ES2201361T3 - Formulacion topica que contiene un tampon fosfato con estimulador de la permeabilidad cutanea. - Google Patents

Abstract

LA PRESENTE INVENCION TRATA DE UN NUEVO FORMULADO FARMACEUTICO PARA LA APLICACION TOPICA DE FARMACOS, EN PARTICULAR DE FARMACOS ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (NSAID), QUE INCLUYE: (A) UNA CANTIDAD TERAPEUTICAMENTE EFICAZ DE UN FARMACO; (B) TAMPON DE FOSFATO DE SODIO; Y OPCIONALMENTE, (C) UN DISOLVENTE ALCOHOLICO.

Description

Formulación tópica que contiene un tampón fosfato con estimulador de la permeabilidad cutánea.

La presente invención se refiere a una nueva formulación farmacéutica para la aplicación tópica de fármacos anti-inflamatorios no esteroidales (NSAID).

A la vista de las reacciones adversas de fármacos asociados con formulaciones orales, los NSAID se administran cada vez por vía tópica. Un requisito previo para tener éxito en la medicación tópica de los NSAID, es que el fármaco sea lo suficientemente permeable a través de la piel hacia el interior de los tejidos tales como el subcutis, fascias, tendones, ligamentos y músculos para el tratamiento de alteraciones inflamatorias degenerativas y post-traumáticas de las estructuras de tejidos blandos. Las formulaciones hidroalcohólicas, por ejemplo, etanol/agua y propilenglicol/etanol/agua son formulaciones usadas corrientemente para la aplicación tópica de los NSAID. De acuerdo con la presente invención se ha descubierto que mediante la adición de un tampón de fosfato de sodio a dichas formulaciones la permeación de los NSAID puede mejorarse significativamente.

La WO 98/27960, que es un documento del arte anterior de conformidad con el Art. 54 (3) y 54 (4) EPC para los estados contratantes AT, BE, CH, LI, DE, DK, ES, FI, fr, GB, GR, IE, It, LU, NL, Pt, SE, describe una composición de hidrogel viscosa que comprende un fármaco de nitroimidazol antimicrobialmente activo, un alquilenglicol miscible en agua, un agente gelificante de hidroxialquil celulosa y agua. La composición se tampona para que tenga un pH fisiológicamente aceptable. La WO 98/27960 no trata de formulaciones que contienen NSAID y de la permeabilidad de estos fármacos, a través de la piel, para pasar a los tejidos más profundos.

En consecuencia, la invención se refiere a una formulación para la aplicación tópica de fármacos, anti-inflamatorios no esteroidales (NSAID) como se define en la reivindicación 1.

El fármaco NSAID contenido en la formulación de acuerdo con la invención puede ser cualquier fármaco que se aplique convencionalmente en forma tópica. Los fármacos de interés principal son naproxen, ibuprofen, indometacin, diclofenac, piroxicam o etofenamat y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Un NSAID preferido para la finalidad de la invención es el naproxen. Puede utilizarse cualquier sal que se emplee convencionalmente en las preparaciones farmacéuticas para los NSAID. Son ejemplos de dichas sales las sales de metales alcalinos tales como las sales de sodio y sales de potasio, y las sales de amonio substituido tales como las sales con alquilaminas e hidroxialquilaminas, por ejemplo, dietilamina y trietanolamina. La molaridad adecuada del tapón de fosfato de sodio, se encuentra en el margen desde 10 a 300 mM, de preferencia de 100 a aproximadamente 200 mM. El pH de las soluciones del tampón está de preferencia entre 5 y 7,5, con más preferencia de 6,0 a 7,5. Lo más preferido es un pH de 6,0. El disolvente alcohólico puede ser cualquier disolvente convencionalmente empleado en las formulaciones tópicas. Los disolventes alcohólicos preferidos son el etanol, isopropanol, propilenglicol y mezclas de los mismos. Otro ejemplo de un disolvente alcohólico es el glicerol. Los disolventes alcohólicos preferidos son mezclas de etanol y propilenglicol en una proporción de 3:1 partes en peso.

Puede emplearse cualquier agente formador de gel corrientemente utilizado en formulaciones farmacéuticas de gel. Son ejemplos de agentes formadores de gel los derivados de celulosa tales como la metil celulosa, hidroxietil celulosa, carboximetil celulosa; polímeros de vinilo tales como los alcoholes de polivinilo, polivinilpirrolidonas; y derivados poliacrílicos tales como el Carbopol. Otros agentes formadores de gel que pueden emplearse para las composiciones de acuerdo con la invención son las pectinas, gomas, tales como la goma arábiga y el tragacanto, alginatos, carragenatos, agar y gelatina. El agente formador de gel preferido empleado en la presente invención es hidroxipropilmetil celulosa (HPMC). Además, la formulación de gel de esta invención puede contener también agentes auxiliares corrientemente empleados en dichas formulaciones tales como conservadores, antioxidantes, estabilizantes, colorantes y perfumes.

La cantidad de ingrediente activo presente en las formulaciones de la presente invención es generalmente el mismo que en las correspondientes formulaciones convencionales. La cantidad de sustancia activa puede variar, por ejemplo, desde 0,1 a aproximadamente 10 g de NSAID por 100 g de formulación acabada, de preferencia 0,5-2,5 g, y con mayor preferencia de 1 g por 100 g de formulación acabada. Es una modalidad de conformidad con el presente invento el ingrediente activo NSAID es naproxeno sódico, presente de preferencia, en la cantidad de 1 g por 100 g de formulación acabada. La cantidad de tampón de fosfato de sodio puede variar desde 30 a aproximadamente 90 g, de preferencia desde 30 a 70 g de una solución 100-200 mM por 100 g de formulación acabada. La cantidad de disolvente alcohólico más adecuada es desde 5 a 70 g por 100 g de formulación acabada. En un aspecto preferido de la invención, el disolvente alcohólico comprende de 20 a 40 g de etanol y de 5 a 30 g de propilenglicol. La cantidad de agente formador de gel suficiente para obtener una formulación de gel que tenga una viscosidad adecuada para la aplicación sobre la piel, depende del agente o agentes particulares de formación de gel empleados y de la viscosidad deseada de la formulación acabada de gel, y puede ser determinada por el experto en formulación farmacéutica en función de las exigencias individuales.

Las formulaciones de acuerdo con la presente invención pueden prepararse de forma convencional. Por ejemplo, se disuelve el NSAID en la solución acuosa del tampón y opcionalmente los codisolventes alcohólicos. La solución obtenida puede gelarse a continuación por adición del agente gelante, por ejemplo, hidroxietilcelulosa o hidroxipropilmetil celulosa.

Los siguientes ejemplos ilustran la invención:

Ejemplo 1

Se preparó un gel a partir de los siguientes constituyentes:

Constituyente	(gramos)
Naproxen	1,1
Etanol	30,0
Propilenglicol	10,0
Tampón acuoso de fosfato de	50,0
Sodio pH 6,0 200 mM
Hidroxietil celulosa	1,6
Agua c.s. para	100,0

Ejemplo 2

Se preparó un gel a partir de los siguientes constituyentes:

Constituyente	(gramos)
Naproxen sódico	1,1
Etanol	30,0
Propilenglicol	10,0
Tampón acuoso de fosfato de	50,0
Sodio pH 6,0 100 mM
Hidroxipropilmetil celulosa	2,5
Agua c.s. para	100,0

Ejemplo 3

Se preparó un gel a partir de los siguientes constituyentes:

Constituyente	(gramos)
Naproxen (ácido libre)	1,0
Trietanolamina	0,65
Etanol	30,0
Propilenglicol	10,0
Tampón acuoso de fosfatos de	50,0
Sodio pH 6,0 ó 200 mM
Hidroxietil celulosa	1,6
Agua s.c. para	100,0

Ejemplo 4

Se preparó un gel a partir de los siguientes constituyentes:

Constituyente	(gramos)
Naproxen sódico	2,74
Etanol	30,0
Propilenglicol	10,0
Tapón acuoso de fosfato de	50,0
Sodio pH 6,0 200 mM
Hidroxietil celulosa	1,6
Agua c.s. para	100,0

Ejemplo 5

Se preparó un gel a partir de los siguientes constituyentes:

Constituyente	(gramos)
Naproxen sódico	5,5
Etanol	30,0
Propilenglicol	10,0
Tapón acuoso de fosfato de	50,0
sodio pH 6,0 200 mM
Hidroxietil celulosa	1,6
Agua c.s. para	100,0

Ejemplo 6

Se preparó un gel a partir de los siguientes constituyentes:

Constituyente	(gramos)
Naproxen sódico	1,1
Etanol	30,0
Propilenglicol	10,0
Tapón acuoso de fosfato de	50,0
Sodio pH 6,0 100 mM
Hidroxietil celulosa	1,6
Agua c.s. para	100,0

Ejemplo 7

Se preparó un gel a partir de los siguientes constituyentes:

Constituyente	(gramos)
Naproxen sódico	1,1
Tapón acuoso de fosfato de	50,0
Sodio pH 7,25 100 mM
Hidroxietil celulosa	1,6
Agua c.s. para	100,0

Ejemplo 8 Estudios de permeación de la piel

Se midió la permeación de la piel del naproxen de las formulaciones de acuerdo con la invención (ejemplo 1), a partir de la correspondiente formulación sin tamponar (formulación B) y a partir de una formulación de la técnica anterior (NaprosynGEL™, formulación A). Se prepararon las formulaciones A y B con la composición indicada a continuación:

Formulación	A		B
		(gramos)
Naproxen (ácido libre)	10,0		- - -
Naproxen sódico	- - -		1,1
Trietanolamina	13,0		- - -
Etanol	30,0		30,0
Propilenglicol	- - -		10,0
Hidroxietil celulosa	- - -		1,6
Carbomer	2		- - -

(Continuación)

Formulación	A		B
		(gramos)
Metabisulfito de sodio	0,1		- - -
Perfume de rosas	0,03		- - -
Agua c.s. para	100,0		100,0

Se dermatomizaron muestras de pieles abdominales de cadáveres humanos (0,38 mm) y se congelaron a -80ºC. El día del experimento las muestras de piel se descongelaron y se introdujeron en células de difusión del tipo Franz, con un área difunsional de sección transversal de 1 cm^{2} y un volumen de cámara receptora de 5 ml. Los compartimentos receptores, equipados con barras de agitación magnética, se llenaron con una solución salina tamponada fosfatada de 1 Mm, de pH 7,4. Las células de difusión se pasaron a continuación a cajas de calefacción termostatizadas a 32ºC. Después de un periodo de equilibrado de 3-4 horas, se aplicaron 5 mg/cm^{2} de las formulaciones de ensayo a las superficies epidermales empleando micropipetas. Después de 45 horas de incubación en condiciones no oclusivas a 32ºC se retiraron las soluciones receptoras y se midieron las concentraciones de naproxen mediante HPLC. Los resultados están indicados en la figura 1.

Claims (7)

1. Una formulación de gel para aplicación tópica que comprende, por 100 g de formulación:

a) de 0,1 a 10 g de NSAID;

b) de 30 a 90 g de 10-300 mM de tampón de fosfato sódico acuoso de pH a 7,5;

c) de 5 a 70 g de un disolvente alcohólico;

d) por lo menos un agente gelificante en una cantidad suficiente para obtener una formulación de gel que tenga adecuada viscosidad para aplicación a la piel.

2. Una formulación de gel para aplicación tópica que comprende, por 100 g de formulación:

a) de 0,1 a 10 g de NSAID;

b) de 30 a 70 g de 10-300 mM de tampón de fosfato sódico acuoso de pH 5 a 7,5;

c^{1}) de 20 a 40 g de etanol y/o isopropanol;

c^{2}) de 5 a 30 g de propilenglicol; y

d) por lo menos un agente gelificante en una cantidad suficiente para obtener una formulación de gel que tenga adecuada viscosidad para aplicación a la piel.

3. Una formulación de gel, de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, en donde el tampón de fosfato sódico tiene un valor pH de 6.

4. Una formulación de gel, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el agente gelificante es hidroxipropilmetil celulosa.

5. Una formulación de gel, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el NSAID es naproxen sódico.

6. Una formulación de gel, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el NSAID está presente en una cantidad del 1%.

7. Una formulación de gel, de conformidad con la reivindicación 5, en donde el NSAID es 1% de naproxen sódico.