ES2201473T3 - Prolongacion de la expresion de proteinas transgenicas mediante tratamiento inmunomodulador con 15-desoxiespergualina. - Google Patents

Prolongacion de la expresion de proteinas transgenicas mediante tratamiento inmunomodulador con 15-desoxiespergualina.

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Abstract

La invención se refiere al uso de uno o varios inmunosupresores para producir un medicamento para potenciar la tolerancia en mamíferos a células transgénicas. La invención se refiere también a un procedimiento para identificar inmunosupresores que son adecuados para ello. El uso de ciertos medicamentos permite extender de forma sustancial la producción de productos de expresión transgénicos incluso después de interrumpir el tratamiento con inmunosupresores.

Description

Prolongación de la expresión de proteínas transgénicas mediante tratamiento inmunomodulador con 15-desoxiespergualina.
La invención concierne a la utilización de 15-desoxiespergualina para la producción de un medicamento para elevar la tolerancia de un animal mamífero frente a células transgénicas, así como a un procedimiento para identificar inmunosupresores adecuados para ello. Mediante el empleo de tales medicamentos se prolonga claramente la producción del producto de expresión transgénico también después de cesar el tratamento inmunosupresor.
Es conocido que la inserción in vivo de material genético en las células de un animal mamífero, una persona o también diversos animales tales como caballos, ovejas, vacas, cabras, cerdos, perros, ratones o ratas, frecuentemente provoca una reacción inmunológica. Así por ejemplo, inmunocélulas citotóxicas matan las células transgénicas y, con ello, por esta inmunorreacción celular finaliza la expresión de una o varias proteínas o péptidos producida mediante el material genético insertado. A su vez, una inmunorreacción humoral dificulta o impide la nueva inserción del material genético, por ejemplo por neutralización de los vectores mediante anticuerpos específicos (Tripathy S.K. y otros, Nat. Med:2(5), 1996, págs. 545-550; Jang J. y otros, Gene Ther. 3(2): 1996, págs. 137-144).
Para reprimir o impedir una inmunorreacción no deseada en una terapia génica que genera células transgénicas, se emplean por ello sustancias inmunosupresoras en el marco de una terapia de acompañamiento. No obstante, se manifiestan los inconvenientes de desagradables efectos secundarios asociados en parte a tal empleo, así como de la incrementada susceptibilidad a la infección de organismos inmunosuprimidos, que se oponen a una administración más prolongada de inmunosupresores (Lochmüller y otros, Gene Ther. 3(8), 1966, págs. 706-716).
En el documento WO 96/12406 se describió que, mediante una terapia inmunosupresora de acompañamiento, se puede reprimir la inmunorrespuesta humoral frente a un vector de adenovirus y que de ese modo se posibilita un nuevo suministro del vector. Para este fin se recomienda el empleo, junto al de esteroides tales como dexametasona, ante todo el de ciclosporina A y trihidrocloruro de 1-amino-19-guanidin-11-hidroxi-4,9,12-triazanondecan-10,13-diona (desoxiespergualina, denominada en los que sigue DSG).
Es cometido de la invención la identificación de sustancias que duraderamente - esto es, también después de interrumpir la terapia inmunosupresora de acompañamiento - impiden la rápida destrucción de las células transgénicas y elevan con ello la tolerancia de un animal mamífero frente a células transgénicas. De esta manera se mantiene durante más tiempo la expresión del producto o los productos transgénicos in vivo. Consecuentemente podría prescindirse de una aplicación repetida del material genético o al menos limitarse su frecuencia.
Se encontró que la 15-desoxiespergualina presenta la eficacia deseada. No eran adecuados, por ejemplo, FK 506 y la ciclosporina A recomendada especialmente en el documento WO 96/12406.
La invención abarca el uso de 15-desoxiespergualina para la producción de un medicamento para elevar la tolerancia de un animal mamífero, en especial el hombre, frente a células transgénicas.
Los inmunosupresores son sustancias que están en condiciones de reprimir o debilitar reacciones inmunológicas. Se emplean sobre todo en medicina de trasplantes y para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias. Son inmunosupresores adecuados, por ejemplo, N-(4-trifluoro-metilfenil-5-metil-isoxazol-4-carboxamida (Leflunomida), DSG, anticuerpos de células anti T, corticosteroides, azatioprina, ciclofosfamida o metotrexato. La estructura química del inmunosupresor es -visto desde el concepto general de la invención- insignificante, ya que la característica decisiva en su acción descansa en elevar la tolerancia frente a células transgénicas.
Como tolerancia frente a células transgénicas se debe entender que las células transgénicas, después de finalizada la terapia inmunosupresora de acompañamiento de acuerdo con la invención, están disponibles para producir productos de expresión in vivo durante un tiempo más prolongado que el que tienen en animales mamíferos de un grupo de control no sometido a inmunosupresión.
Las células transgénicas son células de todas clases, esto es, células animales, vegetales o bacterianas, preferentemente células de animales mamíferos, de forma especialmente preferente de personas en las que se ha insertado material genético.
Es insignificante para el concepto general de la invención la finalidad ligada a la producción de células transgénicas, por ejemplo un tratamiento terapéutico génico o también la utilización de un animal con células transgénicas como productor de sustancia activa. Además, para la invención, ni el procedimiento de producción de las células transgénicas ni el material genético en sí tienen un significado decisivo. El material genético insertado puede consistir, por ejemplo, en una o más cadenas de ácidos desoxirribonucleicos y/o de ácidos ribonucleicos. Las cadenas de ácidos nucleicos pueden contener promotores, otras diversas funciones de control reguladoras de genes, secuencias para una inserción específica en el genoma celular y/o secuencias génicas, que codifican proteínas o péptidos específicos. El material genético insertado puede ser, frente al genoma celular, de especie diferente o de la misma especie, o incluso derivar de un mismo individuo. También es posible una combinación de los mismos. El producto o los productos transgénicos específicos pueden representar proteínas o péptidos no naturales o naturales, por ejemplo, humanos, animales, vegetales, bacterianos o víricos. Son ejemplos, enzimas, receptores, sustancias mensajeras, hormonas, factores de crecimiento, factores de coagulación, apolipoproteínas, factores que influyen sobre el metabolismo o la división celular, factores inhibidores de la inflamación, inhibidores o activantes del ciclo celular, así como cadenas de señales celulares, supresores de tumores, elementos del citoesqueleto o del tejido conjuntivo, antígenos de agentes patógenos o parásitos así como antígenos asociados a tumores. Otros ejemplos son insulina; hirudina; factor VIII; factor IX; factor XIII; factor von Willebrand; anticuerpos; eritropoyetina; hormona humana del crecimiento; "factores de crecimiento" tales como EGF, TGF\alpha, TGF\beta, GM-CSF, PDGF, factor del crecimiento de nervios y otros; "factor de necrosis tumoral"; interferones; interleuquinas; p53; terapia tumoral; antígeno del virus de la hepatitis; antígeno de HIV; antígeno del virus de herpes; antígeno de la borreliosis; antígeno del género plasmodium; antígeno de tripanosomas, antígeno de tenias o \beta-glucuronidasa humana.
Con el empleo de acuerdo con la invención del inmunosupresor o inmunosupresores se logra especialmente una inhibición de la respuesta inmunitoria frente a las células transgénicas. La invención se caracteriza además porque, aproximadamente 15 días después de suspender el medicamento o la combinación de medicamentos que actúa como inmunosupresor en los animales mamíferos tratados , se puede producir más de 1,5 veces, preferentemente más del doble, de forma especialmente preferente más de 5 veces de producto de expresión transgénico que en animales mamíferos de un grupo de control no inmunosuprimidos. La comprobación del producto transgénico expresado no debe realizarse necesariamente el 15º día; también es posible realizar medidas antes o después de este tiempo. Es decisivo que después de unos pocos días, por ejemplo, 10 ó 20 días, de haber suspendido el tratamiento inmunosupresor, el producto de expresión transgénico no se produzca sólo en una cantidad igual o menor que en organismos no inmunosuprimidos de un grupo de control.
La utilización conforme a la invención abarca, además, una administración del medicamento o la combinación de medicamentos antes, durante y/o después de la aplicación de las células transgénicas producidas in vitro o su producción in vivo. También abarca la utilización de acuerdo con la invención para apoyo de un tratamiento terapéutico génico que genera células transgénicas.
En el tratamiento terapéutico génico a apoyar se inserta en las células material genético in vitro o in vivo en forma de una o varias cadenas de ácidos nucleicos. Esto se realiza, por ejemplo, con ayuda de vectores víricos como adenovirus, retrovirus o virus de herpes, o por otros métodos como, por ejemplo, mediante transfección, por inyección directa, con "cañón de genes" o con ayuda de liposomas, virosomas o sistemas de transporte mediados por receptor.
Con la terapia génica con apoyo pueden tratarse enfermedades en las que no se produce una proteína o péptido, o se produce insuficientemente o deficientemente en el cuerpo del animal mamífero, pero tal terapia encuentra aplicación también para producir una protección por inoculación frente a diversos agentes patógenos o frente a células degeneradas endógenas, así como para producir proteínas o péptidos no naturales en las células del cuerpo, que influyen sobre las actividades de cascadas de enzimas o señales promoviéndolas o inhibiéndolas. Así, se puede emplear la terapia génica con apoyo para tratamiento de enfermedades congénitas tales como fibrosis quística, hemofilia, hipercolesterinemia familiar, anemia de células falciformes, fenilcetonuria; de trastornos del metabolismo, como diabetes; de inflamaciones; de enfermedades de los nervios y del cerebro como Parkinson, Alzheimer o síndrome de Jakob-Kreuzfeld; de enfermedades reumáticas, osteoartrtis, osteoporosis o artrosis; enfermedades cancerosas; de enfermedades infecciosas como, por ejemplo, SIDA o hepatitis, o de trastornos hormonales y del crecimiento. La producción de una protección con inóculo frente a agentes patógenos como virus, bacterias, hongos y parásitos unicelulares y multicelulares así como frente a células endógenas degeneradas, por ejemplo células tumorales, es otro campo de empleo terapéutico génico con apoyo.
El medicamento de acuerdo con la invención puede administrarse, por ejemplo, por vía oral, intravenosa, subcutánea, intraperitoneal, percutánea, cutánea, tópica, por inhalación, intramuscular, intratecal, intraocular, ocular, bucal, nasal o rectal, preferentemente por vía intravenosa u oral.
Los ejemplos siguientes sirven para ilustrar la invención. No han de interpretarse como limitacion de alguna clase.
Ejemplo 1
Se administró ciclosporina A (50-100 mg/kg/día) y DSG (10 mg/kg/día) a los ratones en un intervalo de tiempo de 21 días después del suministro de adenovirus recombinante (\beta-galactosidasa de gen informador; Bett y otros, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91 (1994), págs. 8802-8806).
El grupo de control alcanza un máximo de la expresión del gen informador en el hígado al 6º día; después disminuye continuamente la expresión por la actividad de las células-T citotóxicas y, después de aproximadamente 21 días, alcanza el nivel de partida.
Tanto en el grupo de la ciclosporina A como también en el grupo del DSG se mantiene la expresión sin que disminuya en un intervalo de tiempo de tratamiento de 21 días.
En el grupo de control, a los 5 días después de suministrar el vector, pudo comprobarse la formación de anticuerpos. En el grupo de la ciclosporina A y en el del DSG cesó totalmente la producción de anticuerpos a las dosis antes indicadas.
Después de prescindir de los inmunosupresores, en el grupo de la ciclosporina A la expresión del gen informador cayó al nivel de partida al cabo de 21 días (42 días después del suministro del vector), mientras que en el grupo del DSG todavía era comprobable una masiva expresión del gen.
En aproximadamente 50% de los animales que se trataron con DSG durante sólo 5 días después del suministro del vector, se midió a los 42 días después del suministro del vector todavía aproximadamente 10% de la expresión máxima. Evidentemente, el DSG inhibe de forma muy efectiva especialmente la fase precoz de la estimulación de células T.
Ejemplo 2
El día 0 se aplicó a todos los ratones una dosis de 1 x 10^{10} adenovirus por la vena de la cola. Los adenovirus recombinantes portan como gen informador permanente en suero el gen para la \alpha_{1}-antitripsina humana. Este gen se ha revelado como informador practicable puesto que no actúa como antígeno en el ratón, pudiendo diferenciarse no obstante con un anticuerpo específico de la \alpha_{1}-antitripsina murina. El tiempo de semivida de la antiproteasa es de aproximadamente 3-4 días, de manera que el nivel sérico refleja bastante bien la potencia real de síntesis del hígado.
El colectivo total se repartió en 5 grupos, cada uno de 4 animales que se trataron como sigue:
Grupo 1: Grupo de control, sin tratamiento inmunosupresor, aplicación i.p. de una solución de cloruro sódico durante 5 días después del suministro de virus.
Grupo 2: Grupo FK 506, aplicación i.p de 1 mg/kg/día de FK 506 comenzando 1 día antes del suministro de virus y luego durante 5 días.
Grupo 3: Grupo de ciclosporina A, aplicación i.p. de 20 mg/kg/día comenzando 1 día antes de suministrar el virus y luego durante 5 días.
Grupo 4: Grupo de DSG, aplicación i.p. de 10 mg/kg/día comenzando 1 día antes de suministrar el virus y luego durante 5 días.
Grupo 5: Grupo de DSG ++, aplicación i.p. de 10 mg/kg/día comenzando 1 día antes de suministrar el virus y luego diariamente durante 5 días y, seguidamente, semanalmente durante 150 días.
Se utilizaron ratones NMRI ya que éstos, por su heterogeneidad genética, desarrollan un modelo de reacción más próximo al de una población humana que el de familias consanguíneas; el coste es una mayor variabilidad de la capacidad de reacción inmunológica. A pesar de ello, los grupos individuales forman modelos de reacción significativos.
La Tabla 1 presenta valores medios del nivel sérico de \alpha_{1}-antitripsina humana.
TABLA 1
Días FK 506 Ciclosporina A Control DSG DSG ++
5 1725000 1518750 1453750 2775000 2775000
10 1278750 660000 616250 1560000 677500
20 376250 264875 1055000 1826250 1178750
30 17475 77787 117812 1001250 1082500
60 4258 23875 37625 213500 297500
100 313 1876 12475 51750 68750
150 1,5 8 2425 13125 17125
200 1,5 1,5 1797 10625 14350
Un tratamiento de 5 días con DSG conduce ya a un aumento y una prolongación evidentes de la expresión de la antitripsina. El factor multiplicativo es de aproximadamente 1,8 después de 15 días de haber prescindido de la aplicación de DSG. El tratamiento continuado (2 veces semanalmente) no era capaz de aumentar espectacularmente este efecto. Mediante el tratamiento continuado con DSG se eleva la expresión sólo escasamente por encima del suministro transitorio, pero la carga de anticuerpos frente a proteínas víricas se reduce después de 150 días en aproximadamente 90% (véase la Tabla 2). El mero suministro transitorio de DSG reduce la respuesta de anticuerpos en más de 60% en comparación con el control, para un simultáneo efecto positivo sobre la expresión.
TABLA 2 Título medio de anticuerpos
Días Control DSG DSG++ FK 506 Ciclosporina A
30 54188 26310 13005 65536 47923
100 59707 31029 11251 43832 32994
150 68555 25149 7335 25149 28588
200 45641 20586 9669 17710 26021
Es interesante que el suministro a corto plazo de FK 506 y ciclosporina A es contraproducente en el sentido de una expresión más prolongada en el tiempo. Posiblemente, el sistema inmunitario reacciona con una actividad excesiva después de prescindir de los inmunosupresores y elimina los hepatocitos transgénicos más rápidamente que en el sistema de control.

Claims (7)

1. Utilización de 15-desoxiespergualina para producir un medicamente para elevar la tolerancia de un animal mamífero, en especial del hombre, frente a células transgénicas, después de interrumpir la terapia inmunosupresora de acompañamiento, en la que las células transgénicas se transgenifican mediante un vector de adenovirus recombinante.
2. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque el medicamento ha de administrarse antes, durante y/o después de la aplicación de las células transgénicas producidas in vitro o de las células transgénicas producidas in vivo.
3. Utilización según la reivindicación 1 ó 2, en la que las células transgénicas se produjeron en el marco de un tratamiento terapéutico génico.
4. Utilización según la reivindicación 3, caracterizada porque el tratamiento terapéutico génico ha de aplicarse para el tratamiento de todas las enfermedades en las que no se produce una proteína o un péptido, o se produce insuficientemente o sólo deficientemente en el cuerpo del animal mamífero, en especial el hombre.
5. Utilización según la reivindicación 3, caracterizada porque el tratamiento terapéutico génico se ha de aplicar para tratamiento de enfermedades congénitas como la fibrosis cística, la hipercolesterinemia familiar, la hemofilia, la anemia de células falciformes, enfermedades de los nervios y del cerebro como Parkinson, Alzheimer o síndrome de Jakob-Kreuzfeld; enfermedades reumáticas, osteoartritis, osteoporosis o artrosis; la fenilcetonuria; de trastornos del metabolismo como diabetes; de inflamaciones; de enfermedades cancerosas; enfermedades infecciosas como, por ejemplo, SIDA o hepatitis, o trastornos hormonales y del crecimiento.
6. Utilización según la reivindicación 3, caracterizada porque el tratamiento terapéutico génico ha de aplicarse para producir una protección por inoculación frente a agentes patógenos tales como virus, bacterias, hongos, parásitos monocelulares y multicelulares así como frente a células endógenas degeneradas como tumores celulares.
7. Utilización según al menos una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el medicamento ha de administrarse por vía oral, intravenosa, subcutánea, intraperitoneal, percutánea, cutánea, tópica, por inhalación, intramuscular, intratecal, intraocular, ocular, bucal, nasal o rectal, preferentemente por vía intravenosa u oral.
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