ES2202045T3 - Nuevos compuestos de benzimidazol para usar como sustancias terapeuticas activas, procedimiento para la preparacion de estos compuestos y composiciones farmaceuticas que los comprenden. - Google Patents

Nuevos compuestos de benzimidazol para usar como sustancias terapeuticas activas, procedimiento para la preparacion de estos compuestos y composiciones farmaceuticas que los comprenden.

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ES2202045T3 ES00902282T ES00902282T ES2202045T3 ES 2202045 T3 ES2202045 T3 ES 2202045T3 ES 00902282 T ES00902282 T ES 00902282T ES 00902282 T ES00902282 T ES 00902282T ES 2202045 T3 ES2202045 T3 ES 2202045T3
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Charles Hedgecock
Eric Desarbre
Guido Kurz
Martin Norin
Marguerite Luthman
Cathrin Widerstaahl
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Abstract

Compuestos de la **fórmula** en la que Y-X es >C=X cuando X es NR8, O o S y R2 es H, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono; una cadena lineal o ramificada sustituida con un anillo que tiene 5-12 átomos de carbono y que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos, un anillo que tiene 5-12 átomos de carbono y que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos sustituido con halógeno, -OH, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono, OR10, NR10, R11, NO2, CF3, CN, COR8 y/o COOR8.

Description

Nuevos compuestos de benzimidazol para usar como sustancias terapéuticas activas, procedimiento para la preparación de estos compuestos y composiciones farmacéuticas que los comprenden.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de benzimidazol con la siguiente estructura general (I):
1
en la que
Y-X es >C=X cuando X es NR8, O o S y R2 es H, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono; una cadena lineal o ramificada sustituida con un anillo que tiene 5-12 átomos de carbono y que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos, un anillo que tiene 5-12 átomos de carbono y que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos sustituido con halógeno, -OH, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono, OR10, NR10, R11, NO_{2}, CF_{3}, CN, COR8 y/o COOR8; o
Y-X es >C-X cuando X es H, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono sustituida con halógeno, -OH, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono, OR10, NR10, R11, NO_{2}, CF_{3}, CN, COR8 y/o COOR8; un anillo que tiene 5-12 átomos de carbono y que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos, un anillo que tiene 5-12 átomos de carbono y que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos sustituido con halógeno, -OH, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono, OR10, NR10, R11, NO_{2}, CF_{3}, CN, COR8 y/o COOR8, o X es OR9 o NHR9 y R2 es un enlace con Y;
Z = O, S o NR12;
R1 es H, metilo, propilo, butilo o isoformas de los mismos, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono sustituida con halógeno, -OH, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono, OR10, NR10, R11, NO_{2}, CF_{3}, CN, COR8 y/o COOR8, un anillo que tiene 5-12 átomos de carbono y que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos o un anillo que tiene 5-12 átomos de carbono y que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos sustituido con halógeno, -OH, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono, OR10, NR10, R11, NO_{2}, CF_{3}, CN, COR8 y/o COOR8;
R3 es H, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono sustituida con halógeno, -OH, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono, OR10, NR10, R11, NO_{2}, CF_{3}, CN, COR8 y/o COOR8, un anillo que tiene 5-12 átomos de carbono y que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos o un anillo que tiene 5-12 átomos de carbono y que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos sustituido con halógeno, -OH, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono, OR10, NR10, R11, NO_{2}, CF_{3}, CN, COR8 y/o COOR8, o R3 es OR9 o NHR9;
R4, R5, R6, R7 son H, halógeno, OR10, NR10, R11, NO_{2}, CF_{3}, CN, COR8, COOR8, COONHR8 y/o R3 en cualquier combinación y/o dos R4, R5, R6 o R7 adyacentes forman un anillo carbocíclico o heterocíclico;
R8, R9, R10, R11, R12 y R13 son H, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono, una cadena lineal o ramificada sustituida con un anillo que tiene 5-12 átomos de carbono y que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos, un anillo que tiene 5-12 átomos de carbono y que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos y/o un anillo que tiene 5-12 átomos de carbono y que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos sustituido con halógeno, -OH, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono, OR10, NR10, R11, NO_{2}, CF_{3}, CN, COR8 y/o COOR8 en cualquier combinación.
Los compuestos incluidos en la fórmula I son útiles como un mimético de la Hormona de Crecimiento humana (hGH), que activan el efecto agonista de GH en animales, y especialmente como una Hormona de Crecimiento humana (hGH) disponible oralmente.
Introducción
La hGH es una proteína que consiste en una cadena simple de 191 aminoácidos. La molécula está reticulada por dos puentes de disulfuro y forma monómera tiene un peso molecular de 22 kDa. La hGH recombinante (22 kDa) está disponible comercialmente desde hace varios años. Se prefiere a los productos derivados de pituitaria debido a que el producto preparado a partir de tejido humano podría contener agentes infecciosos tales como los de la enfermedad de Creutzfeldt-Jacob. Dos tipos de preparaciones de hGH recombinante terapéuticamente útiles están presentes en el mercado: la secuencia natural, por ejemplo Genotropin®, Kabi Pharmacia AB, y un análogo con un residuo de metionina adicional en el extremo N-terminal, por ejemplo Somatonorm®.
La hGH se usa para estimular el crecimiento lineal en pacientes con enanismo hipopituitario o síndrome de Turner, pero también se han sugerido otras indicaciones.
La proteína hGH debe administrarse mediante inyección y existe una necesidad de un compuesto disponible oral con la misma actividad biológica que la GH presente en la naturaleza.
Se sabe de Singh y otros, Indian J of Chemistry, Vol 22B, Enero de 1983, 37-42 que un benzimidazol de fórmula general I en la que R1 es C_{2}H_{5}, Y-X es >C-OH, Z=N y R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R13 son H tiene actividad antiinflamatoria (Compuesto IId, IIp y IIu en la Tabla 1).
La invención
Se ha encontrado inesperadamente un grupo de compuestos que tienen la actividad biológica de la hormona del crecimiento que podrían ser útiles como alternativas a hormona del crecimiento recombinante natural.
Se ha identificado un número de compuestos, por ejemplo el ácido 2-[(5,6-dimetil-2-benzoimidazolil)amino]-4-hidroxi-6-metil-5-pirimidinacético (2) y el éster etílico de ácido 2-[(5,6-dimetil-2-benzoimidazolil)amino]-4-hidroxi-6-metil-5-pirimidinacético (1). Se encuentra que (1) es un agonista selectivo para el receptor de la hormona del crecimiento frente al receptor de prolactina estrechamente relacionado, lo que es de importancia cuando se busca un mimético de hormona del crecimiento específico.
La invención se refiere así a compuestos con la estructura general (I):
2
en la que
Y-X es >C=X cuando X es NR8, O o S y R2 es H, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono; una cadena lineal o ramificada sustituida con un anillo que tiene 5-12 átomos de carbono y que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos, un anillo que tiene 5-12 átomos de carbono y que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos sustituido con halógeno, -OH, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono, OR10, NR10, R11, NO_{2}, CF_{3}, CN, COR8 y/o COOR8; o
Y-X es >C-X cuando X es H, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono sustituida con halógeno, -OH, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono, OR10, NR10, R11, NO_{2}, CF_{3}, CN, COR8 y/o COOR8; un anillo que tiene 5-12 átomos de carbono y que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos, un anillo que tiene 5-12 átomos de carbono y que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos sustituido con halógeno, -OH, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono, OR10, NR10, R11, NO_{2}, CF_{3}, CN, COR8 y/o COOR8, o X es OR9 o NHR9 y R2 es un enlace con Y;
Z = O, S o NR12;
R1 es H, metilo, propilo, butilo o isoformas de los mismos, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono sustituida con halógeno, -OH, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono, OR10, NR10, R11, NO_{2}, CF_{3}, CN, COR8 y/o COOR8, un anillo que tiene 5-12 átomos de carbono y que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos o un anillo que tiene 5-12 átomos de carbono y que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos sustituido con halógeno, -OH, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono, OR10, NR10, R11, NO_{2}, CF_{3}, CN, COR8 y/o COOR8;
R3 es H, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono sustituida con halógeno, -OH, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono, OR10, NR10, R11, NO_{2}, CF_{3}, CN, COR8 y/o COOR8, un anillo que tiene 5-12 átomos de carbono y que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos o un anillo que tiene 5-12 átomos de carbono y que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos sustituido con halógeno, -OH, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono, OR10, NR10, R11, NO_{2}, CF_{3}, CN, COR8 y/o COOR8, o R3 es OR9 o NHR9;
R4, R5, R6, R7 son H, halógeno, OR10, NR10, R11, NO_{2}, CF_{3}, CN, COR8, COOR8, COONHR8 y/o R3 en cualquier combinación y/o dos R4, R5, R6 o R7 adyacentes forman un anillo carbocíclico o heterocíclico;
R8, R9, R10, R11, R12 y R13 son H, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono, una cadena lineal o ramificada sustituida con un anillo que tiene 5-12 átomos de carbono y que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos, un anillo que tiene 5-12 átomos de carbono y que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos y/o un anillo que tiene 5-12 átomos de carbono y que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos sustituido con halógeno, -OH, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono, OR10, NR10, R11, NO_{2}, CF_{3}, CN, COR8 y/o COOR8 en cualquier combinación.
Una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono es preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, butilo e isoformas de los mismos.
Un anillo que tiene 5-12 átomos de carbono es, por ejemplo, ciclopropilo, fenilo, ciclohexilo y posiblemente uno o dos heteroátomos.
Por "heteroátomo" se entiende preferiblemente O, S y/o N.
Los compuestos podrían ser sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Más particularmente, los siguientes compuestos son de interés:
éster etílico de ácido 2-[(5,6-dimetil-2-benzoimidazolil)amino]-4-hidroxi-6-metil-5-pirimidinacético (1),
ácido 2-[(5,6-dimetil-2-benzoimidazolil)amino]-4-hidroxi-6-metil-5-pirimidinacético (2).
La invención también se refiere al uso de los compuestos reivindicados, composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y un método para la preparación de los compuestos que se reivindican.
Se ha observado actividad biológica para los compuestos reivindicados mediante diferentes ensayos, tales como un ensayo de dimerización en el que los compuestos que imitan la extinción inducida durante la unión a hGH en este ensayo también pueden imitar los efectos biológicos completos de la hormona natural y el transporte de glucosa incrementado.
Los compuestos reivindicados pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades relacionadas con, por ejemplo, deficiencia en la hormona del crecimiento, síndrome de Turner, infertilidad, curación de heridas, distrofia, osteoporosis y/o fallo de lactancia, para la administración preoperatoria y otras enfermedades y estados que se tratan o podrían tratarse mediante la administración de hGH.
Figuras
Figura 1A y 1B Esquemas I y II, respectivamente
Figura 2 Esquemas III, IV y V
Figura 3 Curvas de respuesta a la dosis de hGH y compuesto (2) en un ensayo de dimerización
Figura 4A.B Captación de glucosa en miocitos cardíacos tratados con medio (control), hGH (x nM) y compuesto (2) (10 nM)
Métodos de preparación
Estos compuestos pueden prepararse de acuerdo con dos rutas diferentes:
1) a través de derivados de pirimidina o
2) a través del 2-guanidino-5,6-dimetilbenzoimidazol
Véase la Figura 1, esquema 1.
Preparación de éster etílico de ácido 2-[(5,6-dimetil-2-benzoimidazolil)amino]-4-hidroxi-6-metil-5-pirimidinacético (1) y análogos
1) A través de derivados de pirimidina
Se trata ácido (2-cianoamino)-4-hidroxi-6-metil-5-pirimidinacético (4), obtenido a partir de acetilsuccinato de dietilo y cianoguanidina en presencia de sodio en etanol, con fenildiamina en H_{2}O y HCl concentrado para proporcionar ácido 2-[(5,6-dimetil-2-benzoimidazolil)amino]-4-hidroxi-6-metil-5-pirimidinacético (2) con un rendimiento de 25%. La recristalización del ácido en DMF daba el compuesto puro. La esterificación se realizó en etanol en presencia de H_{2}SO_{4} para conducir a éster etílico de ácido 2-[(5,6-dimetil-2-benzoimidazolil)amino]-4-hidroxi-6-metil-5-pirimidinacético (1) con un rendimiento de sólo 19% (esquema II).
La síntesis de los análogos 5a-j se llevó a cabo de forma similar haciendo reaccionar (4) con diferentes derivados de orto-diamino, bajo las condiciones usadas para preparar (2), según se muestra en el esquema III.
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el Esquema II o III.
(Esquema pasa a página siguiente)
3
4
La reacción se llevó a cabo en H_{2}O a reflujo durante 2 horas, a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente y el precipitado se recogió. Pueden prepararse de forma similar análogos de benzotiazol. Así, se preparó 5k a partir del amino-tiofenol correspondiente en HCl 3M a 100ºC/10 h, para dar el producto con un rendimiento de 40% después de la recristalización.
2) A través de 2-guanidino-benzoimidazoles, esquema IV.
El ácido precursor (2) se obtuvo con un rendimiento de 27% cuando se calentaba 2-guanidino-5,6-dimetilbenzimidazol (6) a 120ºC durante 45 minutos en acetilsuccinato de dietilo puro, seguido por reflujo en etanol y recristalización en DMF.
Para preparar un número de análogos de (2) mediante esta ruta, se preparó una serie de 2-guanidinobenzimidazoles (esquema V).
(Esquema pasa a página siguiente)
5
6
De forma similar, el calentamiento de 2-guanidinobenzotiazol y acetoacetonato de etilo juntos a 110ºC durante 45 minutos daba (8)
7
Preparación de análogos 6-alquílicos de ácidos 2-[(5,6-dimetil-2-benzoimidazolil)amino]-4-hidroxi-6-metil-5-pirimidinacético (2)
Estos análogos se prepararon de un modo similar a (2)
8
Preparación de análogos N-1-alquílicos de (2)
Podían prepararse análogos N-1-metílicos con bajo rendimiento durante la metilación del ditiocarbonimido usando yoduro de metilo en exceso.
9
Ejemplos Ejemplo 1 Acido 2-[(5,6-dimetil-2-benzoimidazolil)amino]-4-hidroxi-6-metil-5-pirimidinacético (2)
10
Bajo una atmósfera inerte, se añadió en porciones ácido (2-cianoamino)-4-hidroxi-6-metil-5-pirimidinacético Na (4) (0,345 g, 15 milimoles) a etanol seco (10 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 15 minutos (desaparición del Na), se añadieron cianoguanidina (0,840 g, 10 milimoles) y acetilsuccinato de dietilo (2,0 ml, 10 milimoles) a la solución a temperatura ambiente.
La suspensión se calentó a reflujo durante 5 h y la suspensión resultante se enfrió, se filtró y se lavó con etanol. El precipitado se disolvió en agua (en el límite de solubilidad) y se añadió HCl concentrado. El precipitado formado se filtró y daba 1,10 g (50%) de ácido (2-cianoamino)-4-hidroxi-6-metil-5-pirimidinacético Na. pf 234-236ºC (desc). IR (KBr):\upsilon = 3520, 3440, 3200-2500, 2190, 1730, 1655, 1602, 1500, 1340, 1200, 830 cm^{-1}.
Se agitaron durante 1,5 h a 100ºC ácido (2-cianoamino)-4-hidroxi-6-metil-5-pirimidinacético (4)(0,416 g, 2 milimoles) y 5,6-dimetil-1,2-difenildiamina (0,276 g, 2 milimoles) en una mezcla de H_{2}O (2 ml) y HCl concentrado (0,4 ml). La suspensión inicial se disolvió y apareció un segundo precipitado después de 1 h. La suspensión se enfrió y el precipitado se recogió y se lavó con agua para dar 0,0164 g (25%) de ácido 2-[(5,6-dimetil-2-benzoimidazolil)amino]-4-hidroxi-6-metil-5-pirimidinacético (2). pf:>300ºC (DMF), IR (KBr):\upsilon = 3331, 2949, 1705, 1655, 1602, 1509, 1252, 1157, 1047, 701 cm^{-1}. Masa exacta: calculada: 327,1331. Encontrada 327,1337. Análisis calculado para C_{16}H_{17}N_{5}O_{3}: C, 58,71; H, 5,23; N, 21,39. Encontrado: C, 57,8; H, 5,1; N, 20,7.
Ejemplo 3 Acido 2-[(2-benzoimidazolil)amino]-4-hidroxi-6-metil-5-pirimidinacético (5a)
11
Se preparó (5a) de acuerdo con el procedimiento usado para (2) en el Ejemplo 1; rendimiento 5%. pf > 300ºC (DMF). IR (KBr):\upsilon = 2878, 1748, 1700, 1625, 1557, 1474, 1357, 1219, 744 cm^{-1}. ^{1}H NMR (CF_{3}CO_{2}D): \delta = 2,64 (s, 3H, CH_{3}), 3,88 (s, 2H, CH_{2}), 7,52 (m, 2H, 2 x H_{arom}), 7,67 (m, 2H, 2 x H_{arom}). Masa exacta: calculada: 299,1018. Encontrada 299,1013. Análisis calculado para C_{14}H_{13}N_{5}O_{3}: C, 55,2; H, 4,40; N, 23,40. Encontrado: C, 55,4; H, 4,7; N, 22,5.
\newpage
Ejemplo 4 Acido 2-[(4-metil-2-benzoimidazolil)amino]-4-hidroxi-6-metil-5-pirimidinacético (5b)
12
Se preparó L-112787 de acuerdo con el procedimiento usado para (2) en el Ejemplo 1: rendimiento 1%. pf: > 300ºC (DMF). IR (KBr):\upsilon = 3150-2700, 1701, 1638, 1605, 1570, 1419, 1353, 1228, 781 cm^{-1}. Masa exacta: calculada: 313,1175. Encontrada 313,1190. Análisis calculado para C_{15}H_{15}N_{5}O_{3}: C, 57,50; H, 4,83; N, 22,35. Encontrado: C, 53,3; H, 4,5; N, 20,4.
Ejemplo 5 Acido 2-[(5-metil-2-benzoimidazolil)amino]-4-hidroxi-6-metil-5-pirimidinacético (5c)
13
Se preparó L-112788 de acuerdo con el procedimiento usado para (2) en el Ejemplo 1: rendimiento5%. pf: > 300ºC (DMF). IR (KBr):\upsilon = 3200-2700, 1702, 1640, 1602, 1474, 1352, 1295, 1207, 875, 796 cm^{-1}. Masa exacta: calculada: 313,1175. Encontrada 313,1187. Análisis calculado para C_{15}H_{15}N_{5}O_{3}: C, 57,50; H, 4,83; N, 22,35. Encontrado: C, 53,3; H, 4,5; N, 20,4.
Ejemplo 6 Acido 2-[(4,5-dimetil-2-benzoimidazolil)amino]-4-hidroxi-6-metil-5-pirimidinacético (5d)
14
Se preparó L-112789 de acuerdo con el procedimiento usado para (2) en el Ejemplo 1: rendimiento 4%. pf: > 300ºC (DMF). IR (KBr):\upsilon = 3200-2700, 1703, 1627, 1601, 1565, 1342, 1293, 1234, 903, 788 cm^{-1}. Masa exacta: calculada: 327,1331. Encontrada 327,1349.
Ejemplo 7 Acido 2-[(5-nitro-2-benzoimidazolil)amino]-4-hidroxi-6-metil-5-pirimidinacético (5e)
15
Se preparó PNU-181223 de acuerdo con el procedimiento usado para (2) en el Ejemplo 1: rendimiento 16%. pf: > 300ºC (DMF). IR (KBr):\upsilon = 3039, 2882, 1738, 1596, 1465, 1333, 1292, 1182, 876 cm^{-1}. ^{1}H-NMR (CF_{3}CO_{2}D): \delta = 2,62 (s, 3H, CH_{3}), 3,87 (s, 2H, CH_{2}), 7,88 (d, 1H, J = 8 Hz, H_{arom}), 8,45 (d, 1H, J = 8 Hz, H_{arom}), 7,88 (s, 1H, Harom). Análisis calculado para C_{14}H_{12}N_{6}O_{5}: C, 55,2; H, 4,40; N, 23,40. Encontrado: C, 55,4; H, 4,7; N, 22,5.
Ejemplo 8 Acido 2-[(5-fluoro-2-benzoimidazolil)amino]-4-hidroxi-6-metil-5-pirimidinacético (5h)
16
Se preparó L-112790 de acuerdo con el procedimiento usado para (2): rendimiento 3%. pf: > 300ºC (DMF). IR (KBr):\upsilon = 3150-2700, 1625, 1603, 1559, 1484, 1346, 1297, 1145, 790 cm^{-1}. Masa exacta: calculada: 317,0924. Encontrada 317,0939. Análisis calculado para C_{14}H_{12}FN_{5}O_{3}: C, 53,00; H, 3,81: N, 22,07. Encontrado: C, 49,5; H, 4,0; N, 19,9.
Ejemplo 9 Acido 2-(2'-benzotiazolilamino)-4-hidroxi-6-metil-5-pirimidilacético (5k)
17
Una mezcla de 2-aminotiofenol (601,4 mg, 4,80 milimoles) y ácido 2-cianamino-4-hidroxi-6-metil-5-pirimidilacético (1,0 g, 4,80 milimoles) en HCl concentrado (1 ml) y agua (5 ml) se agitó a 100ºC durante 10 h. La mezcla de reacción se enfrió y el precipitado se filtró y se lavó con etanol acuoso. Rendimiento en bruto 1,2 g (contiene impurezas pequeñas de acuerdo con ^{1}H NMR). El sólido en bruto se recristalizó en DMF (\sim150 ml). El producto precipitaba en el refrigerador. Los cristales se trituraron con agua/MeOH y se secaron bajo vacío a 90ºC (rendimiento 604,5 mg, 40%). pf > 400ºC. ^{1}H NMR (CF_{3}COD) d 7,97-7,86 (m, 2H), 8,00-7,54 (m, 4H), 3,90 (s, 3H), 2,66 (s, 3H). Análisis Calculado para C_{14}H_{12}N_{4}O_{3}S\cdot0,25 H_{2}O: C, 51,67; H, 4,03; N, 17,22. Encontrado: C, 51,80: H, 3,90: N, 16,95.
Ejemplo 10 Derivados de benzimidazol-2-il-guanidino: Procedimientos generales para los productos intermedios.
En agua (8 ml), se calentaron a reflujo durante la noche HCl concentrada (3 ml), cianoguanidina (20 milimoles) y el derivado de orto-fenilendiamina (10 milimoles). Aparecía un precipitado después de enfriar, el sólido se filtró y se lavó con agua. Una suspensión del sólido en agua se trató con una solución de NaOH 1M para alcanzar pH 10. A continuación, la solución básica era (pH 6) con una solución acuosa de HCl 1M y el precipitado resultante se filtró para dar el compuesto del título.
Ejemplo 10a Sal de hidrocloruro de 2-guanidino-4-metilbenzimidazol (7a)
18
pf: > 260ºC IR(KBr):\upsilon = 3500-2800, 1616, 1283, 1224, 1159, 963, 764, 729 cm^{-1}. Análisis calculado para C_{9}H_{11}N_{5}, HCl + 1/2 H_{2}O: C, 46,00; H, 5,5; N, 29,8. Encontrado: C, 46,0; H, 5,7: N, 29,7.
Ejemplo 10b Sal de hidrocloruro de 2-guanidino-5-metilbenzimidazol (7b)
19
pf: > 260ºC IR(KBr):\upsilon = 3500-2800, 1667, 1598, 1517, 1487, 1382, 1127, 1037, 802, 782 cm^{-1}. Análisis calculado para C_{9}H_{1}N_{5}, 1/2 HCl: C, 52,00; H, 5,54; N, 33,73. Encontrado: C, 51,6; H, 5,5; N, 34,9.
Ejemplo 10c Sal de hidrocloruro de 2-guanidino-4,5-dimetilbenzimidazol (7c)
20
pf: > 260ºC IR(KBr):\upsilon = 3500-2800, 3361, 1680, 1608, 1573, 1497, 1309, 1270, 1225, 1148, 1054, 791, 748, 723 cm^{-1}. Análisis calculado para C_{10}H_{13}N_{5}, HCl + 1/2 H_{2}O: C, 48,3; H, 6,0; N, 28,2. Encontrado: C, 47,9; H, 5,9; N, 29,5.
Ejemplo 10d Sal de hidrocloruro de 2-guanidino-5,6-diclorobenzimidazol (7d)
21
pf: > 260ºC IR(KBr):\upsilon = 3623, 3496, 3500-2800, 1704, 1622, 1565, 1426, 1280, 1096, 862, 852 cm^{-1}. Análisis calculado para C_{8}H_{7}Cl_{2}N_{5}, HCl: C, 34,20; H, 2,85; N, 24,95. Encontrado: C, 34,2; H, 3,3; N, 23,7.
Ejemplo 10e 2-(2'-Benzotiazolilamino)-4-hidroxi-6-metilpirimidina (8)
22
Se calentaron juntos a 110ºC durante 45 minutos 2-guanidinobenzotiazol (0,384 g, 2 milimoles) y acetoacetonato de etilo (2 ml). Después de enfriar, se añadió etanol y el precipitado resultante se filtró para proporcionar 0,050 g (10%) del compuesto del título. pf > 300ºC. IR(KBr):\upsilon = 3026, 2867, 1644, 1617, 1590, 1546, 1459, 1360, 762, 742, 640 cm^{-1}. Análisis calculado para C_{12}H_{10}N_{4}OS: C, 55,8; H, 3,90; N, 21,69. Encontrado: C, 55,2; H, 4,2; N, 22,2.
Ejemplo 11 Acido 2-[(5,6-dimetil-2-benzoimidazolil)amino]-4-hidroxi-6-fenil-5-pirimidinacético (9)
23
Se mezclaron succinato de dietil-2-benzoílo (2,70 g, 9,7 milimoles) y 2-guanidino-5,6-dimetilbenzimidazol, PNU-10708A (6) (1,0 g, 4,17 milimoles) con algo de EtOH para dar una suspensión. Se añadió etóxido sódico (4,2 ml, 1M) en etanol y el disolvente se evaporó. La mezcla se calentó a 120ºC durante 20 h y la reacción fue seguida mediante PDMS. El producto en bruto se recristalizó en DMF, se filtró y se lavó con acetona y agua. Durante la recristalización el éster se había hidrolizado y el producto obtenido era el ácido correspondientes. ^{1}H NMR (DMSO) \delta 2,25 (s, 6H), 3,20 (s, 2H), 7,09 (s, 2H) y 7,53 (m, 5H).
Ejemplo 12 Acido 2-[(5,6-dimetil-2-benzoimidazolil)amino]-4-hidroxi-6-trifluorometil-5-pirimidinacético (10)
24
Se mezclaron succinato de dietil-2-trifluoroacetilo (0,40 g, 1,15 milimoles) y 2-guanidino-5,6-dimetilbenzimidazol (6) (0,35 g, 1,5 milimoles) con algo de EtOH para dar una suspensión. Se añadió etóxido sódico (1,5 ml, 1M) en etanol y el disolvente se evaporó. La mezcla se calentó a 100ºC durante 4 h, seguido por calentamiento de 1 h a 150ºC. La reacción fue seguida mediante PDMS. El producto en bruto se recristalizó en DMF (5 ml), se filtró y se lavó con acetona y agua. Durante la recristalización el éster se había hidrolizado y el producto obtenido era el ácido correspondientes. Daba 0,23 g como una mezcla de ácido y éster. Se hidrolizaron 50 mg en NaOH (50 ml, 1 M). La solución se solidificó a continuación y el producto precipitado se recogió para dar 30 mg. ^{1}H NMR (DMSO) \delta 2,27 (s, 6H), 3,43 (s, 2H) y 7,18 (s, 2H).
Ejemplo 13 Acido 2-[(5,6-dimetil-2-benzoimidazolil)amino]-4-hidroxi-6-isopropil-5-pirimidinacético (11)
25
Se disolvió 2-guanidino-5,6-dimetil-benzimidazol (6) (1,24 g, 5,17 milimoles) en EtOH y se añadió etóxido (5,2 ml, 1 M) en etanol. La sal formada se filtró y se añadió succinato de dietil-2-isobutirilo (1,86 g, 7,6 milimoles) y el disolvente fue seguido mediante PDMS. El producto en bruto se recristalizó en DMF, se filtró y se lavó con acetona y agua. El producto se hidrolizó en NaOH (50 ml, 1M), se acidificó con HCl y el precipitado se recogió. El producto se recristalizó en DMSO (5 ml), se filtró y se lavó con agua y acetona para dar 54 mg. ^{1}H NMR (DMSO) \delta 1,19 (d, 6H), 2,23 (s, 6H), 3,01 (q, 1H), 3,33 (s, 2H) y 7,09 (s, 2H).
Ejemplo 14 Acetato de metil-2-[(5,6-dimetil-2-benzoimidazolil)amino]-1,4-dimetil-6-oxo-5-pirimidinilo (12) (i) Acido 4-hidroxi-6-metil-5-pirimidinacético
26
Se añadió hidrocloruro de guanidina (4,0 g, 42 milimoles) a etóxido sódico en etanol (60 ml, 1 M) y la solución se agitó durante 10 minutos. Se añadió succinato de dietilacetilo (9,0 g, 42 milimoles) y la solución se sometió a reflujo durante 4 h y a continuación se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua (20 ml) a la mezcla y el producto se filtró y se lavó con agua y EtOH. Rendimiento: 4,2 g (55%). ^{1}H NMR (DMSO) \delta 2,00 (s, 3H) y 3,22 (s, 2H).
(ii) Acetato de metil-2-[(di-(S)-metiltio)carbonimido]-N-metil-4-oxo-6-metil-5-pirimidina
27
Se mezcló ácido 4-hidroxi-6-metil-5-pirimidinacético (1,0 g, 5,5 milimoles) con DMF (150 ml). Se añadió NaOH (6 ml, 20 M) y la mezcla se dejó enfriar y se añadió CS_{2} (10 ml). La mezcla de color rojo oscuro se agitó durante 30 minutos, seguido por la adición de MeI (10 ml). El color cambiaba hasta amarillo y la mezcla se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se sometió a reparto entre agua y cloruro de metileno y la fase orgánica se secó y se evaporó. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice con un gradiente de tolueno:EtOAc (tolueno al 100%-tolueno al 50%). Rendimiento: 75 mg. (4%) ^{1}H NMR (DMSO) \delta 2,18 (s, 3H), 2,58 (s, 6H), 3,41 (s, 3H), 3,50 (s, 2H) y 3,58 (s, 3H).
(iii) Acetato de metil-2-[(5,6-dimetil-2-benzoimidazolil)amino]-1,4-dimetil-6-oxo-5-pirimidinilo (12)
28
Se disolvió acetato de metil-2-[(di-(S)-metiltio)carbonimido]-N-metil-4-oxo-6-metil-5-pirimidina (34 mg, 0,108 milimoles) en DMF (1 ml). Se añadió una solución de 4,5-dimetil-1,2-fenilendiamina (16 mg, 0,117 milimoles) en unas pocas gotas de DMF y la solución se calentó a 100ºC durante 1 h y a 150ºC durante 1 h más. La solución se dejó enfriar y el disolvente se evaporó. El producto se purificó sobre gel de sílice con cloroformo:acetona:ácido fórmico (gradiente 96:3:1-89:10:1). Rendimiento: 19 mg (50%)
Pf: 272-274ºC.
\newpage
Ejemplo 15 Acido 2-{4-metil-6-oxo-2-[(1,5,6-trimetil-2-benzimidazol-2-il)amino]-1,6-dihidro-5-pirimidinil}acético
29
Una suspensión de N,4,5-trimetilfenilen-1,2-diamina (541 mg, 3,6 milimoles) y ácido (2-cianoamino)-4-hidroxi-6-metil-5-pirimidinacético (625 mg, 3,0 milimoles) en HCl acuoso 3N se sometió a reflujo (baño 160ºC) durante 90 minutos. El calentamiento se apagó y la mezcla de reacción se dejó enfriar durante la noche. El sólido blanco que se había formado se aisló mediante filtración, se lavó con agua fría y se secó a vacío sobre P_{2}O_{5}. El sólido blanquecino muy insoluble (213 mg, 21%) se suspendió en una pequeña cantidad de agua y el pH se elevó hasta 7,0 (desde 2,0) mediante la adición de una solución acuosa de NaOH. La mezcla se concentró y se secó dando un sólido pardusco. ^{1}H NMR (DMSO) \delta 2,16 (s, 3H, CH_{3}), 2,27 (s, 3H, CH_{3}), 2,30 (s, 3H, CH_{3}), 3,18 (s, 2H, CH_{2}), 3,58 (s, 3H, N-CH_{3}), 7,12 (s, 1H, CH), 7,26 (s, 1H, CH); ^{13}C NMR (DMSO) \delta 19,9, 28,0, 31,7, 109,1, 115,0, 129,1, 130,6, 153,3, 163,0, 173,0; MS (EI+, [M]^{+}) m/z 341; Análisis Calculado (encontrado) para C_{9}H_{14}N_{2} (incl. 1,7 eq. NaOH): C 50,00 (49,88)%, H 5,00 (5,10)%, N 17,11 (16,90)%.
Actividad biológica Ejemplo 16 Ensayo de dimerización
Se usó un ensayo de extinción de fluorescencia ligeramente modificado descrito previamente por Cunningham BC y otros, 1991, Science 254, 821-825.
La oligomerización del receptor inducida por hormona a través de la formación de un complejo 1:2 con el dominio extracelular de su proteína receptora o de unión (hGHbp) se ha identificado como una primera etapa crítica en la transducción de señales de hGH. La unión de hGH a hGHbp expresada recombinantemente que se ha marcado con un marcador fluorescente, tal como rodamina, da como resultado una señal disminuida. Una molécula pequeña que imita la extinción inducida durante la unión de hGH en este ensayo también puede imitar los efectos biológicos completos de la hormona natural.
Materiales y métodos
Los reaccionantes proteínicos usados en este ensayo se produjeron recombinantemente en E. coli. Estos incluían la hGH, sustancia activa de referencia y una forma modificada de hGHbp. La modificación se usó para facilitar el marcaje y consistía en hGHbpGly_{4}Cys. Esto se denomina en lo sucesivo hGHbp1433. HGHbp1433 se marcó subsiguientemente con rodamina, denominado aquí en lo sucesivo rho-hGHbp.
Resultados
En la figura 3, se muestran los efectos sobre la extinción de fluorescencia en el ensayo de dimerización para hGH y (2). En ambos casos, podían detectarse curvas de respuesta a la dosis claras en experimentos repetidos.
\newpage
Ejemplo 17 Captación de glucosa Materiales y métodos
Cultivo celular. Se establecieron células AT-1 de tumores trasplantables derivados de la aurícula izquierda en cultivos primarios según se describe previamente por Steinhelper M,E y otros, Am. J. Physiol. 259, 1826-1834, 1990.
Transporte de glucosa. El transporte de glucosa se ensayó como se describe por Hundal y otros, Biochem J. 297, 289-295, 1994.
Las células se mantuvieron en DMEM con bajo contenido de glucosa sin suero durante 5 horas antes de la adición de la hormona. Después de la incubación con hormonas durante 60 minutos, si no se indica otra cosa, se enjuagaron monocapas celulares con PBS. La captación de glucosa se cuantificó incubando las células en presencia de 0,1 Ci/ml de ^{3}H-2-desoxiglucosa en PBS durante 4 minutos. La captación no específica se determinó cuantificando la radiactividad asociada con células en presencia de CytochalasinB 20 \muM. La captación de ^{3}H-2-desoxiglucosa se terminó aspirando rápidamente el medio seguido por dos lavados sucesivos con PBS enfriada con hielo. Las células se sometieron a lisis en NaOH 0,5 M y seguido por conteo por centelleo de líquido. Las velocidades de transporte se normalizaron para el contenido de proteína en cada pocillo.
Materiales. Se adquirieron ratones B6D2/F1 hembra de Bomholt G\ring{a}rd, Dinamarca. Las células At-1 fueron proporcionadas por el dr. W. Claycomb, Louisiana State University Medical Center, New Orleans, Louisiana.
MEM de Joklik, MEM de Dulbecko, Pen/Strep y el suero de ternero fetal (FCS) y todo el material de plástico eran de Life Technologies. La colagenasa era de Wortington biochemical Corp. y la tripsina (páncreas de cerdo) de US Biochemical Corp. USA. La ^{3}H-2-desoxi-glucosa era de Du Pont NEN, duMedical Scandinavia, Suecia. La hormona del crecimiento humana, partida Genotropin 68199-51 era de Pharmacia & Upjohn, Suecia. CytochalasinB, la insulina bovina y Wortmannin eran de Sigma.
Resultados
Cuando se incubaban 10 \muM del compuesto (2) durante 1 hora antes de la medida del transporte de glucosa, la sustancia incrementaba el transporte de glucosa en la misma extensión que GH (figura 4A). Cuando se incubaban cardiomiocitos con Wortmannin 1 \muM junto con hGH o el compuesto durante 60 minutos antes de las medidas del transporte, las células tratadas con Wortmannin no respondían con transporte de glucosa incrementado (figura 4B). Esto se debía a una inhibición de una señal generada a partir del receptor inhibiendo el transductor de señal fosfoinositida 3-quinasa (PI 3-quinasa).

Claims (8)

1. Compuestos de la fórmula general (I)
30
en la que
Y-X es >C=X cuando X es NR8, O o S y R2 es H, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono; una cadena lineal o ramificada sustituida con un anillo que tiene 5-12 átomos de carbono y que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos, un anillo que tiene 5-12 átomos de carbono y que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos sustituido con halógeno, -OH, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono, OR10, NR10, R11, NO_{2}, CF_{3}, CN, COR8 y/o COOR8; o
Y-X es >C-X cuando X es H, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono sustituida con halógeno, -OH, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono, OR10, NR10, R11, NO_{2}, CF_{3}, CN, COR8 y/o COOR8, un anillo que tiene 5-12 átomos de carbono y que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos, un anillo que tiene 5-12 átomos de carbono y que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos sustituido con halógeno, -OH, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono, OR10, NR10, R11, NO_{2}, CF_{3}, CN, COR8 y/o COOR8, o X es OR9 o NHR9 y R2 es un enlace con Y;
Z = O, S o NR12;
R1 es H, metilo, propilo, butilo o isoformas de los mismos, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono sustituida con halógeno, -OH, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono, OR10, NR10, R11, NO_{2}, CF_{3}, CN, COR8 y/o COOR8, un anillo que tiene 5-12 átomos de carbono y que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos o un anillo que tiene 5-12 átomos de carbono y que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos sustituido con halógeno, -OH, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono, OR10, NR10, R11, NO_{2}, CF_{3}, CN, COR8 y/o COOR8;
R3 es H, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono sustituida con halógeno, -OH, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono, OR10, NR10, R11, NO_{2}, CF_{3}, CN, COR8 y/o COOR8, un anillo que tiene 5-12 átomos de carbono y que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos o un anillo que tiene 5-12 átomos de carbono y que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos sustituido con halógeno, -OH, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono, OR10, NR10, R11, NO_{2}, CF_{3}, CN, COR8 y/o COOR8, o R3 es OR9 o NHR9;
R4, R5, R6, R7 son H, halógeno, OR10, NR10, R11, NO_{2}, CF_{3}, CN, COR8, COOR8, COONHR8 y/o R3 en cualquier combinación y/o dos R4, R5, R6 o R7 adyacentes forman un anillo carbocíclico o heterocíclico;
R8, R9, R10, R11, R12 y R13 son H, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono, una cadena lineal o ramificada sustituida con un anillo que tiene 5-12 átomos de carbono y que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos, un anillo que tiene 5-12 átomos de carbono y que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos y/o un anillo que tiene 5-12 átomos de carbono y que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos sustituido con halógeno, -OH, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono, OR10, NR10, R11, NO_{2}, CF_{3}, CN, COR8 y/o COOR8 en cualquier combinación.
2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de cualquiera de
ácido 2-[(5,6-dimetil-2-benzoimidazolil)amino]-4-hidroxi-6-metil-5-pirimidinacético (2)
ácido 2-[(5,6-dimetil-2-benzoimidazolil)amino]-4-hidroxi-6-fenil-5-pirimidinacético (9)
ácido 2-[(5,6-dimetil-2-benzoimidazolil)amino]-4-hidroxi-6-trifluorometil-5-pirimidinacético (10)
acetato de metil-2-[(5,6-dimetil-2-benzoimidazolil)amino]-1,4-dimetil-6-oxo-5-pirimidinilo (12)
3. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, para usar como una sustancia terapéutica activa.
4. Compuestos de la fórmula general (I)
31
en la que
Y-X es >C=X cuando X es NR8, O o S y R2 es H, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono; una cadena lineal o ramificada sustituida con un anillo que tiene 5-12 átomos de carbono y que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos, un anillo que tiene 5-12 átomos de carbono y que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos sustituido con halógeno, -OH, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono, OR10, NR10, R11, NO_{2}, CF_{3}, CN, COR8 y/o COOR8; o
Y-X es >C-X cuando X es una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono sustituida con halógeno, -OH, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono; OR10, NR10, R11, NO_{2}, CF_{3}, CN, COR8 y/o COOR8, un anillo que tiene 5-12 átomos de carbono y que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos, un anillo que tiene 5-12 átomos de carbono y que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos sustituido con halógeno, -OH, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono, OR10, NR10, R11, NO_{2}, CF_{3}, CN, COR8 y/o COOR8, o X es OR9 o NHR9 y R2 es un enlace con Y;
Z = O, S o NR12;
R1 es H, metilo, propilo, butilo o isoformas de los mismos, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono sustituida con halógeno, -OH, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono; OR10, NR10, R11, NO_{2}, CF_{3}, CN, COR8 y/o COOR8, un anillo que tiene 5-12 átomos de carbono y que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos o un anillo que tiene 5-12 átomos de carbono y que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos sustituido con halógeno, -OH, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono, OR10, NR10, R11, NO_{2}, CF_{3}, CN, COR8 y/o COOR8;
R3 es H, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono sustituida con halógeno, -OH, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono; OR10, NR10, R11, NO_{2}, CF_{3}, CN, COR8 y/o COOR8, un anillo que tiene 5-12 átomos de carbono y que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos o un anillo que tiene 5-12 átomos de carbono y que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos sustituido con halógeno, -OH, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono; OR10, NR10, R11, NO_{2}, CF_{3}, CN, COR8 y/o COOR8, o R3 es OR9 o NHR9;
R4, R5, R6, R7 son H, halógeno, OR10, NR10, R11, NO_{2}, CF_{3}, CN, COR8, COOR8, COONHR8 y/o R3 en cualquier combinación y/o dos R4, R5, R6 o R7 adyacentes forman un anillo carbocíclico o heterocíclico;
R8, R9, R10, R11, R12 y R13 son H, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono, una cadena lineal o ramificada sustituida con un anillo que tiene 5-12 átomos de carbono y que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos, un anillo que tiene 5-12 átomos de carbono y que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos y/o un anillo que tiene 5-12 átomos de carbono y que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos sustituido con halógeno, -OH, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono, OR10, NR10, R11, NO_{2}, CF_{3}, CN, COR8 y/o COOR8 en cualquier combinación
para usar como una sustancia terapéutica activa en el tratamiento de la deficiencia de la hormona del crecimiento, el síndrome de Turner, la infertilidad, la curación de heridas, la distrofia, la osteoporosis y/o el fallo en la lactancia.
5. Composición farmacéutica que comprende los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, con un portador farmacéuticamente aceptable.
6. Método para la preparación de los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, mediante cualquiera de las siguientes rutas:
a)
hacer reaccionar derivados de cianoamina-pirimidina junto con fenildiaminas o 2-aminotiofenoles o 2-aminofenoles o
b)
hacer reaccionar 2-guanidinobenzoimidazoles junto con acilsuccinato de dietilo.
7. Procedimiento para la preparación de una composición de acuerdo con la reivindicación 6, que comprende la mezcladura del compuesto de fórmula general I y un portador farmacéuticamente aceptable.
8. Uso de compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de medicamentos para el tratamiento de la deficiencia de la hormona del crecimiento, el síndrome de Turner, la infertilidad, la curación de heridas, la distrofia, la osteoporosis y/o el fallo en la lactancia.
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