ES2201189T3 - Metodo para el control de bacterias gram positivas resistentes a antibioticos y tratamiento de la infeccion. - Google Patents
Metodo para el control de bacterias gram positivas resistentes a antibioticos y tratamiento de la infeccion.Info
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Abstract
ESTA INVENCION SE REFIERE A DIVERSOS METODOS PARA DESTRUIR BACTERIAS PATOGENAS RESISTENTES A LOS ANTIBIOTICOS, PRODUCTORAS DE ENFERMEDAD EN EL HOMBRE Y LOS ANIMALES. LOS METODOS EMPLEAN UNA LANTOCINA COMO LA NISINA, UN AGENTE BACTERICIDA.
Description
Método para el control de bacterias Gram
positivas resistentes a antibióticos y tratamiento de la
infección.
La nisina es una bacteriocina, una sustancia
antimicrobiana producida por un microorganismo de calidad
alimenticia y es un miembro de un grupo de sustancias similares
denominadas lantibióticos (o lantocinas en el presente documento) y
que, entre otras, incluyen la subtilina, la epidermina, la
gallidermina, el pep 5, la cinamicina, la duramicina y la
ancovenina.
La nisina es producida por el Lactococcus
lactis subespecie lactis, que pertenece al grupo
serológico N de Lancefield [Mattick, A. T. R. y A. Hirsch, 1947
Lancet. 2, 5]. La nisina es un péptido constituido por 34
residuos de aminoácidos y contiene 5 estructuras en anillo
reticuladas por puentes tioéter que forman la lantionina o la
\beta-metil-lantionina. Estos
tioéteres resultan de la condensación de los grupos sulfhidrilo de
la cisteína con cadenas laterales deshidratadas formadas a partir de
residuos de serina o treonina como resultado de modificaciones tras
la traducción de un péptido precursor de la nisina.
Se ha informado de que la nisina actúa como un
principio activo de superficie catiónica y que su actividad puede
ser neutralizada por detergentes aniónicos [Ramseier, H.R., 1960
Arch. Microbiol. 37, 57], y que, a un nivel molecular, la
nisina actúa en la membrana citoplasmática e inhibe la biosíntesis
del peptidoglicano [Reisinger et al., 1980 Arch. Microbiol.
127, 187]. La acción de la nisina frente a las bacterias
vegetativas es, muy probablemente, el resultado de la
despolarización dependiente de la tensión de la membrana plasmática
tras la inserción del péptido en la bicapa lipídica, posiblemente a
través de la interacción de moléculas de nisina adyacentes para
formar un poro o canal transitorio. Las propiedades moleculares de
la nisina y el mecanismo de su biosíntesis han sido objeto de
amplias revisiones recientes [Jung, G. y H. G. Sahl, 1991 Nisin and
Novel Lantibiotics, ESCOM Science Publishers, Leiden].
Se considera que la nisina tiene un espectro de
actividad limitado y que generalmente sólo es activa frente a
ciertas bacterias Gram positivas, excepto cuando se combina con un
agente quelante, cuando la nisina es sorprendentemente activa frente
a bacterias Gram negativas y muestra una actividad mejorada frente a
las bacterias Gram positivas (patentes de los EE.UU. números
5.135.910; 5.217.950; y 5.260.271, concedidas a Blackburn, et al.).
La nisina se ha usado como conservante alimenticio antimicrobiano y
está aceptada como segura por el JEFCA (Joint Expert Committee on
Food Additives, comité de expertos en aditivos alimentarios) y
varias autoridades nacionales que regulan el uso de aditivos
alimenticios, incluyendo las de los EE.UU., el R.U. y la CEE.
El documento
US-A-4980163 describe una
composición que comprende lisostafina y una bacteriocina que
contiene lantionina, para el uso como bactericida de gran amplitud
de acción.
La invención se refiere a métodos para evitar y
tratar enfermedades atribuibles a la infección por patógenos
resistentes a antibióticos. Los métodos emplean nisina y otras
bacteriocinas que contienen lantionina (lantocinas), así como
variantes estructurales de las mismas producidas por ingeniería
genética o química semisintética. Los métodos inventivos pueden
usarse idóneamente, entre otros, frente a cepas resistentes a
antibióticos de los géneros Staphylococcus, Streptococcus y
Enterococcus.
Más particularmente, la invención proporciona el
uso de una lantocina seleccionada de entre nisina, subtilina,
epidermina, gallidermina y pep 5 como el único principio activo en
la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una
infección de una cepa resistente a múltiples fármacos del género
Staphylococcus, Streptococcus o Enterococcus.
Las infecciones bacterianas, particularmente las
adquiridas en hospitales, se han hecho más difíciles de tratar, en
parte como resultado de la selección de aislados clínicos
resistentes a los antibióticos usados en la actualidad para su
tratamiento. En particular, el Staphylococcus aureus
resistente a meticilina (MRSA) y los estafilococos coagulasa
negativos resistentes a meticilina (MRSE) se han vuelto resistentes
a la mayoría de los antibióticos disponibles en la actualidad, con
la excepción de los antibióticos glucopéptidos, vancomicina y
teicoplanina. Aunque la vancomicina es el fármaco preferido para
estas infecciones, la vancomicina no siempre es clínicamente eficaz
[Karchmer, A. W., 1991 Annals of Internal Medicine, 115: 739]. Las
infecciones enterocócicas han sido tradicionalmente difíciles de
tratar, en parte debido a que son intrínsecamente resistentes a
muchos agentes antibacterianos y, en parte, debido a su tolerancia
(resistencia a su eliminación) a agentes que normalmente son
bactericidas para otras especies bacterianas [Murray, B. E., 1990
Clin. Microbio. Rev. 3: 46]. Recientemente, los enterococos han
adquirido resistencia a la vancomicina y las infecciones producidas
por aislados de enterococos resistentes a la vancomicina están
aumentando a velocidades alarmantes, especialmente en las unidades
de cuidados intensivos [Emori, T.G. y R. P. Gaynes, 1993 Clin.
Microbio. Rev. 6: 428]. La transferencia conjugativa de la
información genética entre los enterococos y los estafilococos es
posible, y la transferencia de la resistencia a la vancomicina se ha
producido en el laboratorio [Noble, W. C., et al., 1992 FEMS
Microbiol. Lett. 72: 195]; por tanto, parece ser sólo cuestión de
tiempo que los estafilococos resistentes a la vancomicina aparezcan
entre las infecciones adquiridas en los hospitales. Entre las
infecciones adquiridas en la población, la aparición de resistencia
entre los estreptococos es un motivo de preocupación, en particular,
entre los neumococos [Thornsberry, C., et al., 1993 Infections in
Medicine 10 Suppl. D: 15; Stutman, H. R., 1993 Infections in
Medicine 10 Supp. D: 51]. Las cepas altamente toxigénicas de
estreptococos del Grupo A [Anónimo, 1994 Morbidity Mortality Weekly
Report 43: 401] y estafilococos (responsables de problemas
como la fascitis necrosante y síndromes de tipo shock tóxico) son
difíciles de tratar y frecuentemente dan como resultado el rápido
fallecimiento del paciente. Está claro que son necesarios nuevos
agentes antimicrobianos más eficaces y que actúen más rápidamente
para combatir estas infecciones.
Aunque, en principio, la nisina podría
considerarse para el uso en ciertas situaciones en las que se
requieren antimicrobianos y se ha demostrado que la bacteriocina es
eficaz en estudios preliminares con modelos animales [Mattick, A. T.
R. y A. Hirsh, 1947 Lancet. 2, 5; Bavin, E. M., et al., 1952
Lancet 1: 127; Gowans, J. L., et al., 1952 Brit. J.
Pharmacol. 7: 438; Hirsch, A. y A. T. R. Mattick, 1949 Lancet
ii: 190], se encontró que la nisina no era lo suficientemente
útil como para desarrollarse terapéuticamente en la medicina humana
o veterinaria. La actagardina y la mersacidina son péptidos
antimicrobianos que contienen lantionina más recientes que se han
evaluado, pero se ha encontrado que sólo tienen una actividad
moderada frente a los estafilococos y los enterococos, en
comparación con los agentes terapéuticos usados en la actualidad
[Arioli, V., et al., 1976 J. Antibiotics 29: 511; Somma, S.,
et al., 1977 Antimicrob. Ag. Chemother; Barrett, M. S., et al., 1992
Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 15: 641], y no es probable que
tengan valor terapéutico.
Sin embargo, se ha encontrado que la nisina es un
potente agente bactericida frente a cepas patógenas de bacterias
Gram positivas. En particular, se ha encontrado que la nisina es un
bactericida frente a aislados actuales de Staphylococcus
aureus resistentes a múltiples fármacos, estafilococos coagulasa
negativos resistentes a la meticilina, una cepa necrosante de
estreptococos del Grupo A y neumococos resistentes a múltiples
fármacos. Además, se ha encontrado que la nisina es un agente
bactericida eficaz para enterococos, incluyendo los enterococos
resistentes a la vancomicina. Dado que los enterococos son
notoriamente resistentes a los agentes antimicrobianos, esta
observación es sorprendente y sugiere plenamente que la nisina puede
tener un valor terapéutico inusual. Dado que se acepta que el uso
generalizado de antimicrobianos de amplio espectro, particularmente
cuando se administran oralmente y en dosis bajas, ha conducido a la
aparición masiva de patógenos resistentes a múltiples fármacos, es
por tanto sorprendente, puesto que la nisina se ingiere en dosis
bajas en los alimentos, que no haya aparecido resistencia a la
nisina y resistencia cruzada a otros agentes antimicrobianos. Aunque
durante el desarrollo inicial de la nisina como conservante
antimicrobiano en los alimentos se encontró que no se seleccionaba
para resistencia cruzada para una variedad de antibióticos entonces
contemporáneos [Hossack, D. J. N., 6 de abril de 1988, Federal
Register Vol. 53, No. 66; Szybalski, W., 6 de abril de 1988, Federal
Register Vol. 53, No. 66], la actividad de la nisina frente a
patógenos actuales resistentes a múltiples fármacos, tras muchos
años de su uso incontrolado en alimentos, no se ha evaluado hasta
ahora.
Estos hallazgos demuestran que no sólo la nisina,
sino otros miembros relacionados de esta clase de péptidos
antimicrobianos de lantocina, incluyendo la subtilina, epidermina,
gallidermina, pep 5, así como variantes estructurales de estas
moléculas producidas por ingeniería genética o por química
semisintética, deberían ser útiles en la prevención o el tratamiento
de infecciones producidas por bacterias resistentes a antibióticos
en humanos y animales.
Las formulaciones farmacéuticas eficaces de estos
péptidos incluyen disoluciones acuosas simples, adecuadas para la
administración parenteral del principio activo por vía intravenosa
(i.v.), intramuscular (i.m.), subcutánea (s.c.) o intraperitoneal
(i.p.), de manera que se permita que se consigan niveles en la
sangre y en los tejidos superiores a la concentración inhibitoria
mínima (CIM) del principio activo y, por tanto, que se logre una
reducción en los valores bacterianos con el fin de evitar, tratar,
curar o aliviar una infección. Se espera que el agente
antimicrobiano de lantocina pudiera coadministrarse, al mismo tiempo
o consecutivamente, con otros agentes antimicrobianos, de manera que
se prevea más eficazmente un tratamiento de espectro más amplio,
especialmente útil, en ausencia de un diagnóstico específico antes
de iniciar el tratamiento. Se espera que un intervalo de
dosificación de aproximadamente 2-200 mg/kg/día
proporcione una reducción eficaz de valores bacterianos. También se
espera que formulaciones farmacéuticas adecuadas para la aplicación
tópica sobre la piel y/o las membranas mucosas, tales como pomadas,
lociones, emulsiones o geles acuosos o basados en vaselina, sean
útiles para controlar microorganismos resistentes a antibióticos.
Por ejemplo, puede esperarse que una formulación tópica basada en la
lantocina, adecuada para la administración en los orificios nasales,
de concentraciones de los principios activos superiores a su CIM, y
por tanto, suficientes para reducir los valores bacterianos, sea
particularmente útil para el control de la colonización por MRSA en
pacientes y personal sanitario para reducir así el riesgo de
adquirir una infección resistente a antibióticos y potencialmente
mortal.
Staphylococcus aureus resistentes a
meticilina (MRSA) y Staphylococcus epidermidis resistentes a
meticilina (MRSE) fueron aislados clínicos proporcionados por
diferentes hospitales europeos, mientras que la cepa de
Streptococcus pyogenes sumamente toxigénica y las cepas de
Enterococcus faecalis resistentes a la vancomicina fueron
aislados clínicos de EE.UU. Muestras adicionales sometidas a prueba
de MRSA, MRSE y de Enterococcus faecium resistente a
vancomicina fueron aislados clínicos de EE.UU. En un conjunto
separado de experimentos, se probaron cepas de MRSA procedentes de 4
países diferentes, cepas de MRSE procedentes de España, cepas de
Streptococcus pneumoniae resistentes a penicilina procedentes
de 6 países diferentes y enterococos resistentes a la vancomicina
procedentes de hospitales de Nueva York. Adicionalmente, otros
aislados probados procedían de colecciones de cultivos.
La CIM se determinó esencialmente usando la
metodología de microdilución en caldo del NCCLS (National Committee
on Clinical Laboratory Standards, Comité Nacional para el Control de
Estándares en Laboratorios Clínicos). En los experimentos con los
aislados clínicos de MRSA y MRSE y Enterococcus faecium
resistente a vancomicina procedentes de los EE.UU., se usó un caldo
de cultivo de Mueller-Hinton no enriquecido. En los
experimentos con aislados de MRSA y MRSE procedentes de diferentes
hospitales europeos y los aislados clínicos de Streptococcus
pyogenes y Enterococcus faecalis resistente a vancomicina
procedentes de EE.UU., se usó el caldo de cultivo de Soja Tríptica.
En las últimas pruebas, se usó albúmina sérica bovina al 0,02%
(concentración final del 0,01%) en el diluyente para evitar que la
nisina se pegara a los pocillos de microtitulación de plástico.
Tras la determinación de las CIM, se tomaron
muestras de los pocillos que no mostraron crecimiento y éstos se
sembraron en placa para el recuento de las colonias. La CBM se
definió como la concentración más baja a la que se eliminó el 99,9%
del inóculo inicial en un plazo de 24 h desde el contacto.
Los medios usados incluyeron caldo "C + Y"
para S. pneumoniae, caldo de Soja Tríptica para estafilococos
y caldo de Infusión Cerebro Corazón para enterococos. Se incubaron
diferentes especies bacterianas a 37ºC durante diferentes periodos
de tiempo con diferentes concentraciones fijas de nisina, tal como
se indica en las tablas más adelante. La lisis se midió como el
porcentaje de disminución en la densidad óptica a 600 nm en relación
con la del cultivo antes de la exposición a nisina. Además, en
algunos experimentos, se extrajeron muestras y se determinó el
recuento de viables esencialmente tal como se describió
anteriormente en el apartado de MBC.
Se hizo crecer Staphylococcus aureus NCTC
8325 en caldo de infusión de ternera y se infectaron ratones
intraperitonealmente con 10^{3} unidades formadoras de colonias
(UFC) cada uno, diluidas en caldo + mucina bacteriológica de Difco
al 10% (p/v). Grupos de 5 ratones recibieron cada uno, o bien
ausencia de tratamiento, o bien 10 mg/kg de nisina, administrada
intravenosamente (a través de la vena de la cola en 0,5 ml de
disolución acuosa ajustada a pH 5,0) en un plazo de 10 minutos tras
la infección. Los ratones se observaron durante 48 horas con el fin
de registrar las muertes o los signos adversos.
Tal como se muestra en la tabla 1, la nisina
mostró una excelente actividad inhibitoria (CIM) frente tanto a las
cepas ATCC de laboratorio como a los aislados clínicos de diferentes
especies de estafilococos, enterococos y estreptococos, mientras que
las bacterias Gram negativas (Escherichia coli y
Pseudomonas aeruginosa) fueron considerablemente menos
susceptibles. Los aislados clínicos incluyeron Staphylococcus
aureus resistente a meticilina (MRSA) y Staphylococcus
epidermidis resistente a meticilina (MRSE), S. aureus
resistente a mupirocina (mup-r) y MRSA, y
Enterococcus faecalis resistente a vancomicina
(van-r) y Enterococcus faecium. Para todos
los microorganismos probados, la CBM (aquella concentración que
elimina al menos el 99,9% de las bacterias en un plazo de 24 horas)
fue igual o, en algunos casos, el doble de la CIM, lo que indica que
la nisina es altamente bactericida para estas bacterias. La
observación de que la nisina es bactericida para los enterococos,
incluyendo las cepas resistentes a la vancomicina, es inesperada
porque los enterococos son resistentes a la actividad bactericida de
la mayoría de los agentes antibacterianos.
Las observaciones del ejemplo 1 se confirmaron y
ampliaron en experimentos adicionales en los que se expuso un gran
número de aislados clínicos de estafilococos y enterococos
resistentes a múltiples fármacos, así como neumococos resistentes a
múltiples fármacos, a concentraciones fijas de nisina durante
periodos de tiempo que oscilaban desde 20 min hasta 240 min. Al
final de estos cortos periodos de exposición, se midieron dos
parámetros: la supervivencia celular (en un conjunto de
experimentos) y la lisis celular (en ambos conjuntos de
experimentos). Tal como se muestra en la tabla 2, la mayoría de los
aislados mostraron más de un 50% de lisis, medida por la disminución
en la turbidez del cultivo a 600 nm; muchas de las cepas restantes
mostraron lisis medible pero inferior al 50%. Además, se evaluaron
muestras de aislados tratados con nisina para determinar la
viabilidad, tal como también se muestra en la tabla 2. Se observó
que la reducción en porcentaje en el recuento de viables superaba la
reducción en porcentaje en la turbidez, y algunos aislados que
mostraron comparativamente poca reducción en la turbidez, no
obstante, mostraron una reducción significativa en la viabilidad.
Por tanto, la acción bactericida de la nisina frente a estas
bacterias no requiere la lisis celular, sino que se cree que la
lisis es un acontecimiento posterior en la reacción de la bacteria
con el agente. Todos excepto dos aislados (ambos fueron neumococos
expuestos a una baja concentración durante un tiempo corto) se
eliminaron ampliamente durante los breves periodos de exposición de
los experimentos. La rápida acción bactericida de la nisina frente a
todos los aislados entecocócicos (\geq 99% en un plazo de 4 horas)
es, de hecho, un resultado notable para estos microorganismos.
La eficacia de la nisina frente a la infección se
demostró en un modelo de infección en ratones. En este modelo, la
infección intraperitoneal conduce a la muerte de los animales no
tratados en un plazo de 18 horas tras la infección. Tal como se
muestra en la tabla 3, cinco de cinco animales no tratados murieron,
mientras que los cinco animales infectados tratados i.v. con 10
mg/kg de nisina sobrevivieron a la infección. Este resultado indica
que la nisina tiene potencial para el tratamiento de la
infección.
Actividad de la nisina frente a bacterias
patógenas actuales, incluyendo los aislados resistentes a múltiples
fármacos
| Especies | Cepa | Número de | CIM | CBM |
| aislados | \mug/ml | \mug/ml | ||
| Staphylococcus aureus | ATCC | 1 | 1 | |
| MRSA | 2 | 1-2 | ||
| MRSA | 8 | 0,5-4 | 0,5-8 | |
| mup-r | 5 | 4-16 | 4-16 | |
| MRSE | 2 | 2 | ||
| Staphylococcus epidermidis | MRSE | 8 | 4-16 | 4,16 |
| Enterococcus faecalis | van-r | 5 | 4-8 | |
| ATCC | 1 | 4-32 | 8-32 | |
| Enterococcus faecium | van-r | 10 | 8-16 | 8-32 |
| Streptococcus agalactiae | ATCC | 1 | 0,06 | |
| Streptococcus pyogenes | necrosante | 1 | <0,25 | |
| Streptococcus mutans | ATCC | 1 | 1 | |
| Escherichia coli | ATCC | 1 | 64 | |
| Pseudomonas aeruginosa | ATCC | 1 | >128 |
Actividad lítica y bactericida rápida de la
nisina frente a aislados clínicos resistentes a múltiples
fármacos
| Especies | Cepa | Nisina | Tiempo | Lisis por | Pérdida en la viabilidad |
| (\mug/ml) | (min) | A590 \geq 50% | \geq 99% de eliminación | ||
| Nº de aislados | Nº de aislados /total | ||||
| /total | |||||
| Streptococcus pneumoniae | pen-r | 1,0 | 20 | 45/47 | |
| 1,0 | 60 | 17/18 | 16/18 | ||
| Staphylococcus aureus | MRSA | 10 | 120 | 27/30 | |
| 10 | 180 | 29/33 | 33/33 | ||
| 10/10 | |||||
| Staphylococcus epidermidis | MRSE | 10 | 180 | 10/10 |
| Especies | Cepa | Nisina | Tiempo | Lisis por | Pérdida en la viabilidad |
| (\mug/ml) | (min) | A590 \geq 50% | \geq 99% de eliminación | ||
| Nº de aislados | Nº de aislados /total | ||||
| /total | |||||
| Enterococcus faecalis | van-r | 10 | 240 | 10/10 | |
| 10-20 | 240 | 6/6 | 6/6 | ||
| Enterococcus faecium | van-r | 10 | 240 | 53/60 | |
| 10-20 | 240 | 12/23 | 23/23 |
Eficacia de la nisina intravenosa frente a la
infección por Staphylococcus aureus en
ratones^{a}
| Tratamiento | Supervivencia |
| Ausencia de tratamiento | 0/5^{a} |
| 10 mg/kg de nisina | 5/5 |
Los ratones no tratados murieron en un plazo de
18 h.
Claims (7)
1. Uso de una lantocina seleccionada de entre
nisina, subtilina, epidermina, gallidermina y pep 5, como el único
principio activo en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de una infección de una cepa resistente a múltiples
fármacos del género Staphylococcus, Streptococcus o
Enterococcus.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que la
cepa resistente a múltiples fármacos es Staphylococcus aureus
o epidermidis resistente a meticilina o Staphylococcus
aureus resistente a mupirocina.
3. Uso según la reivindicación 1, en el que la
cepa resistente a múltiples fármacos es Enterococcus faecalis
o faecium resistente a vancomicina.
4. Uso según la reivindicación 1, en el que la
cepa resistente a múltiples fármacos es Streptococcus
pneumoniae resistente a penicilina o Streptococcus
pyogenes necrosante.
5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1
a 4, en el que la lantocina es nisina.
6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1
a 5, en el que el medicamento proporciona la lantocina durante el
tratamiento en una cantidad superior a su concentración inhibitoria
mínima.
7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1
a 6, en el que el medicamento es adecuado para la administración
parenteral.
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