ES2202178T3 - Complejo de calcio y fosforo que contiene derivados de etilenodiamina. - Google Patents

Complejo de calcio y fosforo que contiene derivados de etilenodiamina.

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ES2202178T3 ES00967650T ES00967650T ES2202178T3 ES 2202178 T3 ES2202178 T3 ES 2202178T3 ES 00967650 T ES00967650 T ES 00967650T ES 00967650 T ES00967650 T ES 00967650T ES 2202178 T3 ES2202178 T3 ES 2202178T3
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Ulrich Niedballa
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Abstract

Complejo de calcio de [[(4R)-4-[bis[(carboxi-.kappa.O)metil]amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxi.kappa.O)-metil]-1-[(4,4-difenilciclohexil)o xi]-ácido 1-hidroxi-2-oxa-6, 9-diaza-1-fosfaundecan-11-ílico-kappa-N6,kappa.-N9,kappa.011]1-oxidato(6-)]-hexahidrógeno, (MS-325), o una sal del mismo con un catión fisiológicamente compatible, exento esencialmente en cada caso de Gd-MS-325.

Description

Complejo de calcio y fósforo que contiene derivados de etilenodiamina.
La invención se refiere al asunto que se describe en las reivindicaciones, es decir, al complejo de calcio de [[(4R)-4-[bis[(carboxi-.kappa.O)metil]amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxi.kappa.O)metil]-1-[(4,4-difenilciclohexil)oxi]-ácido
1-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-1-fosfaundecan-11-ílico-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1-oxidato-(6-)]-, hexahidrógeno, sus sales, y agentes farmacéuticos que contienen estos complejos, para la producción de agentes para reducir los efectos que son causados por metales pesados así como procesos para su producción.
En medicina, se utilizan compuestos complejos en particular para el tratamiento de envenenamientos por metales pesados, el exceso patológico de hierro, y para la producción de agentes farmacéuticos para el diagnóstico por imagen.
El documento EP 71564 describe, entre otras cosas, la sal de meglumina del complejo de gadolinio (III) del ácido dietilenotriaminapentaacético (DTPA) como un medio de contraste para la tomografía NMR. Una preparación que contiene este complejo fue aprobada mundialmente como el primer medio de contraste NMR bajo el nombre Magnevist®. Este medio de contraste se dispersa extracelularmente después de administración intravenosa y se elimina por vía renal por secreción glomerular. No se observa virtualmente paso alguno de las membranas celulares intactas. Magnevist® es especialmente adecuado para la visualización de áreas patológicas (v.g., inflamaciones, tumores).
Compuestos que contienen DTPA o Ca-DTPA se utilizan adicionalmente en clínica en el caso de envenenamientos por metales.
Por consiguiente, existe necesidad de agentes que reduzcan los efectos que son causados por metales pesados.
El objeto de la invención es proporcionar dichos compuestos y agentes así como proporcionar un proceso para su producción. La consecución de este objeto se logra por la presente invención.
La memoria descriptiva expuesta al público WO 96/23526 describe el uso de gadolinato(3-).[[(4R)-4-[bis-[(carboxi-.kappa.O)metil]amino-.kappa.N]-6,9-bis-[(carboxi-.kappa.O)metil]-1-[(4,4-difenilciclohexil)oxi]-ácido 1-hidroxi-2-
oxa-6,9-diaza-1-fosfaundecan-11-ílico.-kappa.N6,.kappa.N9,kappa.011]1-oxidato(6-)]-trihidrógeno, al que se hace referencia también como Gd-MS-325, como un agente para el dominio sanguíneo. Gd-MS-325 se caracteriza porque se fija a la seroalbúmina humana (HSA) y por consiguiente queda retenido en el espacio intravascular. La producción de una formulación de Gd-MS-325 se describe también en el documento WO 96/23526. Así, el Ejemplo 10, se describe la producción de una solución 200 mmol de Gd-MS-325 (sal de meglumina) con un 5% de exceso del agente complejante MS-325. La adición de sales de calcio a la formulación se reivindica en la reivindicación 101, pero no se describe específicamente en el texto y en los ejemplos.
WO 96/23526 describe la producción de una formulación de Gd-MS-325 con 5% de exceso del agente complejante MS-325 (Ejemplo 10). El intento de producir el complejo Ca-MS-325 en esta formulación no tuvo éxito (véanse Ensayos I-III).
Se realizó un intento para complejar el 5% de exceso del agente complejante con hidróxido de Ca o carbonato de Ca in situ. En este caso, se produjo turbidez, especialmente en el caso de grandes lotes (1-10 l). Un análisis AAS de este material turbio arrojo el resultado de que en este contexto, se trata de un componente que contiene Gd. (Durante el proceso de formación del complejo, MS-325 forma probablemente un producto intermedio cinéticamente preferido, que da como resultado turbidez debido a su escasa solubilidad. Existen probablemente complejos de Ca de ésteres de fosfato. El hecho de que se trata de un producto intermedio producido cinéticamente se confirma porque si dicha solución turbia se mantiene a reflujo durante 48 horas, el precipitado se disuelve. y se produce una solución clara). Adicionalmente, utilizando HPLC, se observa ya una descomposición parcial. Debido a la turbidez que debe separarse por filtración, cuya intensidad depende parcialmente de la rapidez con que se añade el calcio a la solución, no se obtienen contenidos reproducibles de Ca-MS-325 y Gd-MS-325 en la formulación. Por tanto, este procedimiento para la producción galénica de tales formulaciones farmacéuticas es definitivamente inaceptable.
Por esta razón, el objeto también fue proporcionar una formulación de Gd-MS-325 que corresponde a los requerimientos galénicos, es decir, entre otras cosas, que no es turbia. Este objeto se consigue por la presente invención.
Se ha encontrado que el objeto arriba mencionado se logra por la producción separada del complejo de Ca del ligando MS-325 esencialmente exento de quelatos de MS-325 de metales que tengan uso en formación de imágenes diagnósticas, v.g., metales paramagnéticos y aquéllos que son adecuados para imágenes por rayos X o por ultrasonidos, a saber, los de números atómicos 21-29, 42, 44, 57-83, y de metales radiactivos, v.g., Tc, Re, Co, Cu, Au, Ag, Pb, Bi, In, Ga, o, en general, para formación de imágenes ultravioleta/visible/infrarroja, cualquier quelato metálico, (denominados colectivamente "metales de formación de imagen"). (Véase el documento WO 96/23.526). Después de ello, tiene lugar la adición subsiguiente a la solución, v.g., de Gd-MS-325. Esto se muestra, v.g., en los Ejemplos 14-29, en los cuales se produce en todos los casos una solución transparente, no turbia.
Las formulaciones que se producen de este modo presentan también datos analíticos constantes y reproducibles en el caso de lotes grandes. Adicionalmente, tienen una mejor compatibilidad, una excreción más completa de los metales y mejores propiedades en el sistema cardiovascular que la formulación original de Gd-MS-325.
La invención se refiere por consiguiente al complejo con calcio de [[(4R)-4-[bis[(carboxi.kappa.O)metil]amino-kappa.N]-6,9-bis[(carboxi-.kappa.O)metil]-1-[(4,4-difen-ilciclohexil)oxi]-ácido 1-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-1-fosfaundecan-11-ílico-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1-oxidato(6-)]-, hexahidrógeno, su producción y las sales de estos complejos con cationes inorgánicos y/u orgánicos fisiológicamente compatibles, tales como, v.g., sodio, calcio, potasio, meglumina, etanolamina, dietanolamina, morfolina, glucamina, dimetilglucamina, lisina, arginina y/u ornitina, y las formulaciones galénicas con Gd-MS-325 que se producen de este modo.
La invención se refiere adicionalmente al uso de Ca-MS-325 y sus sales para la producción de agentes farmacéuticos, especialmente como un antídoto contra envenenamientos por metales pesados.
Producción de los compuestos de acuerdo con la invención
El agente complejante se convierte en el complejo de calcio (Ca-MS-325) por reacción con solución de hidróxido de calcio, óxido de calcio, carbonato de calcio o bicarbonato de calcio. A continuación, si se desea, los átomos de hidrógeno ácido de los grupos ácidos existentes se sustituyen por cationes de bases inorgánicas y/u orgánicas o aminoácidos.
En este caso, la neutralización tiene lugar con ayuda de bases inorgánicas (v.g. hidróxidos, carbonatos o bicarbonatos) de, v.g. sodio, potasio, litio o calcio y/o bases orgánicas, tales como, entre otras, aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como, v.g., etanol-amina, glucamina, N-metil- y N,N-dimetilglucamina, así como aminoácidos básicos, tales como, v.g., lisina, arginina y ornitina.
Dado que el complejo de Ca contiene cuatro grupos ácidos libres, puede ser aconsejable producir sales mixtas neutras que contengan como iones de carga opuesta cationes tanto inorgánicos como orgánicos.
Esto puede suceder, por ejemplo, por la reacción de Ca-MS-325 en solución acuosa con el óxido o la sal del metal deseado y, opcionalmente, la cantidad de una base inorgánica u orgánica que se requiera para la neutralización, aislándose y purificándose opcionalmente la sal compleja que se forma. La secuencia de la adición de base puede ser arbitraria.
La producción de las formulaciones de Gd-MS-325 de acuerdo con la invención tiene lugar por disolución en medio acuoso de los compuestos complejos de calcio de acuerdo con la invención junto con Gd-MS-325 - opcionalmente con incorporación de los aditivos que se utilizan habitualmente en las formulaciones galénicas - y esterilización opcional subsiguiente de la solución. Puede ser también ventajoso producir la última por reacción de los compuestos complejos de calcio de acuerdo con la invención con el agente complejante MS-325 libre y la cantidad estequiométrica de óxido o sal de gadolinio y la cantidad de una base inorgánica u orgánica en medio acuoso que se requiera para la neutralización del complejo de gadolinio. Aditivos adecuados son, por ejemplo, tampones fisiológicamente inocuos (tales como, por ejemplo, trometamina), electrólitos (tales como, por ejemplo, cloruro de sodio) y antioxidantes (tales como, por ejemplo, ácido ascórbico).
Los agentes farmacéuticos de acuerdo con la invención contienen 1 \mumol/l - 1 mol/l de la sal compleja de Gd, preferiblemente 0,5 mmol/l - 500 mmol/l y 0,05-15 mol %, preferiblemente 0,5-5 mol %, de Ca-MS-325, y se dosifican generalmente en cantidades de 0,005-2 mmol/kg de peso corporal, preferiblemente 50 \mumol/kg - 500 \mumol/kg.
Los ejemplos siguientes se utilizan para una explicación más detallada del objeto de la invención.
Ensayo de producción in situ de Gd-MS-325 con 5% mol de Ca-MS-325 I.- Producción de una formulación in situ del complejo de gadolinio de MS-325 como sal de meglumina (200 mmol) con 5% de exceso del agente complejante Ca-MS-325
Se añaden 181,25 g (0,5 mol) de óxido de gadolinio, 815,35 g (1,05 mol/95% de contenido (expresado en peso) de MS-325 (ligando) y 683,25 g (3,5 mol) de N-metilglucamina a 3500 ml de agua desionizada, y se añaden luego 3,70 g (50 mmol) de hidróxido de calcio. Se agita durante 6 horas a 95ºC. Se forma una solución turbia. Después de enfriar, la solución se completa con agua desionizada hasta un volumen de 5000 ml y se separa luego del material turbio por filtración (filtro de 2\mu).
El precipitado causante de la turbidez se seca a vacío (60ºC) (rendimiento: 2,86 g) y se disuelve en ácido nítrico/peróxido de hidrógeno (microondas) para análisis AAS. Se encontró un contenido de Gd de 8,1% (con relación al sólido).
\newpage
II.- Producción de una formulación in situ del complejo de gadolinio de MS-325 como sal de meglumina (200 mmol) con 5% de exceso del agente complejante Ca-MS-325)
Se añaden 181,25 g (0,5 mol) de óxido de gadolinio, 815,35 g (1,05 mol/aproximadamente 95% de contenido) (expresado en peso) de MS-325 (ligando) y 683,25 g (3,5 mol) de N-metilglucamina a 3500 ml de agua desionizada, y se añaden luego 5,00 g (50 mmol) de carbonato de calcio. Se agita durante 6 horas a 95ºC. Se forma una solución turbia opaca. Después de enfriar, se completa con agua desionizada hasta un volumen total de 5000 ml, y se separa luego del material turbio por filtración (filtro de 2 \mu). El precipitado causante de la turbidez que se separa por filtración se seca (60ºC a vacío), rendimiento: 3,14 g. (Para el análisis AAS, se disuelve en ácido nítrico/peróxido de hidrógeno (microondas)). Se encontró un contenido de Gd de 9,6% (con relación al sólido).
III.- Producción de una formulación in situ del complejo de gadolinio de MS-325 como sal de meglumina (200 mmol) con 5% de exceso del agente complejante Ca-MS-325)
Se añaden 18,12 g (50 mmol) de óxido de gadolinio, 81,54 g (105 mol/aproximadamente 95% de contenido (expresado en peso) de ligando MS-325 y 68,3 g (350 mmol) de N-metilglucamina a 350 ml de agua desionizada, y se añaden luego 0,37 g (5 mmol) de hidróxido de calcio. Se calienta a reflujo durante 48 horas (en este caso, la solución incolora inicialmente turbia se aclara lentamente/color amarillo claro), se deja enfriar y se completa con agua desionizada hasta un volumen total de 500 ml. La solución de color amarillo claro se filtra y se analiza por HPLC. El contenido de Gd-MS-325 se determinó con el método 100% (patrón externo: Gd-MS-325 purificado por HPLC). Se produjo un contenido de 96,3%. El bajo contenido y la coloración amarilla indican descomposición.
Para comparación: Contenido después de HPLC/95ºC (6 horas: 98,9%.
Ejemplos de acuerdo con la invención Ejemplo 1 Calcio(4-),[[(4R)-4-[bis[(carboxi-.kappa.O)metil]amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxi-.kappa.O)metil]-1-[(4,4-difenilciclohexil)oxi]-ácido 1-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-1-fosfaundecan-11-ílico-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1-oxidato(6-)]-, tetrasodio
Se disuelven 10,0 g (12,88 mmol/contenido 95% (expresado en peso)) de ligando MS-325, 0,954 g (12,88 mmol) de hidróxido de calcio y 1,546 g (38,64 mmol) de hidróxido de sodio en 2000 ml de agua desionizada y se agita durante 5 horas a 95ºC. Se deja enfriar, y se añaden 0,515 g (12,88 mmol) más de hidróxido de sodio, se filtra con un filtro de 2 \mu y el producto del título se aísla del filtrado por liofilización en forma de un polvo incoloro amorfo.
Rendimiento: 12,40 g (cuantitativo) de contenido de agua: 10,3%
Análisis elemental (con relación a sustancia anhidra):
Calc.: C 45,89/H 4,43/N 4,87/Ca 4,64/Na 10,65/P 3,59
Enc.: C, 46,01/H 4,52/N 4,99/Ca 4,53/Na 10,77/P 3,70
Ejemplo 2 Calcio(4-),[[(4R)-4-[bis[(carboxi-.kappa.O)metil]amino-.kappa.N)-6,9-bis[(carboxi-.kappa.O)metil]-1-[(4,4-difenilciclohexil)oxi]-ácido 1-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-1-fosfaundecan-11-ílico.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1-oxidato (6-)]-, calcio, disodio
Se disuelven 10,0 g (12,88 mmol/contenido 95% (expresado en peso)) de ligando MS-325, 2,578 g (25,76 mmol) de carbonato de calcio y 0,515 g (12,88 mmol) de hidróxido de sodio en 2000 ml de agua desionizada y se agita durante 5 horas a 95ºC. Se deja enfriar, y se añaden 0,515 g (12,88 mmol) más de hidróxido de sodio, se filtra con un filtro de 2 \mu, y se aísla el producto del título del filtrado por liofilización como un polvo amorfo incoloro.
Rendimiento: 12,25 g (cuantitativo), contenido de agua: 9,8%
Análisis elemental (referido a sustancia anhidra).
Calc.: C 46,21/H 4,47/N 4,90/Ca 9,34/Na 5,36/P 3,61
Enc.: C 46,32/H 4,55/N 5,00/Ca 9,22/Na 5,45/P 3,73
Ejemplo 3 Calcio(4-),[[(4R)-4-[bis[(carboxi-.kappa.O)metil]amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxi-.kappa.O)metil]-1-[(4,4-difenilciclohexil)oxi]-ácido 1-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-1-fosfaundecan-11-ílico.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1-oxidato (6-)], dicalcio
Se disuelven 10,0 g (12,88 mmol/contenido 95% (expresado en peso)) de ligando MS-325, 3,867 g (38,64 mmol) de carbonato de calcio en 200 ml de agua desionizada y se agita durante 5 horas a 95ºC. Se deja enfriar, se filtra con un filtro de 2 \mu, y el producto del título se aísla del filtrado por liofilización como un polvo amorfo incoloro.
Rendimiento: 11,91 g (cuantitativo), contenido de agua: 7,9%
Análisis elemental (referido a sustancia anhidra):
Calc.: C 46,53/H 4,50/N 4,93/Ca 14,11/P 3,64
Enc.: C 46,41/H 4,61/N 5,02/Ca 14,22/P 3,75
Ejemplo 4 Calcio(4-),[[(4R)-4-[bis[(carboxi-.kappa.O)metil]amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxi-.kappa.O)metil]-1-[(4,4-difenilciclohexil)oxi]-ácido 1-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-1-fosfaundecan-11-ílico-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1-oxidato(6-)],-tetrameglumina
Se disuelven 10,0 g (12,88 mmol/contenido 95% (expresado en peso)) de ligando MS-325, 1,288 g (12,88 mmol) de carbonato de calcio y 8,80 g (45,08 mmol) de meglumina en 2000 ml de agua desionizada y se agita durante 5 horas a 95ºC. Se deja enfriar, y se añaden 1,257 g (6,44 mmol) más de meglumina, se filtra con un filtro de 2 \mu, y se aísla el producto del título del filtrado por liofilización como un polvo incoloro amorfo.
Rendimiento: 22,27 g (cuantitativo), contenido de agua: 10,0%
Análisis elemental (referido a sustancia anhidra):
Calc.: C 47,07/H 7,12/N 6,30/Ca 2,57/P 1,99
Enc.: C 47,20/H 7,21/N 6,43/Ca 2,69/P 2,10
Ejemplo 5 Calcio(4-),[[(4R)-4-[bis[(carboxi-.kappa.O)metil]amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxi-.kappa.O)metil]-1-[(4,4-difenilciclohexil)oxi]-ácido 1-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-1-fosfaundecan-11-ílico-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1-oxidato(6-)],-calcio, dimeglumina
Se disuelven 10,0 g (12,88 mmol/contenido 95% (expresado en peso)) de ligando MS-325, 1,91 g (25,76 mmol) de hidróxido de calcio y 3,77 g (19,32 mmol) de meglumina en 200 ml de agua desionizada y se agita durante 5 horas a 95ºC. Se deja enfriar, se añaden 1,257 g (6,44 mmol) más de meglumina, se filtra con un filtro de 2 \mu, y el producto del título se aísla del filtrado por liofilización como un polvo incoloro amorfo.
Rendimiento: 17,06 g (cuantitativo), contenido de agua: 9,1%
Análisis elemental (referido a sustancia anhidra):
Calc.: C 46,88/H 6,19/N 5,82/Ca 6,66/P 2,57
Enc.: C 47,01/H 6,29/N 5,93/Ca 6,58/P 2,69
Ejemplo 6 Calcio(4-),[[(4R)-4-[bis[(carboxi-.kappa.O)metil]amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxi-.kappa.O)metil]-1-[(4,4-difenilciclohexil)oxi]-ácido 1-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-1-fosfaundecan-11-ílico-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1-oxidato(6-)], calcio, dihidrógeno
Se disuelven 10,0 g (12,88 mmol) de contenido 95% (expresado en peso) de ligando MS-325 y 1,91 g (25,76 mmol) de hidróxido de calcio en 200 ml de agua desionizada y se agita durante 5 horas a 95ºC. Se deja enfriar, se filtra con un filtro de 2 \mu, y el producto del título se aísla del filtrado por liofilización como un polvo incoloro amorfo.
Rendimiento: 11,30 g (cuantitativo), contenido de agua: 7,3%
Análisis elemental (referido a sustancia anhidra):
Calc.: C 51,09/H 5,46/N 5,42/Ca 5,17/P 3,99
Enc.: C 51,21/H 5,55/N 5,53/Ca 5,08/P 4,10
Ejemplo 7 Calcio(4-),[[(4R)-4-[bis[(carboxi-.kappa.O)metil]amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxi-.kappa.O)metil]-1-[(4,4-difenilciclohexil)oxi]-ácido 1-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-1-fosfaundecan-11-ílico-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1-oxidato(6-)], tetrahidrógeno
Se añaden 10 g (12,88 mmol) de MS-325 y 0,954 g (12,88 mmol) de hidróxido de calcio a 100 ml de agua, y se añaden 1,55 g (38,64 mmol) de hidróxido de sodio. Se calienta durante 5 horas a 80ºC. Se enfría a 10ºC y se ajusta a pH 2,5 con ácido clorhídrico acuoso al 10%. A continuación se añaden 200 ml de isopropanol, y se enfría a 0ºC. Se precipita durante 3 horas a 0ºC, y se separa luego por filtración del precipitado depositado. El precipitado que se separa por filtración se lava dos veces con 50 ml de etanol y dos veces con 100 ml de dietil-éter, después de lo cual se seca a vacío.
Rendimiento: 8,76 g (87% del teórico) de un polvo incoloro cristalino.
Contenido de agua: 7,6%; análisis elemental (referido a sustancia anhidra):
Calc.: C 51,09/H 5,46/N 5,42/Ca 5,17/P 3,99
Enc.: C 50,87/H 5,64/N 5,28/Ca 5,01/P 3,72
Ejemplo 8 Calcio(4-),[[(4R)-4-[bis[(carboxi-.kappa.O)metil]amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxi-.kappa.O)metil]-1-[(4,4-difenilciclohexil)oxi]-ácido 1-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-1-fosfaundecan-11-ílico-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1-oxidato(6-)], disodio, dihidrógeno
Se disuelven 10,0 g (12,88 mmol/contenido 95% (expresado en peso)) de ligando MS-325, 1,288 g (12,88 mmol) de carbonato de calcio y 1,03 g (25,76 mmol) de hidróxido de sodio en 200 ml de agua desionizada y se agita durante 5 horas a 95ºC. Se deja enfriar, se filtra con un filtro de 2 \mu, y el producto del título se aísla del filtrado por liofilización como un polvo incoloro amorfo.
Rendimiento: 11,70 g (cuantitativo), contenido de agua: 9,8%
Análisis elemental (referido a sustancia anhidra):
Calc.: C 48,35/H 4,92/N 5,13/Ca 4,89/Na 5,61/P 3,78
Enc.: C 48,49/H 5,01/N 5,24/Ca 5,00/Na 5,50/P 3,90
Ejemplo 9 Calcio(4-),[[(4R)-4-[bis[(carboxi-.kappa.O)metil]amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxi-.kappa.O)metil]-1-[(4,4-difenilciclohexil)oxi]-ácido 1-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-1-fosfaundecan-11-ílico-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1-oxidato(6-)], trisodio, monohidrógeno
Se disuelven 10,0 g (12,88 mmol/contenido 95% (expresado en peso)) de ligando MS-325, 0,954 g (12,88 mmol) de hidróxido de calcio y 1,546 g (38,64 mmol) de hidróxido de sodio en 200 ml de agua desionizada y se agita durante 5 horas a 95ºC. Se deja enfriar, se filtra con un filtro de 2 \mu, y el producto del título se aísla del filtrado por liofilización como un polvo amorfo incoloro.
Rendimiento: 12,14 g (cuantitativo), contenido de agua: 10,7%
Análisis elemental (referido a sustancia anhidra):
Calc.: C 47,09/H 4,67/N 4,99/Ca 4,76/Na 8,19/P 3,68
Enc.: C 47,22/H 4,78/N 5,12/Ca 4,70/Na 8,27/P 3,80
Ejemplo 10 Calcio(4-),[[(4R)-4-[bis[(carboxi-.kappa.O)metil]amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxi-.kappa.O)metil]-1-[(4,4-difenilciclohexil)oxi]-ácido 1-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-1-fosfaundecan-11-ílico-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1-oxidato(6-)], dimeglumina, dihidrógeno
Se disuelven 10,0 g (12,88 mmol/contenido 95% (expresado en peso)) de ligando MS-325, 0,954 g (12,88 mmol) de hidróxido de calcio y 5,03 g (25,76 mmol) de meglumina en 200 ml de agua desionizada y se agita durante 5 horas a 95ºC. Se deja enfriar, se filtra con un filtro de 2 \mu, y el producto del título se aísla del filtrado por liofilización como un polvo amorfo incoloro.
Rendimiento: 17,22 g (cuantitativo), contenido de agua: 12,8%
Análisis elemental (referido a sustancia anhidra):
Calc.: C 48,41/H 6,57/N 6,01/Ca 3,44/P 2,66
Enc.: C 48,28/H 6,69/N 6,12/Ca 3,52/P 2,77
Ejemplo 11 Calcio(4-),[[(4R)-4-[bis[(carboxi-.kappa.O)metil]amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxi-.kappa.O)metil]-1-[(4,4-difenilciclohexil)oxi]-ácido 1-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-1-fosfaundecan-11-ílico-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1-oxidato(6-)], trimeglumina, monohidrógeno
Se disuelven 10,0 g (12,88 mmol/contenido 95% (expresado en peso)) de ligando MS-325, 1,288 g (12,88 mmol) de carbonato de calcio y 7,54 g (38,64 mmol) de meglumina en 200 ml de agua desionizada y se agita durante 5 horas a 95ºC. Se deja enfriar, se filtra con un filtro de 2 \mu, y el producto del título se aísla del filtrado por liofilización como un polvo amorfo incoloro.
Rendimiento: 19,70 g (cuantitativo), contenido de agua: 11,0%
Análisis elemental (referido a sustancia anhidra):
Calc.: C 47,64/H 6,89/N 6,17/Ca 2,94/P 2,28
Enc.: C 47,80/H 6,97/N 6,28/Ca 3,00/P 2,40
Ejemplo 12 Calcio(4-),[[(4R)-4-[bis[(carboxi-.kappa.O)metil]amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxi-.kappa.O)metil]-1-[(4,4-difenilciclohexil)oxi]-ácido 1-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-1-fosfaundecan-11-ílico-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1-oxidato(6-)], sodio 3,5, hidrógeno 0,5
Se disuelven 10,0 g (12,88 mmol/contenido 95% (expresado en peso)) de ligando MS-325, 1,288 g (12,88 mmol) de carbonato de calcio y 1,546 g (38,64 mmol) de hidróxido de sodio en 200 ml de agua desionizada y se agita durante 5 horas a 95ºC. Se deja enfriar y se ajusta a pH 7,4 por adición de una solución acuosa al 5% de hidróxido de sodio. Se filtra, y se aísla el compuesto del título por liofilización.
Rendimiento: 12,01 g (cuantitativo) de un polvo incoloro, contenido de agua: 8,6%
Análisis elemental (referido a sustancia anhidra) calculado como sal 3,5 de sodio
Calc.: C 46,68/H 4,55/N 4,93/Ca 4,70/Na 9,44/P 3,63
Enc.: C 46,61/H 4,43/N 5,02/Ca 4,81/Na 9,51/P 3,71
Ejemplo 13 Calcio(4-),[[(4R)-4-[bis[(carboxi-.kappa.O)metil]amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxi-.kappa.O)metil]-1-[(4,4-difenilciclohexil)oxi]-ácido 1-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-1-fosfaundecan-11-ílico-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1-oxidato(6-)], meglumina 3,5, hidrógeno 0,5
Se disuelven 10,0 g (12,88 mmol/contenido 95% (expresado en peso)) de ligando MS-325, 1,288 g (12,88 mmol) de carbonato de calcio y 7,54 g (38,64 mmol) de meglumina en 200 ml de agua desionizada y se agita durante 5 horas a 95ºC. Se deja enfriar y se ajusta a pH 7,4 por adición de una solución acuosa al 5% de meglumina. Se filtra, y el compuesto del título se aísla por liofilización.
Rendimiento: 20,82 g (cuantitativo) de un polvo incoloro, contenido de agua: 9,7%
Análisis elemental (referido a sustancia anhidra) calculado como sal 3,5 de meglumina:
Calc.: C 47,32/H 7,04/N 6,24/Ca 2,75/P 2,12
Enc.: C 47,48/H 7,15/N 6,36/Ca 2,87/P 2,17
Ejemplo 14 Producción de una formulación del complejo de gadolinio de MS-325 como sal de sodio (200 mmol) (5% de exceso de agente complejante del compuesto del título del Ejemplo 1)
Se agitan 18,12 g (50 mmol) de óxido de gadolinio, 77,65 g (100 mmol/contenido 95% (expresado en peso)) de MS-325, 4,318 g (5,0 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 1, y 11,2 g (280 mmol) de hidróxido de sodio en 350 ml de tampón Tris-HCl (10 mmol/l, pH 7,4) durante 6 horas a 95ºC. Se deja enfriar a la temperatura ambiente y se ajusta a pH 7,4 con hidróxido de sodio acuoso al 20%. A continuación, se completa con tampón Tris-HCl (10 mmol/l/pH 7,4) hasta un volumen total de 500 ml, se filtra la solución con un filtro de 2 \mu, y el filtrado se decanta en viales.
Ejemplo 15 Producción de una formulación del complejo de gadolinio de MS-325 como sal de meglumina (200 mmol) (5% de exceso de agente complejante del compuesto del título del Ejemplo 4)
Se agitan 18,12 g (50 mmol) de óxido de gadolinio, 77,65 g (100 mmol/contenido 95% (expresado en peso)) de MS-325, 7,783 g (5,0 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 4 y 54,66 g (280 mmol) de meglumina en 350 ml de tampón Tris-HCl (10 mmol/l, pH 7,4) durante 6 horas a 95ºC. Se deja enfriar a la temperatura ambiente y el pH se ajusta a 7,4 con hidróxido de sodio acuoso al 20%. A continuación, se completa con tampón Tris-HCl (10 mmol/l/pH 7,4) hasta un volumen total de 500 ml, se filtra la solución con un filtro de 2 \mu, y se decanta el filtrado en viales.
Ejemplo 16 Producción de una formulación del complejo de gadolinio de MS-325 como sal de sodio (200 mmol) (5% de exceso de agente complejante del compuesto del título del Ejemplo 7)
Se agitan 18,12 g (50 mmol) de óxido de gadolinio, 77,65 g (100 mmol/contenido 95% (expresado en peso)) de MS-325, 3, 879 g (5,0 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 7 y 11,2 g (280 mmol) de hidróxido de sodio en 350 ml de tampón Tris-HCl (10 mmol/l, pH 7,4) durante 6 horas a 95ºC. Se deja enfriar a la temperatura ambiente y el pH se ajusta a 7,4 con hidróxido de sodio acuoso al 20%. A continuación, se completa con tampón Tris-HCl (10 mmol/l/pH 7,4) hasta un volumen total de 500 ml, se filtra la solución con un filtro de 2 \mu, y se decanta el filtrado en viales.
Ejemplo 17 Producción de una formulación del complejo de gadolinio de MS-325 como sal de sodio (200 mmol) (5% de exceso de agente complejante del compuesto del título del Ejemplo 8)
Se agitan 18,12 g (50 mmol) de óxido de gadolinio, 77,65 g (100 mmol/contenido 95% (expresado en peso)) de MS-325, 4,099 g (5,0 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 8 y 11,2 g (280 mmol) de hidróxido de sodio en 350 ml de tampón Tris-HCl (10 mmol/l, pH 7,4) durante 6 horas a 95ºC. Se deja enfriar a la temperatura ambiente y el pH se ajusta a 7,4 con hidróxido de sodio acuoso al 20%. A continuación, se completa con tampón Tris-HCl (10 mmol/l/pH 7,4) hasta un volumen total de 500 ml, se filtra la solución con un filtro de 2 \mu, y se decanta el filtrado en viales.
Ejemplo 18 Producción de una formulación del complejo de gadolinio de MS-325 como sal de sodio (200 mmol) (5% de exceso de agente complejante del compuesto del título del Ejemplo 9)
Se agitan 18,12 g (50 mmol) de óxido de gadolinio, 77,65 g (100 mmol/contenido 95% (expresado en peso)) de MS-325, 4,209 g (5,0 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 9 y 11,2 g (280 mmol) de hidróxido de sodio en 350 ml de tampón Tris-HCl (10 mmol/l, pH 7,4) durante 6 horas a 95ºC. Se deja enfriar a la temperatura ambiente y el pH se ajusta a 7,4 con hidróxido de sodio acuoso al 20%. A continuación, se completa con tampón Tris-HCl (10 mmol/l/pH 7,4) hasta un volumen total de 500 ml, se filtra la solución con un filtro de 2 \mu, y se decanta el filtrado en viales.
Ejemplo 19 Producción de una formulación del complejo de gadolinio de MS-325 como sal de sodio (200 mmol) (5% de exceso de agente complejante del compuesto del título del Ejemplo 12)
Se agitan 18,12 g (50 mmol) de óxido de gadolinio, 77,65 g (100 mmol/contenido 95% (expresado en peso)) de MS-325, 4,26 g (5,0 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 12 y 11,2 g (280 mmol) de hidróxido de sodio en 350 ml de tampón Tris-HCl (10 mmol/l, pH 7,4) durante 6 horas a 95ºC. Se deja enfriar a la temperatura ambiente y el pH se ajusta a 7,4 con hidróxido de sodio acuoso al 20%. A continuación, se completa con tampón Tris-HCl (10 mmol/l/pH 7,4) hasta un volumen total de 500 ml, se filtra la solución con un filtro de 2 \mu, y se decanta el filtrado en viales.
Ejemplo 20 Producción de una formulación del complejo de gadolinio de MS-325 como sal de meglumina (200 mmol) (5% de exceso de agente complejante del compuesto del título del Ejemplo 13)
Se agitan 18,12 g (50 mmol) de óxido de gadolinio, 77,65 g (100 mmol/contenido 95% (expresado en peso)) de MS-325, 7,297 g (5,0 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 13 y 54,66 g (280 mmol) de meglumina en 350 ml de tampón Tris-HCl (10 mmol/l) a pH 7,4 durante 6 horas a 95ºC. Se deja enfriar a la temperatura ambiente y el pH se ajusta a 7,4 con meglumina acuosa al 20%. A continuación, se completa con tampón Tris-HCl (10 mmol/l/pH 7,4) hasta un volumen total de 500 ml, se filtra la solución con un filtro de 2 \mu, y se decanta el filtrado en viales.
Ejemplo 21 Producción de una formulación del complejo de gadolinio de MS-325 como sal de meglumina (200 mmol) (5% de exceso de agente complejante del compuesto del título del Ejemplo 10)
Se agitan 18,12 g (50 mmol) de óxido de gadolinio, 77,65 (100 mmol/contenido 95% (expresado en peso)) de MS-325, 5,83 g (5,0 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 10 y 54,66 g (280 mmol) de meglumina en 350 ml de tampón Tris-HCl (10 mmol/l, pH 7,4) durante 6 horas a 95ºC. Se deja enfriar a la temperatura ambiente y el pH se ajusta a 7,4 con meglumina acuosa al 20%. A continuación, se alcaliniza con tampón Tris-HCl (10 mmol/l/pH 7,4) hasta un volumen total de 500 ml, se filtra la solución con un filtro de 2 \mu, y se decanta el filtrado en viales.
Ejemplo 22 Producción de una formulación del complejo de gadolinio de MS-325 como sal de sodio (200 mmol) (5% de exceso de agente complejante del compuesto del título del Ejemplo 1)
Se agitan 18,12 g (50 mmol) de óxido de gadolinio, 77,65 g (100 mmol/contenido 95% (expresado en peso)) de MS-325, 1,08 g (1,25 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 1 y 11,2 g (280 mmol) de hidróxido de sodio en 350 ml de tampón Tris-HCl (10 mmol/l, pH 7,4) durante 6 horas a 95ºC. Se deja enfriar a la temperatura ambiente y el pH se ajusta a 7,4 con hidróxido de sodio acuoso al 20%. A continuación, se completa con tampón Tris-HCl (10 mmol/l/pH 7,4) hasta un volumen total de 500 ml, se filtra la solución con un filtro de 2 \mu, y se decanta el filtrado en viales.
Ejemplo 23 Producción de una formulación del complejo de gadolinio de MS-325 como sal de sodio (200 mmol) (2,5% de exceso de agente complejante del compuesto del título del Ejemplo 1)
Se agitan 18,12 g (50 mmol) de óxido de gadolinio, 77,65 g (100 mmol/contenido 95% (expresado en peso)) de MS-325, 2,16 g (2,50 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 1 y 11,2 g (280 mmol) de hidróxido de sodio en 350 ml de tampón Tris-HCl (10 mmol/l, pH 7,4) durante 6 horas a 95ºC. Se deja enfriar a la temperatura ambiente y el pH se ajusta a 7,4 con hidróxido de sodio acuoso al 20%. A continuación, se completa con tampón Tris-HCl (10 mmol/l/pH 7,4) hasta un volumen total de 500 ml, se filtra la solución con un filtro de 2 \mu, y se decanta el filtrado en viales.
Ejemplo 24 Producción de una formulación del complejo de gadolinio de MS-325 como sal de meglumina (200 mmol) (1,25% de exceso de agente complejante del compuesto del título del Ejemplo 4)
Se agitan 18,12 g (50 mmol) de óxido de gadolinio, 77,65 g (100 mmol/contenido 95% (expresado en peso)) de MS-325, 1,946 g (1,25 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 4 y 54,66 g (280 mmol) de meglumina en 350 ml de tampón Tris-HCl (10 mmol/l, pH 7,4) durante 6 horas a 95ºC. Se deja enfriar a la temperatura ambiente y el pH se ajusta a 7,4 con meglumina acuosa al 20%. A continuación, se completa con tampón Tris-HCl (10 mmol/l/pH 7,4) hasta un volumen total de 500 ml, se filtra la solución con un filtro de 2 \mu, y se decanta el filtrado en viales.
Ejemplo 25 Producción de una formulación del complejo de gadolinio de MS-325 como sal de meglumina (200 mmol) (2,5% de exceso de agente complejante del compuesto del título del Ejemplo 4)
Se agitan 18,12 g (50 mmol) de óxido de gadolinio, 77,65 g (100 mmol/contenido 95% (expresado en peso)) de MS-325, 3,891 g (2,5 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 4 y 54,66 g (280 mmol) de meglumina en 350 ml de tampón Tris-HCl (10 mmol/l, pH 7,4) durante 6 horas a 95ºC. Se deja enfriar a la temperatura ambiente y el pH se ajusta a 7,4 con meglumina acuosa al 20%. A continuación, se completa con tampón Tris-HCl (10 mmol/l/pH 7,4) hasta un volumen total de 500 ml, se filtra la solución con un filtro de 2 \mu, y se decanta el filtrado en viales.
Ejemplo 26 Producción de una formulación del complejo de gadolinio de MS-325 como sal de sodio (200 mmol) (5% de exceso de agente complejante del compuesto del título del Ejemplo 1) Proceso alternativo
Se agitan 18,12 g (50 mmol) de óxido de gadolinio, 77,65 g (100 mmol/contenido 95% (expresado en peso)) de MS-325, y 11,2 g (280 mmol) de hidróxido de sodio en 350 ml de tampón Tris-HCl (10 mmol/l, pH 7,4) durante 6 horas a 95ºC. Se deja enfriar a la temperatura ambiente, se añaden 4,318 g (5,0 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 1 y el pH se ajusta a 7,4 con hidróxido de sodio acuoso al 20%. A continuación, se completa con tampón Tris-HCl (10 mmol/l/pH 7,4) hasta un volumen total de 500 ml, se filtra la solución con un filtro de 2 \mu, y se decanta el filtrado en viales.
Ejemplo 27 Producción de una formulación del complejo de gadolinio de MS-325 como sal de meglumina (200 mmol) (5% de exceso de agente complejante del compuesto del título del Ejemplo 4) Proceso alternativo
Se agitan 18,12 g (50 mmol) de óxido de gadolinio, 77,65 g (100 mmol/contenido 95% (expresado en peso)) de MS-325, y 54,66 g (280 mmol) de meglumina en 350 ml de tampón Tris-HCl (10 mmol/l, pH 7,4) durante 6 horas a 95ºC. Se deja enfriar a la temperatura ambiente, se añaden 7,783 g (5,0 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 4, y el pH se ajusta a 7,4 con meglumina acuosa al 20%. A continuación, se completa con tampón Tris-HCl (10 mmol/l, pH 7,4) hasta un volumen total de 500 ml, se filtra la solución con un filtro de 2 \mu, y se decanta el filtrado en viales.
Ejemplo 28 Producción de una formulación del complejo de gadolinio de MS-325 como sal de sodio (200 mmol) (2,50% de exceso de agente complejante del compuesto del título del Ejemplo 1) Proceso alternativo
Se agitan 18,12 g (50 mmol) de óxido de gadolinio, 77,65 g (100 mmol/contenido 95% (expresado en peso)) de MS-325, y 11,2 g (280 mmol) de hidróxido de sodio en 350 ml de tampón Tris-HCl (10 mmol/l, pH 7,4) durante 6 horas a 95ºC. Se deja enfriar a la temperatura ambiente, se añaden 2,16 g (2,50 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 1 y el pH se ajusta a 7,4 con hidróxido de sodio acuoso al 20%. A continuación, se completa con tampón Tris-HCl (10 mmol/l, pH 7,4) hasta un volumen total de 500 ml, se filtra la solución con un filtro de 2 \mu, y se decanta el filtrado en viales.
Ejemplo 29 Producción de una formulación del complejo de gadolinio de MS-325 como sal de meglumina (200 mmol) (2,50% de exceso de agente complejante del compuesto del título del Ejemplo 4) Proceso alternativo
Se agitan 18,12 g (50 mmol) de óxido de gadolinio, 77,65 (100 mmol/contenido 95% (expresado en peso)) de MS-325, y 54,66 g (280 mmol) de meglumina en 350 ml de tampón Tris-HCl (10 mmol/l, pH 7,4) durante 6 horas a 95ºC. Se deja enfriar a la temperatura ambiente, se añaden 3,891 g (2,50 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 4, y el pH se ajusta a 7,4 con hidróxido de sodio acuoso al 20%. A continuación, se completa con tampón Tris-HCl (10 mmol/l, pH 7,4) hasta un volumen total de 500 ml, se filtra la solución con un filtro de 2 \mu, y se decanta el filtrado en viales.
Ejemplo 30 Espectros ^{1}H y ^{31}P NMR de los compuestos de los Ejemplos 1 y 2
Todas las medidas se realizaron en un espectrómetro AMX 400 NMR (400 MHz, Bruker).
Los desplazamientos químicos ^{1}H se indican en \delta (ppm) con relación al disolvente (D_{2}O, \delta = 4,8 ppm).
Los desplazamientos químicos ^{31}P se indican en \delta (ppm) con relación al patrón externo H_{3}PO_{4} (85%, \delta = 0 ppm).
Los compuestos del título de los Ejemplos 1 y 2 se disolvieron en D_{2}O, y el espectro se tomó a la temperatura ambiente.
Resultados Compuesto del título del Ejemplo 1
^{1}H:
1,4-1,7 (m, 2H), 1,8-2,1 (m, 3H), 2,15-2,25 (m, 2H), 2,32 (t, 12Hz, 1H), 2,5-2,92 (m, 7H), 2,95-3,4 (m, 8H), 3,45 (d, 16 Hz, 1H), 3,66 (d, 16 Hz, 1H), 3,8-3,95 (m, 2H), 4,23 (m, 1H), 7,15-7,25 (m, 2H), 7,25-7,5 (m, 8H)
^{31}P:
0,38 (q, 6Hz), 0,51 (q, 6Hz)
Compuesto del título del Ejemplo 2
^{1}H:
1,20-1,45 (ancho, 2H), 1,5-1,7 (ancho, 2H), 1,75-2,05 (m, 3H), 2,1-2,5 (m, 6H), 2,65-3,20 (m, 8H), 3,24 (d, 16Hz, b 1H), 3,45 (d, 16Hz, 1H), 3,50-3,80 (m, 4H), 4,02 (m, 1H), 6,75-7,20 (m, 10H)
^{31}P:
0,25 (q, 6Hz), 0,10 (q, 5Hz).

Claims (13)

1. Complejo de calcio de [[(4R)-4-[bis[(carboxi-.kappa.O)metil]amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxi.kappa.O)-metil]-1-[(4,4-difenilciclohexil)oxi]-ácido 1-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-1-fosfaundecan-11-ílico-.kappa.N6,.kappa.-N9,.
kappa.011]1-oxidato(6-)]-hexahidrógeno, (MS-325), o una sal del mismo con un catión fisiológicamente compatible, exento esencialmente en cada caso de Gd-MS-325.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque al menos uno de los cationes fisiológicamente compatibles es sodio, calcio, potasio, meglumina, etanolamina, dietanolamina, morfolina, glucamina, dimetilglucamina, lisina, arginina u ornitina.
3. Complejo de calcio de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona del grupo constituido por calcio
(4-),[[(4R)-4-[bis[(carboxi-.kappa.O)metil]amino.-kappa.N]-6,9-bis[(carboxi.kappa.O)metil]-1-[(4,4-difenil-ciclohe-
xil)oxi]-ácido 1-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-1-fosfaundecan-11-ílico-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1-oxidato(6-)]-,
tetrasodio
calcio(4-),[[(4R)-4-[bis[(carboxi-.kappa.O)metil]-amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxi.kappa.O)metil]-1-[(4,4-dife-
nilciclohexil)oxi]-ácido 1-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-1-fosfaundecan-11-ílico-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1-oxidato(6-)]-, calcio, disodio
calcio(4-),[[(4R)-4-[bis[(carboxi-.kappa.O)metil]-amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxi.kappa.O)metil]-1-[(4,4-dife-
nilciclohexil)oxi]-ácido 1-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-1-fosfaundecan-11-ílico-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1-oxidato(6-)]-, dicalcio
calcio(4-),[[(4R)-4-[bis[(carboxi-.kappa.O)metil]-amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxi.kappa.O)metil]-1-[(4,4-dife-
nilciclohexil)oxi]- ácido 1-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-1-fosfaundecan-11-ílico-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1-oxidato(6-)]-, tetrameglumina
calcio(4-),[[(4R)-4-[bis[(carboxi-.kappa.O)metil]-amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxi.kappa.O)metil]-1-[(4,4-dife-
nilciclohexil)oxi]-ácido 1-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-1-fosfaundecan-11-ílico-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1-oxidato(6-)]-, disodio 3,5, hidrógeno 0,5, o
calcio(4-),[[(4R)-4-[bis[(carboxi-.kappa.O)metil]-amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxi.kappa.O)metil]-1-[(4,4-dife-
nilciclohexil)oxi]-ácido 1-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-1-fosfaundecan-11-ílico-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1-oxidato(6-)]-, meglumina 3,5, hidrógeno 0,5 exento esencialmente en cada caso de Gd-MS-325.
4. Un agente farmacéutico que comprende al menos un compuesto fisiológicamente compatible de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-3, opcionalmente con los aditivos que se utilizan comúnmente en preparaciones galénicas.
5. Proceso para la producción de una formulación galénica de Gd-MS-325, en el cual se hacen reaccionar óxido de gadolinio, [[(4R)-4-[bis[(carboxi-.kappa.O)-metil]amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxi.kappa.O)metil]-1-[(4,4-difenilciclohexil)oxi]-ácido 1-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-1-fosfaundecan-11-ílico-.kappa.N6,.kappa.N9,.-kappa.011]1-oxidato(6-)]-, hexahidrógeno, tampón fisiológicamente compatible y base inorgánica con un complejo de calcio de acuerdo con la reivindicación 1.
6. Proceso para la producción de una formulación galénica de Gd-MS-325, en el cual se hacen reaccionar óxido de gadolinio, [[(4R)-4-[bis[(carboxi-.kappa.O)-metil]amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxi.kappa.O)metil]-1-[(4,4-difenilciclohexil)oxi]-ácido 1-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-1-fosfaundecan-11-ílico-.kappa.N6,.kappa.N9,.-kappa.011]1-oxidato(6-)]-, hexahidrógeno, tampón fisiológicamente compatible y base orgánica con un complejo de calcio de acuerdo conla reivindicación 1.
7. Proceso para la producción de una formulación galénica de Gd-MS-325, en el cual se hacen reaccionar óxido de gadolinio y una sal de [[(4R)-4-[bis[(carboxi-.kappa.O)metil]amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxi.kappa.O)- metil]-1-[(4,4-difenilciclohexil)oxi]-ácido 1-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-1-fosfaundecan-11-ílico-.kappa.N6,.kappa.-N9,.kappa.
011]1-oxidato(6-)]-, hexahidrógeno, tampón-Tris y óxido de sodio para dar gadolinio (3-),[-4-[bis[(carboxi-.kappa.O)metil]amino-.kappa.N]-6,9-bis- [(carboxi.kappa.O)-metil]-1-[(4,4-difenilciclohexil)oxi]-ácido 1-hidroxi-2-oxa-6,9-
diaza-1-fosfaundecan-11-ílico-.kappa.N6,.kappa.- N9,.kappa.011]-oxidato(6-)]- y se mezclan luego con un complejo de calcio de acuerdo con la reivindicación 1.
8. Un agente farmacéutico que comprende Gd-MS-325 y una cantidad de un complejo de calcio formado por separado de acuerdo con la reivindicación 1, que es 0,05-15% molar con relación a la cantidad de Gd-MS-325 y que no es turbio.
9. Un agente farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 8, en el cual la cantidad de dicho complejo de calcio es 0,5-5% molar con relación a la cantidad de Gd-MS-325.
\newpage
10. Un agente farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 8, en el cual la solución es 200 milimolar en Gd-MS-325.
11. Uso de al menos un compuesto fisiológicamente compatible de acuerdo con la reivindicación 1 para la producción de agentes para la reducción de los efectos que son causados por metales pesados.
12. Uso de al menos un compuesto fisiológicamente compatible de acuerdo con la reivindicación 1 para la producción de agentes para diagnosis NMR y/o radiología diagnóstica.
13. Complejo de calcio de [[(4R)-4-[bis[(carboxi-kappa.O)metil]amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxi.kappa.O)-metil]-1-[(4,4-difenilciclohexil)oxi]-ácido 1-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-1-fosfaundecan-11-ílico-.kappa.N6,.kappa.-N9,.
kappa.011]1-oxidato(6-)]-hexahidrógeno (MS-325), o una sal del mismo con un catión fisiológicamente compatible, esencialmente exento en cada caso de quelatos de metales de formación de imagen y MS-325.
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