ES2202053T3 - Ligandos de diazafosfolidina quirales. - Google Patents

Ligandos de diazafosfolidina quirales.

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ES2202053T3 ES00903852T ES00903852T ES2202053T3 ES 2202053 T3 ES2202053 T3 ES 2202053T3 ES 00903852 T ES00903852 T ES 00903852T ES 00903852 T ES00903852 T ES 00903852T ES 2202053 T3 ES2202053 T3 ES 2202053T3
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Abstract

Un compuesto de diazafosfolidina de Fórmula 2 en la que: A y B se seleccionan independientemente de C(R22R23) y C(R22R23)C(R24R25); cada uno de R1, R2, R3, R4, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24 y R25 puede o no puede estar presente y cada uno se puede seleccionar independientemente de H, haluro, -OH, , S-SO2R26 (donde R26 se selecciona de un grupo como el definido para R22, R23, R24 y R25), -SH, , -NO2, -NH2, =O, =S, alquilo, hidroalquilo, carboalquilo, alcoxi, amino, alquenilo, arilo y -CH2Ar (donde Ar es arilo o arilo sustituido), de cadena lineal, cadena ramificada, cíclico, saturado, no saturado, sustituido o no sustituido, que contiene preferiblemente 1 hasta 6 carbonos, o un silano que contiene 1 hasta 6 átomos de silicio; en la que, donde no esté presente un grupo R1, R2, R3, R4, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24 y/o R25, se forma un enlace insaturado; R5 y R17 se seleccionan de H, -NH2, -OH, haluro o un alquilo o arilo sustituido o no sustituido, de cadena lineal o ramificada; R6, R7, R15 y R16 se seleccionan cada uno independientemente de H, haluro, -OH, -SO2, -SH, -NO2, -NH2, alquilo, carboalquilo, alcoxi, alquenilo, arilo y - CH2Ar (donde Ar es arilo o arilo sustituido), de cadena lineal, cadena ramificada, cíclico, saturado, no saturado, sustituido o no sustituido, o un silano que contiene 1 hasta 6 átomos de silicio, R8 y R14 se seleccionan de H, alquilo, carboalquilo, alcoxi, alquenilo, arilo y -CH2Ar (donde Ar es arilo o arilo sustituido) lineal, ramificado, cíclico, saturado, no saturado, sustituido o no sustituido; X es un grupo de unión que contiene 1 hasta 12 átomos; o una de sus sales.

Description

Ligandos de diazafosfolidina quirales.
La invención se refiere a diazafosfolidinas quirales, a métodos para su preparación y a su uso en catalizadores para la catálisis asimétrica de reacciones orgánicas.
Los catalizadores para transformaciones asimétricas son de gran valor en síntesis orgánica. La modificación de un sistema organometálico con un ligando enantioméricamente puro es quizás el medio más eficaz y eficiente para conseguir esto. El más popular de los sistemas declarados hasta la fecha contiene ligandos basados en donantes de fósforo, tales como fosfinas. La combinación de rutenio con el ligando BINAP fue presentada por Akutagawa, S. (Chirality Industry, Edt. A. N. Collins et al., (1992), J. Wiley & Sons, capítulo 17, páginas 325-329).
Muchow, A. et al. (Tet., (1998), vol. 54, páginas 10435-10448) describe el uso de (-)BINAP como ligando para aminación asimétrica de diacetatos alílicos bicíclicos proquirales catalizada con Pd(0).
DuPHOS, 1,2-(fosfolano)bencenos han sido demostrados por Burk et al. (J. Am. Chem. Soc. (1993), vol. 115, páginas 10125-10138 y (1998), vol. 120, páginas 657-663), y son el sujeto de los documentos US 5008457 y US 5559267. Se ha encontrado que tales compuestos son comercialmente útiles, especialmente como catalizadores de hidrogenación cuando se usan en combinación con rutenio o rodio.
Brunel, J. M. et al., (Tet. Lett. (1997), vol. 38, páginas 5971-5974) describen el uso de ligandos de piridina-fosfina para la sustitución alílica catalizada con paladio enantioselectiva. El mismo grupo también ha descrito el uso de diazaoxafosfolidonas, Constantieux, T., et al. (Synlett. (1998), páginas 49-50).
Brunel, J. M. et al., (Tet. Lett. (1998), vol. 39, páginas 2961-2964) describen el uso de un sistema de fósforo pentavalente en forma de óxido de o-hidroxifenil diazafosfolidina. Uno de los compuestos intermedios usados para producir tal compuesto es una hidroxifenil diazafosfolidina. No obstante, este último compuesto no se ensayó como catalizador.
Otras diazafosfolidinas han sido descritas en el artículo de Tye et al., (Chem. Commun., (1997), páginas 1053-1054).
Es un objeto de la presente invención crear nuevos compuestos que tengan propiedades catalíticas mejoradas.
Es también un objeto de la presente invención identificar compuestos que sean capaces de ser producidos por procedimientos aplicables industrialmente.
De acuerdo con esto, un primer aspecto de la invención crea un compuesto químico representado por la Fórmula 2.
Fórmula 2
1
en la que:
A y B se seleccionan independientemente de C(R_{22}R_{23}) y C(R_{22}R_{23})C(R_{24}R_{25}), especialmente CH_{2} o (CH_{2})_{2}, preferiblemente A y B son iguales; cada uno de R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{18}, R_{19}, R_{20}, R_{21}, R_{22}, R_{23}, R_{24}, y R_{25} puede o no puede estar presente y cada uno se puede seleccionar independientemente de H, haluro, -OH, -SO_{2}R_{26} (donde R_{26} se selecciona de un grupo como el definido para R_{22}, R_{23}, R_{24} y R_{25}), -SH, -NO_{2}, -NH_{2}, =O, =S, alquilo, hidroalquilo, carboalquilo, alcoxi, amino, alquenilo, arilo y CH_{2}Ar (donde Ar es arilo o arilo sustituido) de cadena lineal, de cadena ramificada, cíclico, saturado, no saturado, sustituido o no sustituido, que contiene preferiblemente 1 hasta 6 carbonos, más preferiblemente 1 ó 2 carbonos, o un silano que contiene 1 hasta 6 átomos de silicio; en la que donde no esté presente un grupo R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{18}, R_{19}, R_{20}, R_{21}, R_{22}, R_{23}, R_{24} y/o R_{25}, se forma un enlace insaturado; preferiblemente R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son idénticos a R_{21}, R_{20}, R_{19} y R_{18}, respectivamente. Preferiblemente, R_{5} y R_{17} se seleccionan de H, -NH_{2}, -OH, alquilo o arilo, sustituido o no sustituido, de cadena lineal o ramificada, y haluro, preferiblemente el alquilo o arilo es alquilo o arilo de C_{1} hasta C_{6}, siendo más preferiblemente ambos R_{5} y R_{17} el mismo. R_{5} y R_{17} pueden ser especialmente H; R_{6}, R_{7}, R_{15} y R_{16} se seleccionan cada uno independientemente de H, haluro, -OH, -SO_{2}R_{26}, -SH, -NO_{2}, -NH_{2}, alquilo, carboalquilo, alcoxi, alquenilo, arilo y CH_{2}Ar (donde Ar es arilo o arilo sustituido) de cadena lineal, de cadena ramificada, cíclico, saturado, no saturado, sustituido o no sustituido, que contiene preferiblemente 1 hasta 6 carbonos, más preferiblemente 1 ó 2 carbonos, o un silano que contiene 1 hasta 6 átomos de silicio, en la que preferiblemente R_{6} y R_{7} son idénticos a R_{15} y R_{16}, respectivamente; R_{8} y R_{14} se seleccionan de H, alquilo, carboalquilo, alcoxi, alquenilo, arilo y CH_{2}Ar (donde Ar es arilo o arilo sustituido), lineal, ramificado, cíclico, saturado, no saturado, sustituido o no sustituido, que contiene preferiblemente 1 hasta 6 carbonos, siendo especialmente preferido fenilo o fenilo sustituido, siendo R_{8} y R_{14} preferiblemente idénticos;
2
X es un grupo de unión que contiene 1 hasta 12 átomos, siendo seleccionado preferiblemente el grupo de unión de -S-S-, -O-O-, alquilo, carboalquilo, alcoxi, alquenilo y arilo de cadena lineal, cadena ramificada, cíclico, sustituido o no sustituido, conteniendo preferiblemente X 1 hasta 6 átomos de carbono, lo más preferiblemente X es un resto aromático disustituido.
Los compuestos de la invención contienen un entorno quiral que es tanto de estructura rígida como que, cuando está acomplejados a un metal de transición para formar un catalizador, se sitúa en proximidad cercana al centro de reacción metálico. Las dos características parecen justificar las altas inducciones asimétricas observadas por los inventores.
También se ha encontrado que un grupo aromático en R_{8} y R_{14} mejora la selectividad de los compuestos cuando se usan como catalizadores.
Con respecto a la Fórmula 2, los grupos a cada lado del grupo de unión X son preferiblemente idénticos para facilitar la producción más fácil del compuesto ligando.
Preferiblemente, los compuestos de la Fórmula 2 de la invención tienen una Fórmula 4 general:
Fórmula 4
3
Más preferiblemente, los compuestos de este aspecto de la invención tienen una fórmula según la Fórmula 5:
Fórmula 5
4
Durante el uso, los compuestos de la invención se quedan con al menos un ion metálico para formar un compuesto catalítico. De acuerdo con esto, un segundo aspecto de la invención crea un compuesto catalítico que comprende un compuesto según el primer aspecto de la invención quedado a al menos un ion de metal de transición.
Preferiblemente, el ion del metal de transición se selecciona de paladio, rutenio, rodio, tungsteno, níquel, platino, cobre, cobalto, cinc y molibdeno. Los métodos de acomplejamiento usados son los conocidos en la técnica.
Un tercer aspecto de la invención crea una formulación o composición química que comprende o un compuesto según el primer aspecto de la invención o un catalizador según el segundo aspecto de la invención.
Un cuarto aspecto de la invención crea un procedimiento para llevar a cabo una reacción química que comprende hacer reaccionar reaccionantes en presencia de un catalizador según el segundo aspecto de la invención. Preferiblemente, la reacción química es una reacción orgánica de catálisis asimétrica.
Los compuestos y catalizadores de la invención permiten que se produzcan altos niveles de exceso enantiomérico (e.e.) y porcentaje de rendimiento. El exceso enantiomérico se define como (% del enantiómero principal) - (% del enantiómero menor). Un compuesto de alto exceso enantiomérico exhibe preferiblemente un exceso enantiomérico >80%, especialmente >90%. Un compuesto de muy alto e.e. exhibe un e.e >95%.
Preferiblemente, la reacción de catálisis asimétrica es una hidrogenación asimétrica. Esta técnica está demostrada en, por ejemplo, las comunicaciones de Burk et al. (1993, 1998, supra). Un procedimiento de hidrogenación que comprende aportar un sustrato que contiene un doble enlace reducible disuelto en un disolvente inerte junto con un catalizador según el segundo aspecto de la invención, bajo una presión de hidrógeno de al menos 101,3 kPa, agitar la reacción hasta compleción y aislar el producto.
Preferiblemente, el metal en el catalizador es rodio.
La reacción de catálisis asimétrica puede ser una sustitución alílica. Ésta se muestra, por ejemplo, en los trabajos de Constantieux, T. et al. (Synlett (1998), página 49), Hayashi et al. (J. Am. Chem. Soc. (1994), vol. 116, páginas 775-776) y O'Donnell, M.J., et al. (J. Org. Chem., (1997), vol. 2, páginas 3962-3975). De acuerdo con esto, la invención crea un procedimiento para la sustitución alílica que comprende aportar una solución de un sustrato que contiene un grupo lábil alílico apropiado disuelto en un disolvente inerte, junto con un catalizador según el segundo aspecto de la invención (preferiblemente con paladio) y un co-reactivo (preferiblemente un malonato o una amina), y agitar durante un periodo de tiempo hasta que se considere que la reacción está completa y entonces detener la reacción antes de aislar el producto.
La hidroformilación, hidrovinilación y copolimerización asimétricas, también se pueden llevar a cabo por métodos conocidos en la técnica. De acuerdo con esto, la invención crea un procedimiento para la hidroformilación asimétrica que comprende aportar un sustrato que contiene un doble enlace apropiado disuelto en un disolvente inerte junto con un catalizador según el segundo aspecto (preferiblemente con rodio), bajo una presión apropiada de monóxido de carbono e hidrógeno, siendo agitada la solución durante un periodo de tiempo hasta que se considere que la reacción está completa, y después se detiene y se aísla el producto. Basado en el trabajo de Nozaki et al., J. Org. Chem., 1997, 62, 4285.
Otro aspecto crea un procedimiento para la hidrovinilación asimétrica que comprende aportar una solución de un sustrato que contiene un doble enlace apropiado disuelto en un disolvente inerte junto con un catalizador según el segundo aspecto de la invención (preferiblemente con níquel), bajo una presión apropiada de eteno, siendo agitada la solución durante un periodo de tiempo hasta que se considere que la reacción está completa, y después se detiene y se aísla el producto. Basado en el trabajo de Rajanbahu et al., J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, página 459.
Otro aspecto de la invención crea un procedimiento para la copolimerización asimétrica que comprende aportar una solución de un sustrato que contiene un doble enlace apropiado disuelto en un disolvente inerte junto con un catalizador según el segundo aspecto de la invención (preferiblemente con paladio), bajo una presión apropiada de monóxido de carbono y propeno, siendo agitada la solución durante un periodo de tiempo hasta que se considere que la reacción está completa, y después se detiene y se aísla el producto. Basado en el trabajo de Z. Zhang y A. Sen, J. Am. Chem. Soc., 1995, 117, 4455.
Las reacciones de adición conjugada también se pueden llevar a cabo usando los catalizadores de la invención. Tales reacciones están descritas, por ejemplo, en el trabajo de Feringa et al. (Angew. Chem. Int. Ed. Engl., (1997), vol. 36, página 2620). La invención crea por lo tanto un procedimiento de adición de conjugación asimétrica que comprende aportar una solución de una sal de cobre (II) junto con un catalizador según un segundo aspecto de la invención, agitando en un disolvente inerte bajo una atmósfera de nitrógeno, conteniendo el sustrato un doble enlace apropiado y después se añade una fuente apropiada de grupo alquilo (preferiblemente dietilcinc) y se agita la mezcla hasta que se considera que la reacción está completa en cuyo momento se aísla el producto.
Por otra parte, los catalizadores de la invención se pueden usar para hidrosililación asimétrica. Tales procedimientos están descritos en el trabajo de Hayashi et al., (Tet. Lett. (1996), vol. 37, página 4169). La invención crea un procedimiento para la hidrosililación asimétrica que comprende aportar una solución de un sustrato apropiado que contiene un doble enlace reactivo, agitando con un complejo de un catalizador según el segundo aspecto de la invención (preferiblemente con paladio o rodio) y un agente reductor basado en sililo (preferiblemente, H_{3}SiCl o PH_{2}SiH) en un disolvente inerte bajo una atmósfera de nitrógeno hasta que se considere que la reacción está completa, en cuyo momento se aísla el producto.
La invención también incluye productos que tienen altos niveles de e.e. obtenibles mediante los procedimientos según el cuarto aspecto de la invención.
Otro aspecto de la invención crea un procedimiento para producir un compuesto según la Fórmula 2, que comprende las etapas de:
(a) aportar un compuesto que tiene la fórmula X(P(Nme_{2})_{2})_{2}, donde X es como se define previamente;
(b) mezclar con un compuesto de Fórmula 7;
Fórmula 7
5
y
(c) calentar.
Preferiblemente, el componente en la etapa a) tiene la Fórmula 8:
Fórmula 8
6
Preferiblemente, la etapa c) se lleva a cabo poniendo a reflujo, y preferiblemente se puede llevar a cabo bajo nitrógeno. En la etapa b) se puede usar un disolvente orgánico tal como tolueno.
Preferiblemente, se añaden aproximadamente 2 moles de compuesto de Fórmula 7 a cada mol de compuesto 8.
Este procedimiento es relativamente fácil y eficaz en costes comparado con algunos procedimientos de la técnica anterior.
La invención se describirá ahora por medio de ejemplo solamente.
Ejemplo inventivo 2
Preparación de un compuesto de Fórmula 5
A una solución agitada de (S)-2-(fenilamino-metil)pirrolidina (ref. S. Iriuchijima, Synthesis, 1978, 684) (3,99 g, 22,7 mmol) en tolueno seco desgasificado (10 ml), se añadió una solución de 1,2-bis[bis(dimetilamino)-fosfina]benceno (ref. K. Drewelies y H. P. Latascha, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1982, 21, 638) (3,5668 g, 11,3 mmol) en tolueno seco desgasificado (20 ml) y el residuo se lavó con tolueno seco desgasificado (2 x 10 ml). La solución resultante se puso a reflujo durante 72 horas bajo una corriente positiva de nitrógeno. Después se separó el disolvente in vacuo para dar un sólido amarillo claro que se recristalizó en tolueno seco desgasificado (20 ml) para dar el producto de Fórmula 5 como cristales incoloros (4,1522 g, 76%); p.f. 172-174ºC; [\alpha]D -674,2 (c 0,5, CHCl_{3}; ^{1}H NMR, 400 MHz (C_{6}D_{6}) \sigma 1,27-1,38 (m, 2H, CH_{2}), 1,41-1,62 (m, 4H, CH_{2}), 1,63-1,78 (m, 2H, CH_{2}), 2,74 (br.t, J 8,6 Hz, 2H, CH_{2}), 3,05-3,19 (m, 4H, CH_{2}), 3,42-3,55 (m, 2H, CH_{2}), 3,71 (ddd J 2,0, 7,0 y 14,8 Hz, 2H, CH), 6,81 (br.t, J 7,2 Hz, 2H, CH), 6,90 (dt, J 7,2 y 2,0 Hz, 2H, CH), 7,08 (br.d, J 8,1 Hz, 4H, CH), 7,23 (br.t, J 8,0 Hz, 4H, CH), 7,39 (quinteto, 2H, CH); ^{31}P NMR (C_{6}D_{6}) \sigma 101,85; ^{13}C NMR, 100 MHz (C_{6}D_{6}) \sigma 25,95 (d, J_{C-P} 2,3 Hz, CH_{2}), 31,15 (CH_{2}), 52,45 (d, J_{C-P} 14,1 Hz, CH_{2}), 54,56 (d, J_{C-P} 2,0 Hz, CH_{2}), 64,32 (d, J_{C-P} 4,6 Hz, CH_{2}), 115,33 (d, J_{C-P} 6,9 Hz, CH) 118,02 (CH), 129,30 (CH), 126,90 (CH), 129,75 (t, J_{C-P} 6,0 Hz, CH), 147,60 (d, J_{C-P} 9,2 Hz, C), 148,32 (d, J_{C-P} 7,8 Hz, C); m/z (EI) 487 (M+H^{+}, 38%), 486 (M^{+}, 100), 403 (36), 312 (73), 149 (44); Análisis calculado para C_{28}H_{32}N_{4}P_{2} (+ 0,5 C_{7}H_{8}, 1/2 tolueno de cristalización); C 71,04; H, 6,81; N, 10,52. Encontrado: C, 71,00/71,01; H, 6,79/6,81; N, 10,54/10,53.
Ejemplo antecedente 3
Reacción de sustitución alílica con malonato de dimetilo
A una solución del ligando de Fórmula 3
7
(24,6 mg, 0,079 mmol) en diclorometano seco desgasificado (1,0 ml) se añadieron tris(dibencilidinaacetona)dipaladio (0) (18,1 mg, 0,02 mmol) y la solución resultante se agitó durante 15 min., tiempo durante el cual el color cambió desde púrpura a naranja. Después se añadió 1,3-difenil-3-acetoxi-1-propeno, Fórmula 9, (200 mg, 0,79 mmol) como solución en diclorometano seco desgasificado (1,0 ml) seguido por malonato de dimetilo (115 mg, 0,1 ml, 0,87 mmol), N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (176 mg, 0,22 ml, 0,87 mmol) y acetato sódico (1 mg). Después de 3 horas, se diluyó la solución con dietil-éter (10 ml) y se apagó mediante la adición de solución saturada de cloruro amónico (10 ml). La fase acuosa se extrajo con dietil-éter (3 x 10 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se separó el disolvente in vacuo para dar un aceite naranja. La purificación por cromatografía sobre sílice eluyendo con 20% de acetato de etilo/hexano dio el producto de Fórmula 10 como un aceite transparente que solidifica al dejar en reposo (190,2 mg, 74%): ^{1}H NMR, 400 MHz (CDCl_{3}) \sigma 3,52 (s, 3H, CH_{3}), 3,70 (s, 3H, CH_{3}), 3,95 (d, J 10,9 Hz, 1H, CH), 4,26 (dd, J 10,9 y 8,4 Hz, 1H, CH), 6,32 (dd, J 15,8 y 8,4 Hz, 1H, CH), 6,7 (d, J 15,8 Hz, 1H, CH), 7,17-7,34 (m, 10H, aromáticos); ^{13}C NMR, 100 MHz (CDCl_{3}) \sigma 49,13 (CH), 52,37 y 52,54 (CH_{3}), 57,58 (CH), 126,32, 127,11, 127,52, 128,10, 128,42, 128,66, 129,07, 131,77, 136,77, 140,12 (aromáticos y alqueno), 167,71 (C=O), 168,13 (C=O); m/z (Cl) 324 (M^{+}, 19%), 292 (16), 263 (14), 193 (100) y 83 (54). Se determinó que el exceso enantiomérico era 83% (S) por NMR de desplazamiento quiral usando (+)-Eu(hfc)_{3}. El sustrato (Fórmula 10) (20,0 mg) se disolvió en 1,0 ml de CDCl_{3}, y se añadió (+)-Eu(hfc)_{3} (36,8 mg, 0,5 equiv.). La solución se sacudió durante unos pocos segundos, tiempo durante el cual se formó una solución amarillo brillante. El análisis por NMR de esta muestra (400 MHz) dio cuatro singletes en la región de 4,0 ppm. La relación de la señal a 4,24 ppm a la señal a 4,13 ppm es una medida del exceso enantiomérico, siendo la señal a 4,13 ppm el pico principal correspondiente al enantiómero S en el sistema. Todos los datos anteriores están de acuerdo con los valores de la bibliografía (ref. G. Brenchley, M. Fedouloff, M. F. Mahon, K. C. Molloy y M. Wills, Tetrahedron, 1995, 51, 10581).
Fórmula 9
8
Fórmula 10
9
Esto se repitió con un compuesto de Fórmula 5 y dio un producto de 96% de e.e.
Ejemplo antecedente 4
Reacción de sustitución alílica con bencilamina (Fórmula 11)
A una solución de bencilamina (85,7 mg, 0,8 mmol) en THF seco (4 ml) se añadió hidruro sódico (32 mg de una dispersión al 60% en aceite mineral, 0,8 mmol). Después de 2 horas, se separó el disolvente in vacuo y la sal sódica se volvió a suspender en diclorometano seco desgasificado (2,0 ml). Mientras tanto, se añadió tris(dibenciliden-acetona)dipaladio (0) (9,2 mg, 0,01 mmol) a una solución de Fórmula 3 (12,5 mg, 0,04 mmol) en diclorometano seco desgasificado (1,0 ml) y la solución resultante se agitó durante 15 min, tiempo durante el cual el color cambió de púrpura a naranja. Después se añadió 1,3-difenil-3-acetoxi-1-propeno (Fórmula 9) (100,8 mg, 0,4 mmol) como una solución en diclorometano seco desgasificado (1,0 ml) seguido por la suspensión de la sal sódica de bencilamina como se prepara anteriormente. Después de 48 horas, se diluyó la solución con dietil-éter (10 ml) y se apagó por la adición de solución saturada de cloruro amónico (10 ml). La fase acuosa se extrajo con dietil-éter (3 x 10 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se separó el disolvente in vacuo para dar un aceite amarillo. La purificación por cromatografía sobre sílice eluyendo con 20% de acetato de etilo/hexano dio el producto (Fórmula 11) como un aceite transparente (96,4 mg, 81%); ^{1}H NMR, 400 MHz (CDCl_{3}) \sigma 1,75 (br.s, 1H, NH), 3,77 (AB, J 13,4 Hz, 2H, CH_{2}), 4,38 (d, J 7,3 Hz, 1H, CH), 6,29 (dd, J 15,8 y 7,4 Hz, 1H, CH), 6,57 (d, J 15,8 Hz, 1H, CH), 7,14-7,45 (m, 10H, aromáticos); ^{13}C NMR, 100 MHz (CDCl_{3}) \sigma 51,36 (CH_{2}), 64,55 (HC), 126,38, 126,89, 127,26, 127,35, 127,41, 128,13, 128,38, 128,47, 128,58, 130,31, 132,60, 136,93, 140,40, 142,87 (aromáticos y alqueno); m/z (Cl) 299 (M^{+}, 28%), 208 (32), 193 (100), 91 (14). Se determinó que el exceso enantiomérico era 95% (R) por HPLC quiral usando una columna Chiralcel OD, 200:1:0,2 de hexano:isopropanol: dietilamina, 0,5 ml/min, 254 nm, t_{r} para el isómero (R)=41,43, t_{r} para el isómero (S)=47,11. Todos los datos anteriores están de acuerdo con los valores de la bibliografía (ref. P. Von Matt, O. Loiseleur, G. Koch, A. Pfaltz, C. Lefeber, T. Feucht y G. Helmchen, Tetrahedron Asymmetry, 1994, 5, 573).
Fórmula 11
10
Los catalizadores de la invención se pueden usar para otras reacciones. Condiciones típicas son las siguientes:
Hidrogenación asimétrica
La difosfina ESPHOS (Fórmula 5) de la presente invención y la fosfina monodentada SEMI-ESPHOS (Fórmula 3) (ejemplo antecedente) se ensayaron bajo diversas condiciones para determinar su capacidad para efectuar la hidroformilación asimétrica de acetato de vinilo y estireno. Los resultados se resumen en la Tabla 1.
Las reacciones se llevaron a cabo en un miniautoclave equipado con un sistema para la inyección de sustrato o catalizador y para medir la cinética a presión constante. El ligando, [Rh(CO)_{2}(acac)] y disolvente tolueno se colocaron en el autoclave y se lavaron con CO/H_{2} antes e presurizar hasta varios kPa por debajo de la presión de operación. La mezcla se calentó con agitación hasta la temperatura de reacción deseada. Después se introdujo el sustrato por medio de la instalación de inyección de sustrato y se elevó la presión hasta la presión de reacción deseada. Se tardaron casi 90 segundos para estabilizar las condiciones de reacción después de la inyección de sustrato. La presión en el recipiente de lastre unido al recipiente de reacción por medio de un controlador de flujo másico, que medía en gas para mantener la presión constante en el reactor, se controló electrónicamente con el tiempo. Al final de la reacción, se paró el agitador y se enfrió el reactor sumergiéndolo en agua fría. Se analizaron los productos líquidos por GC- FID (cuantitativo) y por GC-MS (cualitativo) usando una columna capilar quiral.
Generalmente hablando, el calentamiento de la fuente de rodio y el ligando de fosfina bajo CO/H_{2} conducía a la rápida formación de la especie catalíticamente activa de forma que cualquier reacción comenzara inmediatamente que se introducía el sustrato, aunque para reacciones a baja presión y temperatura la formación de la especie activa tardó más tiempo conduciendo a un periodo de inducción. Había dos tipos de comportamiento cinético observados normalmente - primero orden con respecto al sustrato y cero orden con respecto al sustrato, y el orden con respecto al sustrato da información sobre la etapa de unión del alqueno:
RhH(CO)_{2} + S 
\hskip2cm
RhH(CO)(S)(L)_{2} + CO
donde L_{2} es un ligando monodentado o uno bidentado y S es el sustrato. Si el equilibrio no cae totalmente hacia la derecha (lo que es normalmente el caso), la reacción será de primer orden con respecto al sustrato; si cae totalmente hacia la derecha será de orden cero. Se produjo una complicación en que, a bajas presiones de CO/H_{2} (800 ó 1000 kPa de CO/H_{2}), la difusión del gas en la fase líquida se volvió determinante de la velocidad. Cuando se producía esto, la cinética podía dar una apariencia engañosa de dependencia de orden 0 en la concentración de sustrato, así como distribuciones de producto engañosas. Hay una explicación sencilla para el cambio en la distribución del producto observada cuando la solución reaccionante está "falta" de CO durante las reacciones de hidroformilación catalizadas por Rh. La primera etapa implica la coordinación de estireno seguida por la transferencia del H unido al rodio reversible para dar las especies de Rh- alquilo de cadena tanto lineal como ramificada que, debido a la reversibilidad de la
11
transferencia del hidrógeno, están en equilibrio.
Ahora, el CO actúa eficazmente como agente "atrapador" para formar la especie Rh-CO-alquilo (de nuevo, la cadena de alquilo tanto lineal como ramificada) que, tras la transferencia de H desde el Rh, se elimina para formar los productos observados, 2- y 3-fenilpropanal. Ahora, si el "atrapamiento" de CO es más rápido o de velocidad comparable a la transferencia reversible de H que conduce al equilibrio de las especies de Rh-alquilo de cadena ramificada y lineal, entonces aumentar la concentración de CO en solución favorecerá el atrapamiento de la especie de Rh-alquilo favorecida cinéticamente (aparentemente la especie de Rh-alquilo ramificado) sobre la especie de Rh-alquilo de cadena lineal (aparentemente) termodinámicamente favorecida. Por el contrario, "privar" a la solución de CO favorecerá la formación de cantidades aumentadas de producto procedente de la especie de Rh-alquilo de cadena lineal termodinámicamente favorecida, conduciendo a una reducción de la relación i:n de aldehído.
Los resultados se resumen en la Tabla 1.
Acetato de vinilo
Los aldehídos ópticamente activos son muy importantes como precursores no sólo en compuestos biológicamente activos sino también para nuevos materiales tales como polímeros biodegradables y cristales líquidos. El ligando ESPHOS ha demostrado enorme potencial para la hidroformilación asimétrica de acetato de vinilo. El aldehído ramificado quiral, 2-acetoxipropanal, es un precursor para la síntesis de Strecker del aminoácido treonina. El producto 2-acetoxipropanal se puede convertir en 2- hidroxipropanal, un compuesto intermedio útil en la síntesis de esteroides, feromonas, antibióticos y péptidos. Tanto la relación de aldehído de cadena ramificada a lineal como los excesos enantioméricos obtenidos usando ESPHOS son comparables con los mejores de todos los resultados vistos en la bibliografía (que usan BINAPHOS y BIHEMPHOS). Que el ESPHOS dé un producto virtualmente racémico a partir de la hidroformilación de estireno (véase más adelante) es algo sorprendente puesto que los ligandos BINAPHOS y BIHEMPHOS dan grandes inducciones durante la hidroformilación tanto del acetato de vinilo como del estireno. No obstante, la inducción asimétrica es normalmente mayor en alquenos heterofuncionalizados tales como acetato de vinilo, presumiblemente debido a la unión adicional del enlace C=O del sustrato al catalizador.
El enantiómero S(-) (síntesis auténtica) es el principal enantiómero observado para el producto 2-acetoxipropanal procedente de las hidroformilaciones catalizadas con ESPHOS, mientras que el ligero exceso de ee observado en una de las hidroformilaciones catalizadas con SEMI-ESPHOS es el enantiómero R. El 2-acetoxi-1-propanol (2Ac1ol) resulta de la hidroformilación secuencial de estireno a 2-acetoxipropanal seguida por hidrogenación, mientras que el 1-acetoxi-2-propanol (1Ac2ol) resulta de la isomerización de 2Ac1ol (producto principal) a 1Ac2ol (producto secundario). También se ha observado que, cuando las muestras de producto (almacenadas en recipientes sellados, en la oscuridad, a temperatura ambiente) se vuelven a analizar después de un par de meses, la relación de 2Ac1ol/1Ac2ol cae considerablemente con relación a la obtenida en el análisis de una mezcla de productos reciente, alcanzando presumiblemente al final una relación de equilibrio. Puesto que la hidrogenación del aldehído no afecta al centro quiral, se puede asegurar que el enantiómero principal en el 2-acetoxi-1-propanol, que resulta de las reacciones de hidroformilación catalizadas con ESPHOS (seguidas por hidrogenación), también es el enantiómero S. No obstante, se pueden sugerir diversos mecanismos para la isomerización del 2-acetoxi-1-propanol a 1-acetoxi-2-propanol, alguno de los cuales invierten el centro quiral y algunos de los cuales no, de forma que no se puede estar seguro, en este momento, de cual es el enantiómero principal en el producto 1-acetoxi-2-propanol. No obstante, hay métodos sencillos disponibles que podrían usarse para averiguar cual es el enantiómero principal para el 1-acetoxi-2-propanol. Por ejemplo, la hidrólisis de una mezcla de productos que contienen grandes cantidades tanto de 1-acetoxi-2-propanol como de 2-acetoxi-1-propanol dará 1,2-propanodiol. Ahora, si ambos acetoxipropanoles son ricos en el enantiómero S, entonces el (S)-1,2-propanodiol será el enantiómero principal, mientras que si el 1-acetoxi-2-propanol se ha formado mediante un procedimiento que implica inversión del centro quiral del 2-acetoxi-1-propanol, entonces se producirán tanto en enantiómero R como el S en grandes cantidades.
El ácido acético (AA) resultará de la descomposición térmica del aldehído lineal esperado 3-acetoxipropanal a propenal (acroleina) y ácido acético.
En el mejor resultado, el acetato de vinilo se hidroformiló empleando el ESPHOS/Rh(CO)_{2} (1:1) durante 5 horas, para dar 99% de conversión con un 90% de rendimiento del aldehído ramificado, 2-acetoxipropanal, con 89% de ee del enantiómero S. Este resultado se podría mejorar mucho si se optimizaran las condiciones de temperatura, presión, relación de CO:H_{2} y relación de ESPHOS:Rh. Como se expresó ya, este resultado en términos de ee y de relación i:n de aldehído es ya competitivo con el mejor trabajo de la bibliografía.
Los catalizadores basados en rodio dan normalmente aldehídos como únicos productos de las reacciones de hidroformilación, especialmente en disolventes apróticos. La formación de algo de producto alcohol de puede deber a la presencia del ácido acético.
Estireno
La hidroformilación de estireno es útil como modelo para las hidroformilaciones asimétricas de compuestos vinilaromáticos en general. La reacción de hidroformilación de compuestos vinilaromáticos conduce en sí misma, tras la oxidación del aldehído, a la síntesis de diversos agentes antiinflamatorios no esteroídicos ópticamente activos, ácidos 2-arilpropiónicos, por ejemplo, (S)-(+)-Ibuprofeno, (S)-(+)-Naproxeno y Suprofeno.
(Tabla pasa a página siguiente)
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Hidroformilación asimétrica
Este procedimiento se aplica a 2,5-dihidrofurano y 101,3 kPa de gases monóxido de carbono e hidrógeno, adaptado del trabajo de Nozaki et al., J. Org. Chem., 1997, 62, 4285. Se añade una solución de 2,5-dihidrofurano (5 mmol) en benceno (1 ml) a una mezcla de [Rh(acac)(CO)_{2}] (0,012 mmol) y ligando (0,05 mmol). El recipiente de reacción se evacua después y se vuelve a llenar con una presión igual de gases hidrógeno y monóxido de carbono hasta una presión total de 101,3 kPa. La solución se agita a 30-40ºC hasta que la reacción se completa, en cuyo momento se purga el recipiente y se aísla y caracteriza el producto por métodos convencionales. En ciertos casos, podría ser necesario usar una presión de hidrógeno y CO mayor, en cuyo caso se emplearía un autoclave de acero.
Hidrovinilación asimétrica
A una solución roja de [Ni(alil)Br]2 (0,0072 mmol) en diclorometano (1,5 ml) se añade una solución de ligando (0,014 mmol) en diclorometano (1,5 ml). La mezcla resultante se combina con Na[[3,5]-(CF_{3})_{2}C_{6}H_{3}]_{4}B] (0,020 mmol) en diclorometano (2 ml), se agita durante 1,5 h a temperatura ambiente y después se filtra a través de un tapón de Celite. Se introdujo etileno exento de oxígeno (101,3 kPa) y se añadió un derivado de estireno (1 mmol) goteando mediante jeringa a -55ºC. La solución resultante se agita a esta temperatura hasta que se completa la reacción. Después de este tiempo, la reacción se apaga mediante la adición de solución de cloruro amónico (exceso) y se extrae el producto, se seca y se separa el disolvente para dar el producto crudo, que se purifica y caracteriza por métodos convencionales. (Adaptado de los datos suplementarios de Rajanbabu et al., J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 459).
Copolimerización asimétrica de monóxido de carbono y alqueno
Se coloca una solución de [Pd(MeCN)_{4}](BF_{4})_{2} (0,045 mmol y ligando (0,045 mmol) en una mezcla 2:1 de CH_{3}NO_{2}/CH_{3}OH (9 ml) en un autoclave de acero o bomba Parr bajo nitrógeno y se carga con propileno (30 g) y monóxido de carbono (10,3425 MPa). La mezcla de reacción se agita a 50ºC durante 24 h, tiempo durante el cual el producto polimérico precipita de la mezcla de reacción. La precipitación se completa mediante la adición de más metanol tras la purga del recipiente de reacción. El producto de analiza usando métodos convencionales. Basado en el trabajo de Zhang, Z. y Sen, A., J. Am. Chem. Soc., 1995, 117, 4455.
Adición conjugada a enonas
Se agita una solución de triflato de cobre (II) (1 mmol) y ligando (2 mmol) en tolueno durante 1 hora a temperatura ambiente, bajo nitrógeno. La solución se enfría después hasta aprox. -30ºC y se añadieron enona (100 mmol) y dietilcinc (110 mmol). Después de 18 horas a -30ºC, se apaga la reacción mediante la adición de exceso de solución de cloruro amónico. El producto se extrae con éter, se seca y se separa el disolvente después de la filtración. El producto se purifica y se caracteriza por métodos convencionales. (Adaptado del trabajo de Feringa et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1997, 36, 2620).
Hidrosililación asimétrica
Este procedimiento es para la hidrosililación de alquenos, aunque debería ser igualmente aplicable a la hidrosililación de cetonas. El ligando (2 mmol) se combina con [PdCl(alilo)]_{2} (1 mmol), sustrato de alqueno (1000 mmol) y tricloruro de sililo (1200 mmol). La mezcla de reacción se agita hasta que se completó la reacción. El producto se purifica por destilación directa de la mezcla de reacción y se caracteriza por métodos convencionales (adaptado del trabajo de Hayashi et al., Tetrahedron Lett., 1996, 37, 4169).

Claims (31)

1. Un compuesto de diazafosfolidina de Fórmula 2
Fórmula 2
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en la que:
A y B se seleccionan independientemente de C(R_{22}R_{23}) y C(R_{22}R_{23})C(R_{24}R_{25});
cada uno de R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{18}, R_{19}, R_{20}, R_{21}, R_{22}, R_{23}, R_{24} y R_{25} puede o no puede estar presente y cada uno se puede seleccionar independientemente de H, haluro, -OH, -SO_{2}R_{26} (donde R_{26} se selecciona de un grupo como el definido para R_{22}, R_{23}, R_{24} y R_{25}), -SH, -NO_{2}, -NH_{2}, =O, =S, alquilo, hidroalquilo, carboalquilo, alcoxi, amino, alquenilo, arilo y -CH_{2}Ar (donde Ar es arilo o arilo sustituido), de cadena lineal, cadena ramificada, cíclico, saturado, no saturado, sustituido o no sustituido, que contiene preferiblemente 1 hasta 6 carbonos, o un silano que contiene 1 hasta 6 átomos de silicio;
en la que, donde no esté presente un grupo R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{18}, R_{19}, R_{20}, R_{21}, R_{22}, R_{23}, R_{24} y/o R_{25}, se forma un enlace insaturado;
R_{5} y R_{17} se seleccionan de H, -NH_{2}, -OH, haluro o un alquilo o arilo sustituido o no sustituido, de cadena lineal o ramificada;
R_{6}, R_{7}, R_{15} y R_{16} se seleccionan cada uno independientemente de H, haluro, -OH, -SO_{2}, -SH, -NO_{2}, -NH_{2}, alquilo, carboalquilo, alcoxi, alquenilo, arilo y - CH_{2}Ar (donde Ar es arilo o arilo sustituido), de cadena lineal, cadena ramificada, cíclico, saturado, no saturado, sustituido o no sustituido, o un silano que contiene 1 hasta 6 átomos de silicio,
R_{8} y R_{14} se seleccionan de H, alquilo, carboalquilo, alcoxi, alquenilo, arilo y -CH_{2}Ar (donde Ar es arilo o arilo sustituido) lineal, ramificado, cíclico, saturado, no saturado, sustituido o no sustituido;
X es un grupo de unión que contiene 1 hasta 12 átomos;
o una de sus sales.
2. Un compuesto de diazafosfolidina según la reivindicación 1, en el que A y B se seleccionan independientemente de CH_{2} y (CH_{2})_{2}.
3. Un compuesto de diazafosfolidina según cualquier reivindicación precedente, en el que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{14}, R_{15}, R_{16}, R_{17}, R_{18}, R_{19}, R_{20}, R_{21}, R_{22}, R_{23}, R_{24}, R_{25} y/o R_{26} independientemente contienen 1 hasta 6 átomos de carbono.
4. Un compuesto de diazafosfolidina según cualquier reivindicación precedente, en el que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son idénticos a R_{21}, R_{20}, R_{19} y R_{18}, respectivamente.
5. Un compuesto de diazafosfolidina según cualquier reivindicación precedente, en el que R_{5} y R_{17} son los mismos.
6. Un compuesto de diazafosfolidina según la reivindicación 5, en el que R_{5} y R_{17} son cada uno H.
7. Un compuesto de diazafosfolidina según cualquier reivindicación precedente, en el que R_{6} y R_{7} son idénticos a R_{15} y R_{16}, respectivamente.
8. Un compuesto de diazafosfolidina según cualquier reivindicación precedente, en el que R_{8} y/o R_{14} son fenilo o fenilo sustituido.
9. Un compuesto de diazafosfolidina según cualquier reivindicación precedente, en el que R_{8} y R_{14} son idénticos.
10. Un compuesto de diazafosfolidina según cualquier reivindicación precedente, en el que X se selecciona de -S-S-, -O-O-, alquilo, carboalquilo, alcoxi, alquenilo y arilo de cadena lineal, cadena ramificada, cíclico, sustituido o no sustituido.
11. Un compuesto de diazafosfolidina según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 de Fórmula 4:
Fórmula 4
14
12. Un compuesto de diazafosfolidina según la reivindicación 11 de Fórmula 5:
Fórmula 5
15
13. Un compuesto de diazafosfolidina según cualquier reivindicación precedente quelado a al menos un ion de metal de transición.
14. Un compuesto de diazafosfolidina según la reivindicación 13, en el que el metal de transición se selecciona de paladio, rutenio, rodio, tungsteno, níquel, platino, cobre, cobalto, cinc y molibdeno.
15. Una formulación o composición química que comprende un compuesto de diazafosfolidina según cualquier reivindicación precedente.
16. El uso de un compuesto de diazafosfolidina según la reivindicación 13 o la reivindicación 14 como catalizador.
17. Un procedimiento para llevar a cabo una reacción química que comprende hacer reaccionar dos o más reaccionantes en presencia de un compuesto de diazafosfolidina según la reivindicación 13 o la reivindicación 14.
18. Un procedimiento según la reivindicación 17, en el que la reacción química es una reacción de catálisis asimétrica orgánica.
19. Un procedimiento según la reivindicación 18, en el que la reacción química es hidrogenación asimétrica.
20. Un procedimiento según la reivindicación 18, en el que el ion metálico quelado al compuesto de diazafosfolidina es rodio.
21. Un procedimiento según la reivindicación 18, en el que la reacción química es hidroformilación asimétrica.
22. Procedimiento según la reivindicación 21, en el que el compuesto de diazafosfolidina es como se define en la reivindicación 12.
23. Procedimiento según la reivindicación 21 o la reivindicación 22, en el que el ion metálico quelado al compuesto de diazafosfolidina es rodio.
24. Procedimiento según la reivindicación 18, en el que la reacción química es hidrovinilación asimétrica.
25. Procedimiento según la reivindicación 24, en el que el ion metálico quelado al compuesto de diazafosfolidina es níquel.
26. Procedimiento según la reivindicación 18, en el que la reacción asimétrica es copolimerización asimétrica.
27. Procedimiento según la reivindicación 26, en el que el ion metálico quelado al compuesto de diazafosfolidina es paladio.
28. Procedimiento según la reivindicación 17, en el que la reacción es una reacción de adición conjugada.
29. Procedimiento según la reivindicación 18, en el que la reacción asimétrica es hidrosililación asimétrica.
30. Procedimiento según la reivindicación 29, en el que el ion metálico conjugado al compuesto de diazafosfolidina es paladio o rodio.
31 Un procedimiento para producir un compuesto de diazafosfolidina de Fórmula 2:
Fórmula 2
16
como se define en la reivindicación 1, que comprende las etapas de:
a) aportar un compuesto que tenga la fórmula X(P(NMe2)_{2})_{2})_{2}, donde X es como se define en la reivindicación 1;
b) mezclar con un compuesto de Fórmula 7;
\newpage
Fórmula 7
17
y
c) calentar.
32. Un procedimiento según la reivindicación 31, en el que el componente en la etapa a) tiene la Fórmula 8:
Fórmula 8
18
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