximadamente el 70% del peso de
la unidad. La cantidad del ingrediente activo presente en las
composiciones es tal que se obtendrá una forma de dosis unitaria
adecuada para la administración.
Los comprimidos, píldoras, cápsulas, grageas y
similares, pueden contener también uno o más de los siguientes
adyuvantes:
ligantes, tales como celulosa microcristalina,
chicle de tragacanto o gelatina; excipientes, tales como almidón o
lactosa; agentes desintegrantes tales como ácido algínico,
Primogel, almidón de maíz y similares; lubricantes, tales como
estearato de magnesio o Sterotex; deslizantes, tales como dióxido
de silicona coloidal; y pueden añadirse agentes edulcorantes,
tales como sacarosa o sacarina o agentes aromatizantes, tales como
pipermín, salicilato de metilo o aroma de naranja. Cuando la forma
unitaria de dosis es una cápsula, puede contener, además de
materiales del tipo anterior, un vehículo líquido tal como
polietilenglicol o un aceite graso. Otras formas unitarias de dosis
pueden contener otros diversos materiales que modifican la forma
física de la unidad de dosis, por ejemplo, como revestimientos.
Así, los comprimidos o las píldoras pueden revestirse con azúcar,
barniz, u otros agentes de revestimiento entérico. Un jarabe puede
contener, además del ingrediente activo, sacarosa como un agente
edulcorante, y ciertos conservantes, tintes y colorantes y aromas.
Los materiales usados en preparar estas diversas composiciones
deben ser farmacéuticameente puros y no tóxicos en la cantidades
usadas.
Con el propósito de la administración parenteral,
puede incorporarse un compuesto de Fórmula (I) en una disolución o
suspensión. Estos preparados deben contener al menos el 0,1% de un
compuesto del invento, pero pueden variarse para estar entre 0,1 y
aproximadamente 50% del peso del mismo. La cantidad del ingrediente
activo presente en dichas composiciones es tal que se obtendrá una
dosis adecuada.
Las disoluciones o suspensiones pueden incluir
también uno o más de los siguientes adyuvantes: diluyentes
estériles tales como agua para inyección, disolución salina,
aceites fijantes, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u
otros disolventes sintéticos; agentes antibacterianos tales como
alcohol bencílico o parabeno de metilo; antioxidantes tales como
ácido ascórbico o bisulfito sódico; agentes quelantes tales como
ácido etilendiamintetraacético; tampones tales como acetatos,
citratos o fosfatos, y agentes para el ajuste de toxicidad tales
como cloruro sódico o dextrosa. La preparación parenteral puede
encerrarse en ampollas, jeringas desechables o viales de dosis
múltiple hechos de vidrio o plástico.
El siguiente ejemplo ilustra la utilidad de los
derivados de mercaptoacetilamida del presente invento como
hipocolesterolémicos y agentes hipocolesterolémicos. Este ejemplo
se entiende que es solo ilustrativo y no pretende limitar el alcance
del presente invento de ninguna forma.
Alimentar conejos con una dieta rica en
colesterol (1%) durante ocho semanas, suplementando las dietas de
ciertos conejos con el agente de interés. Al final de las ocho
semanas, sacrificar los conejos, recoger el suero y determinar los
niveles de colesterol y triglicéridos por métodos patrón
[Hypertension 15:327-331, 1990].
Diseccionar la aorta de cada conejo a partir del
arco ascendente hasta la bifurcación ilíaca, limpiar y preparar
para teñir con Sudan IV para determinar áreas de lesión
arteriosclerótica con el uso de análisis de imagen.
Hacer comparaciones estadísticas entre los grupos
de control y tratado con el medicamento para determinar la
actividad del agente de interés.
Claims (1)
1. El uso de un compuesto de fórmula
en donde R_{1} y R_{2} son independientemente
cada uno hidrógeno, hidroxi, -OR_{4}, en donde R_{4} es un
alquilo C_{1}-C_{4} o un grupo
Ar-Y-, en donde Ar es arilo e Y es un alquilo
C_{0}-C_{4}; o en donde R_{1} y R_{2} están
unidos a átomos de carbono adyacentes, R_{1} y R_{2} pueden
tomarse junto con dichos carbonos adyacentes para formar un anillo
de benceno o
metilendioxi;
X es -(CH_{2})n-, O, S, NR_{5}, o
NC(O)R_{6}, en donde n es un número entero 0 ó 1,
R_{5} es hidrógeno, un alquilo C_{1}-C_{4}, o
un grupo Ar-Y-, y R_{6} es –CF_{3}, alquilo
C_{1}-C_{10}, o un grupo
Ar-Y-;
A_{1} y A_{2} son independientemente cada uno
hidrógeno o -COOR_{7}, en donde R_{7} es hidrógeno,
-CH_{2}O-C(O)C
(CH_{3})_{3}, un alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo Ar-Y-, o difenilmetilo; con la condición de que cuando X es -(CH_{2})_{n}- y A es hidrógeno, entonces A_{2} es -COOR_{7}, y cuando X es -(CH_{2})n- y A_{1} es -COOR_{7}, entonces A_{2} es hidrógeno; y con la condición adicional de que cuando X es O, S, NR_{5}, o NC(O)R_{6}, entonces A_{2} es hidrógeno; R_{3} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, -CH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{3} o un grupo Ar-Y-;
(CH_{3})_{3}, un alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo Ar-Y-, o difenilmetilo; con la condición de que cuando X es -(CH_{2})_{n}- y A es hidrógeno, entonces A_{2} es -COOR_{7}, y cuando X es -(CH_{2})n- y A_{1} es -COOR_{7}, entonces A_{2} es hidrógeno; y con la condición adicional de que cuando X es O, S, NR_{5}, o NC(O)R_{6}, entonces A_{2} es hidrógeno; R_{3} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, -CH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{3} o un grupo Ar-Y-;
G es un radical elegido a partir del grupo;
en donde m es un número entero de 1 a
3;
R_{8} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, -
CH_{2}CH_{2}S(O)_{p}CH_{3}, o arilalquilo, en
donde p es 0, 1 ó 2;
R_{9} es hidrógeno, hidroxi, amino, alquilo
C_{1}-C_{6}, N-metilamino,
N,N-dimetilamino, -CO2R_{7}, o
-OC(O)R_{10}, en donde R_{10} es hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{6}, o fenilo;
R_{11} es 1 ó 2 sustituyentes
independientemente elegidos a partir del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, o halógeno;
R_{12} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, o grupo Ar-Y-;
R_{13} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
V_{1} es O, S, o NH;
V_{2} es N o CH;
V_{3} es un enlace directo o -C(O)-;
o estereoisómeros o sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos; opcionalmente combinados con un vehículo
farmacéuticamente aceptable, para la preparación de un agente
reductor del colesterol en suero.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US21747194A | 1994-03-24 | 1994-03-24 | |
| US217471 | 1994-03-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2201100T3 true ES2201100T3 (es) | 2004-03-16 |
Family
ID=22811224
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES95912630T Expired - Lifetime ES2201100T3 (es) | 1994-03-24 | 1995-02-28 | Derivados de mercaptoacetilamida disulfuro hipocolesterolemicos. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6013645A (es) |
| EP (1) | EP0751774B1 (es) |
| JP (1) | JPH10503468A (es) |
| CN (1) | CN1144482A (es) |
| AT (1) | ATE246927T1 (es) |
| AU (1) | AU688012B2 (es) |
| CA (1) | CA2184692C (es) |
| DE (1) | DE69531489T2 (es) |
| DK (1) | DK0751774T3 (es) |
| ES (1) | ES2201100T3 (es) |
| FI (1) | FI963784A7 (es) |
| HU (1) | HUP9774624A2 (es) |
| IL (1) | IL113073A (es) |
| NO (1) | NO963988L (es) |
| NZ (1) | NZ282565A (es) |
| PT (1) | PT751774E (es) |
| WO (1) | WO1995025519A1 (es) |
| ZA (1) | ZA952289B (es) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6667299B1 (en) * | 2000-03-16 | 2003-12-23 | Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions and treatment methods |
| GB0119305D0 (en) * | 2001-04-12 | 2001-10-03 | Aventis Pharma Gmbh | Mercaptoacetylamide derivatives,a process for their preparation and their use |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3334095A (en) * | 1965-02-16 | 1967-08-01 | Sandoz Ag | Novel pyrrolo-oxazines and pyrrolo-oxazoles |
| US3334091A (en) * | 1965-03-25 | 1967-08-01 | Sandoz Ag | Sedatives |
| GB1525845A (en) * | 1976-07-30 | 1978-09-20 | Ucb Sa | 1,2,4,5-tetrahydro-3h-2-benzazepin-3-ones |
| IE50839B1 (en) * | 1980-02-26 | 1986-07-23 | Wyeth John & Brother Ltd | Novel processes for preparing proline derivatives and analogous compounds |
| EP0042100A1 (de) * | 1980-06-13 | 1981-12-23 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Pyrazolopyridazin-Derivate, Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung, sowie diese enthaltende Arzneimittel |
| US4320057A (en) * | 1980-06-23 | 1982-03-16 | American Home Products Corporation | Aryl--pyrrolo--thiazepin--diones and aryl--piperidino--thiazepin--diones |
| US4415496A (en) * | 1981-03-23 | 1983-11-15 | Merck & Co., Inc. | Bicyclic lactams |
| GB2128984B (en) * | 1982-05-12 | 1985-05-22 | Hoffmann La Roche | Diaza-bicyclic compounds |
| ZA833214B (en) * | 1982-05-12 | 1983-12-28 | Hoffmann La Roche | Bicyclic compounds |
| US4552889A (en) * | 1983-06-09 | 1985-11-12 | Eli Lilly And Company | 3-Mercaptomethyl-2-oxo-1-pyrrolidine acetic acids and use for hypertension |
| US4692438A (en) * | 1984-08-24 | 1987-09-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyridazo-diazepines, diazocines, and -triazepines having anti-hypertensive activity |
| US4584294A (en) * | 1984-11-07 | 1986-04-22 | Merck & Co., Inc. | Fused tricyclic lactams as angiotensin converting enzyme inhibitors and as antihypertensive agents |
| ES8801833A1 (es) * | 1985-04-30 | 1988-02-16 | Lilly Co Eli | Un procedimiento para la preparacion de un compuesto. |
| US4973585A (en) * | 1986-06-13 | 1990-11-27 | Merrell Dow Pharmaceuticals | Tricyclic lactams active as antihypertensive agents |
| ZA874106B (en) * | 1986-06-13 | 1987-12-08 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel antihypertensive agent |
| ZA874107B (es) * | 1986-06-13 | 1987-12-09 | ||
| GB8629875D0 (en) * | 1986-12-15 | 1987-01-28 | Hoffmann La Roche | Pyridazodiazepine derivatives |
| US4824832A (en) * | 1987-12-30 | 1989-04-25 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Sulfhydryl containing tricyclic lactams and their pharmacological methods of use |
| US4902684A (en) * | 1988-06-20 | 1990-02-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Benzazepine and benzothiazepine derivatives |
| GB8926512D0 (en) * | 1989-11-23 | 1990-01-10 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| AU7168091A (en) * | 1989-12-22 | 1991-07-24 | Schering Corporation | Mercaptocycloacyl aminoacid endopeptidase inhibitors |
| DE69132379T2 (de) * | 1990-06-06 | 2001-03-01 | Ruth-Maria Korth | Behandlung von Erkrankungen mit Paf-Antagonisten und Verfahren zur Bestimmung deren Wirksamkeit |
| CA2053340C (en) * | 1990-10-18 | 2002-04-02 | Timothy P. Burkholder | Mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
| US5208230A (en) * | 1990-12-21 | 1993-05-04 | Merrell Dow Pharmaceuticals | Amino and nitro containing tricyclic compounds useful as inhibitors of ACE |
| DK0492369T3 (da) * | 1990-12-21 | 1997-10-13 | Merrell Pharma Inc | Hidtil ukendte tricycliske amino- og nitro-forbindelser med ACE-hæmmende virkning |
| FR2679564A1 (fr) * | 1991-07-23 | 1993-01-29 | Inst Nat Sante Rech Med | Nouveaux acylmercaptoalcanoldipeptides, leur preparation et les compositions qui les contiennent. |
| SG82630A1 (en) * | 1992-04-20 | 2001-08-21 | Takeda Chemical Industries Ltd | 4,1-benzoxazepin derivatives and their use |
| RU2124503C1 (ru) * | 1992-05-18 | 1999-01-10 | И.Р.Сквибб энд Санз, Инк. | Гетероциклические азотсодержащие производные карбоновой кислоты, способ их получения и фармацевтическая композиция |
| US5238932A (en) * | 1992-05-20 | 1993-08-24 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Mercaptoacetylamide tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase |
-
1995
- 1995-02-28 US US08/913,006 patent/US6013645A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-28 DE DE69531489T patent/DE69531489T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-28 DK DK95912630T patent/DK0751774T3/da active
- 1995-02-28 AT AT95912630T patent/ATE246927T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-02-28 CA CA002184692A patent/CA2184692C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-28 HU HU9602602A patent/HUP9774624A2/hu unknown
- 1995-02-28 AU AU19720/95A patent/AU688012B2/en not_active Ceased
- 1995-02-28 WO PCT/US1995/002448 patent/WO1995025519A1/en not_active Ceased
- 1995-02-28 EP EP95912630A patent/EP0751774B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-28 NZ NZ282565A patent/NZ282565A/xx unknown
- 1995-02-28 ES ES95912630T patent/ES2201100T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-28 PT PT95912630T patent/PT751774E/pt unknown
- 1995-02-28 JP JP7524645A patent/JPH10503468A/ja not_active Ceased
- 1995-02-28 CN CN95192241A patent/CN1144482A/zh active Pending
- 1995-02-28 FI FI963784A patent/FI963784A7/fi unknown
- 1995-03-20 ZA ZA952289A patent/ZA952289B/xx unknown
- 1995-03-22 IL IL11307395A patent/IL113073A/en not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-09-23 NO NO963988A patent/NO963988L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0751774B1 (en) | 2003-08-13 |
| WO1995025519A1 (en) | 1995-09-28 |
| CA2184692C (en) | 2001-01-02 |
| US6013645A (en) | 2000-01-11 |
| IL113073A (en) | 2001-03-19 |
| NO963988D0 (no) | 1996-09-23 |
| AU1972095A (en) | 1995-10-09 |
| CA2184692A1 (en) | 1995-09-28 |
| AU688012B2 (en) | 1998-03-05 |
| DE69531489T2 (de) | 2004-04-08 |
| NZ282565A (en) | 1999-11-29 |
| DE69531489D1 (de) | 2003-09-18 |
| JPH10503468A (ja) | 1998-03-31 |
| HU9602602D0 (en) | 1996-11-28 |
| ZA952289B (en) | 1996-01-09 |
| DK0751774T3 (da) | 2003-12-08 |
| PT751774E (pt) | 2003-11-28 |
| FI963784A0 (fi) | 1996-09-23 |
| NO963988L (no) | 1996-11-22 |
| FI963784L (fi) | 1996-09-23 |
| HUP9774624A2 (en) | 1997-01-28 |
| IL113073A0 (en) | 1995-06-29 |
| ATE246927T1 (de) | 2003-08-15 |
| FI963784A7 (fi) | 1996-09-23 |
| CN1144482A (zh) | 1997-03-05 |
| EP0751774A1 (en) | 1997-01-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5731306A (en) | Mercaptoacetylamido 1,3,4,5-tetrahydro-benzo c!azepin-3-one disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace | |
| KR100311166B1 (ko) | 신규한머캅토아세틸아미드비사이클릭락탐유도체및이의제조방법 | |
| IL103263A (en) | 2-Substituted indane-2-mercaptoacetamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH04342588A (ja) | Ａｃｅの阻害剤として有用な新規なアミノ及びニトロ含有三環式化合物類 | |
| ES2208702T3 (es) | Compuestos de azepinona utiles en la inhibicion de ace y nep. | |
| ES2201100T3 (es) | Derivados de mercaptoacetilamida disulfuro hipocolesterolemicos. | |
| EP0745080B1 (en) | Novel mercaptoacetylamide disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace | |
| AU705029B2 (en) | Hypocholesterolemic, antiatherosclerotic and hypotriglyceridemic mercaptoacetylamide derivatives | |
| CA2183314C (en) | Novel 2-substituted indane-2-mercaptoacetylamide disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace | |
| AU698320B2 (en) | Hypocholesterolemic, antiatherosclerotic and hypotriglyceridemic aminoacetylmercapto derivatives | |
| NZ278501A (en) | Pyridobenzazepines and analogs with dipeptide structure; medicaments |