ES2201509T3 - Derivados de quinolina-4-carboxamida como antagonista de los receptores nk-2 y nk-3. - Google Patents

Derivados de quinolina-4-carboxamida como antagonista de los receptores nk-2 y nk-3.

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ES2201509T3 ES98932069T ES98932069T ES2201509T3 ES 2201509 T3 ES2201509 T3 ES 2201509T3 ES 98932069 T ES98932069 T ES 98932069T ES 98932069 T ES98932069 T ES 98932069T ES 2201509 T3 ES2201509 T3 ES 2201509T3
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Abstract

El presente invento se refiere a nuevos compuestos, en particular a nuevos derivados de quinolina, a procedimientos para la preparación de dichos compuestos, a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y al uso de dichos compuestos en medicina. Se ha descubierto ahora una nueva clase de antagonistas no peptídicos de NK-3, que son mucho más estables desde un punto de vista metabólico que los conocidos antagonistas peptídicos de receptores de NK-3 y tienen una utilidad terapéutica potencial. Estos compuestos presentan también actividad antagonista de NK-2 y por lo tanto se consideran que tienen utilidad potencial para la prevención y el tratamiento de una amplia diversidad de condiciones clínicas que se caracterizan por una sobreestimulación de los receptores de taquiquininas, en particular NK-3 y NK-2. Estas condiciones incluyen enfermedades respiratorias tales como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD = chronic obstructive pulmonary disease), asma, hiperreactividad de las vías respiratorias, tos, enfermedades inflamatorias tales como la enfermedad de intestino inflamatorio, psoriasis, fibrositis, osteoartritis, artritis reumatoide y dolor inflamatorio; inflamación neurogénica o neuropatía periférica, alergias tales como eczema y rinitis; enfermedades oftálmicas tales como inflamación ocular, conjuntivitis, conjuntivitis vernal y similares; enfermedades cutáneas, trastornos de la piel y comezón, tales como ronchas y abocinamientos cutáneos, dermatitis por contacto, dermatitis atópica, urticaria y otras dermatitis eczematoides; reacciones inmunológicas desfavorables tales como rechazo de tejidos trasplantados y trastornos relacionados con la intensificación o supresión inmunológica tal como la eritematosis de lupus sistémico, trastornos gastrointestinales (GI) y enfermedades del tracto GI tales como trastornos asociados con el control neuronal de vísceras tales como colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn e incontinencia urinaria; trastornos renales y trastornos de la función de la vejiga (en lo que sigue denominadas ¿Condiciones Primarias¿). Ciertos de estos compuestos manifiestan también actividad sobre el sistema nervioso central (SNC) y por consiguiente se considera que tienen utilidad particular en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.

Description

Derivados de quinolina-4-carboxamida como antagonista de los receptores NK-2 y NK-3.
El presente invento se refiere a nuevos compuestos, en particular a nuevos derivados de quinolina, a procedimientos para la preparación de dichos compuestos, a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y al uso de dichos compuestos en medicina.
El péptido de mamífero Neuroquinina B (NKB) pertenece a la familia de péptidos de las Taquiquininas (TK), que también incluye a la Sustancia P (SP) y a la Neuroquinina A (NKA). La evidencia farmacológica y biológica molecular ha demostrado la existencia de tres subtipos del receptor de TK (NK_{1}, NK_{2} y NK_{3}) y la NKB se fija preferentemente al receptor de NK_{3}, aunque también reconoce a los otros dos receptores con menor afinidad (Maggi et al., 1993, J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93).
Se conocen antagonistas peptídicos selectivos del receptor de NK_{3} (Drapeau, 1990 Regul. Pept., 31, 125-135) y los hallazgos obtenidos con agonistas peptídicos del receptor de NK_{3} sugieren que la NKB, al activar al receptor de NK_{3}, tiene un papel clave en la modulación de la entrada neural en vías respiratorias, piel, médula espinal y trayectorias nigro-estriatales (Myers y Undem, 1993, J. Physiol., 665-679; Counture et al., 1993, Regul. Peptides, 46, 426-429; Mccarson y Krause, 1994, J. Neurosci, 14 (2), 712-720; Arenas et al., 1991, J. Neurosci., 11, 2.332-8). Sin embargo, la naturaleza de tipo peptídico de los conocidos antagonistas los hace susceptibles de ser demasiado inestables desde el punto de vista metabólico para poder servir como agentes terapéuticos prácticos.
Las solicitudes internacionales WO 97/19926 (publicada el 05-06-97) y WO 95/32948 (publicada el 07-12-95) describen quinolin-carboxamidas y su uso como antagonistas del receptor de la neuroquinina.
Se ha descubierto ahora una nueva clase de antagonistas no peptídicos de NK-3, que son mucho más estables desde un punto de vista metabólico que los conocidos antagonistas peptídicos de receptores de NK-3 y tienen una utilidad terapéutica potencial. Estos compuestos presentan también actividad antagonista de NK-2 y por lo tanto se consideran que tienen utilidad potencial para la prevención y el tratamiento de una amplia diversidad de condiciones clínicas que se caracterizan por una sobreestimulación de los receptores de taquiquininas, en particular NK-3 y NK-2.
Estas condiciones incluyen enfermedades respiratorias tales como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD = chronic obstructive pulmonary disease), asma, hiperreactividad de las vías respiratorias, tos, enfermedades inflamatorias tales como la enfermedad de intestino inflamatorio, psoriasis, fibrositis, osteoartritis, artritis reumatoide y dolor inflamatorio; inflamación neurogénica o neuropatía periférica, alergias tales como eczema y rinitis; enfermedades oftálmicas tales como inflamación ocular, conjuntivitis, conjuntivitis vernal y similares; enfermedades cutáneas, trastornos de la piel y comezón, tales como ronchas y abocinamientos cutáneos, dermatitis por contacto, dermatitis atópica, urticaria y otras dermatitis eczematoides; reacciones inmunológicas desfavorables tales como rechazo de tejidos trasplantados y trastornos relacionados con la intensificación o supresión inmunológica tal como la eritematosis de lupus sistémico, trastornos gastrointestinales (GI) y enfermedades del tracto GI tales como trastornos asociados con el control neuronal de vísceras tales como colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn e incontinencia urinaria; trastornos renales y trastornos de la función de la vejiga (en lo que sigue denominadas "Condiciones Primarias").
Ciertos de estos compuestos manifiestan también actividad sobre el sistema nervioso central (SNC) y por consiguiente se considera que tienen utilidad particular en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, tales como ansiedad, depresión, psicosis y esquizofrenia; trastornos neurodegenerativos tales como la demencia relacionada con el SIDA, la demencia senil del tipo Alzheimer, la enfermedad de Alzheimer, el síndrome de Down, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson, trastornos del movimiento y trastornos convulsivos (por ejemplo epilepsia); enfermedades desmielinizantes tales como esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica y otros trastornos neuropatológicos tales como neuropatía diabética, neuropatía relacionada con el SIDA, neuropatía y neuralgia inducida por quimioterapia; trastornos por adicción tales como alcoholismo; trastornos somáticos relacionados con el estrés; distrofia simpática refleja tales como síndrome de hombro y manos; trastornos distímicos; trastornos de la comida (tales como una enfermedad por ingestión de alimentos); enfermedades fibrosantes y del colágeno tales como esclerodermia y fascioliasis eosinofílica; trastornos de la circulación sanguínea causados por vasodilatación y enfermedades vasoespásticas tales como angina, migraña y enfermedad de Reynaud y dolor o nocicepción, por ejemplo, que es atribuible a, o se asocia con, cualquiera de las condiciones precedentes, especialmente con la transmisión del dolor en migraña (seguidamente denominadas "Condiciones Secundarias").
Se considera también que los compuestos de fórmula (I) son útiles como herramientas de diagnóstico para averiguar el grado en que la actividad (normal, hiperactividad o infraactividad) de los receptores de neuroquinina-3 y neuroquinina-2 está implicada en los síntomas de un paciente.
De acuerdo con el presente invento se crea un compuesto, o bien un solvato o una sal del mismo, que tiene la fórmula (I):
1
en la que R es etilo, R_{1} es H, R_{3} es fenilo, R_{4} es H, Ar es fenilo y R_{2} se elige entre los siguientes sustituyentes:
2
Los compuestos de fórmula (I) pueden tener al menos un centro asimétrico -por ejemplo el átomo de carbono marcado con un asterisco (*) en el compuesto de fórmula (I)- y por lo tanto pueden existir en más de una forma estereoisomérica. El invento se extiende a todas dichas formas estereoisoméricas y a sus mezclas, inclusive racematos. En particular, el invento incluye compuestos en los que el átomo de carbono provisto de asterisco en la fórmula (I) tiene la estereoquímica mostrada en la fórmula (Ia):
3
en la que Ar, R, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son tal como se definieron en relación con la fórmula (I).
Los compuestos de la fórmula (I) o sus sales o solvatos están preferiblemente en una forma farmacéuticamente aceptable o sustancialmente pura. Por una forma farmacéuticamente aceptable se entiende, entre otras, una que tiene un nivel farmacéuticamente aceptable de pureza, excluyendo a los aditivos farmacéuticos normales tales como diluyentes y vehículos, y no incluyendo ningún material considerado tóxico a niveles normales de dosificación.
Un forma sustancialmente pura contendrá generalmente al menos 50% (excluyendo a los aditivos farmacéuticos normales), preferiblemente 75%, más preferiblemente 90% y todavía más preferiblemente 95% del compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos.
Una preferida forma farmacéuticamente aceptable es la forma cristalina, inclusive tal forma en una composición farmacéutica. En el caso de sales y solvatos, los restos iónicos adicionales y disolventes deben ser también no tóxicos.
Sales apropiadas son las sales farmacéuticamente aceptables.
Sales farmacéuticamente aceptables apropiadas incluyen las sales por adición de ácidos con los ácidos farmacéuticos convencionales, por ejemplo los ácidos maleico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, acético, fumárico, salicílico, cítrico, láctico, mandélico, tartárico, succínico, benzoico, ascórbico y metanosulfónico.
\newpage
Apropiadas sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de restos de carácter ácido de los compuestos de fórmula (I), cuando éstos están presentes, por ejemplo sales de grupos carboxi o de grupos hidroxi fenólicos.
Apropiadas sales de restos de carácter ácido incluyen sales de metales, tales como por ejemplo sales de aluminio, sales de metales alcalinos tales como litio, sodio o potasio, sales de metales alcalino-térreos tales como calcio o magnesio y sales de amonio o amonio sustituido, por ejemplo las formadas con alquil inferior-aminas tales como trietil-amina, hidroxi-alquil-aminas tales como 2-hidroxi-etil-amina, bis-(2-hidroxi-etil)-amina o tris-(2-hidroxi-etil)-amina, cicloalquil-aminas tales como biciclohexil-amina, o con procaína, dibencil-piperidina, N-bencil-\beta-fenetilamina, deshidroabietil-amina, N,N'-bis-deshidroabietil-amina, glucamina, N-metil-glucamina o bases del tipo piridínico, tales como piridina, colidina, quinina o quinolina.
Solvatos apropiados son los solvatos farmacéuticamente aceptables.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables apropiados incluyen los hidratos.
El invento crea también un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo y/o un solvato del mismo, cuyo procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) o un derivado activo del mismo:
4
en la que R'_{1}, R'_{2} y R'_{3} son R_{1}, R_{2} y R_{3} respectivamente tal como se definieron en relación con la fórmula (I) o un grupo convertible en R_{1}, R_{2} y R_{3} respectivamente, con un compuesto de fórmula (III):
5
en la que R', R'_{4} y Ar' son R, R_{4} y Ar tal como se definieron para la fórmula (I) o un grupo o un átomo convertible en R, R_{4} y Ar respectivamente; para formar un compuesto de fórmula (Ib):
6
en la que Ar', R', R'_{1}, R'_{2}, R'_{3} y R'_{4} son tal como antes se definieron, y después de ello llevar a cabo una o más de las siguientes operaciones opcionales:
(i) convertir uno cualquiera de los Ar', R', R'_{1}, R'_{2}, R'_{3} y R'_{4} en Ar, R, R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} respectivamente, según se requiera, para obtener un compuesto de fórmula (I);
(ii) convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I); y
(iii) preparar una sal del compuesto de fórmula (I) y/o un solvato del mismo.
Grupos convertibles apropiados en otros grupos incluyen formas protegidas de dichos grupos.
Apropiadamente, cada Ar', R', R'_{1}, R'_{2}, R'_{3} ó R'_{4} representa Ar, R, R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} respectivamente, o una forma protegida del mismo.
Es favorable que el compuesto de fórmula (II) esté presente como un derivado activo.
Un derivado activo apropiado de un compuesto de fórmula (II) es una forma activada transitoriamente del compuesto de fórmula (II) o un derivado en el que el grupo carboxi del compuesto de fórmula (II) ha sido reemplazado por un diferente grupo o átomo, por ejemplo por un halogenuro, preferiblemente un cloruro de acilo, o una acil-azida o un anhídrido de ácido carboxílico.
Otros derivados activos apropiados incluyen: un anhídrido mixto formado entre el resto carboxilo del compuesto de fórmula (II) y un cloroformiato de alquilo; un éster activado, tal como un éster cianometílico, éster tiofenílico, éster p-nitro-fenílico, éster p-nitro-tiofenílico, éster 2,4,6-tricloro-fenílico, éster pentaclorofenílico, éster pentaflurofenílico, éster N-hidroxi-ftalimídico, éster N-hidroxi-piperidínico, éster N-hidroxi-succinimídico, éster N-hidroxi-benzotriazólico; de manera alternativa, el grupo carboxilo del compuesto de fórmula (II) puede ser activado utilizando una carbodiimida o el N,N'-carbonil-diimidazol.
La reacción entre el compuesto de fórmula (II), o el derivado activo del mismo, y el compuesto de fórmula (III) se lleva a cabo en las apropiadas condiciones convencionales para los compuestos particulares escogidos. Generalmente, cuando el compuesto de fórmula (II) está presente como un derivado activo, la reacción se lleva a cabo utilizando el mismo disolvente y las mismas condiciones que se utilizan para preparar el derivado activo, preferiblemente, el derivado activo se prepara in situ antes de formar el compuesto de fórmula (Ib) y después de ello se forma el compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo y/o un solvato del mismo.
Por ejemplo, la reacción entre un derivado activo del compuesto de fórmula (II) y el compuesto de fórmula (III) se puede llevar a cabo:
(a) preparando en primer lugar un cloruro de ácido y luego acoplando dicho cloruro con el compuesto de fórmula (III) en presencia de una base inorgánica u orgánica, en el seno de un disolvente aprótico apropiado tal como dimetilformamida(DMF) a una temperatura comprendida en un margen entre -70 y 50ºC (preferiblemente en un margen entre -10 y 20ºC); o
(b) tratando el compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) en presencia de un agente de condensación apropiado, tal como por ejemplo N,N'-carbonil-diimidazol (CDI) o una carbodiimida tal como diciclohexil-carbodiimida (DCC) o N-dimetilaminopropil-N'-etil-carbodi-imida, preferiblemente en presencia de N-hidroxi-benzotriazol (HOBT) para maximizar los rendimientos y evitar procesos de racemización (véase Synthesis, 453, 1972), en el seno de un disolvente aprótico, tal como una mezcla de acetonitrilo (MeCN) y tetrahidrofurano (THF), por ejemplo una mezcla en una relación en volumen entre 1:9 y 7:3 (MeCN:THF), a cualquier temperatura que proporcione un apropiado régimen de formación del requerido producto, tal como una temperatura en el margen comprendido entre -70 y 50ºC, preferiblemente en un margen comprendido entre -10 y 25ºC, por ejemplo a 0ºC.
Una reacción preferida se expone en el Esquema 1 mostrado seguidamente:
Esquema 1
7
en el que Ar', R', R'_{1}, R'_{2}, R'_{3} y R'_{4} son como antes se definieron.
Se apreciará que un compuesto de fórmula (Ib) puede ser convertido en un compuesto de fórmula (I),o que un compuesto de fórmula (I) puede ser convertido en otro compuesto de fórmula (I) por interconversión de sustituyentes apropiados. Así, ciertos compuestos de fórmulas (I) y (Ib) son útiles compuestos intermedios para formar otros compuestos del presente invento.
Por lo tanto, en otro aspecto, el invento crea un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo y/o un solvato del mismo, cuyo procedimiento comprende convertir un compuesto de la fórmula (Ib) antes definida, en la que por lo menos uno de los Ar', R', R'_{1}, R'_{2}, R'_{3} o R'_{4} no es Ar, R, R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} respectivamente, para proporcionar con ello un compuesto de fórmula (I), y después de ello, según se requiera, llevar a cabo una o más de las siguientes operaciones opcionales:
(i) convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I); y
(ii) preparar una sal del compuesto de fórmula (I) y/o un solvato del mismo.
Apropiadamente, en el compuesto de fórmula (Ib) las variables Ar', R', R'_{1}, R'_{2}, R'_{3} o R'_{4} son Ar, R, R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} respectivamente o son formas protegidas de éstas.
Las conversiones, protecciones y desprotecciones antes mencionadas se llevan a cabo utilizando los reactivos convencionales apropiados y las apropiadas condiciones, y se debaten adicionalmente a continuación.
Un compuesto de fórmula (II) en el que n es un número entero 1, se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IV):
8
en la que R'_{1} y R'_{3} son tal como antes se definieron y L_{1} representa un átomo de halógeno tal como un átomo de bromo, con un compuesto de fórmula (V):
(V)HNY'Y'_{2}
en la que Y'_{1} e Y'_{2} son respectivamente Y_{1} e Y_{2} tal como se definieron en relación con la fórmula (I) o formas protegidas de éstos.
Apropiadamente, Y'_{1} e Y'_{2} son Y_{1} e Y_{2}.
Apropiadamente, la reacción entre los compuestos de fórmulas (IV) y (V) se lleva a cabo en convencionales condiciones de aminación, por ejemplo, cuando L_{1} es un átomo de bromo, entonces la reacción se lleva a cabo convenientemente en el seno de un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano o dimetilformamida, a cualquier temperatura que proporcione un apropiado régimen de formación del requerido producto, usualmente a temperatura ambiente; preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en presencia de trietil-amina (TEA).
Un compuesto de fórmula (IV) se prepara por apropiada halogenación de un compuesto de fórmula (VI):
9
en la que R'_{1} y R'_{3} son tal como antes se definieron en relación con la fórmula (II).
Reactivos apropiados de halogenación son reactivos convencionales que dependen de la naturaleza del átomo de halógeno requerido, por ejemplo cuando L_{1} es bromo, un reactivo de halogenación preferido es N-bromo-succinimida (NBS).
La halogenación del compuesto de fórmula (VI) se lleva a cabo en condiciones convencionales, por ejemplo la bromación se lleva a cabo por tratamiento con NBS en el seno de un disolvente inerte, tal como 1,2-dicloro-etano, a cualquier temperatura que proporcione un apropiado régimen de formación del requerido producto, apropiadamente a una temperatura elevada tal como una temperatura en el margen de 60ºC hasta 100ºC, por ejemplo a 80ºC; preferiblemente la reacción se lleva a cabo en presencia de una cantidad catalítica de peróxido de benzoílo.
Un compuesto de fórmula (II) en la que R_{2} representa -(CH_{2})_{2-9}-NY_{1}Y_{2}, se prepara convenientemente haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VII):
10
en la que R'_{1} es tal como se definió en relación con la fórmula (II), con un compuesto de fórmula (VIII):
(VIII)R'_{3}-CO-CH_{2}-(CH_{2})_{p}-NY_{1}Y_{2}
en la que R'_{3} es tal como se definió en relación con la fórmula (II), Y_{1} e Y_{2} son tal como se definieron en relación con la fórmula (I) y p es un número entero en el margen de 2 a 9.
La reacción entre los compuestos de fórmulas (VII) y (VIII) se lleva a cabo convenientemente utilizando las condiciones de la reacción de Pfitzinger (véase por ejemplo J. Prakt., Chem. 33, 100 (1886), J. Prakt. Chem. 38, 582 (1888), J. Chem. Soc. 106 (1948) y Chem. Rev. 35, 152 (1944)), por ejemplo en el seno de un disolvente alcanólico tal como etanol, a cualquier temperatura que proporcione un apropiado régimen de formación del requerido producto, pero generalmente a una temperatura elevada, tal como la temperatura de reflujo del disolvente, y preferiblemente en presencia de una base tal como hidróxido de potasio o terc.-butóxido de potasio.
Un compuesto de fórmula (VIII) se prepara a partir de un compuesto de fórmula (IX):
(IX)R'_{3}-CO-CH_{2}-(CH_{2})_{p}-OH
en la que R'_{3} es tal como se definió en relación con la fórmula (II) y p es tal como se definió en relación con la fórmula (VIII), primeramente halogenando, preferiblemente bromando, o mesilando el compuesto de fórmula (IX), y a continuación haciendo reaccionar el producto de halogenación o mesilación, así formado, con un compuesto de la fórmula (V) antes definida.
La halogenación del compuesto de fórmula (IX) se lleva a cabo apropiadamente utilizando un reactivo de halogenación convencional. La mesilación se lleva a cabo convenientemente utilizando cloruro de mesilo (metanosulfonilo) en el seno de un disolvente inerte tal como dicloruro de metileno, a una temperatura situada por debajo de la temperatura ambiente, tal como 0ºC, preferiblemente en presencia de trietilamina.
La reacción entre el producto de halogenación o mesilación del compuesto de fórmula (IX) y el compuesto de fórmula (V) se lleva a cabo en condiciones análogas a las descritas para la reacción entre los compuestos de fórmulas (IV) y (V).
Un compuesto de fórmula (IX) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (X):
11
en que p es tal como se definió en relación con la fórmula (VIII), con una sal de litio de fórmula (XI):
(XI)R'_{3}Li
en que R'_{3} es tal como se definió en relación con la fórmula (II).
La reacción entre los compuestos de las fórmulas (X) y (XI) se puede llevar a cabo en el seno de un disolvente aprótico, tal como dietil-éter a cualquier temperatura que proporcione un apropiado régimen de formación del requerido producto, usualmente a una baja temperatura tal como en el margen de -10ºC a -30ºC, por ejemplo -20ºC.
\newpage
Los compuestos de fórmula (III) son compuestos conocidos comercialmente disponibles o se pueden preparar a partir de compuestos conocidos por métodos conocidos, o por métodos análogos a los utilizados para preparar compuestos conocidos, por ejemplo los métodos descritos en Liebigs Ann. der Chemie, 523, 199, 1936.
Los compuestos de fórmula (V) son compuestos conocidos comercialmente disponibles o se pueden preparar utilizando métodos análogos a los utilizados para preparar compuestos conocidos; por ejemplo los métodos descritos en The Chemistry of the Amino Group, Patais (compilador), Interscience, Nueva York 1969 o Advanced Organic Chemistry, March J., John Wiley & Sons, Nueva York, 1992.
Los compuestos de fórmula (VII) son compuestos conocidos o se preparan de acuerdo con métodos utilizados para preparar compuestos conocidos, por ejemplo los descritos en J. Org. Chem. 21, 171 (1955); J. Org. Chem. 21, 169 (1955).
Los compuestos de fórmulas (X) y (XI) son compuestos conocidos o se preparan de acuerdo con métodos utilizados para preparar compuestos conocidos, por ejemplo los descritos por Krow G.R. en Organic Reactions, volumen 43, página 251, John Wiley & Sons Inc. 1994 (para los compuestos de fórmula (X)) y Organometallics in Synthesis, Schlosser M. (compilador), John Wiley & Sons Inc. 1994 (para los compuestos de fórmula (XI)).
Tal como se menciona con anterioridad, los compuestos de fórmula (I) pueden existir en más de una forma estereoisomérica - y el procedimiento del invento puede producir racematos así como también formas enantioméricamente puras. Correspondientemente, un enantiómero puro de un compuesto de fórmula (I) se obtiene haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II) antes definida con una apropiada amina primaria enantioméricamente pura, de fórmula (IIIa) o (IIIc):
12
en las que R', R'_{4} y Ar' son tal como se definieron anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula (I'a) o (I'c):
13
en las que Ar', R', R'_{1}, R'_{2}, R'_{3} y R'_{4} son como se definieron anteriormente.
Los compuestos de fórmulas (I'a) o (I'c) se pueden convertir subsiguientemente en compuestos de fórmula (Ia) o (Ic) respectivamente, por los métodos de conversión antes mencionados:
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en las que Ar', R', R'_{1}, R'_{2}, R'_{3} y R'_{4} son tal como antes se definieron.
Apropiadamente, en los compuestos antes mencionados, de fórmulas (Ia), (Ic), (I'a), (I'c), (III'a) y (III'c), R_{4} representa hidrógeno.
Un método alternativo para separar isómeros ópticos, por ejemplo para los compuestos de fórmula (I) en los que R_{4} es diferente de hidrógeno, consiste en utilizar métodos convencionales de separación fraccionada en métodos particulares de cristalización fraccionada. Así, un enantiómero puro de un compuesto de fórmula (I) se obtiene por cristalización fraccionada de una sal diastereoisomérica, formada por reacción del compuesto racémico de fórmula (I) con un agente de resolución ácido fuerte ópticamente activo, tal como ácido canfosulfónico, en el seno de un apropiado disolvente alcohólico, tal como etanol o metanol, o en el seno de un disolvente cetónico, tal como acetona. El proceso de formación de sales deberá realizarse a una temperatura comprendida entre 20ºC y 80ºC, preferiblemente a 50ºC.
En el caso de que estén presentes en la molécula otras funcionalidades básicas, tal como una amina primaria, secundaria o terciaria, se pone a disposición una gama más amplia de agentes de resolución ácidos ópticamente activos, inclusive ácido tartárico, ácido O,O'-di-p-toluoil-tartárico y ácido mandélico.
Una apropiada conversión de un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I) implica convertir un grupo R_{2} en otro grupo R_{2}, por ejemplo:
(i)
convirtiendo un cetal en una cetona, por ejemplo por hidrólisis ácida débil, utilizando por ejemplo ácido clorhídrico diluido;
(ii)
reduciendo una cetona para formar un grupo hidróxilo por utilización de un agente reductor del tipo de borohidruro;
(iii)
convirtiendo un grupo éster carboxílico en un grupo carboxilo utilizando hidrólisis básica; y/o
(iv)
reduciendo un grupo éster metílico carboxílico para formar un grupo hidroximetilo, por utilización de un agente reductor del tipo de borohidruro.
Tal como antes se indica, cuando es necesario, la conversión de cualquiera de los grupos Ar', R', R'_{1}, R'_{2}, R'_{3} y R'_{4} en Ar, R, R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4}, los cuales, tal como antes se ha señalado, son usualmente formas protegidas de Ar, R, R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4}, se puede llevar a cabo utilizando apropiadas condiciones convencionales tales como el apropiado procedimiento de desprotección.
Se apreciará que en cualquiera de las reacciones antes mencionadas, cualquier grupo reactivo en la molécula del substrato puede ser protegida y desprotegida de acuerdo con una práctica química convencional, por ejemplo tal como se describe por Greene, T.W. y Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. Nueva York, 1991 (segunda edición) o en Kocienski, P.J. Protecting Groups. George Thieme Verlag, Nueva York, 1994.
Grupos protectores apropiados en cualesquiera de las reacciones antes mencionadas son los utilizados convencionalmente en la técnica. Así, por ejemplo, grupos protectores de hidroxilo apropiados incluyen grupos bencilo o trialquil-sililo.
Los métodos de formación y eliminación de tales grupos protectores son los métodos convencionales apropiados para la molécula que se esté protegiendo. Así, por ejemplo, un grupo benciloxi puede ser preparado por tratamiento del compuesto apropiado con un halogenuro de bencilo, tal como bromuro de bencilo, y después de ello, si se requiere, el grupo bencilo puede ser eliminado convenientemente utilizando una hidrogenación catalítica o un reactivo débil de disociación de éteres tal como yoduro de trimetil-sililo o tribromuro de boro.
Tal como antes se indica, los compuestos de fórmula (I) tienen útiles propiedades farmacéuticas.
Correspondientemente, el presente invento crea también un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse como una sustancia terapéutica activa.
En particular, el presente invento crea también un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento o la profilaxis de las Condiciones Primarias y Secundarias.
El presente invento crea además una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo, farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
El presente invento crea también el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo, farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las Condiciones Primarias y Secundarias.
Tal como antes se ha mencionado, las Condiciones Primarias incluyen enfermedades respiratorias tales como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD = chronic obstructive pulmonary disease), asma, hiperreactividad de las vías respiratorias, tos, enfermedades inflamatorias tales como la enfermedad de intestino inflamatorio, psoriasis, fibrositis, osteoartritis, artritis reumatoide y dolor inflamatorio; inflamación neurogénica o neuropatía periférica, alergias tales como eczema y rinitis; enfermedades oftálmicas tales como inflamación ocular, conjuntivitis, conjuntivitis vernal y similares, enfermedades cutáneas, trastornos de la piel y comezón, tal como ronchas y abocinamientos cutáneos, dermatitis por contacto, dermatitis atópica, urticaria y otras dermatitis eczematoides, reacciones inmunológicas desfavorables tales como rechazo de tejidos trasplantados y trastornos relacionados con la intensificación o supresión inmunológica tal como la eritematosis de lupus sistémico, trastornos gastrointestinales (GI) y enfermedades del tracto GI tales como trastornos asociados con el control neuronal de vísceras tales como colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn e incontinencia urinaria, trastornos renales y trastornos de la función de la vejiga, especialmente la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), la incontinencia urinaria, trastornos renales y trastornos de la función de la vejiga (de la vejiga).
Tal como antes se ha mencionado, las Condiciones Secundarias incluyen trastornos del sistema nervioso central tales como ansiedad, depresión, psicosis y esquizofrenia; trastornos neurodegenerativos tales como la demencia relacionada con el SIDA, la demencia senil del tipo Alzheimer, la enfermedad de Alzheimer, el síndrome de Down, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson, trastornos del movimiento y trastornos convulsivos (por ejemplo epilepsia); enfermedades desmielinizantes tales como esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica y otros trastornos neuropatológicos tales como neuropatía diabética, neuropatía relacionada con el SIDA, neuropatía y neuralgia inducida por quimioterapia; trastornos por adicción tales como alcoholismo, trastornos somáticos relacionados con el estrés; distrofia simpática refleja tales como síndrome de hombro y manos; trastornos distímicos; trastornos de la comida (tales como una enfermedad por ingestión de alimentos); enfermedades fibrosantes y del colágeno tales como esclerodermia y fascioliasis eosinofílica; trastornos de la circulación sanguínea causados por vasodilatación y enfermedades vasoespásticas tales como angina, migraña y enfermedad de Reynaud y dolor o nocicepción, por ejemplo, que es atribuible a, o se asocia con, cualquiera de las condiciones precedentes, especialmente con la transmisión del dolor en migraña.
Dicho medicamento, y una composición de este invento, se pueden preparar mezclando un compuesto del invento con un vehículo apropiado. Éste puede contener un diluyente, aglutinante, material de carga, desintegrante, agente saboreante, agente colorante, lubricante o conservante de una manera convencional.
Estos excipientes convencionales se pueden emplear por ejemplo en la preparación de composiciones de agentes conocidos para tratar las mencionadas condiciones.
Preferiblemente, una composición farmacéutica del invento está en una forma de dosificación unitaria y en una forma adaptada para utilizarse en los campos médicos o veterinarios. Por ejemplo, dichas preparaciones pueden estar en una forma envasada, acompañada por instrucciones escritas o impresas, para utilizarse como un agente en el tratamiento de las condiciones mencionadas.
El margen apropiado de dosificación para los compuestos del invento depende del compuesto que se haya de emplear y de la condición del paciente. Éste dependerá también, entre otras cosas, de la relación de la potencia con la absorbibilidad así como de la frecuencia y la vía de administración.
El compuesto o la composición del invento se pueden formular para su administración por cualquier vía, y preferiblemente está en una forma de dosificación unitaria o en una forma que un paciente humano pueda administrarse a sí mismo en una única dosificación. Ventajosamente, la composición es apropiada para la administración por las vías oral, rectal, tópica, parenteral, intravenosa o intramuscular. Las preparaciones pueden estar diseñadas para dar una liberación lenta del ingrediente activo.
Las composiciones pueden estar, por ejemplo, en la forma de tabletas, cápsulas, saquitos, viales, polvos, gránulos, pastillas rómbicas, polvos reconstituibles, o en la de preparaciones líquidas, por ejemplo soluciones o suspensiones, o supositorios.
Las composiciones, por ejemplo las apropiadas para su administración por vía oral, pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto o poli(vinil-pirrolidona); materiales de carga, por ejemplo lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes para compresión de tabletas, por ejemplo estearato de magnesio; desintegrantes, por ejemplo almidón, poli(vinil-pirrolidona), almidón-glicolato de sodio o celulosa microcristalina; o agentes de regulación farmacéuticamente aceptables tal como lauril-sulfato de sodio.
Las composiciones sólidas se pueden obtener por convencionales métodos de mezclar, rellenar, comprimir u otros similares. Se pueden utilizar repetidas operaciones de mezcladura a fin de distribuir el agente activo por la totalidad de esas composiciones empleando grandes cantidades de materiales de carga. Cuando la composición está en forma de una tableta, un polvo o una pastilla rómbica, se puede utilizar cualquier vehículo apropiado para formular composiciones farmacéuticas sólidas, siendo ejemplos de ellas estearato de magnesio, almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, harina de arroz y greda. Las tabletas se pueden revestir de acuerdo con métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal, en particular con un revestimiento entérico. La composición puede estar también en la forma de una cápsula ingerible, por ejemplo de gelatina, que contenga el compuesto, si se desea junto con un vehículo u otros excipientes.
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Las composiciones para su administración por vía oral como líquidos pueden estar en la forma de, por ejemplo, emulsiones, jarabes o elixires, o pueden presentarse como un producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo apropiado antes del uso. Dichas composiciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, tales como agentes suspendedores, por ejemplo sorbitol, jarabe, metil-celulosa, gelatina, hidroxietil-celulosa, carboximetil-celulosa, gel de estearato de aluminio, grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán, o goma arábiga; vehículos acuosos o no acuosos, que incluyen aceites comestibles, por ejemplo aceite de almendras, aceite de coco fraccionado, ésteres oleosos, por ejemplo ésteres de glicerol, o propilen-glicol, o alcohol etílico, glicerol, agua o solución salina normal; conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o de propilo, o ácido sórbico; y si se desea, convencionales agentes saboreantes o colorantes.
Los compuestos de este invento se pueden administrar también por una vía no oral. De acuerdo con un proceso farmacéutico rutinario, las composiciones se pueden formular, por ejemplo, para administración por vía rectal en forma de un supositorio. Éstos se pueden formular también para su presentación en una forma inyectable en una solución, suspensión o emulsión acuosa o no acuosa en un líquido farmacéuticamente aceptable, p.ej. agua estéril exenta de pirógenos o un aceite o una mezcla de líquidos que sea aceptable parenteralmente. El líquido puede contener agentes bacteriostáticos, anti-oxidantes u otros conservantes, tampones o solutos para hacer a la solución isotónica con la sangre, agentes espesantes, agentes suspendedores u otros aditivos farmacéuticamente aceptables. Dichas formas se presentarán en una forma de dosis unitaria tal como la de ampollas o dispositivos desechables para inyección, o en formas de dosis múltiples tal como en la forma de un frasco del que se puede extraer la dosis apropiada, o una forma sólida o concentrado, que se puede utilizar para preparar una formulación inyectable.
Los compuestos de este invento se pueden administrar también por inhalación, por las vías nasal u oral. Dicha administración se puede llevar a cabo con una formulación de aerosol que comprende un compuesto del invento y un vehículo apropiado, opcionalmente suspendido, por ejemplo, en un agente propulsor hidrocarbonado.
Las formulaciones preferidas de aerosol comprenden partículas micronizadas del compuesto en combinación con un agente tensioactivo, un disolvente, o un agente dispersante para evitar la sedimentación de partículas suspendidas. Preferiblemente, el tamaño de partículas del compuesto es desde aproximadamente 2 a 10 micrómetros.
Otro modo de efectuar la administración de los compuestos del invento comprende el suministro transdérmico utilizando una formulación de parche para la piel. Una formulación preferida comprende un compuesto del invento dispersado en un adhesivo sensible a la presión que se adhiere a la piel, permitiendo con ello que el compuesto se difunda desde el adhesivo a través de la piel para el suministro al paciente. Para obtener un régimen constante de absorción percutánea, se pueden utilizar adhesivos sensibles a la presión conocidos en la técnica, tales como un caucho natural o una silicona.
Tal como antes se ha mencionado, la dosis eficaz del compuesto depende del compuesto particular que se emplee, de la condición del paciente, y de la frecuencia y la vía de administración. Una dosis unitaria contendrá generalmente de 20 a 1.000 mg y preferiblemente contendrá de 30 a 500 mg, en particular 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 ó 500 mg. La composición se puede administrar una vez o más veces por día, por ejemplo 2, 3 ó 4 veces por día, y la dosis diaria total para un adulto de 70 kg de peso estará normalmente en el margen de 100 a 3.000 mg. Alternativamente, la dosis unitaria contendrá de 2 a 20 mg de ingrediente activo y se administrará en múltiples veces, si se desea, para dar la dosis diaria precedente.
No se esperan inaceptables efectos toxicológicos con los compuestos del invento, cuando éstos se administren de acuerdo con el invento.
El presente invento crea también un método para el tratamiento y/o la profilaxis de las Condiciones Primarias y Secundarias en mamíferos, particularmente seres humanos, que comprende administrar al mamífero que necesite de dicho tratamiento y/o de dicha profilaxis una cantidad no tóxica farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) o de una sal o solvato del mismo, farmacéuticamente aceptable.
La actividad de los compuestos del presente invento, como ligandos de NK_{3}, es determinada por su capacidad para inhibir la fijación de los ligandos de NK_{3} marcados radiológicamente, [^{125}I]-[Me-Phe^{7}]-NKB o [^{3}H]-Senktide, a receptores de NK_{3} de cobayas y seres humanos (Renzetti et al, 1991, Neuropeptide, 18, 104-114; Buell et al., 1992, FEBS, 299(1), 90-95; Chung et al., 1994, Biochem. Biophys. Res. Commun., 198(3), 967-972).
Los análisis de fijación utilizados permiten la determinación de la concentración del compuesto individual que se requiera para reducir en un 50% la fijación específica de [^{125}I]-[Me-Phe^{7}]-NKB y [^{3}H]-Senktide al receptor en NK_{3} en condiciones de equilibrio (CI_{50}).
Los análisis de fijación proporcionan para cada compuesto ensayado un valor medio de CI_{50} de 2-5 experimentos por separado realizados en duplicado o triplicado. Los compuestos más potentes del presente invento manifiestan unos valores de CI_{50} en el margen de 0,1-1.000 nM. La actividad antagonista de NK_{3} de los compuestos del presente invento es determinada por su capacidad para inhibir la contracción inducida por Senktide del íleon de un cobaya (Maggi et al., 1990, Br. J. Pharmacol., 101, 996-1.000) y del músculo esfínter iris aislado de conejo (Hala et al., 1991, Eur. J. Pharmacol., 199, 9-14) y la movilización de Ca^{++} mediada por receptores de NK_{3} humanos (Mochizuki et al., 1994, J. Biol. Chem., 269, 9.651-9.658). Los análisis funcionales in vitro en cobayas y conejos proporcionan para cada compuesto ensayado un valor medio de K_{B} de 3-8 experimentos realizados por separado, en donde K_{B} es la concentración del compuesto individual que se requiere para producir un desplazamiento doble hacia la derecha en la curva de concentración-respuesta de Senktide. Un análisis funcional con receptores humanos permite la determinación de la concentración del compuesto individual que se requiera para reducir en un 50% (valores de CI_{50}) la movilización de Ca^{++} inducida por el agonista NKB. En este análisis, los compuestos del presente invento se comportan como antagonistas.
La actividad de los compuestos del presente invento, como ligandos de NK-2, es determinada por su capacidad para inhibir la fijación de los ligandos de NK-2 marcados radiológicamente, [^{125}I]-NKA o [^{3}H]-NKA, a receptores de NK-2 (Aharony et al., 1992, Neuropeptide, 23, 121-130).
Los análisis de fijación utilizados permiten la determinación de la concentración del compuesto individual que se requiere para reducir en un 50% la fijación específica de [^{125}I]-NKA y [^{3}H]-NKA al receptor de NK2 en condiciones de equilibrio (CI_{50}).
Los análisis de fijación proporcionan para cada compuesto ensayado un valor medio de CI_{50} de 2-5 experimentos por separado realizados en duplicado o triplicado. Los compuestos más potentes del presente invento manifiestan unos valores de CI_{50} en el margen de 0,5 hasta 1.000 nM, tales como de 1-1.000 nM. La actividad antagonista de NK-2 de los compuestos del presente invento es determinada por su capacidad para inhibir la movilización de Ca^{++} mediada por receptores de NK-2 humanos (Mochizuki et al., 1994, J. Biol. Chem., 269, 9.651-9.658). El análisis funcional de receptores humanos permite la determinación de la concentración del compuesto individual que se requiere para reducir en un 50% (valores de CI_{50}) la movilización de Ca^{++} inducida por el agonista NKA. En este análisis, los compuestos del presente invento se comportan como antagonistas.
El potencial terapéutico de los compuestos del presente invento para tratar las condiciones se puede averiguar utilizando modelos de enfermedades en roedores.
Tal como antes se señala, los compuestos de fórmula (I) se considera también que son útiles como una herramienta de diagnóstico. Correspondientemente, el presente invento incluye un compuesto de fórmula (I) para utilizarse como una herramienta de diagnóstico a fin de averiguar el grado en el que la actividad de receptores de neuroquinina-3 y neuroquinina-2 (normal, hiperactividad o infraactividad) está implicada en los síntomas de un paciente. Dicho uso comprende el uso de un compuesto de fórmula (I) como un antagonista de dicha actividad, por ejemplo incluyendo, pero no restringiéndose, a la inversión de fosfato de inositol inducida por agonistas de taquiquinina o la activación electrofisiológica, de una muestra de células obtenida de un paciente. La comparación de dicha actividad en presencia o ausencia de un compuesto de fórmula (I), describirá el grado de implicación de los receptores de NK-3 y NK-2 en la mediación de efectos agonistas en ese tejido.
Las siguientes Descripciones ilustran la preparación de los compuestos intermedios, mientras que los siguientes Ejemplos de referencia ilustran la preparación de los compuestos del invento.
Descripciones y Ejemplos
Descripción 1
Hidrocloruro de ácido 3-[(S)-2-(metoxi-carbonil)pirrolidin-1-il]-2-fenil-quinolina-4-carboxílico
Se suspendieron 10 g (37,98 mmol) de ácido 3-metil-2-fenil-quinolina-4-carboxílico (CAS [43071-45-0]) en 1.000 ml de 1,2-dicloro-etano; se añadieron 13,67 g (76,80 mmol) de N-bromo-succinimida y 1,0 g (4,13 mmol) de peróxido de benzoílo y la suspensión se llevó a reflujo durante 24 horas.
Después de enfriar, la mezcla de reacción se evaporó en vacío y se disolvió en 150 ml de THF anhidro. Luego se añadieron 19,63 g (193,99 mmol) de TEA y 19,68 g (118,89 mmol) de hidrocloruro de éster metílico de L-prolina, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas y se evaporó hasta sequedad en vacío. El aceite bruto se disolvió en una solución saturada de K_{2}CO_{3} y se evaporó hasta sequedad en vacío. La mezcla del residuo sólido se lavó con Et_{2}O, se acidificó con HCl 6 N y se evaporó en vacío hasta sequedad. El sólido bruto se trituró en MeOH, la solución se separó por filtración, se concentró en vacío, y el aceite resultante se purificó por cromatografía en columna de gradiente sobre gel de sílice de mallas 70-230, utilizando una mezcla de CH_{2}Cl_{2} y MeOH 90:10 que contiene 1% de NH_{4}OH (al 28%) como eluyente inicial y una mezcla de CH_{2}Cl_{2} y MeOH 70:30 que contiene 1% de NH_{4}OH (al 28%) como eluyente final. El producto obtenido se disolvió en Et_{2}O y se acidificó con HCl/Et_{2}O, y el precipitado así formado se recuperó por aspiración, proporcionando 0,56 g del compuesto del título como un sólido de color parduzco.
C_{23}H_{22}N_{2}O_{4}\cdotHCl
PM 426,90
PF > 90ºC (desc)
IR (puro) 3424, 2968, 1712, 1632 cm^{-1}.
Ejemplo de referencia 1
Hidrocloruro de (S)-N-(\alpha-etil-bencil)-3-[(S)-2-(metoxicarbonil)pirrolidin-1-il]-2-fenil-quinolina-4-carboxamida
Se disolvieron, bajo una atmósfera de nitrógeno, 1,0 g (2,56 mmol) de ácido 3-[(S)-2-(metoxicarbonil)pirrolidin-1-il]-2-fenil-quinolina-4-carboxílico en 30 ml de una mezcla 80:20 de THF y CH_{3}CN. La solución se enfrió a 0ºC y se añadieron 0,38 g (2,81 mmol) de HOBT, 0,36 g (3,58 mmol) de TEA y 0,42 g (3,06 mmol) de (S)-\alpha-etil-bencil-amina. La solución se agitó durante 5 minutos y se añadieron gota a gota 0,58 g (2,81 mmol) de DCC, disueltos en 18 ml de CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se agitó durante 2 horas a 0ºC, luego se dejó que la temperatura subiese hasta la temperatura ambiente y la reacción se mantuvo mediando agitación durante 3 horas. La diciclohexil-urea precipitada se separó por filtración, y el material filtrado se evaporó en vacío hasta sequedad. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaOH 1 N. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó en vacío hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con gradiente sobre gel de sílice de mallas 70-230, utilizando una mezcla de hexano y EtOAc 90:10 como eluyente de partida y una mezcla de hexano y EtOAc 70/30 que contiene 1% de NH_{4}OH (al 28%) como eluyente final. El producto obtenido se disolvió en Et_{2}O y se acidificó con una mezcla de HCl y Et_{2}O; el precipitado así formado se recuperó mediante filtración con succión proporcionando 0,29 g del compuesto del título.
C_{32}H_{33}N_{3}O_{3}\cdotHCl
PM = 544,10
PF > 127ºC (desc)
[\alpha]_{D}^{20}= -38,6 (c = 0,06; MeOH)
IR(KBr) 3434, 2932, 1746, 1664, 1552, 764, 704 cm^{-1}.
MS:
A) ESI POS; TSQ 700; disolvente: metanol/proyección 4,5kV/nivelador: 60V/capilar 220C; B) ESI DAU+508 (Gas de colisión: Argón). m/z: A) 508 (MH+); B) 508; 373; 261; 244; 220; 119.
300
MHz 1H-RMN (DMSO-d_{6}) (353 K):\delta 8,75 (d br, 1H); (8,00 (d, 1H); 7,74 (m, 2H); 7,58-7,42 (m, 8H); 7,38 (dd, 2H); 7,29 (dd, 1H); 5,11 (dt, 1H); 3,89 (s, 2H); 3,29 (s, 3H); 2,99 (dd, 1H); 2,46 (m, 1H); 2,26 (m, 1H), 2,04-1,80 (m, 2H); 1,78-1,40 (m, 4H); 0,97 (t, 3H).
Ejemplo de referencia 2
(S)-N-(\alpha-etil-bencil)-3-[(S)-2-(hidroxi-metil)pirroli-din-1-il]-2-fenil-quinolina-4-carboxamida
Se disolvieron, bajo una atmósfera de nitrógeno, 1,6 g (3,2 mmol) de (S)-N-(-\alpha-etil-bencil)-3-[(S)-2-(metoxi-carbonil)pirrolidin-1-il]-2-fenil-quinolina-4-carboxamida (compuesto del Ejemplo 1) en 40 ml de t-BuOH, se añadieron 0,6 g (15,86 mmol) de NaBH_{4} y la solución se calentó a 80ºC. Luego se añadieron 5 ml de MeOH y la solución se puso a reflujo durante 6 horas. Después de haber enfriado, la reacción se sofocó con 10 ml de agua y 10 ml de NaOH 6 N. La solución se evaporó hasta sequedad en vacío y el residuo se disolvió en EtOAc. Se añadieron 1,5 g de gel de sílice, la suspensión se agitó durante 1 hora, se separó por filtración y se evaporó en vacío hasta sequedad para proporcionar 0,4 g del compuesto del título.
C_{31}H_{33}N_{3}O_{2}
PM = 479,63
PF 85-89ºC
[\alpha]_{D}^{20}= -83,5 (c = 0,12; MeOH)
IR(KBr) 3420, 3251, 1638 cm^{-1}.
MS:
A) ESI POS; TSQ 700; disolvente: metanol/proyección 4,5kV/nivelador: 60V/capilar 220C; B) ESI DAU+480 (Gas de colisión: Argón). m/z: A) 480 (MH+); B) 480; 345; 273; 261; 218; 119.
300
MHz ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) (353 K): \delta 8,89 (d, 1H); 7,99 (d, 1H); 7,72 (ddd, 1H); 7,66 (d, 1H); 7,55-7,42 (m, 8H); 7,39 (dd, 2H); 7,30 (dd, 1H); 5,09 (dt, 1H); 4,02 (d, 1H); 3,62 (d, 1H); 3,38 (m, 1H); 2,91 (m, 1H); 2,79 (m, 1H), 2,28 (m, 1H); 2,02 (m, 1H); 2,00-1,81 (m, 2H); 1,68 (m, 1H); 1,45-1,30 (m, 3H); 1,00 (t, 3H).
\newpage
Ejemplo de referencia 3
(S)-N-(\alpha-etil-bencil)-3-[(S)-2-carboxi-pirrolidin-1-il]-2-fenil-quinolina-4-carboxamida
El gel de sílice filtrado en la última operación del Ejemplo 2 se suspendió en MeOH y se agitó durante 2 horas. La mezcla se separó por filtración y evaporó en vacío hasta sequedad para proporcionar 0,24 g del compuesto del título.
C_{31}H_{31}N_{3}O_{2}
PM = 493,61
PF 188-192ºC
[\alpha]_{D}^{20}= -29,7 (c = 0,5; MeOH)
IR(aceite mull) 3600-3200, 1640, 1600-1500, 764, 702 cm^{-1}.
MS:
A) ESI POS; TSQ 700; disolvente: metanol/proyección 4,5kV/nivelador: 60V/capilar 220C; B) ESI DAU+494, 308 (Gas de colisión: Argón); C) ESI NEG; TSQ 700; disolvente: metanol/proyección-4,5kV/nivelador: 60V/capilar 220C; D) ESI DAU-492, 308 (Gas de colisión: Argón). m/z: A) 494 (MH+); 516 (MNa+); B) 516, 470; 444; 403; 353; C) 492 (M-H-), D) 492, 448, 287, 218, 204.
300
MHz ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) (333 K): \delta 11,85 (s br, 1H); 7,93 (d, 1H); 7,75-7,51 (m, 6H); 7,42-7,35 (m, 7H); 5,10 (dt, 1H); 3,85 (m, 1H); 3,75 (d, 1H); 3,60 (d, 1H); 2,80 (dd, 1H); 2,41 (ddd, 1H), 2,09-1,96 (m, 2H); 1,90-1,80 (m, 1H); 1,70-1,60 (m, 2H); 1,45-1,32 (m, 1H); 0,95 (t, 3H).
Siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 y partiendo de los apropiados aminoácidos de fórmula II (preparados tal como se describe en la Descripción 1) y las aminas secundarias de fórmula PhCH(NH_{2})R, se prepararon los compuestos de los Ejemplos 4, 6-11, 15, 16, 19, 20, 26, 31-33, 36-38, 41 y 43.
El compuesto del Ejemplo 5 se preparó tal como se describe en el procedimiento del Ejemplo 2.
Descripción 2
4-fenil-4-oxo-butanol
Se disolvieron 11,2 g (130,01 mmol) de \gamma-butirolactona, bajo una atmósfera de nitrógeno, en 50 ml de THF seco. La solución se enfrió a -78ºC y se añadieron gota a gota 21,7 ml (43,4 mmol) de fenil-litio 2 M en dietil-éter, manteniendo la temperatura entre -60 y -70ºC. La temperatura se dejó subir hasta la temperatura ambiente y la solución se agitó durante 1 hora. La reacción se sofocó con 30 ml de NH_{4}Cl al 10%, se diluyó con agua, se extrajo con Et_{2}O y se evaporó en vacío hasta sequedad. El producto bruto se disolvió en 100 ml de EtOH, se añadieron 10 g de gránulos de KOH y la mezcla se mantuvo a la temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se evaporó en vacío hasta sequedad y el residuo, disuelto en agua, se extrajo con Et_{2}O. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se evaporó en vacío hasta sequedad y se purificó por cromatografía en columna de resolución rápida sobre gel de sílice de mallas 230-400, utilizando una mezcla de hexano y EtOAc 7:3 como eluyente, para proporcionar 8 g del compuesto del título.
C_{10}H_{12}O_{2}
PM = 164,20
IR: (puro) 3375, 3060, 2952, 1674, 1598 cm^{-1}.
Descripción 3
4-(4-fenil-4-oxo)butil-1-fenil-piperazina
Se diluyeron, bajo una atmósfera de nitrógeno, 5 g (30,40 mmol) de 4-fenil-4-oxo-butanol y 4 g (39,51 mmol) de TEA en 80 ml de CH_{2}Cl_{2} seco. La solución se enfrió a 0ºC y se añadieron gota a gota 4,12 g (35,93 mmol) de cloruro de metanosulfonilo, manteniendo la temperatura entre 0 y 5ºC. Se dejó que la temperatura de la reacción subiese hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Luego, la solución se lavó con 40 ml de agua fría y la capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El aceite bruto se disolvió en 25 ml de DMF, se añadieron 9,82 g (60,80 mmol) de fenilpiperazina y se mantuvo la agitación durante 4 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó en vacío, el residuo se trató con EtOAc y se separó por filtración. La fase orgánica se lavó con H_{2}O, se evaporó hasta sequedad en vacío y se purificó por cromatografía en columna de resolución rápida sobre gel de sílice de mallas 230-400 eluyendo con una mezcla de (i-Pr)_{2}O y Et_{2}O 1:1 para proporcionar 2,1 g del compuesto del título.
\newpage
C_{20}H_{24}N_{2}O
PM = 308,43
IR: (KBr) 3456, 3062, 3020, 2880, 1684, 1600, 1502, 754, 736, 688 cm^{-1}.
Descripción 4
Ácido 2-fenil-3-[2-(4-fenil-piperazin-1-il)etil]-4-quinolina-carboxílico
Se suspendieron 1,15 g (7,80 mmol) de isatina en 20 ml de EtOH absoluto y se añadieron 1,4 g (21,45 mmol) de KOH al 85%. Después de haber agitado durante 30 minutos a la temperatura ambiente, se añadieron 2 g (6,50 mmol) de 4-(4-fenil-4-oxo)butil-1-fenil-piperazina y la mezcla se puso a reflujo durante 2 días. Después de haber enfriado a la temperatura ambiente, la solución se acidificó con HCl 6 N a pH = 7 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó en vacío hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna de resolución rápida sobre gel de sílice de mallas 230-400 eluyendo con una mezcla de EtOAc y MeOH 80:20 que contenía 2% de NH_{4}OH (al 28%). El sólido bruto de color amarillo se trituró con EtOAc templado para proporcionar 1,24 g del compuesto del título como un polvo de color blanco.
C_{28}H_{27}N_{3}O_{2}
PM = 437,55
IR: (KBr) 3432, 3060, 2600-2200, 1736, 1604, 1498, 760, 700 cm^{-1}.
Siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 1 y partiendo de los apropiados aminoácidos de fórmula II descrita en la Descripción 4, se prepararon los compuestos de los Ejemplos 12-14, 21-25, 27, 29, 30, 35, 39, 40 y 42.
Ejemplo de referencia 17
(S)-N-(\alpha-etil-bencil)-3-[(4-oxo-piperidin-1-il)me-til]-2-fenil-quinolina-4-carboxamida
Se disolvieron 0,1 g (0,192 mmol) de (S)-N-(\alpha-etil-bencil)-3-[(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)metil]-2-fenil-quinolina-4-carboxamida (compuesto del Ejemplo 9) en 20 ml de HCl 6 N y se agitaron a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución se alcalinizó con NaOH 6 N y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó hasta sequedad en vacío para proporcionar 0,040 g del compuesto del título.
C_{31}H_{31}N_{3}O_{2}
PM = 477,61
PF > 95ºC
[\alpha]_{D}^{20}= -44,0 (c = 0,36; MeOH)
IR(KBr) 3299, 3059, 2964, 2933, 1714, 1634, 1533, 1492, 763, 701 cm^{-1}.
MS:
A) ESI POS; TSQ 700; disolvente: metanol/proyección 4,5kV/nivelador: 60V/capilar 220C; B) ESI DAU+478 (Gas de colisión: Argón). m/z: A) 478 (MH+); 510(MNa+); B) 343; 314; 273; 261; 244; 220.
300
MHz ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 8,87 (d br, 1H); 8,02 (d, 1H); 7,79-7,72 (m, 2H); 7,59 (dd, 2H); 7,52-7,42 (m, 5H); 7,36 (dd, 2H); 7,28 (dd, 1H); 5,11 (dt, 1H); 3,65 (s, 2H); 2,39-2,22 (m, 4H); 1,99-1,92 (m, 4H); 1,89 (dq, 2H); 0,98 (t, 3H).
Ejemplo de referencia 18
(S)-N-(\alpha-etil-bencil)-3-[(4-hidroxi-piperidin-1-il)metil]-2-fenil-quinolina-4-carboxamida
Se disolvieron 0,38 g (0,79 mmol) de (S)-N-(\alpha-etil-bencil)-3-[(4-oxo-piperidin-1-il)metil]-2-fenil-quinolina-4-carboxamida (compuesto del Ejemplo 17) en 15 ml de MeOH. La solución se enfrió a 5ºC y se añadieron en porciones 0,095 g de NaBH_{4} (2,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a 5ºC y se sofocó con HCl 6 N. El disolvente se evaporó en vacío y el aceite bruto se suspendió en NaOH 6 N y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó hasta sequedad en vacío. El aceite bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice de mallas 70-230, eluyendo con una mezcla de EtOAc y hexano 60:40 que contenía 1% de NH_{4}OH (al 28%) para proporcionar 0,32 g del compuesto del título.
C_{31}H_{33}N_{3}O_{2}
PM = 479,63
PF = 203-207ºC
[\alpha]_{D}^{20}= -48,7 (c = 0,4; MeOH)
IR(KBr) 3400, 3294, 1640, 1536, 1492, 1132, 1062, 764, 700 cm^{-1}.
MS:
A) ESI POS; TSQ 700; disolvente: metanol/proyección 4,5kV/nivelador: 60V/capilar 220C; B) CID OFFset = -49 V; m/z: A) 480 (MH+); B) 480, 345; 261; 244; 216.
300
MHz ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): (373 K) 8,69 (d br, 1H); 8,00 (d, 1H); 7,71 (m, 2H); 7,58-7,27(m, 11H); 5,11 (dq, 1H); 3,79 (d, 1H); 3,50 (s, 2H); 3,32-3,22 (m, 1H); 2,47 (m, 2H); 2,30 (m, 2H); 2,01-1,82 (m, 2H); 1,80-1,70 (m, 2H); 1,43 (m, 2H); 0,99 (t, 3H).
Ejemplo de referencia 28
(S)-N-(\alpha-etil-bencil)-3-[(piperazin-1-il)metil]-2-fenil-quinolina-4-carboxamida
Se disolvieron 1,75 g (3,2 mmol) de (S)-N-(\alpha-etil-bencil)-3-[(4-bencil-piperazin-1-il)metil]-2-fenil-quinolina-4-carboxamida (compuesto del Ejemplo 26) en 50 ml de EtOH. Luego, se añadieron 0,5 g de Pd(OH)_{2} y 0,8 g (12,6 mmol) de formiato de amonio. La mezcla se calentó a 80ºC y se añadieron 0,12 ml (3,2 mmol) de ácido fórmico. La solución se puso a reflujo durante 1 hora y, después de haber enfriado, el catalizador se separó por filtración. La solución se evaporó hasta sequedad en vacío, se disolvió en H_{2}O y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó hasta sequedad en vacío. El aceite bruto se purificó por cromatografía en columna de resolución rápida sobre gel de sílice de mallas 230-400, utilizando una mezcla de EtOAc y MeOH 90:10 que contenía 1% de NH4OH (al 28%) como eluyente inicial y una mezcla de EtOAc y MeOH 80:20 que contenía 1% de NH_{4}OH (al 28%) como eluyente final. El aceite obtenido se trituró en Et_{2}O para proporcionar 1,1 g del compuesto del título.
C_{30}H_{32}N_{4}O
PM = 464,62
PF = 94-98ºC
[\alpha]_{D}^{20}= -43,7 (c = 1; MeOH)
IR(KBr) 3400-2700, 3285, 1636, 1535, 1490, 1350, 1292, 1028, 763, 701 cm^{-1}.
MS:
A) ESI POS; TSQ 700; disolvente: metanol/proyección 4,5kV/nivelador: 60V/capilar 220C; B) ESI DAU+465 (Gas de colisión: Argón); m/z: A) 465 (MH+); B) 330; 287; 261; 246; 216.
300
MHz ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): (353 K) 8,81 (d br, 1H); 8,00 (d, 1H); 7,78-7,69 (m, 2H); 7,59-7,41 (m, 8H), 7,39 (dd, 2H); 7,29 (dd, 1H); 5,10 (dt, 1H); 3,50 (s, 2H); 2,39 (m, 4H); 2,00-1,80 (m, 6H); 0,98 (t, 3H).
Ejemplo de referencia 34
(S)-N-(\alpha-etil-bencil)-3-[(3-oxo)-pirrolidin-1-ilmetil]-2-fenil-quinolina-4-carboxamida
Se disolvieron 0,075 ml (0,86 mmol) de cloruro de oxalilo, bajo una atmósfera de nitrógeno, en 2 ml de CH_{2}Cl_{2} seco. La solución se enfrió a -55ºC y se añadieron gota a gota, manteniendo la temperatura a -55ºC, 0,135 ml (1,9 mmol) de DMSO, disuelto en 1 ml de CH_{2}Cl_{2} seco. La solución se mantuvo con agitación durante 2 minutos, luego se añadieron gota a gota 0,4 g (0,86 mmol) de (S)-N-(\alpha-etil-bencil)-3-[(3-(S)-hidroxi)pirrolidin-1-ilmetil]-2-fenil-quinolina-4-carboxamida (compuesto del Ejemplo 32) disuelto en 2 ml de CH_{2}Cl_{2} seco, manteniendo la temperatura entre -55 y -50ºC. Después de 15 minutos, se añadieron gota a gota 0,56 ml (4,0 mmol) de TEA y se dejó que la temperatura subiese hasta la temperatura ambiente. Se añadieron 5 ml de H_{2}O, la capa orgánica se separó y se lavó con una solución saturada de NaCl, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó hasta sequedad en vacío.
El residuo se purificó por cromatografía en columna de resolución rápida con gradiente sobre gel de sílice de mallas 230-400 utilizando como eluyente inicial una mezcla de de hexano y EtOAc 70:30 y como eluyente final una mezcla de hexano y EtOAc 50:50. El producto bruto se trituró con una mezcla de pentano e i-Pt_{2}O para proporcionar 0,25 g del compuesto del título.
\newpage
C_{30}H_{29}N_{3}O_{2}
PF = 142-145ºC
PM = 463,58
[\alpha]_{D}^{20}= -50,4 (c = 0,5; MeOH).
Los compuestos de los Ejemplos se recopilan en las Tablas 1 y 1A, mientras que en la Tabla 2 se informa sobre los datos espectroscópicos de los compuestos de los Ejemplos 4-16, 19-27, 29-43.
(Tabla pasa a página siguiente)
15
16
17
TABLA III Datos farmacológicos
Ej. No. Afinidad de fijación, Ki (nM)
hNK-3-CHO^{a} hNK-2-CHO^{b}
Ej.Ref.2 1,9 67,9
11 4,0 66,8
Ej.12 1,9 39,0
Ej.13 0,3 3,8
Ej.14 1,1 22,2
Ej.Ref.17 1,5 42,7
Ej.Ref.18 2,3 44,6
Ej.Ref.34 1,5 38,0
hNK-3-CHO^{a} = receptor de neuroquinina-3 humano expresado en líneas de células CHO.
hNK-2-CHO^{b} = receptor de neuroquinina-2 humano expresado en líneas de células CHO.

Claims (8)

1. Un compuesto de fórmula (1), o una sal o solvato del mismo,
18
en la que R es etilo, R_{1} es H, R_{3} es fenilo, R_{4} es H, Ar es fenilo y R_{2} se elige entre los siguientes sustituyentes:
19
2. Un compuesto de fórmula (1), según la reivindicación 1, en la que R es etilo, R_{1} es H, R_{3} es fenilo, R_{4} es H, Ar es fenilo, y R_{2} es
20
3. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo y/o un solvato del mismo, cuyo procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) o un derivado activo del mismo:
21
en la que R'_{1}, R'_{2} y R'_{3} respectivamente tal como se definieron en relación con la fórmula (1) o un grupo convertible en R_{1}, R_{2} y R_{3} respectivamente, con un compuesto de fórmula (III):
22
en la que R', R'_{4} y Ar' son R, R_{4} y Ar tal como se definieron para la fórmula (I) o un grupo o un átomo convertible en R, R_{4} y Ar respectivamente; para formar un compuesto de fórmula (lb):
23
en la que Ar', R', R'_{1}, R'_{2}, R'_{3} y R'_{4} son tal como antes se definieron, y después de ello llevar a cabo una o más de las siguientes operaciones opcionales:
(i) convertir uno cualquiera de los Ar, R', R'_{1}, R'_{2}, R'_{3} y R'_{4} en Ar, R, R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} respectivamente, según se requiera, para obtener un compuesto de fórmula (I);
(ii) convertir un compuesto de fórmula (1) en otro compuesto de fórmula (I); y
(iii) preparar una sal del compuesto de fórmula (I) y/o un solvato del mismo.
4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 o reivindicación 2, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
5. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 o reivindicación 2, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, para utilizarse como una sustancia terapéutica activa.
6. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 o reivindicación 2, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento o la profilaxis de las Condiciones Primarias y Secundarias.
7. El uso de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 o reivindicación 2, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de las Condiciones Primarias y Secundarias.
8. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 o reivindicación 2, para utilizarse como una herramienta de diagnóstico a fin de averiguar el grado en el que la actividad de los receptores de neuroquinina-3 y neuroquinina-2 (normal, hiperactividad o infraactividad) está implicada en los síntomas de un paciente.
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