ES2201769T3 - Derivados de imizado (1,2-a)piridina para el tratamiento de enfermedades gasttrointestinales. - Google Patents

Derivados de imizado (1,2-a)piridina para el tratamiento de enfermedades gasttrointestinales.

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ES2201769T3
ES2201769T3 ES99944965T ES99944965T ES2201769T3 ES 2201769 T3 ES2201769 T3 ES 2201769T3 ES 99944965 T ES99944965 T ES 99944965T ES 99944965 T ES99944965 T ES 99944965T ES 2201769 T3 ES2201769 T3 ES 2201769T3
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Abstract

Un compuesto de fórmula I o a una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la que R1 es (a) H, (b) CH3, o (c) CH2OH; R2 es alquilo C1-C6; R3 es alquilo C1-C6; R4 es (a) H, o (b) halógeno; R5 es (a) H, o (b) alquilo C1-C6; R6 es (a) H, (b) alquil (C1-C6)-carbonilo (c) cicloalquil (C3-C7)-carbonilo, en el que el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -COOH o -COO-alquilo C1-C6 (d) aril-alquil (C1-C6)-carbonilo, en el que arilo representa fenilo, piridilo, tienilo o furanilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -COOH o -COO-alquilo C1-C6 (e) alcoxi (C1-C6)-alquil (C1-C6)-carbonilo (f) alcoxi (C1-C6)-carbonilo (g) aril-carbonilo, en el que arilo representa fenilo, piridilo, tienilo o furanilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -COOH o -COO- alquilo C1-C6 (h) cicloalquil (C3-C7)-alquilcarbonilo C1-C6, en el que el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -COOH o -COO-alquilo C1-C6 (i) alcoxi (C1-C6)-alcoxicarbonilo C1-C6 (j) alcoxi (C1-C6)-alcoxi (C1-C6)-alquilcarbonilo C1- C6 (k) un grupo carbamoílo con la fórmula en la que R7 y R8 son iguales o diferentes y son H, o alquilo C1-C6 (l) R9-alquilcarbonilo C1-C6 en el que R9 es HOC=O-, alquil (C1-C6)-O-C=O-, o un grupo amino con la fórmula en la que R7 y R8 son iguales o diferentes y son H, o alquilo C1-C6 (m) R9-alquilcarbonilo C1-C6 hidroxilado (n) R9-alquenilcarbonilo C1-C6 X es (a) NH, o (b) O.

Description

Derivados de imidazo[1,2-a]piridina para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales.
Campo técnico
La presente invención se refiere a nuevos compuestos, y a sales de los mismos terapéuticamente aceptables, que inhiben la secreción de ácido gástrico estimulada por factores exógenos o endógenos y por lo tanto se pueden utilizar en la prevención y el tratamiento de enfermedades inflamatorias gastrointestinales. En aspectos adicionales, la invención se refiere a compuestos de la invención para su utilización en una terapia; a procedimientos para la preparación de dichos nuevos compuestos; a composiciones farmacéuticas que contienen por lo menos un compuesto de la invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, como ingrediente activo; y a la utilización de los compuestos activos en la preparación de medicamentos para la utilización médica anteriormente mencionada.
Antecedentes de la técnica
Son conocidas en la técnica imidazo[1,2-a]piridinas sustituidas, que son útiles en el tratamiento de enfermedades del tipo de úlcera péptica, p.ej., a partir de los documentos EP-B-0.033.094 y US 4.450.164 (Schering Corporation); a partir de los documentos EP-B-0.204.285 y US 4.725.601 (Fujisawa Pharmaceutical Co.); y a partir de las publicaciones de J. J. Kaminski et al. en el Journal of Medical Chemistry (vol. 28, 876-892, 1985; vol. 30, 2031-2046, 1987; vol. 30, 2047-2051, 1987; vol. 32, 1686-1700, 1989, y vol. 34, 533-541, 1991).
Para una revisión de la farmacología de la bomba de ácido gástrico (la H^{+},K^{+}-ATPasa), véase Sachs et al. (1995) Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 35: 277-305).
Descripción de la invención
Se ha encontrado sorprendentemente que compuestos de Fórmula I
1
o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptables, son particularmente eficaces como inhibidores de la H^{+},K^{+}-ATPasa gastrointestinal y por lo tanto como inhibidores de la secreción de ácido gástrico.
En un aspecto, la invención se refiere a compuestos de Fórmula general I
2
o a una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable, en la que
R^{1} es
(a) H,
(b) CH_{3}, o
(c) CH_{2}OH;
R^{2} es alquilo C_{1}-C_{6};
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{6};
R^{4} es
(a) H, o
(b) halógeno;
R^{5} es
(a) H, o
(b) alquilo C_{1}-C_{6};
R^{6} es
(a) H,
(b) alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo
(c) cicloalquil (C_{3}-C_{7})-carbonilo, en el que el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, -COOH o -COO-alquilo C_{1}-C_{6}
(d) aril-alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo, en el que arilo representa fenilo, piridilo, tienilo o furanilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, -COOH o -COO-alquilo C_{1}-C_{6}
(e) alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo
(f) alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo
(g) aril-carbonilo, en el que arilo representa fenilo, piridilo, tienilo o furanilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, -COOH o -COO-alquilo C_{1}-C_{6}
(h) cicloalquil (C_{3}-C_{7})-alquilcarbonilo C_{1}-C_{6}, en el que el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, -COOH o -COO-alquilo C_{1}-C_{6}
(i) alcoxi (C_{1}-C_{6})-alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}
(j) alcoxi (C_{1}-C_{6})-alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilcarbonilo C_{1}-C_{6}
(k) un grupo carbamoílo con la fórmula
3
en la que R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y son H, o alquilo C_{1}-C_{6}
(l) R^{9}-alquilcarbonilo C_{1}-C_{6}
en el que R^{9} es HOC = O-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-C = O-, o un grupo amino con la fórmula
4
en la que R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y son H, o alquilo C_{1}-C_{6}
(m) R^{9}-alquilcarbonilo C_{1}-C_{6}hidroxilado
(n) R^{9}-alquenilcarbonilo C_{1}-C_{6}
X es
(a) NH, o
(b) O.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "alquilo C_{1}-C_{6}" designa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de dicho alquilo C_{1}-C_{6} incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, t-butilo y pentilo y hexilo de cadena lineal y ramificada.
El término "halógeno" incluye fluoro, cloro, bromo y yodo.
El término "piridilo" incluye los isómeros 2, 3 y 4 y los términos tienilo y furanilo incluyen los isómeros 2 y 3.
Ambos enantiómeros puros, las mezclas racémicas y las mezclas desiguales de los dos enantiómeros quedan incluidos dentro del alcance de la invención. Deberá entenderse que todas las formas diastereoisoméricas posibles (enantiómeros puros, mezclas racémicas y mezclas desiguales de los dos enantiómeros) quedan incluidas dentro del alcance de la invención. Quedan incluidos asimismo en la invención los derivados de los compuestos de Fórmula I que presentan la función biológica de los compuestos de Fórmula I.
Dependiendo de las condiciones del procedimiento, los productos finales de Fórmula I se obtienen ya sea en forma neutra o de sal. Tanto la base libre como las sales de dichos productos finales quedan dentro del alcance de la invención.
Las sales de adición de ácido de los nuevos compuestos se pueden transformar, de una manera conocida por sí misma, en la base libre utilizando agentes básicos tales como un álcali o mediante intercambio de iones. La base libre obtenida puede formar asimismo sales con ácidos orgánicos o inorgánicos
En la preparación de las sales de adición de ácido, con preferencia se utilizan los ácidos que forman adecuadamente sales terapéuticamente aceptables. Ejemplos de dichos ácidos son ácidos hidrohalogenados tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácidos carboxílicos o sulfónicos alifáticos, alicíclicos, aromáticos o heterocíclicos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido pirúvico, ácido p-hidroxibenzoico, ácido embónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido hidroxietanosulfónico, ácido halogenobencenosulfónico, ácido toluenosulfónico o ácido naftalenosulfónico.
Son compuestos preferidos de acuerdo con la invención, los compuestos de Fórmula I en la que R^{1} es CH_{3} o CH_{2}OH; R^{2} es CH_{3} o CH_{2}CH_{3}; R^{3} es CH_{3} o CH_{2}CH_{3}; R^{4} es H, Br, Cl o F; R^{5} es H o CH_{3}.
Son compuestos particularmente preferidos de acuerdo con la invención:
8-(2,6-dimetilbencilamino)-2-hidroximetil-3-metil-imidazo[1,2-a]piridina
8-(2-etil-6-metilbencilamino)-2-hidroximetil-3-metilimidazo[1,2-a]piridina
8-(2,6-dimetilbencilamino)-3,6-dimetil-2-hidroximetilimidazo[1,2-a]piridina
acetato de [8-(2,6-dimetilbencilamino)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il]metilo
etil-carbonato de [8-(2,6-dimetilbencilamino)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-2- il]metilo
N,N-dimetilcarbamato de [8-(2,6-dimetilbencilamino)-3-metilimidazo[1,2- a]piridin-2-il]metilo
3-etil-malonato de 1-[[8-(2,6-dimetilbencilamino)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin- 2-il]metilo]
ácido 4-[[8-(2,6-dimetilbencilamino)-3-metilimidazo-[1,2-a]piridin-2-il]metoxi- 4-oxobutanoico
ácido 4-[[8-(2-etil-6-metilbencilamino)-3-metil-imidazo[1,2-a]piridin-2- il]metoxi]-4-oxobutanoico
ácido 5-[[8-(2,6-dimetilbencilamino)-3-metilimidazo-[1,2-a]piridin-2-il]metoxi]- 5-oxopentanoico
2-(dimetilamino)acetato de [8-(2,6-dimetilbencil-amino)-3-etilimidazo[1,2- a]piridin-2-il]metilo
8-(2,6-dimetilbencilamino)-2,3-dihidroximetil-imidazo-[1,2-a]piridina
Preparación
La presente invención proporciona asimismo los siguientes procedimientos A y B para la preparación de compuestos con la Fórmula general I.
El procedimiento A para la preparación de compuestos con la Fórmula general I comprende las siguientes etapas:
a) Los compuestos de imidazo[1,2-a]piridina de Fórmula II
5
en la que Y es un grupo alquilo inferior, R representa H, CH_{3} o un grupo éster tal como COOCH_{3}, COOC_{2}H_{5} etc., X_{1} es NH_{2} u OH y R^{5} es como se ha definido para la Fórmula I, se pueden preparar haciendo reaccionar compuestos de Fórmula general III
6
con compuestos de Fórmula general IV
7
en la que Z es un grupo lábil tal como halógeno, mesilo o tosilo.
La reacción se lleva a cabo en condiciones estándar en un disolvente inerte tal como acetona, acetonitrilo, alcohol, N,N-dimetilformamida etc., con o sin una base.
b) Compuestos de Fórmula II se pueden hacer reaccionar con compuestos de Fórmula V
8
en la que R^{2} R^{3} y R^{4} son como se han definido para la Fórmula I y Z_{1} es un grupo lábil, tal como halógeno, tosilo o mesilo, en condiciones estándar en un disolvente inerte, con o sin una base, para formar compuestos de Fórmula VI
9
en la que R^{2} R^{3} R^{4} y R^{5} y X son como se han definido para la Fórmula I, Y es un grupo alquilo inferior y R es H, CH_{3} o un grupo éster tal como COOCH_{3}, COOC_{2}H_{5}, etc.
c) La reducción de compuestos de Fórmula general VI, p.ej. utilizando hidruro de litio-aluminio o Red-Al en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, éter o tolueno, proporciona los compuestos de Fórmula general I en la que R^{6} es H.
d) El sustituyente R^{6} de Fórmula I (R^{6} \neq H) se puede introducir mediante procedimientos de acilación estándar llevados a cabo en condiciones estándar, p.ej. haciendo reaccionar compuestos de Fórmula I,
en la que R^{6} es H, con el ácido, el haluro de ácido o el anhídrido de R^{6} (R^{6} \neq H).
El procedimiento B para la preparación de compuestos con la Fórmula I comprende las siguientes etapas:
a) En compuesto de Fórmula I en la que R^{6} es H, el grupo hidroximetilo se puede halogenar mediante procedimientos estándar en un disolvente inerte, para formar el correspondiente grupo halogenometilo de Fórmula VII
10
b) El sustituyente R^{6} de Fórmula I (R^{6} \neq H) se puede introducir haciendo reaccionar compuestos de Fórmula VII con el correspondiente ácido de R^{6} (R^{6} \neq H). La reacción se lleva a cabo en condiciones estándar en un disolvente inerte con o sin una base.
Utilización médica
En un aspecto adicional, la invención se refiere a compuestos de fórmula I para su utilización en una terapia, en particular para su utilización contra enfermedades inflamatorias gastrointestinales. La invención proporciona asimismo la utilización de un compuesto de fórmula I en la preparación de un medicamento para la inhibición de la secreción de ácido gástrico, o para el tratamiento de enfermedades inflamatorias gastrointestinales.
Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden utilizar por lo tanto para la prevención y el tratamiento de enfermedades inflamatorias gastrointestinales, y de enfermedades relacionadas con ácido gástrico en mamíferos incluyendo el hombre, tales como gastritis, úlcera gástrica, úlcera duodenal, esofagitis por reflujo y síndrome de Zollinger-Ellison. Además, los compuestos se pueden utilizar para el tratamiento de otros trastornos gastrointestinales en los que es deseable un efecto antisecretorio gástrico, p.ej. en pacientes con gastrinomas y en pacientes con hemorragia aguda del tracto gastrointestinal superior. Se pueden utilizar los mismos en pacientes en situaciones de cuidados intensivos, y en situaciones pre- y postoperatorias para prevenir la aspiración de ácido y la ulceración por estrés.
La dosis diaria típica de la sustancia activa varía en un amplio margen y dependerá de diversos factores tales como, por ejemplo, la necesidad individual de cada paciente, de la vía de administración y de la enfermedad. En general, las dosificaciones por vía oral y parenteral se encontrarán en el margen de 5 a 1.000 mg por día de sustancia activa.
Formulaciones farmacéuticas
En todavía un aspecto adicional, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen por lo menos un compuesto de la invención, o una sal del mismo terapéuticamente aceptable, como ingrediente activo.
Los compuestos de la invención se pueden utilizar asimismo en formulaciones junto con otros ingredientes activos, p.ej. antibióticos tales como amoxicilina.
Para una utilización clínica, los compuestos de la invención se formulan en formulaciones farmacéuticas para una administración por vía oral, rectal parenteral u otro modo de administración. La formulación farmacéutica contiene un compuesto de la invención en combinación con uno o más ingredientes farmacéuticamente aceptables. El excipiente puede encontrarse en forma de un diluyente sólido, semisólido o líquido, o en forma de una cápsula. Dichas preparaciones farmacéuticas constituyen un objeto adicional de la invención. Usualmente, la cantidad de compuestos activos está comprendida entre el 0,1 y el 95% en peso de la preparación, con preferencia entre el 0,1 y el 20% en peso en preparaciones para una utilización parenteral y con preferencia entre el 0,1 y el 50% en peso en preparaciones para una administración oral.
En la preparación de formulaciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la presente invención en forma de unidades de dosificación para una administración oral, el compuesto seleccionado se puede mezclar con ingredientes sólidos en polvo, tales como lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón, amilopectina, derivados de celulosa, gelatina, u otro ingrediente adecuado, así como con agentes desintegrantes y agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearil-fumarato de sodio y ceras de polietilenglicol. La mezcla se trata a continuación para obtener gránulos o se comprime para obtener tabletas.
Se pueden preparar cápsulas de gelatina blanda con cápsulas que contienen una mezcla del compuesto o compuestos activos de la invención, aceite vegetal, grasa, u otro vehículo adecuado para cápsulas de gelatina blanda. Las cápsulas de gelatina dura pueden contener gránulos del compuesto activo. Las cápsulas de gelatina dura pueden contener asimismo el compuesto activo en combinación con ingredientes sólidos en polvo tales como lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón de patata, almidón de maíz, amilopectina, derivados de celulosa o gelatina.
Se pueden preparar unidades de dosificación para una administración por vía rectal (i) en forma de supositorios que contienen la sustancia activa mezclada con una base de grasa neutra; (ii) en forma de una cápsula rectal de gelatina que contienen la sustancia activa en una mezcla con un aceite vegetal, aceite de parafina u otro vehículo adecuado para cápsula rectales de gelatina; (iii) en forma de un microenema ya preparado; o (iv) en forma de una formulación de microenema seco que se ha de reconstituir en un disolvente adecuado inmediatamente antes de la administración.
Se pueden preparar preparaciones líquidas para una administración oral en forma de jarabes o suspensiones, p.ej. soluciones o suspensiones que contienen del 0,1% al 20% en peso del ingrediente activo y estando constituido el resto por azúcar o alcoholes de azúcar y una mezcla de etanol, agua, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol. Si se desea, dichas preparaciones líquidas pueden contener agentes colorantes, agentes saborizadores, sacarina y carboximetil-celulosa u otro agente espesante. Se puedan preparar asimismo preparaciones líquidas para una administración oral en forma de un polvo seco que se ha de reconstituir con un disolvente adecuado antes de su utilización.
Se pueden preparar soluciones para una administración parenteral en forma de una solución de un compuesto de la invención en un disolvente farmacéuticamente aceptable, con preferencia en una concentración del 0,1% al 10% en peso. Dichas soluciones pueden contener asimismo ingredientes estabilizadores y/o ingredientes de tamponación y se distribuyen en dosis unitarias en forma de ampollas o viales. Se pueden preparar asimismo soluciones para una administración parenteral en forma de una preparación seca que se ha de reconstituir con un disolvente adecuado extemporáneamente antes de su utilización.
Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden utilizar también en formulaciones junto con otros ingredientes activos, p.ej. para el tratamiento o la profilaxis de afecciones que implican una infección por Helicobacter pylori de la mucosa gástrica humana. Dichos otros ingredientes activos pueden ser agentes antimicrobianos, en particular:
\bullet antibióticos basados en \beta-lactama tales como amoxicilina, ampicilina, cefalotina, cefaclor o cefixima;
\bullet macrólidos tales como eritromicina o claritromicina;
\bullet tetraciclinas tales como tetraciclina o doxicilina;
\bullet aminoglicósidos tales como gentamicina, canamicina o amicacina;
\bullet quinolonas tales como norfloxacina, ciprofloxacina o enoxacina;
\bullet otros, tales como metronidazol, nitrofurantoína o cloranfenicol; o
\bullet preparaciones que contienen sales de bismuto, tales como subcitrato de bismuto, subsalicilato de bismuto, subcarbonato de bismuto, subnitrato de bismuto o subgalato de bismuto.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden utilizar asimismo junto o en combinación para una utilización simultánea, independiente o secuencial, con antiácidos, tales como hidróxido de aluminio, carbonato de magnesio e hidróxido de magnesio o ácido algínico, o junto o en combinación para una utilización simultánea, independiente o secuencial, con productos farmacéuticos que inhiben la secreción de ácido, tales como bloqueadores de H_{2} (p.ej. cimetidina, ranitidina), inhibidores de H^{+}/K^{+}-ATPasa (p.ej. omeprazol, pantoprazol, lansoprazol o rabeprazol), o junto o en combinación para una utilización simultánea, independiente o secuencial, con agentes gastroprocinéticos (p.ej. cisapride o mosapride).
Ejemplos 1. Preparación de compuestos de la invención Ejemplo 1.1 Síntesis de 8-(2,6-dimetilbencilamino)-2-hidroximetil-3-metilimidazo [1,2-a]piridina
11
Se disolvió 8-(2,6-dimetilbencilamino)-3-metilimidazo-[1,2-a] piridin-2-carboxilato de etilo (5,2 g, 0,015 mol) en tetrahidrofurano (100 ml) y se añadió LiAlH_{4}(1,15 g, 0,03 mol). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 45 min, se añadieron gota a gota 1,15 ml de agua, seguido de 1,15 ml de hidróxido de sodio al 15% y a continuación 3,45 ml de agua. Los sólidos se separaron por filtración y se lavaron a fondo con cloruro de metileno. El filtrado y los líquidos de lavado se combinaron y se secaron y los disolventes se eliminaron a presión reducida. Una purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando cloruro de metileno:metanol (10:2) como eluyente proporcionó 3,2 g (73%) del compuesto del título.
^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,35 (s, 6H), 2,4 (s, 3H), 4,35 (d, 2H), 4,5 (d, 2H), 4,85 (t, 1H), 4,9 (t, 1H), 6,3 (s, 1H), 6,8 (t, 1H), 7,05-7,2 (m, 3H), 7,55 (d, 1H)
Ejemplo 1.2 Síntesis de 8-(2-etil-6-metilbencilamino)-2-hidroxi-metil-3-metilimidazo [1,2-a]piridina
12
A una suspensión de LiAlH_{4} (0,24 g, 6,4 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (25 ml) en una atmósfera de argón se le añadió gota a gota durante 30 min 8-(2-etil-6-dimetilbencilamino)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (1,1 g, 3,2 mmol) disuelto en tetrahidrofurano anhidro (25 ml). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 4 h, se añadieron gota a gota 0,24 ml de agua, seguido de 0,24 ml de hidróxido de sodio al 15% y a continuación 0,75 ml de agua. Los sólidos se separaron por filtración y se lavaron a fondo con tetrahidrofurano y cloruro de metileno:metanol (9:1). El filtrado y los líquidos de lavado se combinaron y se secaron y los disolventes se eliminaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando cloruro de metileno:metanol (9:1) como eluyente. Un tratamiento del residuo con acetonitrilo y una filtración proporcionaron 0,76 g (77%) del compuesto del título.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,2 (t, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,75 (q, 2H), 4,35 (d, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,75 (bs, 1H), 5,45 (t, 1H), 6,2 (d, 1H), 6,75 (t, 1H), 7,05-7,25 (m, 4H)
Ejemplo 1.3 Síntesis de 8-(2,6-dimetilbencilamino)-3,6-dimetil-2- hidroximetilimidazo[1,2-a]piridina
13
A una suspensión de LiAlH_{4} (0,19 g, 5,1 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (15 ml) en una atmósfera de argón se le añadió gota a gota durante 30 min 8-(2-etil-6-dimetilbencilamino)-3,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (0,9 g, 2,6 mmol) disuelto en tetrahidrofurano anhidro (15 ml). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h, se añadieron gota a gota 0,2 ml de agua, seguido de 0,2 ml de hidróxido de sodio al 15% y a continuación 0,6 ml de agua. Los sólidos se separaron por filtración y se lavaron a fondo con cloruro de metileno:metanol (1:1).
El filtrado y los líquidos de lavado se combinaron y se secaron y los disolventes se eliminaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando cloruro de metileno:metanol (9:1) como eluyente. Un tratamiento del residuo con acetonitrilo y una filtración proporcionaron 0,36 g (77%) del compuesto del título.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,35 (s, 6H), 2,4 (s, 6H), 4,35 (d, 2H), 4,45 (s, 2H), 5,25 (t, 1H), 6,1 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 4H)
Ejemplo 1.4 Síntesis de acetato de [8-(2,6-dimetilbencilamino)-3-metilimidazo [1,2-a]piridin-2-il]metilo
14
A una solución de 8-(2,6-dimetilbencilamino)-2-hidroximetil-3-metilimidazo [1,2-a]piridina (0,3 g, 1,0 mmol) y trietilamina (0,014 ml, 1,0 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) se le añadió gota a gota cloruro de acetilo (0,071 ml, 1,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente. Se añadió agua y la capa orgánica se separó, se lavó con una solución de bicarbonato de sodio, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando éter dietílico como eluyente. Una recristalización en éter dietílico proporcionó 0,16 g (47%) del producto deseado.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,05 (s, 3H), 2,4 (s, 6H), 2,45 (s, 3H), 4,35 (d, 2H), 4,95 (bs, 1H), 5,2 (s, 2H), 6,25 (d, 1H), 6,8 (t, 1H), 7,05-7,2 (m, 3H), 7,3 (d, 2H)
Ejemplo 1.5 Síntesis de etil-carbonato de [8-(2,6-dimetilbencil-amino)-3-metilimidazo [1,2-a]piridin-2-il]metilo
15
Se disolvieron 8-(2,6-dimetilbencilamino)-2-hidroxi-metil-3-metilimidazo [1,2-a]piridina (0,4 g, 1,3 mmol) y cloroformiato de etilo (0,13 ml, 1,3 mmol) en cloruro de metileno (20 ml) y se calentaron a reflujo durante 3 h. Se añadió una cantidad adicional de cloroformiato de etilo (0,13 ml, 1,3 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 20 h. Se añadió una solución de bicarbonato de sodio, la capa orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a presión reducida. Una purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando éter dietílico como eluyente y una cristalización en éter dietílico:éter de petróleo (1:2) proporcionaron 0,11 g (23%) del compuesto del título.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,25 (t, 1H), 2,4 (s, 6H), 2,5 (s, 3H), 4,15 (q, 2H), 4,35 (d, 2H), 4,95 (bs, 1H), 5,25 (2H), 6,25 (d, 1H), 6,8 (t, 1H), 7,05-7,2 (m, 3H), 7,3 (d, 1H)
Ejemplo 1.6 Síntesis de N,N-dimetilcarbamato de [8-(2,6-dimetil-bencilamino)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il]metilo
16
Se añadieron 8-(2,6-dimetilbencilamino)-2-hidroxi-metil-3-metilimidazo [1,2-a]piridina (0,1 g, 0,34 mmol), cloruro de dimetilcarbamilo (0,03 ml, 0,34 mmol), carbonato de sodio (0,1 g, 0,94 mmol) y una cantidad catalítica de N,N-dimetilaminopiridina a acetonitrilo (15 ml) y se calentaron a reflujo durante 20 h. Se añadió una cantidad adicional de cloruro de dimetilcarbamilo (0,15 ml, 1,7 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 h. Los sólidos se separaron por filtración y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo:éter de petróleo (2:1) como eluyente para proporcionar 0,07 g (56%) del compuesto del título.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,4 (s, 6H), 2,5 (s, 3H), 2,85 (d, 6H), 4,35 (d, 2H), 4,9 (bs, 1H), 5,2 (s, 2H), 6,25 (d, 1H), 6,75 (t, 1H), 7,05-7,15 (m, 3H), 7,3 (d, 1H)
Ejemplo 1.7 Síntesis de 3-etil-malonato de 1-[[8-[2,6-dimetil-bencilamino)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il]metilo]
17
Se añadieron 8-(2,6-dimetilbencilamino)-2-hidroxi-metil-3-metilimidazo [1,2-a]piridina (0,45 g, 1,5 mmol), cloruro de etil-malonilo (0,23 g, 1,5 mmol) y carbonato de sodio (0,32 g, 3,0 mmol) a cloruro de metileno (20 ml) y la mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Se añadió agua y la capa orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a presión reducida. Una purificación del resido por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando éter dietílico como eluyente y una cristalización en éter de petróleo proporcionaron 0,34 g (56%) del producto deseado.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,2 (t, 3H), 2,4 (s, 6H), 2,55 (s, 3H), 3,4 (s, 2H), 4,15 (q, 2H), 4,35 (d, 2H), 4,9 (t, 1H), 5,25 (s, 2H), 6,25 (d, 1H), 6,8 (t, 1H), 7,05-7,15 (m, 3H), 7,35 (d, 1H)
Ejemplo 1.8 Síntesis de ácido 4-[[8-[2,6-dimetilbencilamino)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin- 2-il]metoxi]-4-oxabutanoico
18
A una suspensión de 8-(2,6-dimetilbencilamino)-2-hidroximetil-3-metilimidazo[1,2-a]piridina (0,2 g, 0,68 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se le añadió hidruro de sodio (50% en aceite) (0,036 g, 0,75 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 min. A la mezcla se le añadió anhídrido succínico (0,1 g, 1,0 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 20 h. El disolvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se le añadió agua y el sólido que se formó se aisló por filtración y se lavó con acetonitrilo para proporcionar 0,24 g (89%) del compuesto del título.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,35-2,55 (m, 13H), 4,35 (s, 2H), 4,9 (bs, 2H), 5,2 (s, 2H), 6,25 (d, 1H), 6,8 (t, 1H), 7,0-7,1 (m, 3H), 7,25 (d, 1H)
Ejemplo 1.9 Síntesis de ácido 4-[[8-(2-etil-6-metilbencilamino)-3-metilimidazo[1,2- a]piridin-2-il]metoxi]-4-oxobutanoico
19
A una suspensión de 8-(2-etil-6-metilbencilamino)-2-hidroximetil-3-metilimidazo[1,2-a]piridina (0,47 g, 1,5
mmol) en acetonitrilo (20 ml) se le añadió hidruro de sodio (50% en aceite) (0,081 g, 1,7 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 min. A la mezcla se le añadió anhídrido succínico (0,23 g, 2,3 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 20 h. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se suspendió en agua y el pH se ajustó a 6 con HCl 2 M y el sólido que se formó se aisló por centrifugación. Un lavado con agua y con acetonitrilo proporcionó 0,51 g, (82%) del producto deseado.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,2 (t, 1H), 2,35-2,55 (m, 10H), 2,7 (q, 2H), 4,3 (s, 2H), 5,2 (s, 2H), 6,25 (d, 1H), 6,8 (t, 1H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,3 (d, 1H)
Ejemplo 1.10 Síntesis de ácido 5-[[8-(2,6-dimetilbencilamino)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin- 2-il]metoxi]-5-oxopentanoico
20
A una solución de 8-(2,6-dimetilbencilamino)-2-hidroximetil-3-metilimidazo[1,2-a]piridina (0,3 g, 1,0 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se le añadió hidruro de sodio (50 % en aceite) (0,054 g, 1,1 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 min. A la mezcla se le añadió anhídrido glutárico (0,13 g, 1,1 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 20 h. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre diclorometano y agua. El pH se ajustó a 4 con HCl 2 M. La capa orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a presión reducida. Una purificación del resido por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando diclorometano:metanol (94:6) como eluyente proporcionó 0,034 g (8%) del compuesto del título.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,75 (t, 2H), 2,1 (t, 2H), 2,3 (t, 2H), 2,35 (s, 6H), 2,45 (s, 3H), 4,3 (s, 2H), 5,2 (s, 2H), 5,5 (bs, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,8 (t, 1H), 7,0-7,15 (m, 3H), 7,3 (d, 1H)
Ejemplo 1.11 Síntesis de 2-(dimetilamino) acetato de [8-(2,6-dimetilbencilamino)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il]-metilo
21
Se añadieron 8-(2,6-dimetilbencilamino)-2-clorometil-3-metilimidazo [1,2-a]piridina (0,3 g, 1,0 mmol) y N,N-dimetilglicina (0,1 g, 1,0 mol) a acetonitrilo (10 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 20 h. El disolvente te evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando diclorometano:metanol (10:2) como eluyente. Una recristalización en acetonitrilo proporcionó 0,12 g (32%) del compuesto del título.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 2,4 (s, 6H), 2,55 (s, 3H), 3,25 (s, 6H), 3,85 (s, 2H), 4,4 (s, 2H), 4,9 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,05-7,15 (m, 3H), 7,6 (d, 1H)
Ejemplo 1.12 Síntesis de 8-(2,6-dimetilbencilamino)-2,3-dihidroximetil-imidazo [1,2-a]piridina
22
A una solución enfriada con hielo de 8-(2,6-dimetil-bencilamino)imidazo[1,2-a]piridin-2,3-dicarboxilato de dietilo (2,5 g, 6,3 mmol) en tolueno (100 ml) se le añadió Red-Al (14 ml, 45 mmol) (65% en tolueno) durante 3 h. Se dejó que la temperatura se elevara a temperatura ambiente y se añadió una solución de sal de Rochell (35 g de tartrato de potasio-sodio en 250 ml de H_{2}O). La capa orgánica se separó, se secó y se evaporó a presión reducida. Una purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando diclorometano:alcohol isopropílico (4:1) proporcionó 0,09 g (5%) del producto deseado.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,4 (s, 6H), 4,45 (s, 2H), 4,7 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,9 (t, 1H), 7,05-7,2 (m, 3H), 7,75 (d, 1H)
2. Preparación de compuestos intermedios Ejemplo 2.1 Síntesis de 8-amino-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo
Una solución de 2,3-diaminopiridina (6,8 g, 62 mmol) y éster etílico del ácido 3-bromo-2-oxo-butírico (13 g, 62 mmol) en 1,2-dimetoxietano (150 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas. Se añadió carbonato de sodio (6,5 g, 62 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. Los sólidos se aislaron por filtración y se lavaron con diclorometano:metanol (10:1). El filtrado y los líquidos de lavado se combinaron y los disolventes se eliminaron a presión reducida. El residuo aceitoso se lavó con éter de petróleo y se purificó dos veces por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando 1) diclorometano:metanol (10:1) y 2) acetato de etilo como eluyentes, para proporcionar 4,6 g (34%) del compuesto del título.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,45 (t, 3H), 2,75 (s, H), 4,5 (q, 2H), 4,65 (bs, 2H), 6,35 (d, 1H), 6,7 (t, 1H), 7,35 (d, 1H)
Ejemplo 2.2 Síntesis de 8-(2,6-dimetilbencilamino)-3-metilimidazo-[1,2-a]piridin-2- carboxilato de etilo
Se añadieron 8-amino-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (4,6 g, 21 mmol), cloruro de 2,6-dimetilbencilo (3,2 g, 21 mmol), carbonato de sodio (4,4 g, 42 mmol) y una cantidad catalítica de yoduro de potasio a acetonitrilo (50 ml) y se calentaron a reflujo durante 3 h, se agitaron durante 20 h a temperatura ambiente y se calentaron a reflujo durante 1 h. Los sólidos se separaron por filtración y los disolventes se evaporaron a presión reducida. El residuo se disolvió en cloruro de metileno y se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a presión reducida. Una purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando cloruro de metileno:metanol (10:1) como eluyente y una cristalización en acetato de etilo proporcionaron 4,0 g (56%) del producto deseado.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,4 (t, 3H), 2,4 (s, 6H), 2,75 (s, 3H), 4,35 (d, 2H), 4,45 (q, 2H), 5,15 (t, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,85 (t, 1H), 7,05-7,2 (m, 3H), 7,35 (d, 1H)
Ejemplo 2.3 Síntesis de 8-(2-etil-6-metilbencilamino)-3-metil-imidazo[1,2-a]piridin-2- carboxilato de etilo
A una mezcla sometida a agitación de 8-amino-3-metilimidazo [1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (1,53 g, 7,0 mmol) en metanol (25 ml) se le añadieron 2-etil-6-metilbenzaldehído (1,1 g, 7,1 mmol), cloruro de zinc(II) (1,1 g, 8,0 mmol) en metanol (10 ml) y cianoborohidruro de sodio (0,5 g, 8,0 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Se añadió trietilamina (2,5 ml) y la mezcla se agitó durante 30 min y se evaporó a presión reducida. Una purificación del resido por cromatografía en columna dos veces sobre gel de sílice utilizando 1) cloruro de metileno:metanol (95:5) y 2) heptano:éter isopropílico (1:5) como eluyentes proporcionó 0,2 g (8%) del compuesto del título.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,25 (t, 3H), 1,4 (t, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,65-2,8 (m, 5H), 4,35 (d, 2H), 4,45 (q, 2H), 5,15 (t, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,85 (t, 1H), 7,05-7,2 (m, 3H), 7,35 (d, 1H)
Ejemplo 2.4 Síntesis de 8-amino-3,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo
Una solución de 2,3-diamino-5-metil-piridina (2,3 g, 19 mmol) y éster del ácido 3-bromo-2-oxo-butírico (4,3 g, 21 mmol) en etanol (25 ml) se calentó a reflujo durante 20 h. Se añadió carbonato de sodio (2,6 g, 25 mmol) y la mezcla se filtró y los sólidos se lavaron con etanol. El filtrado y los líquidos de lavado se combinaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se disolvió en cloruro de metileno, se lavó dos veces con una solución de carbonato de sodio y dos veces con agua. La capa orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a presión reducida. Una purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando cloruro de metileno:metanol (9:1) como eluyente proporcionó 1,3 g (30%) del compuesto del título en forma de un aceite.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,4 (t, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 4,45 (q, 2H), 4,75 (bs, 2H), 6,2 (s, 1H), 7,1 (s, 1H)
Ejemplo 2.5 Síntesis de 8-(2,6-dimetilbencilamino)-3,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridin-2- carboxilato de etilo
Se añadieron 8-amino-3,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (1,3 g, 5,6 mmol), cloruro de 2,6-dimetilbencilo (0,9 g, 6,2 mmol), carbonato de potasio (1,5 g, 11 mmol) y yoduro de sodio (0,1 g, 0,6 mmol) a acetonitrilo (15 ml) y se calentaron a reflujo durante 20 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en cloruro de metileno, se lavó dos veces con agua y la capa orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a presión reducida. Una purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando heptano:acetato de etilo (2:1) como eluyente proporcionó 0,9 g (47%) del compuesto del título en forma de un aceite.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,35 (t, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,45 (s, 6H), 2,7 (s, 3H), 4,35 (d, 2H), 4,4 (q, 2H), 5,05 (t, 1H), 6,1 (s, 1H), 7,05-7,2 (m, 4H)
Ejemplo 2.6 Síntesis de 8-aminoimidazo[1,2-a]piridin-2,3-dicarbo-xilato de dietilo
Una solución de 2,3-diaminopiridina (13,1 g, 0,12 mol), éster dietílico del ácido 2-bromo-3-oxo-succínico (31 g, 0,12 mol) y carbonato de sodio (13,2 g, 0,12 mol) en 1,2-dimetoxietano (200 ml) se calentó a reflujo durante 20 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se suspendió en cloruro de metileno y se filtró a través de gel de sílice. El filtrado se evaporó a presión reducida para proporcionar 10,9 g (33%) del compuesto del título en forma de un aceite.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 1,5 (t, 6H), 4,5 (q, 4H), 7,15 (d, 1H), 7,3 (t, 1H), 8,75 (d, 1H)
Ejemplo 2.7 Síntesis de 8-(2,6-dimetilbencilamino)-imidazo[1,2-a]piridin-2,3-dicarboxilato de dietilo
Se añadieron 8-aminoimidazo[1,2-a]piridin-2,3-dicarboxilato de dietilo (2,8 g, 10 mmol), cloruro de 2,6-dimetilbencilo (1,9 g, 12 mmol), carbonato de potasio (2,0 g, 15 mmol) y yoduro de sodio (0,22 g, 1,5 mmol) a acetonitrilo (100 ml) y se calentaron a reflujo durante 20 h.
Se añadió cloruro de metileno a la mezcla de reacción enfriada y se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a presión reducida. Una purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando cloruro de metileno como eluyente proporcionó 2,5 g (63%) del compuesto del título.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,3-1,45 (m, 6H), 2,35 (s, 6H), 4,3 (d, 2H), 4,35-4,45 (m, 4H), 5,05 (t, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,95-7,15 (m, 4H), 8,55 (d, 1H)
Ejemplo 2.8 Síntesis de 8-(2,6-dimetilbencilamino)-2-clorometil-3-metilimidazo[1,2- a]piridina
A una solución de 8-(2,6-dimetilbencilamino)-2-hidroximetil-3-metilimidazo [1,2-a]piridina (1,0 g, 3,4 mmol) en cloruro de metileno (50 ml) se le añadió gota a gota cloruro de tionilo (0,5 g, 3,4 mmol) disuelto en cloruro de metileno (10 ml) a una temperatura de 5ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 5ºC. La mezcla se lavó con una solución saturada de bicarbonato, la capa orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a presión reducida para proporcionar 1,0 g (93%) del compuesto del título.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,4 (s, 6H), 2,5 (s, 3H), 4,35 (d, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,9 (bs, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,8 (t, 1H), 7,05-7,15 (m, 3H), 7,25 (d, 1H)
Ensayos biológicos 1. Experimentos in vitro
Inhibición de secreción de ácido en glándulas gástricas aisladas de conejo
Se midió el efecto inhibitorio sobre la secreción de ácido in vitro en glándulas gástricas aisladas de conejo, tal como se describe por Berglindh et al. (1976) Acta Physiol. Scand. 97, 401-414.
Determinación de la actividad de H^{+},K^{+}-ATPasa
Se incubaron vesículas de membrana (de 2,5 a 5 \mug) durante 15 min a una temperatura de +37ºC en una solución tampón Pipes/Tris 18 mM, pH 7,4 que contenía MgCl_{2} 2 mM, KCl 10 mM y ATP 2 mM. La actividad de ATPasa se calculó como la liberación de fosfato a partir de ATPasa, tal como se describe por LeBel et al. (1978) Anal. Biochem. 85, 86-89.
2. Experimentos in vivo
Efecto inhibitorio sobre la secreción de ácido en ratas hembra
Se utilizaron ratas hembra de la variedad Sprague-Dawley. Éstas se equiparon con fístulas canuladas en el estómago (lumen) y en la parte superior del duodeno, para la recogida de secreciones gástricas y la administración de sustancias de ensayo, respectivamente. Se permite un periodo de recuperación de 14 días después de la intervención quirúrgica antes de que comiencen los ensayos.
Antes de los ensayos de secreción, a los animales se les priva de alimento, pero no de agua, durante 20 h. El estómago se lava repetidamente a través de la cánula gástrica con agua del grifo (+37ºC), y se les administra 6 ml de glucosa Ringer por vía subcutánea. La secreción de ácido se estimula con la infusión durante 2,5 a 4 h (1,2ml/h, por vía subcutánea) de pentagastrina y carbacol (20 y 110 nmol/kg \cdot h, respectivamente), durante cuyo tiempo se recogen secreciones gástricas en fracciones de 30 min. Se les administran sustancias de ensayo o vehículo bien sea 60 min después del comienzo de la estimulación (dosificación intravenosa e intraduodenal, 1 ml/kg), o 2 h antes del comienzo de la estimulación (dosificación oral, 5 ml/kg, cánula gástrica cerrada). El intervalo de tiempo comprendido entre la dosificación y la estimulación se puede aumentar con el fin de estudiar la duración de la acción. Se valoran muestras de jugo gástrico a pH 7,0 con NaOH, 0,1 M, y la producción de ácido se calcula como el producto del volumen de valoración y la concentración.
Cálculos adicionales se basan en las respuestas medias procedentes de grupos de 4 a 6 ratas. En el caso de una administración durante la estimulación; la producción de ácido durante los periodos de tiempo después de la administración de la sustancia de ensayo o vehículo se expresa como las respuestas de las fracciones, estableciendo la producción de ácido en el periodo de tiempo de 30 min que precede a la administración como 1,0. El porcentaje de inhibición se calcula a partir de las respuestas de las fracciones producidas por el compuesto de ensayo y el vehículo. En el caso de una administración antes de la estimulación; el porcentaje de inhibición se calcula directamente a partir de la producción de ácido registrada después del compuesto de ensayo y del vehículo.
Biodisponibilidad en ratas
Se utilizan ratas adultas de la variedad Sprague-Dawley. De uno a tres días antes de los experimentos, se preparan todas las ratas mediante canulación de la arteria carótida izquierda bajo anestesia. Las ratas utilizadas para experimentos intravenosos se canulan asimismo en la vena yugular (Popovic (1960) I. Appl. Physiol. 15, 727-728). Las cánulas se exteriorizan en la nuca.
Se extraen muestras de sangre (0,1-0,4 g) repetidamente a partir de la arteria carótida a intervalos de hasta 5,5 horas después de administrar la dosis. Las muestras se congelan hasta que se realiza el análisis del compuesto de ensayo.
Se determina la biodisponibilidad calculando el cociente entre el área debajo de la curva de concentración en sangre/plasma (AUC) después de (i) una administración duodenal (i.d.) u oral (p.o.) y (ii) después de una administración intravenosa (i.v.) de la rata o del perro, respectivamente.
El área debajo de la curva de concentración en sangre en función del tiempo, AUC, se determina mediante la regla trapezoidal logarítmica/lineal y se extrapola hasta infinito dividiendo la última concentración en sangre determinada por la constante del régimen de eliminación en la fase terminal. La biodisponibilidad sistémica (F%) después de una administración intraduodenal u oral se calcula como F(%) = (AUC (p.o. o i.d.)/AUC (i.v.)) x 100.
Inhibición de secreción de ácido gástrico y biodisponibilidad en el perro consciente
Se utilizan perros perdigueros Labrador o perros Harrier de cualquiera de ambos sexos. Éstos se equipan con una fístula duodenal para la administración de compuestos de ensayo o de vehículo y con una fístula gástrica canulada o con una bolsa de Heidenhaim para la recogida de secreción gástrica.
Antes de los ensayos de secreción, a los animales se les hace ayunar durante aproximadamente 18 h, pero se permite que beban agua libremente. La secreción de ácido gástrico se estimula durante hasta 6,5 h con una infusión de dihidrocloruro de histamina (12 ml/h) en una dosis para producir aproximadamente el 80% de la respuesta secretora máxima individual, y se recoge jugo gástrico en fracciones de 30 min consecutivas. Se administra la sustancia de ensayo o el vehículo por vía oral, i.d. o i.v., 1 ó 1,5 h después del comienzo de la infusión de histamina, en un volumen de 0,5 ml/kg de peso corporal. En el caso de una administración oral, deberá indicarse que el compuesto de ensayo se administra al estómago principal secretor de ácido del perro con bolsa de Heidenham.
La acidez de las muestras de jugo gástrico se determina mediante valoración a pH 7,0, y se calcula la producción de ácido. La producción de ácido en los periodos de recogida después de la administración de una sustancia de ensayo o de vehículo se expresa como respuestas de las fracciones, estableciendo la producción de ácido en la fracción que precede a la administración como 1,0. El porcentaje de inhibición se calcula a partir de las respuestas de las fracciones producidas por el compuesto de ensayo y por el vehículo.
Se toman muestras de sangre para el análisis de la concentración del compuesto de ensayo en plasma a intervalos de hasta 4 h después de la dosificación. El plasma se separa y se congela antes de los 30 min después de la recogida y se analiza más tarde. La biodisponibilidad sistémica (F%) después de una administración oral o i.d. se calcula tal como se ha descrito anteriormente para el modelo de rata.

Claims (16)

1. Un compuesto de fórmula I
24
o a una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la que
R^{1} es
(a) H,
(b) CH_{3}, o
(c) CH_{2}OH;
R^{2} es alquilo C_{1}-C_{6};
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{6};
R^{4} es
(a) H, o
(b) halógeno;
R^{5}es
(a) H, o
(b) alquilo C_{1}-C_{6};
R^{6} es
(a) H,
(b) alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo
(c) cicloalquil (C_{3}-C_{7})-carbonilo, en el que el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, -COOH o -COO-alquilo C_{1}-C_{6}
(d) aril-alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo, en el que arilo representa fenilo, piridilo, tienilo o furanilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, -COOH o -COO-alquilo 
\hbox{C _{1} -C _{6} }
(e) alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo
(f) alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo
(g) aril-carbonilo, en el que arilo representa fenilo, piridilo, tienilo o furanilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, -COOH o -COO-alquilo C_{1}-C_{6}
(h) cicloalquil (C_{3}-C_{7})-alquilcarbonilo C_{1}-C_{6}, en el que el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, -COOH o -COO-alquilo C_{1}-C_{6}
(i) alcoxi (C_{1}-C_{6})-alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}
(j) alcoxi (C_{1}-C_{6})-alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilcarbonilo C_{1}-C_{6}
(k) un grupo carbamoílo con la fórmula
25
en la que R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y son H, o alquilo C_{1}-C_{6}
(l) R^{9}-alquilcarbonilo C_{1}-C_{6}
en el que R^{9} es
HOC = O-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-C = O-, o un grupo amino con la fórmula
26
en la que R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y son H, o alquilo C_{1}-C_{6}
(m) R^{9}-alquilcarbonilo C_{1}-C_{6} hidroxilado
(n) R^{9}-alquenilcarbonilo C_{1}-C_{6}
X es
(a) NH, o
(b) O.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que
R^{1} es
(a) CH_{3}, o
(b) CH_{2}OH;
R^{2} es alquilo C_{1}-C_{6};
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{6};
R^{4} es
(a) H, o
(b) halógeno;
R^{5} es
(a) H, o
(b) alquilo C_{1}-C_{6};
R^{6} es
(a) alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo
(b) cicloalquil (C_{3}-C_{7})-carbonilo, en el que el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, -COOH o -COO-alquilo C_{1}-C_{6}
(c) aril-alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo, en el que arilo representa fenilo, piridilo, tienilo o furanilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, -COOH o -COO-alquilo 
\hbox{C _{1} -C _{6} }
(d) alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo
(e) alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo
(f) aril-carbonilo, en el que arilo representa fenilo, piridilo, tienilo o furanilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, -COOH o -COO-alquilo C_{1}-C_{6}
(g) cicloalquil (C_{3}-C_{7})-alquilcarbonilo C_{1}-C_{6}, en el que el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, -COOH o -COO-alquilo C_{1}-C_{6}
(h) alcoxi (C_{1}-C_{6})-alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}
(i) alcoxi (C_{1}-C_{6})-alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilcarbonilo C_{1}-C_{6}
(j) un grupo carbamoílo con la fórmula
27
en la que R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y son H, o alquilo C_{1}-C_{6}
(k) R^{9}-alquilcarbonilo C_{1}-C_{6}
en el que R^{9} es HOC = O-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-C = O-, o un grupo amino con la fórmula
28
en la que R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y son H, o alquilo C_{1}-C_{6}
(l) R^{9}-alquilcarbonilo C_{1}-C_{6} hidroxilado
(m) R^{9}-alquenilcarbonilo C_{1}-C_{6}
X es
(a) NH, o
(b) O.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que R^{1} es CH_{3} o CH_{2}OH; R^{2} es CH_{3} o CH_{2}CH_{3}; R^{3} es CH_{3} o CH_{2}CH_{3}; R^{4} es H, Br, Cl o F; R^{5} es H o CH_{3};
R^{6} es
(a) H,
(b) alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo
(c) cicloalquil (C_{3}-C_{7})-carbonilo, en el que el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, -COOH o -COO-alquilo C_{1}-C_{6}
(d) aril-alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo, en el que arilo representa fenilo, piridilo, tienilo o furanilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, -COOH o -COO-alquilo 
\hbox{C _{1} -C _{6} }
(e) alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo
(f) alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo
(g) aril-carbonilo, en el que arilo representa fenilo, piridilo, tienilo o furanilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, -COOH o -COO-alquilo C_{1}-C_{6}
(h) cicloalquil (C_{3}-C_{7})-alquilcarbonilo C_{1}-C_{6}, en el que el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, -COOH o -COO-alquilo C_{1}-C_{6}
(i) alcoxi (C_{1}-C_{6})-alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}
(j) alcoxi (C_{1}-C_{6})-alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilcarbonilo C_{1}-C_{6}
(k) un grupo carbamoílo con la fórmula
29
en la que R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y son H, o alquilo C_{1}-C_{6}
(l) R^{9}-alquilcarbonilo C_{1}-C_{6}
en el que R^{9} es
HOC = O-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-C = O-, o un grupo amino con la fórmula
30
en la que R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y son H, o alquilo C_{1}-C_{6}
(m) R^{9}-alquilcarbonilo C_{1}-C_{6} hidroxilado
(n) R^{9}-alquenilcarbonilo C_{1}-C_{6}; y
X es
(a) NH, o
(b) O.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, que es acetato de [8-(2,6-dimetilbencilamino)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il]metilo;
etil-carbonato de [8-(2,6-dimetilbencilamino)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-2- il]metilo;
N,N-dimetilcarbamato de [8-(2,6-dimetilbencilamino)-3-metilimidazo[1,2- a]piridin-2-il]metilo;
3-etil-malonato de 1-[[8-(2,6-dimetilbencilamino)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin- 2-il]metilo];
ácido 4-[[8-(2,6-dimetilbencilamino)-3-metilimidazo-[1,2-a]piridin-2-il]metoxi- 4-oxobutanoico;
ácido 4-[[8-(2-etil-6-metilbencilamino)-3-metil-imidazo[1,2-a]piridin-2- il]metoxi]-4-oxobutanoico;
ácido 5-[[8-(2,6-dimetilbencilamino)-3-metilimidazo-[1,2-a]piridin-2-il]metoxi]- 5-oxopentanoico;
2-(dimetilamino)acetato de [8-(2,6-dimetilbencil-amino)-3-metilimidazo[1,2- a]piridin-2-il]metilo;
8-(2,6-dimetilbencilamino)-2,3-dihidroximetil-imidazo-[1,2-a]piridina;
8-(2-etil-6-metilbencilamino)-2-hidroximetil-3-metilimidazo[1,2-a]piridina;
8-(2,6-dimetilbencilamino)-2-hidroximetil-3-metil-imidazo[1,2-a]piridina;
8-(2,6-dimetilbencilamino)-3,6-dimetil-2-hidroximetilimidazo[1,2-a]piridina;
o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable.
5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y por lo menos un agente antimicrobiano en forma de una preparación combinada para una utilización simultánea, independiente o secuencial en la prevención o el tratamiento de enfermedades inflamatorias gastrointestinales.
6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y por lo menos un inhibidor de bomba de protones en forma de una preparación combinada para una utilización simultánea, independiente o secuencial en la prevención o el tratamiento de enfermedades inflamatorias gastrointestinales.
7. Un procedimiento para la preparación de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende;
a) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula general III
31
en la que X_{1} es NH_{2} u OH y R^{5} es como se ha definido para la Fórmula I, con compuestos de Fórmula general IV
32
en la que Z es un grupo lábil, Y es un grupo alquilo inferior y R es H, CH_{3} o un grupo éster en un disolvente inerte en condiciones estándar para formar compuestos de fórmula II
33
b) hacer reaccionar compuestos de Fórmula general V
34
en la que R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se han definido para la Fórmula I y Z_{1} es un grupo lábil, con compuestos de Fórmula II en condiciones estándar en un disolvente inerte, con o sin una base, para formar compuestos de Fórmula VI
35
en la que R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} y X son como se han definido para la fórmula I, Y es un grupo alquilo inferior y R es H, CH_{3} o un grupo éster.
c) Reducir compuestos de Fórmula general VI en un disolvente inerte para formar compuestos de Fórmula general I en la que R^{6} es H.
d) Introducir el sustituyente R^{6} de fórmula I (R^{6} \neq H) mediante procedimientos de acilación estándar haciendo reaccionar compuesto de Fórmula I en la que R^{6} es H, con el ácido, el haluro de ácido o el anhídrido de R^{6}(R^{6} \neq H).
8. Un procedimiento para la preparación de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende;
a) la halogenación del grupo hidroximetilo en compuestos de Fórmula I en la que R^{6}es H para formar el correspondiente grupo halogenometilo de Fórmula VII mediante procedimientos estándar.
36
b) La introducción de R^{6} de Fórmula I(R^{6} \neq H) haciendo reaccionar compuestos de Fórmula VII con el correspondiente ácido de R^{6}(R^{6} \neq H)en condiciones estándar.
9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su utilización en una terapia.
10. Una formulación farmacéutica que contiene un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, como ingrediente activo en combinación con un diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
11. Utilización de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un medicamento para la inhibición de la secreción de ácido gástrico.
12. Utilización de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias gastrointestinales.
13. Utilización de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de afecciones que implican una infección por Helicobacter pylori de la mucosa gástrica humana, en la que dicha sal está adaptada para ser administrada en combinación con por lo menos un agente antimicrobiano.
14. Una formulación farmacéutica para su utilización en la inhibición de la secreción de ácido gástrico, en la que el ingrediente activo es un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
15. Una formulación farmacéutica para su utilización en el tratamiento de enfermedades inflamatorias gastrointestinales, en la que el ingrediente activo es un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
16. Una formulación farmacéutica para su utilización en el tratamiento o la profilaxis de afecciones que implican una infección por Helicobacter pylori de la mucosa gástrica humana, en la que el ingrediente activo es un compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en combinación con por lo menos un agente antimicrobiano.
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