ES2201298T3 - Procedimiento para la obtencion de sistemas pulverulentos de libre fluencia con baja dosificacion y/o directamente compactables. - Google Patents
Procedimiento para la obtencion de sistemas pulverulentos de libre fluencia con baja dosificacion y/o directamente compactables.Info
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Abstract
SE DESCRIBE UN PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACION DE PEQUEÑAS DOSIS DE SISTEMAS EN POLVO FLUIDOS Y/O DIRECTAMENTE COMPRESIBLES, QUE SE CARACTERIZA PORQUE AL MENOS UN PRINCIPIO ACTIVO EN DISOLUCION O DISPERSION SE PULVERIZA SOBRE EL SISTEMA EN POLVO.
Description
Procedimiento para la obtención de sistemas
pulverulentos de libre fluencia con baja dosificación y/o
directamente compactables.
La invención se refiere a procedimientos para la
obtención de sistemas pulverulentos de libre fluencia con baja
dosificación y/o directamente compactables.
Tales sistemas pulverulentos se utilizan, en
especial, para el envasado de preparados en polvo en bolsitas o
para el entabletado directo, obteniéndose polvos o tabletas
divididos, con bajo contenido en producto activo.
Se conocen, desde hace mucho tiempo,
procedimientos para la obtención de preparaciones con bajo contenido
en producto activo, en especial para la obtención de bolsitas y
tabletas.
En este caso se mezcla el producto activo, a ser
elaborado, con los agentes de carga para los polvos o bien las
tabletas. A continuación se realiza la adición de agentes para la
regulación de la fluencia, así como de los agentes aglutinantes, de
desintegración, de separación y de lubricación, durante la
fabricación de las tabletas. Igualmente pueden añadirse, además,
otros productos auxiliares, tales como, por ejemplo, correctores de
sabor o colorantes.
En el caso de la elaboración directa de estas
mezclas, para formar polvos o tabletas divididos, se obtienen
productos con una exactitud de dosificación insuficiente debido a
los procesos de disgregación, que tienen lugar durante el envasado o
del compactado para formar tabletas. Estas variaciones del
contenido en producto activo tienen un efecto negativo
especialmente en el caso de formas farmacéuticas con baja
dosificación en productos activos, ya que se producen desviaciones
en porcentaje, en el caso de las diferencias, que se presentan en
estas formas farmacéuticas, entre el contenido real en producto
activo y el valor teórico, mayores que en el caso de formas
farmacéuticas con un contenido en producto activo mayor. Por otra
parte, únicamente pueden tolerarse amplitudes muy pequeñas de las
desviaciones en la dosificación en el caso de productos fuertemente
activos, que deben dosificarse de manera baja..
Para reducir la disgregación es habitual granular
las mezclas de productos activos y de cargas antes de la
elaboración ulterior. En esto se dispone básicamente de los métodos
conocidos para el granulado en húmedo y en seco:
En el granulado en húmedo que se describe, por
ejemplo, en el documento BE - PS 773 064, se humedece en primer
lugar la mezcla de producto activo y se carga con un líquido de
granulación, y luego se granula. El granulado aún húmedo se
clasifica, se seca a continuación y luego se clasifica de
nuevo.
Igualmente, es posible disolver o dispersar el
producto activo en el líquido de granulación. El aporte del
producto activo se realiza por tanto con la adición del líquido de
granulación a los agentes de carga y la etapa de trabajo de la
mezcla de los productos activos y de los agentes de carga
desaparece en este procedimiento.
En la granulación en seco se comprimen los
componentes mezclados en una etapa de trabajo previa, el elemento
que se va a comprimir se rompe en trozos más pequeños y a
continuación se clasifican los trozos de granulado obtenidos.
Los granulados resultantes tienen una tendencia a
la disgregación sensiblemente disminuida en el caso de un envasado
o un compactado para formar tabletas subsiguiente.
A pesar de ello, los procedimientos conocidos
presentan una serie de desventajas.
En especial, en el procedimiento del granulado en
seco descrito anteriormente, se obtienen productos con una
homogeneidad insuficiente de contenido en producto activo de los
preparados individuales.
Esto se deduce también especialmente a partir del
EJEMPLO II del documento US 4 628 051, que describe la obtención de
tabletas a partir de \alpha-lactosa y esteroides
con baja dosificación.
En los documentos US 4 544 554, US 4 616 006 y US
4 530 839 se describen procedimientos parecidos. Estos
procedimientos que se utilizan igualmente para la obtención de
tabletas con un bajo contenido en esteroides también presentan, sin
embargo, una inexactitud semejante en la dosificación.
Por medio del granulado en húmedo, que se
describe en la obtención de formas farmacéuticas con baja
dosificación, por ejemplo, en los documentos US 3 939 264, US 3 969
502, US 4 425 339 y US 4 390 531, se puede alcanzar una mejor
exactitud de la dosificación de las formas farmacéuticas fabricadas
con el granulado obtenido. Un procedimiento que se sirve del
granulado en húmedo como una etapa de trabajo anterior a la de
compactado, consume relativamente mucho tiempo, ya que son
necesarias muchas etapas de proceso individuales.
\newpage
Además, se conoce la mejora de la exactitud de la
dosificación de las formas farmacéuticas con baja dosificación por
medio de un reparto homogéneo del producto activo en el granulado
que se utiliza para la obtención de polvos o tabletas divididos.
Para este fin, se rocía el producto activo a dosificar con baja
dosificación, en una solución, sobre un sistema de polvo que se
granula a continuación según los métodos conocidos. Este
procedimiento para la obtención de formas farmacéuticas con baja
dosificación también está asociado con un alto consumo de tiempo,
ya que no ahorra ninguna etapa del procedimiento, sino que
simplemente se sustituye el proceso de mezclado del producto activo
y la carga antes de la granulación, por un proceso de rociado.
El procedimiento descrito en el documento EP 0
503 321 A1 hace posible una disminución de las etapas de proceso y
un ahorro de tiempo que se consigue gracias a ello en la obtención
de formas farmacéuticas con baja dosificación. En este caso, para
la obtención de sistemas pulverulentos con baja dosificación y/o
directamente compactables, se mezclan los productos activos en
forma micronizada, con productos auxiliares. Después de este
procedimiento de mezclado se añaden otros productos auxiliares como
agentes de fluencia o lubricantes. Después, la mezcla se puede, o
bien comprimir directamente, dividirla en cápsulas o polvos, o bien
procesarse para formar un granulado en seco.
Dado que en este procedimiento los productos
auxiliares tienen que estar en condiciones de fijar el producto
activo para alcanzar una disgregación inferior a un 10%, el
procedimiento mencionado sólo es adecuado para esteroides en
combinación con polialcoholes secados mediante pulverización,
lactosa monohidrato aglomerada, que también se conoce con el nombre
comercial de Tablettose y mezclas de los mismos.
La tarea de la presente invención es indicar un
procedimiento para la obtención de sistemas pulverulentos con baja
dosificación y/o directamente compactables, que procure un ahorro
de tiempo al realizarlo y presente, a pesar de ello, una exactitud
de dosificación que sea comparable a las formas farmacéuticas que
hayan sido obtenidas por medio de un granulado en húmedo o por
medio del procedimiento descrito en el documento EP 0 503 521 A1.
En especial, se tiene que poder emplear el procedimiento según la
invención en un proceso de obtención directa de tabletas.
Una solución de este problema según la invención
se indica en la reivindicación 1. Perfeccionamientos de la
invención son objeto de la reivindicación 2 y siguientes.
Según la invención, se describe un procedimiento
para la obtención de sistemas pulverulentos que contienen baja
dosificación de productos activos en los que el producto activo o
los productos activos se rocían a partir de una solución y/o una
dispersión sobre sistemas pulverulentos y/o directamente
compactables y especialmente, sistemas pulverulentos que pueden
convertirse directamente en tabletas.
La invención parte de la idea básica de adsorber
el o los productos activos sobre la superficie de productos
auxiliares que, en especial, se puedan comprimir directamente para
formar tabletas, es decir, en el núcleo se encuentra el producto
auxiliar y en la superficie el producto activo. El producto
auxiliar constituye el componente principal de la forma de
administración sobre cuya superficie se encuentra el producto activo
con muy baja dosificación. Con esto se adecua el procedimiento
según la invención, especialmente para la obtención de medicamentos
con productos activos potentes, como por ejemplo hormonas.
De este modo pueden transformarse en tabletas,
absolutamente por primera vez, los productos activos, que no se
pueden mezclar de forma homogénea con productos auxiliares. Por
otra parte, el producto activo se adsorbe de manera homogénea de la
superficie del producto auxiliar debido al proceso de rociado.
Este modo de proceder está en oposición al del
procedimiento conocido a partir del documento US - PS 3 907 983, en
el que los productos activos están en el núcleo y se recubren con
un polímero hidrófilo por medio de un sistema de recubrimiento por
película y a continuación eventualmente se comprimen para formar
tabletas con la ayuda de lactosa.
Merced al modo de proceder según la invención,
desaparece la etapa de granulado en húmedo o de la mezcla de
productos activos micronizados con los productos auxiliares.
Directamente a continuación del proceso de rociado, el sistema
pulverulento se puede transformar en tabletas o cápsulas o polvos
repartidos.
Como sistemas de polvo fluidos o directamente
para formar tabletas resultan adecuados para el procedimiento según
la invención, lactosas (como por ejemplo, lactosa aglomerada,
secada por pulverización o cristalina), celulosas (como por ejemplo,
celulosa microcristalina, polvo de celulosa), azúcar (como por
ejemplo, dextrosa, maltodextrina), alcoholes de azúcar (como por
ejemplo, sorbitol), almidones (como por ejemplo, almidón de maíz)
y/o mezclas de los mismos, los llamados sistemas de un cuerpo de dos
o varios productos auxiliares o compuestos (como por ejemplo, los
productos con los nombres comerciales de Cellactose, Pharmatose DCL
40, Microcelac 100, entre otros).
El o los productos activos se pueden rociar a
partir de una solución y/o dispersión sobre estos sistemas
pulverulentos con la ayuda de diferentes sistemas de rociado.
Como agentes de disolución o de dispersión
resultan adecuados, por ejemplo, agua o disolventes orgánicos o
mezclas de los mismos.
Para que se pueda llegar a una adhesión mejorada
del producto activo o de los productos activos sobre el material de
soporte, el preparado a rociar puede contener aglutinantes (como
por ejemplo, polivinil pirrolidona).
De este modo se pueden obtener tabletas, así como
cápsulas y polvos repartidos, las llamadas bolsitas, con casi las
mismas cantidades de producto activo.
La obtención resulta adecuada para tabletas y
formas farmacéuticas divididas con un contenido en producto activo
(referido a la masa total de la tableta) en general desde el
0,0005% hasta el 5%, preferiblemente desde el 0,005% hasta el 1%, y
más preferiblemente para sistemas con desde el 0,01% hasta el 0,5%)
del contenido en producto activo.
Existe la posibilidad del rociado de un gran
número de productos activos sobre el sistema pulverulento. En
general, se pueden rociar los siguientes grupos de productos
activos sobre los materiales de soporte:
- -
- hidrocarburos hidroxilados
- -
- compuestos carbonílicos como cetonas (por ejemplo, haloperidol), monosacáridos, disacáridos y amino-azúcares.
- -
- ácidos carboxílicos como ácidos carboxílicos alifáticos, ésteres de ácidos carboxílicos alifáticos y aromáticos (por ejemplo, atropina, escopolamina), lactonas (por ejemplo, eritromicina), amidas e imidas de ácidos carboxílicos alifáticos, aminoácidos, ácidos amino-carboxílicos alifáticos, péptidos, polipéptidos, derivados de la \beta-lactama, penicilina, cefalosporina, ácidos carboxílicos aromáticos (por ejemplo, ácido acetilsalicílico), amidas de ácidos carboxílicos aromáticos, ácidos carboxílicos vinílicos y ésteres de ácidos carboxílicos.
- -
- esteres del ácido carbónico como uretano y tiouretano, urea y derivados de urea, derivados de guanidina, hidantoína, derivados del ácido barbitúrico y derivados del ácido tiobarbitúrico.
- -
- nitroderivados como compuestos nitrogenados aromáticos y compuestos nitrogenados heteroaromáticos
- -
- aminas como aminas alifáticas, aminoglicósidos, fenilalquilamina, derivados de efedrina, hidroxifeniletanolamina, derivados de la adrenalina, derivados de la anfetamina, aminas aromáticas y compuestos de amonio cuaternario
- -
- compuestos sulfurados como tioles y disulfuros, sulfonas, ésteres de ácidos sulfónicos y amidas de ácidos sulfónicos
- -
- policarbociclos como tretraciclinas, esteroides
- -
- heterociclos con 0, como los derivados de cromano (por ejemplo, ácido cromoglicínico)
- -
- heterociclos con N, como los derivados de pirazol (por ejemplo, propilfenazona, fenilbutazona), derivados de imidazol (por ejemplo, histamina, pilocarpina), derivados de piridina (por ejemplo, piridoxina, ácido nicotínico), derivados de pirimidina (por ejemplo, trimetoprim), derivados de imidazol (por ejemplo, indometacina), derivados del ácido lisérgico (por ejemplo, ergotamina), derivados de yohimbina, derivados de pirroloindol, derivados de purina, (por ejemplo, alopurinol), derivados de xantina, derivados de 8-hidroxiquinolina, quinolina amino-hidroxialquilada, aminoquinolina, derivados de isoquinolina (por ejemplo, morfina, codeína), derivados de quinazolina, derivados de benzopiridacina, derivados de pteridina (por ejemplo, metotrexato), derivados de 1,4-benzodiacepina, heterociclos tricíclicos que contengan N, derivados de acridina (por ejemplo, etacridina) y derivados de dibenzacepina (por ejemplo, trimipramin)
- -
- heterociclos con S como derivados de tioxantina (por ejemplo, clorprotixeno)
- -
- heterociclos con N, O- y N, S- como los heterociclos con N, O- monocíclicos, heterociclos con N, S- monocíclicos, derivados de tiazina, heterociclos con N, S-bicíclicos, derivados de benzotiazina, heterociclos con N, S- tricíclicos, y derivados de fenotiazina
- -
- heterociclos con O, P, N- (por ejemplo, ciclofosfamida)
- -
- extractos de plantas y/o productos activos obtenidos a partir de materiales vegetales o animales.
Productos activos preferidas son, sin embargo,
esteroides, en especial etinilestradiol, gestodeno,
3-cetodesogestrel y desogestrel, productos con
acción antibiótica, hormonal y / o que disminuyan la presión
sanguínea.
Es especialmente ventajosa la utilización del
procedimiento según la invención para el rociado de sistemas
pulverulentos y/o directamente compactables con edulcorantes y / o
productos aromatizantes.
Aquí son especialmente adecuados como sistema
pulverulento, por ejemplo, la lactosa, la maltodextrina, los
almidones y/o las polidextrosas o mezclas de los mismos. Como
edulcorantes se prefieren el aspartamo, la sacarina o sus sales, el
ciclamato o sus sales, el acesulfam, los esteviósidos, la
glicirricina o el edulcorante que se puede obtener con el nombre
comercial de Tallin, ó mezclas de los mismos
En la obtención de sistemas pulverulentos de
libre fluencia y/o directamente transformables en tabletas con
edulcorantes con baja dosificación y/o productos aromatizantes se
prefiere la distribución en bolsitas.
El procedimiento según la invención se diferencia
de los procedimientos en los que a continuación del rociado del
preparado de producto activo sobre el sistema pulverulento le sigue
una granulación, en la eliminación de esta etapa de granulado. Los
procesos de granulado contienen las siguientes etapas de obtención
que, en el caso del procedimiento que se reivindica aquí, al que
sigue un compactado directo o un envasado directo del sistema
pulverulento rociado en cápsulas o bolsitas, no son necesarios:
- -
- agregar o moldear las partículas pulverulentas mezcladas por medio de humectación (se añaden los llamados líquidos de granulación, que contienen aglutinantes), bajo presión o por medio de calentamiento
- -
- secado del granulado húmedo
- -
- clasificación por medio de tamices; el tamaño de partícula al que se tiende se rige por los requerimientos de la aplicación o de la elaboración ulterior.
La invención se diferencia igualmente de los
procedimientos en los que el producto activo o los productos
activos se mezclan con los sistemas pulverulentos directamente
compactables, como se describe, por ejemplo, en el documento EP 0
503 521 A1.
Además, la invención se diferencia del
procedimiento descrito en el documento DE 35 05 424 A1, en que los
productos activos no se adhieren o se adsorben sobre los materiales
de soporte, sino que se alojan en sus espacios huecos.
En cada caso se obtiene por medio del
procedimiento según la invención la posibilidad de comprimir
directamente para la administración oral a personas o a animales,
de productos activos con baja dosificación que no se pueden mezclar
de forma homogénea con los productos auxiliares, siendo la
concentración de los productos activos en cada tableta muy
constante.
La invención se describe a continuación sin
limitación de la idea general de la invención partiendo de la base
de ejemplos de realización:
| Componentes | Cantidades (mg por tableta) |
| Etinilestradiol | 0,020 |
| Starch 1500 | 1,3 |
| Óxido de silicio altamente dispersado | 0,80 |
| Estearato de magnesio | 0,40 |
| Lactosa aglomerada | hasta 80,0 |
El etinilestradiol se disuelve en disolvente
orgánico y se rocía a continuación sobre la mezcla de almidón y
lactosa. Después del proceso de rociado se le añaden a esta
preparación agentes de regulación de la fluencia y agentes de
lubricación, después de lo cual se puede realizar el compactado en
una máquina de compactación.
| Componentes | Cantidades (mg por tableta) |
| Desogestrol | 0,150 |
| Starch 1500 | 1,3 |
| Óxido de silicio altamente dispersado | 0,80 |
| Estearato de magnesio | 0,40 |
| Fast Flow (Lactosa secada por pulverización) | hasta 80,0 |
El desogestrol se disuelve en disolvente orgánico
y se rocía a continuación sobre la mezcla de almidón y lactosa.
Después del proceso de rociado, se le añaden a esta preparación
agentes de regulación de la fluencia y agentes de lubricación,
después de lo cual se puede realizar el compactado en una máquina de
compactación.
Claims (12)
1. Procedimiento para la obtención de tabletas o
cápsulas o polvos repartidos, denominados bolsitas, con baja
dosificación, caracterizado porque al menos un producto
activo a partir de una solución o dispersión se rocía sobre un
sistema pulverulento de libre fluencia y/o directamente compactable
y el sistema pulverulento rociado se procesa directamente, para
formar las tabletas o las cápsulas o las bolsitas.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque la solución o la dispersión se rocía
con la ayuda de diferentes sistemas de rociado.
3. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque como sistema
pulverulento de libre fluencia y/o directamente compactable se
pueden utilizar lactosas, celulosas, azúcares, alcoholes de
azúcares, almidones y/o mezclas de los mismos.
4. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque como
disolventes o agentes de dispersión se utilizan agua o disolventes
orgánicos o mezclas de los mismos.
5. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la solución o
la dispersión de producto activo presenta agentes aglutinantes.
6. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el contenido en
producto activo de las tabletas, cápsulas o polvos repartidos es
desde el 0,0005% hasta el 5%.
7. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el contenido en
producto activo de las tabletas, cápsulas o polvos repartidos es
desde el 0,005% hasta el 1%.
8. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el contenido en
producto activo de las tabletas, cápsulas o polvos repartidos es
desde el 0,01% hasta el 0,5%.
9. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque se utilizan
productos activos con actividad esteroidea, antibiótica, hormonal
y/o que disminuyen la presión sanguínea.
10. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque como productos
activos se utilizan edulcorantes y/o productos aromáticos.
11. Procedimiento según la reivindicación 10,
caracterizado porque como sistema pulverulento se utilizan
lactosa, maltodextrina, almidones o polidextrosas o mezclas de los
mismos.
12. Procedimiento según las reivindicaciones 10 u
11, caracterizado porque como edulcorantes se utilizan
aspartamo, acesulfam, sacarina o sus sales, ciclamato,
esteviósidos, glicirricina o el edulcorante que se puede obtener con
el nombre comercial de Tallin, o mezclas de los mismos.
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