ES2202178T3 - Complejo de calcio y fosforo que contiene derivados de etilenodiamina. - Google Patents
Complejo de calcio y fosforo que contiene derivados de etilenodiamina.Info
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Abstract
Complejo de calcio de [[(4R)-4-[bis[(carboxi-.kappa.O)metil]amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxi.kappa.O)-metil]-1-[(4,4-difenilciclohexil)o xi]-ácido 1-hidroxi-2-oxa-6, 9-diaza-1-fosfaundecan-11-ílico-kappa-N6,kappa.-N9,kappa.011]1-oxidato(6-)]-hexahidrógeno, (MS-325), o una sal del mismo con un catión fisiológicamente compatible, exento esencialmente en cada caso de Gd-MS-325.
Description
Complejo de calcio y fósforo que contiene
derivados de etilenodiamina.
La invención se refiere al asunto que se describe
en las reivindicaciones, es decir, al complejo de calcio de
[[(4R)-4-[bis[(carboxi-.kappa.O)metil]amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxi.kappa.O)metil]-1-[(4,4-difenilciclohexil)oxi]-ácido
1-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-1-fosfaundecan-11-ílico-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1-oxidato-(6-)]-, hexahidrógeno, sus sales, y agentes farmacéuticos que contienen estos complejos, para la producción de agentes para reducir los efectos que son causados por metales pesados así como procesos para su producción.
1-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-1-fosfaundecan-11-ílico-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1-oxidato-(6-)]-, hexahidrógeno, sus sales, y agentes farmacéuticos que contienen estos complejos, para la producción de agentes para reducir los efectos que son causados por metales pesados así como procesos para su producción.
En medicina, se utilizan compuestos complejos en
particular para el tratamiento de envenenamientos por metales
pesados, el exceso patológico de hierro, y para la producción de
agentes farmacéuticos para el diagnóstico por imagen.
El documento EP 71564 describe, entre otras
cosas, la sal de meglumina del complejo de gadolinio (III) del ácido
dietilenotriaminapentaacético (DTPA) como un medio de contraste
para la tomografía NMR. Una preparación que contiene este complejo
fue aprobada mundialmente como el primer medio de contraste NMR bajo
el nombre Magnevist®. Este medio de contraste se dispersa
extracelularmente después de administración intravenosa y se
elimina por vía renal por secreción glomerular. No se observa
virtualmente paso alguno de las membranas celulares intactas.
Magnevist® es especialmente adecuado para la visualización de áreas
patológicas (v.g., inflamaciones, tumores).
Compuestos que contienen DTPA o
Ca-DTPA se utilizan adicionalmente en clínica en el
caso de envenenamientos por metales.
Por consiguiente, existe necesidad de agentes que
reduzcan los efectos que son causados por metales pesados.
El objeto de la invención es proporcionar dichos
compuestos y agentes así como proporcionar un proceso para su
producción. La consecución de este objeto se logra por la presente
invención.
La memoria descriptiva expuesta al público WO
96/23526 describe el uso de
gadolinato(3-).[[(4R)-4-[bis-[(carboxi-.kappa.O)metil]amino-.kappa.N]-6,9-bis-[(carboxi-.kappa.O)metil]-1-[(4,4-difenilciclohexil)oxi]-ácido
1-hidroxi-2-
oxa-6,9-diaza-1-fosfaundecan-11-ílico.-kappa.N6,.kappa.N9,kappa.011]1-oxidato(6-)]-trihidrógeno, al que se hace referencia también como Gd-MS-325, como un agente para el dominio sanguíneo. Gd-MS-325 se caracteriza porque se fija a la seroalbúmina humana (HSA) y por consiguiente queda retenido en el espacio intravascular. La producción de una formulación de Gd-MS-325 se describe también en el documento WO 96/23526. Así, el Ejemplo 10, se describe la producción de una solución 200 mmol de Gd-MS-325 (sal de meglumina) con un 5% de exceso del agente complejante MS-325. La adición de sales de calcio a la formulación se reivindica en la reivindicación 101, pero no se describe específicamente en el texto y en los ejemplos.
oxa-6,9-diaza-1-fosfaundecan-11-ílico.-kappa.N6,.kappa.N9,kappa.011]1-oxidato(6-)]-trihidrógeno, al que se hace referencia también como Gd-MS-325, como un agente para el dominio sanguíneo. Gd-MS-325 se caracteriza porque se fija a la seroalbúmina humana (HSA) y por consiguiente queda retenido en el espacio intravascular. La producción de una formulación de Gd-MS-325 se describe también en el documento WO 96/23526. Así, el Ejemplo 10, se describe la producción de una solución 200 mmol de Gd-MS-325 (sal de meglumina) con un 5% de exceso del agente complejante MS-325. La adición de sales de calcio a la formulación se reivindica en la reivindicación 101, pero no se describe específicamente en el texto y en los ejemplos.
WO 96/23526 describe la producción de una
formulación de Gd-MS-325 con 5% de
exceso del agente complejante MS-325 (Ejemplo 10).
El intento de producir el complejo
Ca-MS-325 en esta formulación no
tuvo éxito (véanse Ensayos I-III).
Se realizó un intento para complejar el 5% de
exceso del agente complejante con hidróxido de Ca o carbonato de Ca
in situ. En este caso, se produjo turbidez, especialmente en
el caso de grandes lotes (1-10 l). Un análisis AAS
de este material turbio arrojo el resultado de que en este
contexto, se trata de un componente que contiene Gd. (Durante el
proceso de formación del complejo, MS-325 forma
probablemente un producto intermedio cinéticamente preferido, que da
como resultado turbidez debido a su escasa solubilidad. Existen
probablemente complejos de Ca de ésteres de fosfato. El hecho de
que se trata de un producto intermedio producido cinéticamente se
confirma porque si dicha solución turbia se mantiene a reflujo
durante 48 horas, el precipitado se disuelve. y se produce una
solución clara). Adicionalmente, utilizando HPLC, se observa ya una
descomposición parcial. Debido a la turbidez que debe separarse por
filtración, cuya intensidad depende parcialmente de la rapidez con
que se añade el calcio a la solución, no se obtienen contenidos
reproducibles de Ca-MS-325 y
Gd-MS-325 en la formulación. Por
tanto, este procedimiento para la producción galénica de tales
formulaciones farmacéuticas es definitivamente inaceptable.
Por esta razón, el objeto también fue
proporcionar una formulación de
Gd-MS-325 que corresponde a los
requerimientos galénicos, es decir, entre otras cosas, que no es
turbia. Este objeto se consigue por la presente invención.
Se ha encontrado que el objeto arriba mencionado
se logra por la producción separada del complejo de Ca del ligando
MS-325 esencialmente exento de quelatos de
MS-325 de metales que tengan uso en formación de
imágenes diagnósticas, v.g., metales paramagnéticos y aquéllos que
son adecuados para imágenes por rayos X o por ultrasonidos, a
saber, los de números atómicos 21-29, 42, 44,
57-83, y de metales radiactivos, v.g., Tc, Re, Co,
Cu, Au, Ag, Pb, Bi, In, Ga, o, en general, para formación de
imágenes ultravioleta/visible/infrarroja, cualquier quelato
metálico, (denominados colectivamente "metales de formación de
imagen"). (Véase el documento WO 96/23.526). Después de ello,
tiene lugar la adición subsiguiente a la solución, v.g., de
Gd-MS-325. Esto se muestra, v.g., en
los Ejemplos 14-29, en los cuales se produce en
todos los casos una solución transparente, no turbia.
Las formulaciones que se producen de este modo
presentan también datos analíticos constantes y reproducibles en el
caso de lotes grandes. Adicionalmente, tienen una mejor
compatibilidad, una excreción más completa de los metales y mejores
propiedades en el sistema cardiovascular que la formulación original
de Gd-MS-325.
La invención se refiere por consiguiente al
complejo con calcio de
[[(4R)-4-[bis[(carboxi.kappa.O)metil]amino-kappa.N]-6,9-bis[(carboxi-.kappa.O)metil]-1-[(4,4-difen-ilciclohexil)oxi]-ácido
1-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-1-fosfaundecan-11-ílico-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1-oxidato(6-)]-,
hexahidrógeno, su producción y las sales de estos complejos con
cationes inorgánicos y/u orgánicos fisiológicamente compatibles,
tales como, v.g., sodio, calcio, potasio, meglumina, etanolamina,
dietanolamina, morfolina, glucamina, dimetilglucamina, lisina,
arginina y/u ornitina, y las formulaciones galénicas con
Gd-MS-325 que se producen de este
modo.
La invención se refiere adicionalmente al uso de
Ca-MS-325 y sus sales para la
producción de agentes farmacéuticos, especialmente como un antídoto
contra envenenamientos por metales pesados.
El agente complejante se convierte en el complejo
de calcio (Ca-MS-325) por reacción
con solución de hidróxido de calcio, óxido de calcio, carbonato de
calcio o bicarbonato de calcio. A continuación, si se desea, los
átomos de hidrógeno ácido de los grupos ácidos existentes se
sustituyen por cationes de bases inorgánicas y/u orgánicas o
aminoácidos.
En este caso, la neutralización tiene lugar con
ayuda de bases inorgánicas (v.g. hidróxidos, carbonatos o
bicarbonatos) de, v.g. sodio, potasio, litio o calcio y/o bases
orgánicas, tales como, entre otras, aminas primarias, secundarias y
terciarias, tales como, v.g., etanol-amina,
glucamina, N-metil- y
N,N-dimetilglucamina, así como aminoácidos básicos,
tales como, v.g., lisina, arginina y ornitina.
Dado que el complejo de Ca contiene cuatro grupos
ácidos libres, puede ser aconsejable producir sales mixtas neutras
que contengan como iones de carga opuesta cationes tanto
inorgánicos como orgánicos.
Esto puede suceder, por ejemplo, por la reacción
de Ca-MS-325 en solución acuosa con
el óxido o la sal del metal deseado y, opcionalmente, la cantidad
de una base inorgánica u orgánica que se requiera para la
neutralización, aislándose y purificándose opcionalmente la sal
compleja que se forma. La secuencia de la adición de base puede ser
arbitraria.
La producción de las formulaciones de
Gd-MS-325 de acuerdo con la
invención tiene lugar por disolución en medio acuoso de los
compuestos complejos de calcio de acuerdo con la invención junto
con Gd-MS-325 - opcionalmente con
incorporación de los aditivos que se utilizan habitualmente en las
formulaciones galénicas - y esterilización opcional subsiguiente de
la solución. Puede ser también ventajoso producir la última por
reacción de los compuestos complejos de calcio de acuerdo con la
invención con el agente complejante MS-325 libre y
la cantidad estequiométrica de óxido o sal de gadolinio y la
cantidad de una base inorgánica u orgánica en medio acuoso que se
requiera para la neutralización del complejo de gadolinio. Aditivos
adecuados son, por ejemplo, tampones fisiológicamente inocuos
(tales como, por ejemplo, trometamina), electrólitos (tales como,
por ejemplo, cloruro de sodio) y antioxidantes (tales como, por
ejemplo, ácido ascórbico).
Los agentes farmacéuticos de acuerdo con la
invención contienen 1 \mumol/l - 1 mol/l de la sal compleja de
Gd, preferiblemente 0,5 mmol/l - 500 mmol/l y
0,05-15 mol %, preferiblemente 0,5-5
mol %, de Ca-MS-325, y se dosifican
generalmente en cantidades de 0,005-2 mmol/kg de
peso corporal, preferiblemente 50 \mumol/kg - 500 \mumol/kg.
Los ejemplos siguientes se utilizan para una
explicación más detallada del objeto de la invención.
Se añaden 181,25 g (0,5 mol) de óxido de
gadolinio, 815,35 g (1,05 mol/95% de contenido (expresado en peso)
de MS-325 (ligando) y 683,25 g (3,5 mol) de
N-metilglucamina a 3500 ml de agua desionizada, y se
añaden luego 3,70 g (50 mmol) de hidróxido de calcio. Se agita
durante 6 horas a 95ºC. Se forma una solución turbia. Después de
enfriar, la solución se completa con agua desionizada hasta un
volumen de 5000 ml y se separa luego del material turbio por
filtración (filtro de 2\mu).
El precipitado causante de la turbidez se seca a
vacío (60ºC) (rendimiento: 2,86 g) y se disuelve en ácido
nítrico/peróxido de hidrógeno (microondas) para análisis AAS. Se
encontró un contenido de Gd de 8,1% (con relación al sólido).
\newpage
Se añaden 181,25 g (0,5 mol) de óxido de
gadolinio, 815,35 g (1,05 mol/aproximadamente 95% de contenido)
(expresado en peso) de MS-325 (ligando) y 683,25 g
(3,5 mol) de N-metilglucamina a 3500 ml de agua
desionizada, y se añaden luego 5,00 g (50 mmol) de carbonato de
calcio. Se agita durante 6 horas a 95ºC. Se forma una solución
turbia opaca. Después de enfriar, se completa con agua desionizada
hasta un volumen total de 5000 ml, y se separa luego del material
turbio por filtración (filtro de 2 \mu). El precipitado causante
de la turbidez que se separa por filtración se seca (60ºC a vacío),
rendimiento: 3,14 g. (Para el análisis AAS, se disuelve en ácido
nítrico/peróxido de hidrógeno (microondas)). Se encontró un
contenido de Gd de 9,6% (con relación al sólido).
Se añaden 18,12 g (50 mmol) de óxido de
gadolinio, 81,54 g (105 mol/aproximadamente 95% de contenido
(expresado en peso) de ligando MS-325 y 68,3 g (350
mmol) de N-metilglucamina a 350 ml de agua
desionizada, y se añaden luego 0,37 g (5 mmol) de hidróxido de
calcio. Se calienta a reflujo durante 48 horas (en este caso, la
solución incolora inicialmente turbia se aclara lentamente/color
amarillo claro), se deja enfriar y se completa con agua desionizada
hasta un volumen total de 500 ml. La solución de color amarillo
claro se filtra y se analiza por HPLC. El contenido de
Gd-MS-325 se determinó con el método
100% (patrón externo: Gd-MS-325
purificado por HPLC). Se produjo un contenido de 96,3%. El bajo
contenido y la coloración amarilla indican descomposición.
Para comparación: Contenido después de HPLC/95ºC
(6 horas: 98,9%.
Se disuelven 10,0 g (12,88 mmol/contenido 95%
(expresado en peso)) de ligando MS-325, 0,954 g
(12,88 mmol) de hidróxido de calcio y 1,546 g (38,64 mmol) de
hidróxido de sodio en 2000 ml de agua desionizada y se agita durante
5 horas a 95ºC. Se deja enfriar, y se añaden 0,515 g (12,88 mmol)
más de hidróxido de sodio, se filtra con un filtro de 2 \mu y el
producto del título se aísla del filtrado por liofilización en
forma de un polvo incoloro amorfo.
Rendimiento: 12,40 g (cuantitativo) de contenido
de agua: 10,3%
Análisis elemental (con relación a sustancia
anhidra):
Calc.: C 45,89/H 4,43/N 4,87/Ca 4,64/Na 10,65/P
3,59
Enc.: C, 46,01/H 4,52/N 4,99/Ca 4,53/Na 10,77/P
3,70
Se disuelven 10,0 g (12,88 mmol/contenido 95%
(expresado en peso)) de ligando MS-325, 2,578 g
(25,76 mmol) de carbonato de calcio y 0,515 g (12,88 mmol) de
hidróxido de sodio en 2000 ml de agua desionizada y se agita durante
5 horas a 95ºC. Se deja enfriar, y se añaden 0,515 g (12,88 mmol)
más de hidróxido de sodio, se filtra con un filtro de 2 \mu, y se
aísla el producto del título del filtrado por liofilización como un
polvo amorfo incoloro.
Rendimiento: 12,25 g (cuantitativo), contenido de
agua: 9,8%
Análisis elemental (referido a sustancia
anhidra).
Calc.: C 46,21/H 4,47/N 4,90/Ca 9,34/Na 5,36/P
3,61
Enc.: C 46,32/H 4,55/N 5,00/Ca 9,22/Na 5,45/P
3,73
Se disuelven 10,0 g (12,88 mmol/contenido 95%
(expresado en peso)) de ligando MS-325, 3,867 g
(38,64 mmol) de carbonato de calcio en 200 ml de agua desionizada y
se agita durante 5 horas a 95ºC. Se deja enfriar, se filtra con un
filtro de 2 \mu, y el producto del título se aísla del filtrado
por liofilización como un polvo amorfo incoloro.
Rendimiento: 11,91 g (cuantitativo), contenido de
agua: 7,9%
Análisis elemental (referido a sustancia
anhidra):
Calc.: C 46,53/H 4,50/N 4,93/Ca 14,11/P 3,64
Enc.: C 46,41/H 4,61/N 5,02/Ca 14,22/P 3,75
Se disuelven 10,0 g (12,88 mmol/contenido 95%
(expresado en peso)) de ligando MS-325, 1,288 g
(12,88 mmol) de carbonato de calcio y 8,80 g (45,08 mmol) de
meglumina en 2000 ml de agua desionizada y se agita durante 5 horas
a 95ºC. Se deja enfriar, y se añaden 1,257 g (6,44 mmol) más de
meglumina, se filtra con un filtro de 2 \mu, y se aísla el
producto del título del filtrado por liofilización como un polvo
incoloro amorfo.
Rendimiento: 22,27 g (cuantitativo), contenido de
agua: 10,0%
Análisis elemental (referido a sustancia
anhidra):
Calc.: C 47,07/H 7,12/N 6,30/Ca 2,57/P 1,99
Enc.: C 47,20/H 7,21/N 6,43/Ca 2,69/P 2,10
Se disuelven 10,0 g (12,88 mmol/contenido 95%
(expresado en peso)) de ligando MS-325, 1,91 g
(25,76 mmol) de hidróxido de calcio y 3,77 g (19,32 mmol) de
meglumina en 200 ml de agua desionizada y se agita durante 5 horas a
95ºC. Se deja enfriar, se añaden 1,257 g (6,44 mmol) más de
meglumina, se filtra con un filtro de 2 \mu, y el producto del
título se aísla del filtrado por liofilización como un polvo
incoloro amorfo.
Rendimiento: 17,06 g (cuantitativo), contenido de
agua: 9,1%
Análisis elemental (referido a sustancia
anhidra):
Calc.: C 46,88/H 6,19/N 5,82/Ca 6,66/P 2,57
Enc.: C 47,01/H 6,29/N 5,93/Ca 6,58/P 2,69
Se disuelven 10,0 g (12,88 mmol) de contenido 95%
(expresado en peso) de ligando MS-325 y 1,91 g
(25,76 mmol) de hidróxido de calcio en 200 ml de agua desionizada y
se agita durante 5 horas a 95ºC. Se deja enfriar, se filtra con un
filtro de 2 \mu, y el producto del título se aísla del filtrado
por liofilización como un polvo incoloro amorfo.
Rendimiento: 11,30 g (cuantitativo), contenido de
agua: 7,3%
Análisis elemental (referido a sustancia
anhidra):
Calc.: C 51,09/H 5,46/N 5,42/Ca 5,17/P 3,99
Enc.: C 51,21/H 5,55/N 5,53/Ca 5,08/P 4,10
Se añaden 10 g (12,88 mmol) de
MS-325 y 0,954 g (12,88 mmol) de hidróxido de calcio
a 100 ml de agua, y se añaden 1,55 g (38,64 mmol) de hidróxido de
sodio. Se calienta durante 5 horas a 80ºC. Se enfría a 10ºC y se
ajusta a pH 2,5 con ácido clorhídrico acuoso al 10%. A continuación
se añaden 200 ml de isopropanol, y se enfría a 0ºC. Se precipita
durante 3 horas a 0ºC, y se separa luego por filtración del
precipitado depositado. El precipitado que se separa por filtración
se lava dos veces con 50 ml de etanol y dos veces con 100 ml de
dietil-éter, después de lo cual se seca a vacío.
Rendimiento: 8,76 g (87% del teórico) de un polvo
incoloro cristalino.
Contenido de agua: 7,6%; análisis elemental
(referido a sustancia anhidra):
Calc.: C 51,09/H 5,46/N 5,42/Ca 5,17/P 3,99
Enc.: C 50,87/H 5,64/N 5,28/Ca 5,01/P 3,72
Se disuelven 10,0 g (12,88 mmol/contenido 95%
(expresado en peso)) de ligando MS-325, 1,288 g
(12,88 mmol) de carbonato de calcio y 1,03 g (25,76 mmol) de
hidróxido de sodio en 200 ml de agua desionizada y se agita durante
5 horas a 95ºC. Se deja enfriar, se filtra con un filtro de 2
\mu, y el producto del título se aísla del filtrado por
liofilización como un polvo incoloro amorfo.
Rendimiento: 11,70 g (cuantitativo), contenido de
agua: 9,8%
Análisis elemental (referido a sustancia
anhidra):
Calc.: C 48,35/H 4,92/N 5,13/Ca 4,89/Na 5,61/P
3,78
Enc.: C 48,49/H 5,01/N 5,24/Ca 5,00/Na 5,50/P
3,90
Se disuelven 10,0 g (12,88 mmol/contenido 95%
(expresado en peso)) de ligando MS-325, 0,954 g
(12,88 mmol) de hidróxido de calcio y 1,546 g (38,64 mmol) de
hidróxido de sodio en 200 ml de agua desionizada y se agita durante
5 horas a 95ºC. Se deja enfriar, se filtra con un filtro de 2
\mu, y el producto del título se aísla del filtrado por
liofilización como un polvo amorfo incoloro.
Rendimiento: 12,14 g (cuantitativo), contenido de
agua: 10,7%
Análisis elemental (referido a sustancia
anhidra):
Calc.: C 47,09/H 4,67/N 4,99/Ca 4,76/Na 8,19/P
3,68
Enc.: C 47,22/H 4,78/N 5,12/Ca 4,70/Na 8,27/P
3,80
Se disuelven 10,0 g (12,88 mmol/contenido 95%
(expresado en peso)) de ligando MS-325, 0,954 g
(12,88 mmol) de hidróxido de calcio y 5,03 g (25,76 mmol) de
meglumina en 200 ml de agua desionizada y se agita durante 5 horas a
95ºC. Se deja enfriar, se filtra con un filtro de 2 \mu, y el
producto del título se aísla del filtrado por liofilización como un
polvo amorfo incoloro.
Rendimiento: 17,22 g (cuantitativo), contenido de
agua: 12,8%
Análisis elemental (referido a sustancia
anhidra):
Calc.: C 48,41/H 6,57/N 6,01/Ca 3,44/P 2,66
Enc.: C 48,28/H 6,69/N 6,12/Ca 3,52/P 2,77
Se disuelven 10,0 g (12,88 mmol/contenido 95%
(expresado en peso)) de ligando MS-325, 1,288 g
(12,88 mmol) de carbonato de calcio y 7,54 g (38,64 mmol) de
meglumina en 200 ml de agua desionizada y se agita durante 5 horas a
95ºC. Se deja enfriar, se filtra con un filtro de 2 \mu, y el
producto del título se aísla del filtrado por liofilización como un
polvo amorfo incoloro.
Rendimiento: 19,70 g (cuantitativo), contenido de
agua: 11,0%
Análisis elemental (referido a sustancia
anhidra):
Calc.: C 47,64/H 6,89/N 6,17/Ca 2,94/P 2,28
Enc.: C 47,80/H 6,97/N 6,28/Ca 3,00/P 2,40
Se disuelven 10,0 g (12,88 mmol/contenido 95%
(expresado en peso)) de ligando MS-325, 1,288 g
(12,88 mmol) de carbonato de calcio y 1,546 g (38,64 mmol) de
hidróxido de sodio en 200 ml de agua desionizada y se agita durante
5 horas a 95ºC. Se deja enfriar y se ajusta a pH 7,4 por adición de
una solución acuosa al 5% de hidróxido de sodio. Se filtra, y se
aísla el compuesto del título por liofilización.
Rendimiento: 12,01 g (cuantitativo) de un polvo
incoloro, contenido de agua: 8,6%
Análisis elemental (referido a sustancia anhidra)
calculado como sal 3,5 de sodio
Calc.: C 46,68/H 4,55/N 4,93/Ca 4,70/Na 9,44/P
3,63
Enc.: C 46,61/H 4,43/N 5,02/Ca 4,81/Na 9,51/P
3,71
Se disuelven 10,0 g (12,88 mmol/contenido 95%
(expresado en peso)) de ligando MS-325, 1,288 g
(12,88 mmol) de carbonato de calcio y 7,54 g (38,64 mmol) de
meglumina en 200 ml de agua desionizada y se agita durante 5 horas a
95ºC. Se deja enfriar y se ajusta a pH 7,4 por adición de una
solución acuosa al 5% de meglumina. Se filtra, y el compuesto del
título se aísla por liofilización.
Rendimiento: 20,82 g (cuantitativo) de un polvo
incoloro, contenido de agua: 9,7%
Análisis elemental (referido a sustancia anhidra)
calculado como sal 3,5 de meglumina:
Calc.: C 47,32/H 7,04/N 6,24/Ca 2,75/P 2,12
Enc.: C 47,48/H 7,15/N 6,36/Ca 2,87/P 2,17
Se agitan 18,12 g (50 mmol) de óxido de
gadolinio, 77,65 g (100 mmol/contenido 95% (expresado en peso)) de
MS-325, 4,318 g (5,0 mmol) del compuesto del título
del Ejemplo 1, y 11,2 g (280 mmol) de hidróxido de sodio en 350 ml
de tampón Tris-HCl (10 mmol/l, pH 7,4) durante 6
horas a 95ºC. Se deja enfriar a la temperatura ambiente y se ajusta
a pH 7,4 con hidróxido de sodio acuoso al 20%. A continuación, se
completa con tampón Tris-HCl (10 mmol/l/pH 7,4)
hasta un volumen total de 500 ml, se filtra la solución con un
filtro de 2 \mu, y el filtrado se decanta en viales.
Se agitan 18,12 g (50 mmol) de óxido de
gadolinio, 77,65 g (100 mmol/contenido 95% (expresado en peso)) de
MS-325, 7,783 g (5,0 mmol) del compuesto del título
del Ejemplo 4 y 54,66 g (280 mmol) de meglumina en 350 ml de tampón
Tris-HCl (10 mmol/l, pH 7,4) durante 6 horas a 95ºC.
Se deja enfriar a la temperatura ambiente y el pH se ajusta a 7,4
con hidróxido de sodio acuoso al 20%. A continuación, se completa
con tampón Tris-HCl (10 mmol/l/pH 7,4) hasta un
volumen total de 500 ml, se filtra la solución con un filtro de 2
\mu, y se decanta el filtrado en viales.
Se agitan 18,12 g (50 mmol) de óxido de
gadolinio, 77,65 g (100 mmol/contenido 95% (expresado en peso)) de
MS-325, 3, 879 g (5,0 mmol) del compuesto del título
del Ejemplo 7 y 11,2 g (280 mmol) de hidróxido de sodio en 350 ml
de tampón Tris-HCl (10 mmol/l, pH 7,4) durante 6
horas a 95ºC. Se deja enfriar a la temperatura ambiente y el pH se
ajusta a 7,4 con hidróxido de sodio acuoso al 20%. A continuación,
se completa con tampón Tris-HCl (10 mmol/l/pH 7,4)
hasta un volumen total de 500 ml, se filtra la solución con un
filtro de 2 \mu, y se decanta el filtrado en viales.
Se agitan 18,12 g (50 mmol) de óxido de
gadolinio, 77,65 g (100 mmol/contenido 95% (expresado en peso)) de
MS-325, 4,099 g (5,0 mmol) del compuesto del título
del Ejemplo 8 y 11,2 g (280 mmol) de hidróxido de sodio en 350 ml
de tampón Tris-HCl (10 mmol/l, pH 7,4) durante 6
horas a 95ºC. Se deja enfriar a la temperatura ambiente y el pH se
ajusta a 7,4 con hidróxido de sodio acuoso al 20%. A continuación,
se completa con tampón Tris-HCl (10 mmol/l/pH 7,4)
hasta un volumen total de 500 ml, se filtra la solución con un
filtro de 2 \mu, y se decanta el filtrado en viales.
Se agitan 18,12 g (50 mmol) de óxido de
gadolinio, 77,65 g (100 mmol/contenido 95% (expresado en peso)) de
MS-325, 4,209 g (5,0 mmol) del compuesto del título
del Ejemplo 9 y 11,2 g (280 mmol) de hidróxido de sodio en 350 ml
de tampón Tris-HCl (10 mmol/l, pH 7,4) durante 6
horas a 95ºC. Se deja enfriar a la temperatura ambiente y el pH se
ajusta a 7,4 con hidróxido de sodio acuoso al 20%. A continuación,
se completa con tampón Tris-HCl (10 mmol/l/pH 7,4)
hasta un volumen total de 500 ml, se filtra la solución con un
filtro de 2 \mu, y se decanta el filtrado en viales.
Se agitan 18,12 g (50 mmol) de óxido de
gadolinio, 77,65 g (100 mmol/contenido 95% (expresado en peso)) de
MS-325, 4,26 g (5,0 mmol) del compuesto del título
del Ejemplo 12 y 11,2 g (280 mmol) de hidróxido de sodio en 350 ml
de tampón Tris-HCl (10 mmol/l, pH 7,4) durante 6
horas a 95ºC. Se deja enfriar a la temperatura ambiente y el pH se
ajusta a 7,4 con hidróxido de sodio acuoso al 20%. A continuación,
se completa con tampón Tris-HCl (10 mmol/l/pH 7,4)
hasta un volumen total de 500 ml, se filtra la solución con un
filtro de 2 \mu, y se decanta el filtrado en viales.
Se agitan 18,12 g (50 mmol) de óxido de
gadolinio, 77,65 g (100 mmol/contenido 95% (expresado en peso)) de
MS-325, 7,297 g (5,0 mmol) del compuesto del título
del Ejemplo 13 y 54,66 g (280 mmol) de meglumina en 350 ml de
tampón Tris-HCl (10 mmol/l) a pH 7,4 durante 6 horas
a 95ºC. Se deja enfriar a la temperatura ambiente y el pH se ajusta
a 7,4 con meglumina acuosa al 20%. A continuación, se completa con
tampón Tris-HCl (10 mmol/l/pH 7,4) hasta un volumen
total de 500 ml, se filtra la solución con un filtro de 2 \mu, y
se decanta el filtrado en viales.
Se agitan 18,12 g (50 mmol) de óxido de
gadolinio, 77,65 (100 mmol/contenido 95% (expresado en peso)) de
MS-325, 5,83 g (5,0 mmol) del compuesto del título
del Ejemplo 10 y 54,66 g (280 mmol) de meglumina en 350 ml de tampón
Tris-HCl (10 mmol/l, pH 7,4) durante 6 horas a 95ºC.
Se deja enfriar a la temperatura ambiente y el pH se ajusta a 7,4
con meglumina acuosa al 20%. A continuación, se alcaliniza con
tampón Tris-HCl (10 mmol/l/pH 7,4) hasta un volumen
total de 500 ml, se filtra la solución con un filtro de 2 \mu, y
se decanta el filtrado en viales.
Se agitan 18,12 g (50 mmol) de óxido de
gadolinio, 77,65 g (100 mmol/contenido 95% (expresado en peso)) de
MS-325, 1,08 g (1,25 mmol) del compuesto del título
del Ejemplo 1 y 11,2 g (280 mmol) de hidróxido de sodio en 350 ml
de tampón Tris-HCl (10 mmol/l, pH 7,4) durante 6
horas a 95ºC. Se deja enfriar a la temperatura ambiente y el pH se
ajusta a 7,4 con hidróxido de sodio acuoso al 20%. A continuación,
se completa con tampón Tris-HCl (10 mmol/l/pH 7,4)
hasta un volumen total de 500 ml, se filtra la solución con un
filtro de 2 \mu, y se decanta el filtrado en viales.
Se agitan 18,12 g (50 mmol) de óxido de
gadolinio, 77,65 g (100 mmol/contenido 95% (expresado en peso)) de
MS-325, 2,16 g (2,50 mmol) del compuesto del título
del Ejemplo 1 y 11,2 g (280 mmol) de hidróxido de sodio en 350 ml
de tampón Tris-HCl (10 mmol/l, pH 7,4) durante 6
horas a 95ºC. Se deja enfriar a la temperatura ambiente y el pH se
ajusta a 7,4 con hidróxido de sodio acuoso al 20%. A continuación,
se completa con tampón Tris-HCl (10 mmol/l/pH 7,4)
hasta un volumen total de 500 ml, se filtra la solución con un
filtro de 2 \mu, y se decanta el filtrado en viales.
Se agitan 18,12 g (50 mmol) de óxido de
gadolinio, 77,65 g (100 mmol/contenido 95% (expresado en peso)) de
MS-325, 1,946 g (1,25 mmol) del compuesto del título
del Ejemplo 4 y 54,66 g (280 mmol) de meglumina en 350 ml de tampón
Tris-HCl (10 mmol/l, pH 7,4) durante 6 horas a 95ºC.
Se deja enfriar a la temperatura ambiente y el pH se ajusta a 7,4
con meglumina acuosa al 20%. A continuación, se completa con tampón
Tris-HCl (10 mmol/l/pH 7,4) hasta un volumen total
de 500 ml, se filtra la solución con un filtro de 2 \mu, y se
decanta el filtrado en viales.
Se agitan 18,12 g (50 mmol) de óxido de
gadolinio, 77,65 g (100 mmol/contenido 95% (expresado en peso)) de
MS-325, 3,891 g (2,5 mmol) del compuesto del título
del Ejemplo 4 y 54,66 g (280 mmol) de meglumina en 350 ml de tampón
Tris-HCl (10 mmol/l, pH 7,4) durante 6 horas a 95ºC.
Se deja enfriar a la temperatura ambiente y el pH se ajusta a 7,4
con meglumina acuosa al 20%. A continuación, se completa con tampón
Tris-HCl (10 mmol/l/pH 7,4) hasta un volumen total
de 500 ml, se filtra la solución con un filtro de 2 \mu, y se
decanta el filtrado en viales.
Se agitan 18,12 g (50 mmol) de óxido de
gadolinio, 77,65 g (100 mmol/contenido 95% (expresado en peso)) de
MS-325, y 11,2 g (280 mmol) de hidróxido de sodio en
350 ml de tampón Tris-HCl (10 mmol/l, pH 7,4)
durante 6 horas a 95ºC. Se deja enfriar a la temperatura ambiente,
se añaden 4,318 g (5,0 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 1
y el pH se ajusta a 7,4 con hidróxido de sodio acuoso al 20%. A
continuación, se completa con tampón Tris-HCl (10
mmol/l/pH 7,4) hasta un volumen total de 500 ml, se filtra la
solución con un filtro de 2 \mu, y se decanta el filtrado en
viales.
Se agitan 18,12 g (50 mmol) de óxido de
gadolinio, 77,65 g (100 mmol/contenido 95% (expresado en peso)) de
MS-325, y 54,66 g (280 mmol) de meglumina en 350 ml
de tampón Tris-HCl (10 mmol/l, pH 7,4) durante 6
horas a 95ºC. Se deja enfriar a la temperatura ambiente, se añaden
7,783 g (5,0 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 4, y el pH
se ajusta a 7,4 con meglumina acuosa al 20%. A continuación, se
completa con tampón Tris-HCl (10 mmol/l, pH 7,4)
hasta un volumen total de 500 ml, se filtra la solución con un
filtro de 2 \mu, y se decanta el filtrado en viales.
Se agitan 18,12 g (50 mmol) de óxido de
gadolinio, 77,65 g (100 mmol/contenido 95% (expresado en peso)) de
MS-325, y 11,2 g (280 mmol) de hidróxido de sodio en
350 ml de tampón Tris-HCl (10 mmol/l, pH 7,4)
durante 6 horas a 95ºC. Se deja enfriar a la temperatura ambiente,
se añaden 2,16 g (2,50 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 1
y el pH se ajusta a 7,4 con hidróxido de sodio acuoso al 20%. A
continuación, se completa con tampón Tris-HCl (10
mmol/l, pH 7,4) hasta un volumen total de 500 ml, se filtra la
solución con un filtro de 2 \mu, y se decanta el filtrado en
viales.
Se agitan 18,12 g (50 mmol) de óxido de
gadolinio, 77,65 (100 mmol/contenido 95% (expresado en peso)) de
MS-325, y 54,66 g (280 mmol) de meglumina en 350 ml
de tampón Tris-HCl (10 mmol/l, pH 7,4) durante 6
horas a 95ºC. Se deja enfriar a la temperatura ambiente, se añaden
3,891 g (2,50 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 4, y el pH
se ajusta a 7,4 con hidróxido de sodio acuoso al 20%. A
continuación, se completa con tampón Tris-HCl (10
mmol/l, pH 7,4) hasta un volumen total de 500 ml, se filtra la
solución con un filtro de 2 \mu, y se decanta el filtrado en
viales.
Todas las medidas se realizaron en un
espectrómetro AMX 400 NMR (400 MHz, Bruker).
Los desplazamientos químicos ^{1}H se indican
en \delta (ppm) con relación al disolvente (D_{2}O, \delta =
4,8 ppm).
Los desplazamientos químicos ^{31}P se indican
en \delta (ppm) con relación al patrón externo H_{3}PO_{4}
(85%, \delta = 0 ppm).
Los compuestos del título de los Ejemplos 1 y 2
se disolvieron en D_{2}O, y el espectro se tomó a la temperatura
ambiente.
- ^{1}H:
- 1,4-1,7 (m, 2H), 1,8-2,1 (m, 3H), 2,15-2,25 (m, 2H), 2,32 (t, 12Hz, 1H), 2,5-2,92 (m, 7H), 2,95-3,4 (m, 8H), 3,45 (d, 16 Hz, 1H), 3,66 (d, 16 Hz, 1H), 3,8-3,95 (m, 2H), 4,23 (m, 1H), 7,15-7,25 (m, 2H), 7,25-7,5 (m, 8H)
- ^{31}P:
- 0,38 (q, 6Hz), 0,51 (q, 6Hz)
- ^{1}H:
- 1,20-1,45 (ancho, 2H), 1,5-1,7 (ancho, 2H), 1,75-2,05 (m, 3H), 2,1-2,5 (m, 6H), 2,65-3,20 (m, 8H), 3,24 (d, 16Hz, b 1H), 3,45 (d, 16Hz, 1H), 3,50-3,80 (m, 4H), 4,02 (m, 1H), 6,75-7,20 (m, 10H)
- ^{31}P:
- 0,25 (q, 6Hz), 0,10 (q, 5Hz).
Claims (13)
1. Complejo de calcio de
[[(4R)-4-[bis[(carboxi-.kappa.O)metil]amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxi.kappa.O)-metil]-1-[(4,4-difenilciclohexil)oxi]-ácido
1-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-1-fosfaundecan-11-ílico-.kappa.N6,.kappa.-N9,.
kappa.011]1-oxidato(6-)]-hexahidrógeno, (MS-325), o una sal del mismo con un catión fisiológicamente compatible, exento esencialmente en cada caso de Gd-MS-325.
kappa.011]1-oxidato(6-)]-hexahidrógeno, (MS-325), o una sal del mismo con un catión fisiológicamente compatible, exento esencialmente en cada caso de Gd-MS-325.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizado porque al menos uno de los cationes
fisiológicamente compatibles es sodio, calcio, potasio, meglumina,
etanolamina, dietanolamina, morfolina, glucamina, dimetilglucamina,
lisina, arginina u ornitina.
3. Complejo de calcio de acuerdo con la
reivindicación 1, que se selecciona del grupo constituido por
calcio
(4-),[[(4R)-4-[bis[(carboxi-.kappa.O)metil]amino.-kappa.N]-6,9-bis[(carboxi.kappa.O)metil]-1-[(4,4-difenil-ciclohe-
xil)oxi]-ácido 1-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-1-fosfaundecan-11-ílico-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1-oxidato(6-)]-,
tetrasodio
(4-),[[(4R)-4-[bis[(carboxi-.kappa.O)metil]amino.-kappa.N]-6,9-bis[(carboxi.kappa.O)metil]-1-[(4,4-difenil-ciclohe-
xil)oxi]-ácido 1-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-1-fosfaundecan-11-ílico-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1-oxidato(6-)]-,
tetrasodio
calcio(4-),[[(4R)-4-[bis[(carboxi-.kappa.O)metil]-amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxi.kappa.O)metil]-1-[(4,4-dife-
nilciclohexil)oxi]-ácido 1-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-1-fosfaundecan-11-ílico-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1-oxidato(6-)]-, calcio, disodio
nilciclohexil)oxi]-ácido 1-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-1-fosfaundecan-11-ílico-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1-oxidato(6-)]-, calcio, disodio
calcio(4-),[[(4R)-4-[bis[(carboxi-.kappa.O)metil]-amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxi.kappa.O)metil]-1-[(4,4-dife-
nilciclohexil)oxi]-ácido 1-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-1-fosfaundecan-11-ílico-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1-oxidato(6-)]-, dicalcio
nilciclohexil)oxi]-ácido 1-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-1-fosfaundecan-11-ílico-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1-oxidato(6-)]-, dicalcio
calcio(4-),[[(4R)-4-[bis[(carboxi-.kappa.O)metil]-amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxi.kappa.O)metil]-1-[(4,4-dife-
nilciclohexil)oxi]- ácido 1-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-1-fosfaundecan-11-ílico-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1-oxidato(6-)]-, tetrameglumina
nilciclohexil)oxi]- ácido 1-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-1-fosfaundecan-11-ílico-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1-oxidato(6-)]-, tetrameglumina
calcio(4-),[[(4R)-4-[bis[(carboxi-.kappa.O)metil]-amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxi.kappa.O)metil]-1-[(4,4-dife-
nilciclohexil)oxi]-ácido 1-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-1-fosfaundecan-11-ílico-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1-oxidato(6-)]-, disodio 3,5, hidrógeno 0,5, o
nilciclohexil)oxi]-ácido 1-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-1-fosfaundecan-11-ílico-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1-oxidato(6-)]-, disodio 3,5, hidrógeno 0,5, o
calcio(4-),[[(4R)-4-[bis[(carboxi-.kappa.O)metil]-amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxi.kappa.O)metil]-1-[(4,4-dife-
nilciclohexil)oxi]-ácido 1-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-1-fosfaundecan-11-ílico-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1-oxidato(6-)]-, meglumina 3,5, hidrógeno 0,5 exento esencialmente en cada caso de Gd-MS-325.
nilciclohexil)oxi]-ácido 1-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-1-fosfaundecan-11-ílico-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1-oxidato(6-)]-, meglumina 3,5, hidrógeno 0,5 exento esencialmente en cada caso de Gd-MS-325.
4. Un agente farmacéutico que comprende al menos
un compuesto fisiológicamente compatible de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1-3, opcionalmente con los aditivos
que se utilizan comúnmente en preparaciones galénicas.
5. Proceso para la producción de una formulación
galénica de Gd-MS-325, en el cual se
hacen reaccionar óxido de gadolinio,
[[(4R)-4-[bis[(carboxi-.kappa.O)-metil]amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxi.kappa.O)metil]-1-[(4,4-difenilciclohexil)oxi]-ácido
1-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-1-fosfaundecan-11-ílico-.kappa.N6,.kappa.N9,.-kappa.011]1-oxidato(6-)]-,
hexahidrógeno, tampón fisiológicamente compatible y base inorgánica
con un complejo de calcio de acuerdo con la reivindicación 1.
6. Proceso para la producción de una formulación
galénica de Gd-MS-325, en el cual se
hacen reaccionar óxido de gadolinio,
[[(4R)-4-[bis[(carboxi-.kappa.O)-metil]amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxi.kappa.O)metil]-1-[(4,4-difenilciclohexil)oxi]-ácido
1-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-1-fosfaundecan-11-ílico-.kappa.N6,.kappa.N9,.-kappa.011]1-oxidato(6-)]-,
hexahidrógeno, tampón fisiológicamente compatible y base orgánica
con un complejo de calcio de acuerdo conla reivindicación 1.
7. Proceso para la producción de una formulación
galénica de Gd-MS-325, en el cual se
hacen reaccionar óxido de gadolinio y una sal de
[[(4R)-4-[bis[(carboxi-.kappa.O)metil]amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxi.kappa.O)-
metil]-1-[(4,4-difenilciclohexil)oxi]-ácido
1-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-1-fosfaundecan-11-ílico-.kappa.N6,.kappa.-N9,.kappa.
011]1-oxidato(6-)]-, hexahidrógeno, tampón-Tris y óxido de sodio para dar gadolinio (3-),[-4-[bis[(carboxi-.kappa.O)metil]amino-.kappa.N]-6,9-bis- [(carboxi.kappa.O)-metil]-1-[(4,4-difenilciclohexil)oxi]-ácido 1-hidroxi-2-oxa-6,9-
diaza-1-fosfaundecan-11-ílico-.kappa.N6,.kappa.- N9,.kappa.011]-oxidato(6-)]- y se mezclan luego con un complejo de calcio de acuerdo con la reivindicación 1.
011]1-oxidato(6-)]-, hexahidrógeno, tampón-Tris y óxido de sodio para dar gadolinio (3-),[-4-[bis[(carboxi-.kappa.O)metil]amino-.kappa.N]-6,9-bis- [(carboxi.kappa.O)-metil]-1-[(4,4-difenilciclohexil)oxi]-ácido 1-hidroxi-2-oxa-6,9-
diaza-1-fosfaundecan-11-ílico-.kappa.N6,.kappa.- N9,.kappa.011]-oxidato(6-)]- y se mezclan luego con un complejo de calcio de acuerdo con la reivindicación 1.
8. Un agente farmacéutico que comprende
Gd-MS-325 y una cantidad de un
complejo de calcio formado por separado de acuerdo con la
reivindicación 1, que es 0,05-15% molar con relación
a la cantidad de Gd-MS-325 y que no
es turbio.
9. Un agente farmacéutico de acuerdo con la
reivindicación 8, en el cual la cantidad de dicho complejo de
calcio es 0,5-5% molar con relación a la cantidad
de Gd-MS-325.
\newpage
10. Un agente farmacéutico de acuerdo con la
reivindicación 8, en el cual la solución es 200 milimolar en
Gd-MS-325.
11. Uso de al menos un compuesto fisiológicamente
compatible de acuerdo con la reivindicación 1 para la producción de
agentes para la reducción de los efectos que son causados por
metales pesados.
12. Uso de al menos un compuesto fisiológicamente
compatible de acuerdo con la reivindicación 1 para la producción de
agentes para diagnosis NMR y/o radiología diagnóstica.
13. Complejo de calcio de
[[(4R)-4-[bis[(carboxi-kappa.O)metil]amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxi.kappa.O)-metil]-1-[(4,4-difenilciclohexil)oxi]-ácido
1-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-1-fosfaundecan-11-ílico-.kappa.N6,.kappa.-N9,.
kappa.011]1-oxidato(6-)]-hexahidrógeno (MS-325), o una sal del mismo con un catión fisiológicamente compatible, esencialmente exento en cada caso de quelatos de metales de formación de imagen y MS-325.
kappa.011]1-oxidato(6-)]-hexahidrógeno (MS-325), o una sal del mismo con un catión fisiológicamente compatible, esencialmente exento en cada caso de quelatos de metales de formación de imagen y MS-325.
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