ES2201351T3

ES2201351T3 - Sales de bismuto de antibioticos del grupo moenomicina, procedimiento para su preparacion, su utilizacion y medicamentos que contienen sales de este tipo.

Info

Publication number: ES2201351T3
Application number: ES98103904T
Authority: ES
Inventors: Laszlo Vertesy; Michael Dr. Kurz; Astrid Dr. Markus; Gerhard Prof. Dr. Seibert
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1997-03-11
Filing date: 1998-03-05
Publication date: 2004-03-16
Anticipated expiration: 2018-03-05
Also published as: ID21256A; TR199800421A2; HUP9800512A3; DE19709897A1; DE59808559D1; AU5834498A; HUP9800512A2; HU9800512D0; EP0864579B1; AU734748B2; BR9800861A; CZ71298A3; KR19980080102A; TR199800421A3; PT864579E; US6077830A; AR011457A1; DK0864579T3; CN1194984A; CA2231365A1

Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A SALES DE BISMUTO DE ANTIBIOTICOS DEL GRUPO DE LA MOENOMICINA, A UN PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACION Y A SU USO EN LOS MEDICAMENTOS QUE CONTIENEN DICHAS SALES. LAS SALES SEGUN LA INVENCION CONTIENEN, SOLOS O EN MEZCLA, LOS PRESENTES ANTIBIOTICOS DEL GRUPO DE LA MOENOMICINA, QUE SON LOS LLAMADOS ANTIBIOTICOS DE FOSFOGLICOLIPIDOS O DERIVADOS DE LOS MISMOS Y BISMUTO EN RELACIONES ESTEQUIOMETRICAS DEFINIDAS. SON MUY APROPIADOS PARA EL CONTROL DE HELICOBACTER PYLORI Y CON ELLO, POR EJEMPLO, PARA LA TERAPIA Y PROFILAXIS DE LAS ENFERMEDADES DE ESTOMAGO.

Description

Sales de bismuto de antibióticos del grupo moenomicina, procedimiento para su preparación, su utilización y medicamentos que contienen sales de este tipo.

La presente invención se refiere a sales de bismuto de antibióticos del grupo moenomicina, a procedimientos para su preparación, a su utilización y a medicamentos que contienen dichas sales. Las sales de acuerdo con la invención contienen antibióticos aislados o presentes en mezcla del grupo moenomicina, que son los llamados antibióticos fosfoglucolípidos, y el bismuto en proporciones estequiométricas definidas. Destaca su adecuación en especial para combatir el Helicobacter pylori y, con ello, por ejemplo para la terapia y la profilaxis de enfermedades del estómago.

Para el tratamiento y la prevención de úlceras gástricas o gastritis, así como para la profilaxis del cáncer de estómago, hasta ahora se han empleado sobre todo los llamados antiácidos y, con especial éxito, los bloqueantes de H_{2}-receptores. Entre tanto, se ha reconocido que, con frecuencia, infecciones con el microorganismo Helicobacter pylori son responsables de patologías gástricas como por ejemplo úlceras de estómago (véase, por ejemplo, A. T. R. Axon, "Helicobacter pylori Infection", J. Antimicrob. Chemother. 32, Supl. A, 61, 1993). La infección del estómago humano con la bacteria patógena gram-negativa Helicobacter pylori provoca un cuadro sintomático dispéptico pasajero, pero el microorganismo tiene una alta persistencia. Además, H. pylori es el agente básico en la gastritis tipo B crónica activa y un factor de riesgo significativo para la aparición de cáncer de estómago. Los mecanismos patifisiológicos a través de los cuales el H. pylori provoca enfermedades del estómago todavía son relativamente oscuros. Se sabe que el microorganismo produce una serie de enzimas y productos químicos potencialmente tóxicos (ureasa, amoníaco, citotoxina vacuolizante). La persistencia de la bacteria dañina y el persistente estímulo antígeno son probablemente los causantes de la destrucción de la mucosa gástrica que se produce a largo plazo.

El objetivo terapéutico es la erradicación completa de H. pylori en el estómago. La terapia de elección es actualmente una combinación triple que consta de un llamado inhibidor de ácido, por ejemplo un inhibidor de la bomba de protones, como omeprazol, y dos antibióticos, como por ejemplo claritromicina y amoxicilina. Pero esta terapia de triplete tiene sus inconvenientes. Las tres diferentes sustancias que han de interactuar, debido a distintas propiedades de difusión, no alcanzan por igual el foco infeccioso causado por H. pylori. Por eso, para lograr buenos éxitos de curación, se requieren dosis muy elevadas que implican serios efectos secundarios. Es evidente que una terapia de triplete también tiene en general grandes inconvenientes en comparación con la administración de dos medicamentos o incluso de un solo medicamento.

En el documento EP-A-655 249 ya se describió que los antibióticos de moenomicina también son adecuados como antibióticos eficaces para combatir las infecciones de H. pylori y, por lo tanto, para tratar las enfermedades del estómago como por ejemplo las úlceras de estómago. Los antibióticos de moenomicina también despliegan su acción contra H. pylori con especial ventaja al administrarse en combinación con otros antibióticos u otros productos terapéuticos habituales contra la úlcera o la gastritis, por ejemplo con antiácidos, bloqueantes de H_{2}-receptores, inhibidores de la bomba de protones, bloqueantes de receptores de muscarina o, por ejemplo, también con sales de bismuto, como por ejemplo nitrato de bismuto, carbonato de bismuto, salicilato de bismuto o citrato de bismuto.

Sobre la aplicación de sales de bismuto para el tratamiento de la úlcera de estómago existen múltiples informaciones en la bibliografía (véase, por ejemplo, J. H. Walsh y W. L. Peterson, N. Eng. J. Med. 333 (nº 15), 984-991, 1995). Como compuestos de bismuto para ello se emplean sobre todo compuestos de bismuto de carácter básico, entre otros, por ejemplo, el subsalicilato de bismuto, o también la sal tripotásica del dicitrato bismutato. La eficacia del bismuto se atribuye, por un lado, a su propiedad astringente, pero, por otro lado, también se han descrito efectos directos del bismuto en el Helicobacter pylori, como por ejemplo la inhibición de la F1-ATPasa del H. pylori (W. Beil y C. Birkholz, Arch. Pharmacol. 350, Supl. R 1, 1994). Por ello se pretende el empleo de sales de bismuto, sobre todo en el tratamiento de las enfermedades del estómago inducidas por Helicobacter pylori.

Lamentablemente existen algunos inconvenientes en la utilización del bismuto en la forma tradicional, que se deben al comportamiento químico de las sales de bismuto. Con mucha frecuencia las sales de bismuto son poco solubles en medio acuoso. A partir del ion Bi^{3+} se producen en el medio acuoso las llamadas sales de carácter básico que contienen el ion BiO^{1+} y que también se denominan subsales de bismuto. Estas sales básicas de bismuto se decantan de la solución acuosa, es decir forman precipitados difícilmente solubles y, por lo tanto, no están disponibles para un efecto biológico, o sólo lo están de forma limitada. Los componentes disueltos forman coloides. Debido a estas propiedades físico químicas, con frecuencia las sales de bismuto sólo tienen composiciones de indicación aproximada (véase Römpps Chemie Lexikon, 9ª edición, editorial Georg Thieme, Stuttgart, Nueva York, 1989, página 439; DAB (Farmacopea Alemana) 8, 526-530) y tienen una mala dosificabilidad que dificulta adicionalmente la estimación de su efecto.

Por ello, debido a la solubilidad que difiere de los inhibidores de ácidos y los antibióticos, y a la farmacodinámica de las sales de bismuto, resulta muy problemática la administración pretendida de sales de bismuto en combinación, por ejemplo, con inhibidores de ácidos y antibióticos para el tratamiento de enfermedades del estómago tales como úlcera e infecciones por H. pylori. Por eso, no han faltado intentos de simplificar las correspondientes terapias de triplete para convertirlas en terapias duales o monoterapias. Se ha investigado una gran cantidad de combinaciones de inhibidores de la bomba de protones, antibióticos y sales de bismuto, pero sin poder superar en definitiva la terapia de triplete. Por eso, sigue existiendo la necesidad de medicamentos eficaces, de fácil aplicación y buena compatibilidad para el tratamiento de enfermedades del estómago, tales como úlceras de estómago, o para la profilaxis del cáncer de estómago.

Sorprendentemente, se descubrió ahora que a partir de los antibióticos del grupo moenomicina, que en sus grupos ácidos tales como las agrupaciones de ácido fosfórico (o bien agrupaciones de ésteres del ácido fosfórico) y/o las agrupaciones de ácido carboxílico son capaces de formar sales, se pueden obtener sales de bismuto estables bien definidas que contienen los componentes antibióticos presentes en forma de compuestos individuales o de mezclas y el bismuto en proporciones estequiométricas. La acción de estas sales en la lucha contra el Helicobacter pylori o en el tratamiento y la profilaxis de enfermedades del estómago es claramente superior al efecto de los antibióticos puros del grupo moenomicina y se pueden emplear en forma de una terapia dual o incluso en una monoterapia. El hallazgo de este tipo de sales de bismuto bien definidas de los antibióticos del grupo monoemicina es tanto más sorprendente cuanto que los procedimientos tradicionales para la obtención de estas sales, como la precipitación en solución acuosa, las diálisis o las aplicaciones de intercambiadores de iones fracasan por la escasa solubilidad ya explicada de las sales de bismuto de partida, al igual que la neutralización de los ácidos libres de los antibióticos del grupo monoemicina con bismuto de carácter básico, por ejemplo hidróxido de bismuto.

Por tanto, objeto de la presente invención son sales de bismuto de antibióticos individuales o presentes en mezcla del grupo monoemicina y sus sales fisiológicamente compatibles. Las sales de bismuto de acuerdo con la invención son compuestos estequiométricos, es decir compuestos químicos definidos de carácter salino que contienen el o los antibióticos ácidos presentes en forma aniónica en las sales de acuerdo con la invención y el bismuto en determinadas proporciones estequiométricas. Son sales de bismuto (III), pero no son sales de bismuto de carácter básico y no presentan sus inconvenientes antes descritos.

La proporción estequiómetrica en la que aparece el bismuto y el o los antibióticos en las sales de acuerdo con la invención depende, por ejemplo, del número de grupos ácidos en las moléculas del o los antibióticos y se puede ajustar mediante las condiciones de preparación aplicadas, por ejemplo mediante la relación molar de los compuestos de partida utilizada en la preparación. Una unidad estructural característica en antibióticos del grupo moenomicina es la agrupación de ácido fosfoglicérico o, como parte de ello, la agrupación de ácido fosfórico con doble esterización, en cuya función ácida libre puede producirse la formación de sal y que entonces constituye un punto de enlace del bismuto. La indicación de la proporción estequiométrica en las sales de acuerdo con la invención se puede realizar, por ejemplo, mediante la indicación del índice molar o el número atómico del bismuto que existe por mol del o de los antibióticos, o también se puede realizar de modo sencillo, por ejemplo indicando la relación molar fósforo-bismuto fácilmente determinable o la relación atómica. Esta relación puede ser, por ejemplo, de 1:1 o de 1:2 (en este último caso significa que en dos átomos de fósforo o agrupaciones de ácido fosfórico en una sal según la invención hay un átomo de bismuto). Pero la relación también puede adoptar otros valores, incluso valores fraccionarios, por ejemplo cuando la sal de acuerdo con la invención se deriva de una mezcla de dos o más antibióticos distintos. Si se indica una relación así, por ejemplo la relación 1 : 1, para la caracterización de una sal de acuerdo con la invención, como es natural en muestras macroscópicas, como las que se realizan, por ejemplo, en la producción técnica de las sales de acuerdo con la invención, el valor a determinar experimentalmente, por ejemplo sobre la base de relaciones variables de antibióticos o de componentes secundarios incluidos, puede variar ligeramente del valor teórico pretendido (por ejemplo 1:1) y dispersarse, y la indicación de una relación estequiométrica de este tipo para una sustancia de acuerdo con la invención también abarca, naturalmente, por tanto relaciones que no difieran esencialmente de ese valor.

Numerosos antibióticos del grupo moenomicina contienen, además de las agrupaciones de ácido fosfórico mencionadas, una o eventualmente también varias agrupaciones de ácido carboxílico en las que también se puede producir una formación de sal con el bismuto. Por ejemplo, si los antibióticos contienen en total dos funciones ácidas en la molécula, como por ejemplo los representantes que aparecen frecuentemente con un grupo HO ácido en la unidad de ácido fosfórico y con un grupo COOH, pueden enlazar dos equivalentes de bismuto o establecer dos enlaces (salinos) con el bismuto. La tercera valencia del bismuto trivalente se puede saturar entonces, por ejemplo, mediante un enlace (salino) con aniones adicionales (por ejemplo aniones equivalentes), que entonces, además de los antibióticos y el bismuto, están contenidos en las sales de acuerdo con la invención y que, por ejemplo, pueden proceder de la sal de bismuto de partida utilizada en la preparación de las sales de acuerdo con la invención. Sin embargo, la tercera valencia del bismuto también se puede saturar por un enlace (salino) con una agrupación de ácido fosfórico o agrupación de ácido carboxílico en una segunda molécula del antibiótico, con lo que en definitiva resulta una sal de acuerdo con la invención que contiene dos átomos de bismuto en tres moléculas de los antibióticos mencionados o en tres átomos de fósforo. De modo correspondiente, también en otros antibióticos y, muy en general, en los compuestos de acuerdo con la invención, las valencias del bismuto pueden estar saturadas por aniones adicionales. Como aniones adicionales de este tipo se consideran, en especial, aniones fisiológicamente compatibles, por ejemplo cloruro, bromuro, nitrato, sulfato, fosfato y otros aniones inorgánicos y orgánicos que se pueden emplear en medicamentos, tales como acetato, benzoato, citrato, tartrato, metansulfonato, etc. En las sales de acuerdo con la invención también pueden estar presentes varios aniones adicionales de este tipo en forma de una mezcla.

Se prefieren sales de bismuto según la invención que, debido a su relación estequiométrica bismuto:antibiótico, contienen un anión adicional fisiológicamente compatible para la saturación del bismuto, en especial uno de los aniones antes mencionados. Estas sales se pueden considerar un complejo catiónico del bismuto y del o de los antibióticos, del que el anión fisiológicamente compatible representa el ion conjugado negativo. Se prefieren sobre todo las sales de bismuto según la invención en las que el bismuto y el antibiótico presente de forma aislada o en mezcla (o el bismuto y el fósforo en las agrupaciones de ácido fosfórico parcialmente esterificadas) existen en una relación molar o atómica de 1:1 (o aproximadamente 1:1) y que contienen un anión adicional fisiológicamente compatible, pudiendo ser este anión un anión de carga simple o un equivalente de un anión de carga múltiple. Estas sales especialmente preferidas se pueden representar por medio de la fórmula [A Bi]^{+} X^{-}, en donde A representa un antibiótico aislado o existente en mezcla del grupo moenomicina, que contiene dos grupos ácidos existentes en forma aniónica, y X^{-} representa un anión fisiológicamente compatible de carga simple o un equivalente de un anión fisiológicamente compatible de carga múltiple.

Los antibióticos del grupo moenomicina son antibióticos fosfoglucolípidos. En lugar de la expresión aquí utilizada de antibióticos del grupo moenomicina, para estos compuestos también se utiliza en parte la expresión de antibióticos fosfoglucolípidos. La presente invención abarca las sales de bismuto de todos los antibióticos de este grupo. En especial, por antibióticos del grupo moenomicina hay que entender las moenomicinas propiamente dichas, es decir la propia moenomicina y, por ejemplo, prasinomicina, diumicina (macarbomicina), 11837 R.P., 8036 R.P. (quebemicina), 19402 R.P., ensacomicina, prenomicina, teicomicina, polipomicina y otras, siendo todas ellas glucolípidos ácidos relacionados con contenido en fósforo. Se prefieren las sales de bismuto de la propia moenomicina. A su vez, en muchos casos los antibióticos particulares del grupo moenomicina son complejos de varios componentes individuales estructuralmente diferenciados. Como componentes individuales de la propia moenomicina se pueden mencionar, por ejemplo, las moenomicinas A, A_{1.1}, A_{1.2}, B_{1}, B_{2}, C_{1}, C_{2}, C_{3}, C_{4} y otras, en donde en parte también se utilizan formas de denominación diferentes, por ejemplo A_{1/2}. Son componentes particulares preferidos de la propia moenomicina en cuanto a la presente invención la moenomicina A (fórmula I) y la moenomicina C_{3} (fórmula II) (en las fórmulas Ac representa acetilo). Un componente individual especialmente preferido es la moenomicina A. En cuanto a otros datos sobre los antibióticos del grupo moenomicina, y especialmente la propia moenomicina y sus componentes particulares, así como otras fórmulas estructurales, se remite a la bibliografía, por ejemplo al artículo de G. Huber en "Antibiotics", comp. F. Hahn, Springer-Verlag, Berlín 1979, Vol. V/1, páginas 135 y sig., o al documento EP-A-655 249 y las correspondientes solicitudes de patente, que en este sentido son en todo su contenido parte integrante de la presente publicación.

Fórmula I (moenomicina A)

1

Fórmula II (moenomicina C_{3})

2

Los antibióticos del grupo moenomicina, e igualmente las moenomicinas propiamente dichas, en general se obtienen por fermentación de microorganismos y posterior purificación. Los microorganismos empleados son, por ejemplo, Streptomyces bambergensis, S. ghanaensis, S. ederensis, S. geysirensis, S. prasinus, S. lividoclavatus y otros (véase la bibliografía antes indicada). En este caso, los antibióticos aparecen con frecuencia como mezclas o como complejos de componentes individuales con una composición eventualmente variante y en muchos casos también se emplean en forma de dichas mezclas. Si se desea, las mezclas se pueden separar según los métodos tradicionales en antibióticos individuales puros o en gran medida puros, o en componentes individuales que presentan eficacias definidas y se administran con preferencia. De manera correspondiente las sales de bismuto según la invención también se pueden derivar de mezclas de antibióticos del grupo moenomicina o de antibióticos individuales, o de componentes individuales de los complejos. Las sales de bismuto de todos los antibióticos individuales del grupo moenomicina y todas las posibles composiciones de varios antibióticos del grupo moenomicina están abarcados por la presente invención. Las mezclas también se pueden derivar de dos o más antibióticos individuales, pudiéndose tratar en este caso de componentes individuales de un antibiótico concreto, por ejemplo de la propia moenomicina; y/o pueden pertenecer a diferentes antibióticos del grupo moenomicina. Las mezclas de antibióticos contenidas en las sales según la invención pueden presentar la composición en la que se produjeron durante su síntesis o purificación, o también, por ejemplo, para obtener un determinado perfil de acción, se pueden preparar mediante la mezcla específica de dos o más antibióticos individuales o mezclas de partida.

También son objeto de la presente invención las sales fisiológicamente compatibles de las sales de bismuto de los antibióticos del grupo moenomicina. Como sales ya se pueden considerar los compuestos según la invención antes explicados, que contienen aniones adicionales tales como cloruro, bromuro, nitrato, etc. Si una sal de bismuto según la invención contiene como anión adicional un anión de un ácido polibásico, por ejemplo ácido sulfúrico o ácido cítrico, sólo una de estas funciones ácidas puede estar saturada por bismuto, y la segunda o las demás pueden estar presentes, en su totalidad o en parte, por ejemplo como sales metálicas o sales de amonio. Los grupos ácidos existentes en la molécula del antibiótico o producidos por derivatización, que no están saturados por formación de sal con el bismuto, pueden estar presentes como sales metálicas o sales de amonio, o los grupos, de carácter básico existentes en los antibióticos o generados por derivatización, por ejemplo mediante hidrólisis de grupos amida para dar grupos amino, pueden existir como sales por adición de ácido. Como sales metálicas se consideran en especial sales alcalinas y sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de sodio, potasio, calcio o magnesio. Las sales de amonio se pueden derivar del amoníaco y de aminas orgánicas. Las sales por adición de ácidos pueden derivarse, por ejemplo, de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico o de otros ácidos inorgánicos y orgánicos utilizables en medicamentos, como por ejemplo ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico y otros. La preparación de las sales se puede efectuar según los procedimientos habituales que conoce el experto. La invención también abarca las sales internas (betaínas). También son objeto de la presente invención solvatos de las sales de bismuto de antibióticos del grupo monoemicina, por ejemplo con agua o alcoholes, y otros derivados, por ejemplo ésteres, y metabolitos activos de los compuestos según la invención.

Las sales de bismuto de los antibióticos del grupo moenomicina según la invención se pueden obtener, por ejemplo, haciendo reaccionar el o los antibióticos del grupo moenomicina, o en especial sus sales habitualmente empleadas, en un disolvente o dispersante con una sal de bismuto. Este procedimiento de preparación también es objeto de la presente invención. En este caso, los antibióticos se emplean habitualmente en forma de sales de metales alcalinos o sales de amonio, preferentemente en forma de sales de sodio, potasio o amonio, que son suficientemente solubles en disolventes orgánicos. Como disolventes para la reacción se utilizan preferentemente disolventes orgánicos, pero también se pueden emplear disolventes orgánicos con una proporción de agua. Preferentemente, los antibióticos (o sus sales de partida)y la sal de bismuto de partida se emplean en forma de soluciones; con especial preferencia se utiliza en especial la sal de bismuto de partida en forma de una solución en un disolvente orgánico. En la reacción se forman sales de bismuto definidas, de composición estequiométrica, de los antibióticos del grupo moenomicina, que en gran parte son difícilmente solubles en disolventes orgánicos y que en forma ampliamente pura precipitan en la mezcla de reacción y se pueden separar de forma sencilla, o que por lo demás se pueden aislar según métodos habituales y, si se desea, se pueden seguir purificando.

La determinación de la composición de los productos según la invención que se pueden obtener de esta forma, y la demostración de que no se trata de mezclas físicas de compuestos de bismuto con los antibióticos, sino de compuestos químicos homogéneos de composición estequiométrica que contienen el bismuto, los antibióticos y eventualmente, por ejemplo, un anión adicional, se puede realizar según los procedimientos de análisis habituales que conoce el experto. El contenido en bismuto y en otros elementos se puede determinar, por ejemplo, mediante análisis de elementos en forma conocida. El contenido en antibióticos de una sal según la invención se puede demostrar e identificar, por ejemplo, mediante el registro de espectros RMN.

La espectroscopía de RMN también permite una afirmación unívoca de que una formación de sales de bismuto definida tiene lugar en determinados grupos ácidos del antibiótico. Por ejemplo, una comparación de las señales ^{1}H y ^{13}C-RMN de una sal de bismuto según la invención con las de la sal de sodio correspondiente del antibiótico, utilizada como material de partida para su síntesis, demuestra que de forma característica hay determinadas señales desplazadas, sobre todo las de átomos vecinos a los centros ácidos en los que tiene lugar la formación del bismuto (véanse los datos de RMN en el Ejemplo 1). Esto confirma que las sustancias según la invención constituyen nuevos compuestos bien definidos y confirma su estructura.

\newpage

También resultan muy adecuados los procedimientos espectrométricos por rayos X tales como el análisis de fluorescencia por rayos X y, además, la microscopía de electrones por transmisión de exploración, que se puede combinar con microanálisis por rayos X de dispersión de energía. Estos métodos de análisis, además de demostrar la existencia de los elementos, por ejemplo del bismuto o fósforo, permiten la determinación de la proporción de los elementos presentes en distintos puntos de la muestra extremadamente pequeños, como por ejemplo la proporción de bismuto a fósforo o, por ejemplo, a cloro, sodio y otros elementos. Los productos según la invención también son homogéneos en el sentido del microanálisis por rayos X con dispersión de energía, la relación de concentración por ejemplo del bismuto al fósforo siempre es constante, y por lo tanto existe un compuesto formado estequiométricamente.

Los disolventes preferidos en la preparación de las sales de bismuto según la invención son, como ya se ha dicho, disolventes orgánicos. Sin embargo,también se pueden emplear disolventes orgánicos acuosos, en donde el contenido en agua debería ser tan pequeño que bajo las condiciones de la reacción no se produzca ninguna hidrólisis digna de mención de la sal de bismuto utilizada como material de partida. El contenido en agua admisible depende de cada caso concreto. Son disolventes orgánicos adecuados, por ejemplo, alcoholes inferiores, en especial metanol y etanol, etilenglicolmonometiléter, glicoles, como por ejemplo etilenglicol o 1,2-propilenglicol, dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilformamida, éteres como dioxano, tetrahidrofurano, etilenglicoléter, así como mezclas de estos disolventes y de otros disolventes. Se prefieren en especial alcoholes inferiores en los que los antibióticos del grupo moenomicina, o sus sales, se disuelven bien, tales como metanol o etanol.

Para la preparación de los compuestos según la invención se prefieren los antibióticos del grupo moenomicina en forma de solución, por ejemplo en metanol, con una concentración habitualmente de 0,1 hasta 10% en peso, preferentemente de 1 hasta 5% en peso. Como ya se dijo, los antibióticos se pueden emplear en forma de mezclas de varios antibióticos o en forma de complejos de un antibiótico, por ejemplo de la moenomicina, o como componentes individuales, por ejemplo como moenomicina A o C_{3}, en la formación de sal de bismuto, en donde, como asimismo ya se ha dicho, se utilizan habitualmente sales como, por ejemplo, las sales de sodio o sales de amonio. Son sales de bismuto (III) adecuadas en especial sales del ion Bi^{3+}, que se disuelven bien en disolventes orgánicos, como por ejemplo cloruro de bismuto (BiCl_{3}), nitrato de bismuto (Bi(NO_{3})_{3}), bromuro de bismuto (BiBr_{3}) y otras. La solución de sal de bismuto (III) utilizada en un disolvente orgánico tiene habitualmente una concentración de 0,01 a 1 mol por litro, preferentemente de 0,1 a 0,5 mol por litro. La solución de bismuto se añade de forma dosificada preferentemente a la solución del antibiótico, en donde en muchos casos, pero naturalmente en función del caso concreto, precipita ya la sal de acuerdo con la invención. La relación molar de los reaccionantes se puede variar en un amplio intervalo. Preferentemente se utilizan proporciones equimolares, en especial cuando se han de preparar las sales de bismuto preferidas que contienen el antibiótico (o el fósforo) y el bismuto en una relación molar o relación atómica de 1:1. Como ya se ha dicho, según las condiciones aplicadas de preparación se pueden obtener distintas sales de bismuto.

En general, la reacción de las sales de bismuto con los antibióticos tiene lugar en un intervalo de temperaturas de –20ºC hasta 80ºC, preferentemente en el intervalo de 10ºC a 30ºC. La reacción se lleva a cabo con ventaja, mediante la adición dosificada lenta a lo largo de en general 20 minutos hasta 2 horas. En caso de trabajar con más rapidez, cuando el producto precipita, las llamadas inclusiones pueden mermar la pureza del producto. Si el producto es difícilmente soluble en el disolvente empleado, para aislar el producto se puede separar el precipitado que se produce en la separación por centrifugación o filtración y, si se desea, se puede limpiar, por ejemplo, mediante suspensión en un disolvente orgánico adecuado y nueva centrifugación o filtración. Si el producto es fácilmente soluble, de modo que permanece en solución por completo o en una gran parte, entonces por medio de los modos de proceder habituales se puede retirar el disolvente primero en parte o por completo, por ejemplo mediante destilación en vacío y/o liofilización, y/o se puede añadir un disolvente en el que el producto sea difícilmente soluble, y después proceder a la separación del producto precipitado. Sin embargo, para el aislamiento también se pueden emplear procedimientos cromatográficos. Tras el secado se obtiene el producto en forma de un polvo blanco o claro que, en general, se disuelve bien en agua y es soluble en DMSO, pero difícilmente soluble en muchos otros disolventes orgánicos. Si se desea, el producto se puede limpiar todavía según procedimientos habituales, por ejemplo mediante precipitación o cromatografía.

Además, se pueden obtener en especial las sales de bismuto según la invención que contienen un anión adicional, por ejemplo mediante procedimientos de intercambio de iones. Así, por ejemplo, una sal de bismuto según la invención que contenga un anión determinado se puede transformar mediante intercambio de aniones según los modos de proceder habituales, por ejemplo mediante reacción con una sal o un ácido, en un disolvente o, mediante cromatografía, en otra sal de bismuto según la invención que contenga otro anión fisiológicamente compatible como anión adicional.

El efecto biológico y terapéutico de los antibióticos del grupo moenomicina, en especial de la propia moenomicina, así como las ventajas del empleo de estos antibióticos en la terapia y la profilaxis de enfermedades del estómago, se describen con detalle en el documento EP-A-655 249. Las sales de bismuto según la invención superan las ventajosas propiedades antibacterianas y curativas de la moenomicina incluso en medida considerable. Esto se demuestra tanto en ensayos in vitro como también in vivo. Como se explica más adelante, por ejemplo el efecto de la sal de bismuto de la moenomicina A es claramente superior al efecto de la moenomicina A (en forma de sal de sodio) ya en experimentos in vitro. La moenomicina y el bismuto actúan sinérgicamente. En forma de las sales según la invención, ambos componentes juntos pueden llegar por difusión al foco infeccioso y allí desplegar sus efectos, lo que con la administración habitual de un antibiótico y una sal de bismuto por separado no es posible, o sólo lo es en medida mucho menor.

Una ventaja decisiva de los compuestos según la invención es que debido a la mayor eficacia de los compuestos según la invención se pueden administrar dosis más pequeñas para lograr el objetivo terapéutico, por ejemplo la erradicación de H.pylori, y que ello implica menos efectos secundarios. La amplia y elevada eficacia de las sales de bismuto según la invención permite su empleo exclusivo como agente antimicrobiano en lugar de dos antibióticos en la terapia tradicional. Así, se puede simplificar la terapia triple convirtiéndola en terapia dual, en la que, además de la sal de bismuto según la invención, sólo se administra ya, por ejemplo, un inhibidor de ácidos (por ejemplo omeprazol, lansoprazol, pantoprazol u otros). El paciente sufre menos y se reducen los costes. La erradicación de H. pylori se consigue incluso con las sales de bismuto según la invención por sí solas, sin ninguna otra medicación adicional. Esta monoterapia es superior a otras terapias de la úlcera en cuanto a sencillez, compatibilidad y precio.

Las sales de bismuto según la invención de antibióticos del grupo moenomicina y sus sales fisiológicamente compatible pueden así utilizarse en animales, preferentemente en mamíferos, y en especial en los seres humanos, como medicamentos por sí solos, en mezclas entre sí o en forma de preparados farmacéuticos. También son objeto de la presente invención las sales de bismuto según la invención y sus sales fisiológicamente compatibles para su utilización como medicamentos, su empleo en la terapia y la profilaxis de la úlcera en general, como por ejemplo la úlcera duodenal o la úlcera péptica, de enfermedades del estómago, en especial úlceras de estómago o gastritis, en la profilaxis del cáncer de estómago, así como, en general, en la lucha contra Helicobacter pylori, y su utilización para la preparación de medicamentos para los usos mencionados. Además, son objeto de la presente invención preparados farmacéuticos que como componente activo contienen una dosis eficaz de al menos una sal de bismuto según la invención y/o una sal fisiológicamente compatible de ella, además de excipientes y/o coadyuvantes habituales, farmacéuticamente irreprochables. Los preparados farmacéuticos contienen normalmente de 0,5 a 95 por ciento en peso de las sales de bismuto de acuerdo con la invención y/o sus sales fisiológicamente compatibles. La producción de los preparados farmacéuticos puede realizarse del modo en sí conocido. Para ello, las sales de bismuto según la invención y/o sus sales fisiológicamente compatibles, junto con uno o varios excipientes galénicos sólidos o líquidos y/o coadyuvantes, y si se desea en combinación con otras sustancias activas medicamentosas, se convierten en una forma de administración o forma de dosificación que entonces se puede utilizar como medicamento en la medicina humana o la medicina veterinaria. Estos medicamentos están destinados primordialmente a la aplicación oral.

Las sales de bismuto según la invención y sus sales fisiológicamente compatibles, para lograr un efecto terapéutico ventajoso, también se pueden combinar con otras sustancias activas medicamentosas, en especial con una o varias otras sustancias activas medicamentosas para el tratamiento de enfermedades del estómago o úlceras. Sustancias activas adicionales, adecuadas para las aplicaciones terapéuticas y profilácticas mencionadas, proceden por ejemplo del grupo de los antiácidos, como por ejemplo hidrógeno-carbonato sódico, hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio, trisilicato de magnesio, silicato-hidrato de aluminio-magnesio, carbonato-drihidróxido de aluminio-sodio, carbonato de magnesio, carbonato de calcio o hidrotalcita. Otras sustancias activas adicionales adecuadas proceden del grupo de los bloqueantes de receptores H_{2}, como por ejemplo famotidina, nizatidina, acetato de roxatidina, ranitidina o cimetidina. Otras sustancias activas adicionales adecuadas son bloqueadores de receptores de muscarina tales como bromuro de propantelina, pirenzipina u otros productos contra la úlcera tales como omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, misoprostol o también sales de bismuto adicionales tales como nitrato de bismuto, carbonato de bismuto, salicilato de bismuto o citrato de bismuto. Otras sustancias activas adicionales, adecuadas para la terapia según la invención, pertenecen al grupo de los antibióticos, como por ejemplo tetraciclina, metronidazol, amoxicilina, nisina, claritromicina, imipenem o amicacina. Una combinación preferida contiene las sales de bismuto según la invención junto con un inhibidor de la bomba de protones como por ejemplo omeprazol, lansoprazol, pantoprazol u otros. También puede resultar ventajoso combinar las sales de bismuto según la invención con varias de las sustancias activas adicionales antes mencionadas, o con otras sustancias activas para otras indicaciones. La administración de los componentes de las combinaciones mencionadas se puede realizar en conjunto o por separado, y puede efectuarse en una única administración o también en secuencia temporal.

Como formas de aplicación galénicas para la administración de las sales de bismuto de acuerdo con la invención se consideran, por ejemplo, cápsulas, por ejemplo cápsulas duras o blandas, tabletas, pastillas, caramelos para chupar, curas de rotación, polvos dispersables y granulados, microperlas, soluciones o suspensiones, en especial soluciones y suspensiones acuosas, emulsiones, jarabes y elixires, y formas similares conocidas por el estado de la técnica. Se prefieren formas de administración sólidas, en especial las que liberan el principio activo en el estómago.

Los preparados farmacéuticos se pueden producir según los métodos pertinentes que corresponden al estado de la técnica para la producción de preparados farmacéuticos utilizando coadyuvantes y excipientes farmacéuticamente aceptables y no tóxicos. Las pastillas para la administración oral pueden contener como excipientes, por ejemplo, disgregantes inertes (por ejemplo cloruro sódico, lactosa, fosfato de calcio o fosfato sódico), agentes de granulación o productos de disociación (por ejemplo almidón de patata, ácido algínico), aglutinantes (por ejemplo almidón, gelatina o goma arábiga) y lubricantes (por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco). Las pastillas pueden estar sin recubrir o pueden estar recubiertas mediante las técnicas conocidas para retardar la disolución y la resorción en el estómago y, así, ofrecer un efecto duradero a lo largo de un periodo de tiempo mayor. Así, por ejemplo, se puede emplear una sustancia retardante como por ejemplo monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. En cápsulas duras de gelatina para la administración oral, la sustancia activa puede estar mezclada, por ejemplo, con un agente extendedor sólido inerte, por ejemplo fosfato de calcio o caolin, en cápsulas blandas de gelatina la sustancia activa puede estar mezclada, por ejemplo, con un medio acuoso, por ejemplo agua, o con un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva. Los excipientes y/o coadyuvantes que se pueden considerar para la formulación deseada del medicamento son conocidos por el experto gracias a sus conocimientos científicos. Como coadyuvantes se pueden mencionar, por ejemplo, antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, inductores de disolución, estabilizantes, saboreantes, edulcorantes, colorantes, conservantes, productos para conseguir el efecto de depósito, sustancias tampón, etc.

La dosificación de las sales de bismuto según la invención o de sus sales fisiológicamente compatibles a administrar depende del caso particular y se debe adaptar, como es usual, para un efecto óptimo a las circunstancias del caso particular. Naturalmente, depende de la frecuencia de la administración y de la intensidad y la duración del efecto de los compuestos empleados en cada caso para la terapia o la profilaxis, pero también del tipo y la gravedad de la enfermedad a tratar, así como del sexo, la edad, el peso, el estado de salud, la alimentación y la respuesta individual de la persona o animal a tratar, de interacciones con otros medicamentos y de que se trate de forma aguda o profiláctica. Habitualmente, la dosis diaria en la administración oral de un preparado farmacéutico para una persona de aproximadamente 75 kg de peso es de 5 mg hasta 5 g por persona y día, preferentemente 50 mg hasta 2 g por persona y día. La dosis se puede administrar en forma de dosis individual o fraccionarse en varias dosis individuales, por ejemplo dos, tres o cuatro.

Además de su uso como sustancias activas medicamentosas, las sales de bismuto según la invención, como ya se ha dicho antes, también se pueden emplear como productos intermedios para la preparación de otras sustancias activas medicamentosas. Además, se pueden emplear como coadyuvantes en estudios o procedimientos de diagnóstico bioquímicos o microbiológicos, por ejemplo en diagnósticos in vitro.

Ejemplos Ejemplo 1 Sal de bismuto de la moenomicina A en forma de cloruro (Fórmula: [C_{69}H_{106}BiN_{5}O_{34}P]^{+}, ion conjugado: Cl^{-}; PM 1825)

50 g de sal sódica de moenomicina A se disolvieron en 2 l de metanol y durante2 horas se mezclaron con agitación a temperatura ambiente con 9,6 g de BiCl_{3} en 100 ml de metanol. Al cabo de otros 15 minutos de agitación suave se lavó varias veces el precipitado blanco producido, cada vez con 2 l de metanol, agitando el precipitado con una varilla de vidrio, y se recogió la sal de bismuto no disuelta de la moenomicina A mediante centrifugación. Tras el secado en vacío se obtuvieron 28 g de producto, que tras machacarlo en mortero y tamizarlo se utilizó para investigaciones biológicas. El producto obtenido se caracterizó, entre otros, por los análisis siguientes.

a) ^{1}H- y ^{13}C-RMN

Desplazamientos químicos (en ppm) de la sal de bismuto de la moenomicina A obtenida según el Ejemplo 1 en forma de cloruro y - en comparación - de la sal sódica de moenomicina A empleada (en D_{6}-DMSO).

Posición de la	Sal de Bi, forma de	Sal de Na	Sal de Bi, forma de	Sal de Na
molécula (véase la	cloruro		cloruro
forma Ia abajo)
	^{1}H	^{1}H	^{13}C	^{13}C
1	4,07/3,94	4,07/3,83	65,42	64,78
2	5,33	5,32	121,66	123,51
3	-	-	138,73	136,84
4	2,06	2,03	31,80	31,96
5	2,05	2,02	30,70	30,88
6	5,25	5,24	125,23	125,43
7	5,36	5,35	139,80	139,79
8	-	-	35,07	35,19
9	1,33	1,33	40,86	40,91
10	1,86	1,85	30,61	30,68

(Continuación)

Posición de la	Sal de Bi, forma de	Sal de Na	Sal de Bi, forma de	Sal de Na
molécula (véase la	cloruro		cloruro
forma Ia abajo)
	^{1}H	^{1}H	^{13}C	^{13}C
11	-	-	149,15	149,21
12	2,66	2,65	34,39	34,47
13	512	5,11	121,66	121,75
14	-	-	135,69	135,81
15	1,98	1,98	39,08	39,22
16	2,05	2,05	26,01	26,08
17	5,07	5,06	123,96	124,05
18	-	-	130,56	130,70
19	1,63	1,63	25,34	25,48
20	1,55	1,55	17,37	17,53
21	1,57	1,57	15,62	15,71
22	4,66	4,65	108,58	108,70
23	0,94	0,93	27,02	27,11
24	0,94	0,93	27,02	27,11
25	1,70	1,67	23,20	23,28
26	-	-	*)	173,68
27	4,03	3,64	77,69	80,89
28	3,85	3,99/3,75	65,23	67,25
A-NH	8,66	7,47	-	-
A1	-	-	ancha	193,37
A2	-	-	*)	109,67
A3	-	-	ancha	193,37
A4	ancha	2,00	*)	30,88
A5	ancha	2,00	*)	30,88
B1'	4,41	4,33	102,87	103,24
B2'	3,41	3,38	69,79	70,24
B3'	3,41	3,37	72,48	72,98
B4'	3,93	3,92	69,08	69,46
B5'	4,26	3,94	74,31	75,36

(Continuación)

Posición de la	Sal de Bi, forma de	Sal de Na	Sal de Bi, forma de	Sal de Na
molécula (véase la	cloruro		cloruro
forma Ia abajo)
	^{1}H	^{1}H	^{13}C	^{13}C
B5'-C'	-	-	169,37	167,03
C1'	4,51	4,66	101,09	100,98
C2'	3,52	3,52	55,50	55,63
C2'NH	7,81	8,08	-	-
C2'-C'	-	-	169,44	170,03
C2'-Ac	1,88	1,90	22,94	22,97
C3'	3,54	3,48	71,66	72,89
C4'	3,21	3,15	83,71	84,02
C5'	3,52	3,48	70,32	70,73
C5'-Me	1,33	1,31	17,37	17,53
D1'	4,35	4,37	102,64	102,88
D2'	2,97	2,96	73,41	73,49
D3'	3,25	3,26	76,67	76,69
D4'	3,04	3,01	70,33	70,24
D5'	3,21	3,21	76,67	77,21
D6'	3,70/3,44	3,71/3,44	61,24	61,52
E1'	4,51	4,46	101,09	101,53
E2'	3,37	3,55	55,02	55,01
E2'NH	7,41	7,61	-	-
E2'-C'	-	-	169,03	169,81
E2'-Ac	1,82	1,82	23,10	23,03
E3'	3,59	3,53	71,83	72,79
E4'	3.35	3,35	80,27	79,67
E5'	3,41	3,38	73,83	72,03
E6'	3,97/3,54	3,99/3,44	67,39	68,28
F1'	5,67	5,75	93,60	93,69
F2'	3,43	3,38	76,63	77,21
F3'	4,91	4,90	73,85	74,15
F3'-NH_{2}	6,25	6,36	-	-

(Continuación)

Posición de la	Sal de Bi, forma de	Sal de Na	Sal de Bi, forma de	Sal de Na
molécula (véase la	cloruro		cloruro
forma Ia abajo)
	^{1}H	^{1}H	^{13}C	^{13}C
F3'-C'	-	-	156,15	156,53
F4'	-	-	72,60	72,53
F4-Me	1,10	1,06	16,21	16,04
F5'	4,21	4,28	71,61	71,71
F5'-NH_{2}	7,42/7,02	7,49/7,29	-	-
F5'-C'	-	-	171,79	171,80
*) Estas señales no se pueden asignar de forma unívoca.

Fórmula Ia (moenomicina A)

3

b) Microanálisis dispersivo de electrones por rayos X (EDX)

Se analizaron diez aglomerados de polvo por medio de EDX. El diámetro de los puntos de muestra analizados fue en cada caso de aproximadamente 50 nm. En cada punto se detectó bismuto. La relación atómica bismuto: fósforo fue en cada caso de 1 : 1, es decir, el bismuto está incorporado homogénea y estequiométricamente en las partículas de polvo orgánicas. Además del bismuto y el fósforo (así como cloro, carbono y oxígeno), en concentraciones localmente distintas se detectaron pequeñas cantidades de sodio.

El sobrante de la precipitación de moenomicina A/cloruro de bismuto se mezcló con 100 ml de DMSO, se concentró a 200 ml en vacío y se añadió a una columna rellena con 20 l de Fractogel TSK HW-40. Se eluyó fraccionadamente con DMSO/metanol (1:1). Las fracciones de eluato contenidas en la sal de bismuto de la moenomicina A se reunieron y se liberaron del disolvente por medio de destilación en vacío así como por liofilización. Dieron como resultado otros 21 g de la sal de bismuto de la moenomicina A en forma de cloruro, que era idéntico al producto obtenido en primer lugar.

Ejemplo 2 Sal de bismuto de la moenomicina A en forma de nitrato (Fórmula: [C_{69}H_{106}BiN_{5}O_{34}P] ^{+}, ion conjugado: NO_{3}^{-}; PM 1851,5)

163 mg de sal sódica de moenomicina A se disolvieron en 4 ml de metanol y se mezclaron con una solución de 48,5 mg de nitrato de bismuto(III) pentahidrato en 200 \mul de DMSO bajo agitación. Resultó un precipitado que se limpió mediante triple suspensión en metanol, centrifugación y separación del sobrenadante. Tras el secado del precipitado en vacío se obtuvieron 112 mg de sal de bismuto de la moenomicina A en forma de nitrato. El microanálisis dispersivo de electrones por rayos X se realizó según se indica en el Ejemplo 1 y dio los resultados correspondientes, pero sin proporciones de cloro.

De acuerdo con los Ejemplos anteriores, de los antibióticos de moenomicina también se pueden obtener las siguientes sales de bismuto:

Sal de bismuto de la moenomicina A_{1.2} en forma de cloruro (Fórmula: [C_{68}H_{104}BiN_{5}O_{34}P]^{+}, ion conjugado: Cl^{-}; PM 1811) Sal de bismuto de la moenomicina C_{1} en forma de cloruro (Fórmula: [C_{62}H_{94}BiN_{5}O_{28}P]^{+}, ion conjugado: Cl^{-}; PM 1632,8) Sal de bismuto de la moenomicina C_{3} en forma de cloruro (Fórmula: [C_{63}H_{96}BiN_{5}O_{28}P]^{+}, ion conjugado: Cl^{-}; PM 1646,9) Sal de bismuto de la moenomicina C_{4} en forma de cloruro (Fórmula: [C_{63}H_{96}BiN_{5}O_{29}P]^{+}, ion conjugado: Cl^{-}; PM 1662,9) Investigaciones biológicas Actividad antibacteriana de las sales de bismuto de antibióticos del grupo moenomicina frente a Helicobacter pylori

Se cultivó Helicobacter pylori en agar de soja tríptica (+ 5% de sangre de oveja desfibrinada + Actidiona 500 \mug/ml) bajo condiciones microaerófilas (cultivo anaerobio, Merck) en atmósfera de CO_{2} (8 - 10% de CO_{2}) durante 5 días a 35ºC. Para el ensayo propiamente dicho se retiraron los cultivos desarrolados con una torunda totalmente de la placa de cultivo previo, se suspendieron en solución de NaCl al 0,9% y se ajustaron con patrón McFarland a una densidad germinal de 3 x 10^{8} ufc/ml. La actividad in vitro de las sustancias sometidas a ensayo se determinó como medio de ensayo según el método de dilución en agar con agar Columbia (+ 5% sangre de oveja desfibrinada + Actidiona, 500 \mug/ml). Las placas de agar, que contenían diferentes concentraciones de la sustancia de examen (0,002 hasta 128 \mug/ml), se inocularon puntualmente (inoculador multipunto, Denley) con las suspensiones germinales ajustadas. La incubación tuvo lugar bajo condiciones microaerófilas (véase antes). Al cabo de 5 días a 35ºC se determinó la menor concentración de sustancia a la que visualmente no se apreciaba ninguna formación de colonias, y se definió como la concentración mínima de inhibición (CMI). Igual que las sales de bismuto, para fines de comparación se investigaron las correspondientes sales de sodio.

Resultados: concentración mínima de inhibición (\mug/ml)

Germen		Sal sódica de		Sal de bismuto de
		moenomicina A		moenomicina A,
		(comparación)		forma de cloruro
				(Ejemplo 1)
	H. pylori P 42		2		0,5

Claims

1. Sales de bismuto de antibióticos individuales o en mezcla del grupo moenomicina y sus sales fisiológicamente compatibles.

2. Sales de bismuto según la reivindicación 1, caracterizadas porque se derivan de uno o varios de los antibióticos moenomicina, prasinomicina, diumicina, 11837 R.P., 8036 R.P., 19402 R.P., ensacomicina, prenomicina, teicomicina y polipomicina, y sus sales fisiológicamente compatibles.

3. Sales de bismuto según las reivindicaciones 1 y/o 2, caracterizadas porque se derivan de la propia moenomicina existente en forma de componente individual o en forma de mezcla de componentes individuales, y sus sales fisiológicamente compatibles.

4. Sales de bismuto según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizadas porque se derivan de la moenomicina A y/o la moenomicina C_{3}, y sus sales fisiológicamente compatibles.

5. Sales de bismuto según una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizadas porque contienen un anión adicional fisiológicamente compatible, y sus sales fisiológicamente compatibles.

6. Sales de bismuto según una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizadas porque contienen el bismuto y el antibiótico o los antibióticos en una relación molar de aproximadamente 1:1, y sus sales fisiológicamente compatibles.

7. Procedimiento para la preparación de sales de bismuto según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque se hace reaccionar el o los antibióticos del grupo moenomicina o sus sales en un disolvente o dispersante con una sal de bismuto.

8. Sales de bismuto según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 para su utilización como medicamento.

9. Preparado farmacéutico que contiene una cantidad eficaz de al menos una sal de bismuto según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y/o una sal fisiológicamente compatible de ella junto con excipientes y/o coadyuvantes farmacéuticamente irreprochables.

10. Preparado farmacéutico según la reivindicación 9, caracterizado porque contiene una o varias sustancias activas medicamentosas más para el tratamiento de enfermedades del estómago o úlceras.

11. Utilización de una sal de bismuto según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y/o una sal fisiológicamente compatible de ella para la preparación de un medicamento para la terapia o la profilaxis de úlceras, enfermedades del estómago, úlceras de estómago, gastritis o la profilaxis del cáncer de estómago.

12. Utilización de una sal de bismuto según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y/o una sal fisiológicamente compatible de ella para la preparación de un medicamento destinado a combatir el Helicobacter pylori.