ES2202191T3 - Procedimiento y productos intermedios para la preparacion de antagonistas de la imidazolidinona-alfa v-integrina. - Google Patents
Procedimiento y productos intermedios para la preparacion de antagonistas de la imidazolidinona-alfa v-integrina.Info
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Abstract
Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula estructural ((I) en la que Ar es fenilo, naftilo, piridilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, pirimidilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, benzofurilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, indolilo, isoindolilo, purinilo, o carbazolilo, mono- o disustituidos, en los que el sustituyente se selecciona, independiente, del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno, cicloalquilo C3-6, acilamino C1-3, alcoxilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-5, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo, hidroxilo, amino, alquilamino C1-4, dialquil(C1-4)amino, y alquilcarboniloxilo C1-5; y R1 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-6, y alcoxilo C1-3; que comprende una etapa de procedimiento seleccionada entre: (a) reducir el doble enlace de imidazolin-2-ona en un compuesto de fórmula estructural (VII): y (b) escindir el grupo protector R3 en un compuesto de fórmula estructural (VIII): en la que R3 es alquilo C1-4, fenilo, fenil-alquilo C1-3, difenilmetilo, o trifenilmetilo; y aislar el producto resultante.
Description
Procedimiento y productos intermedios para la
preparación de antagonistas de la
imidazolidinona-\alpha
v-integrina.
La presente invención proporciona un
procedimiento mejorado para la preparación de antagonistas de la
imidazolidinona-\alphav\beta3/\alphav\beta5-integrina
de fórmula general (I).
La presente invención proporciona también
productos intermedios útiles en el procedimiento descrito.
Los compuestos de fórmula estructural (I), junto
con su uso como antagonistas de la
\alphav\beta3/\alphav\beta5-integrina para
inhibir la resorción ósea y tratar y/o prevenir la osteoporosis, se
describieron en la Patente de EE.UU. Nº 6.017.926 (25 de enero de
2000), que se incorpora en la presente memoria descriptiva como
referencia en su totalidad, y en el documento WO 99/31099
(publicado el 24 de junio de 1999). Los compuestos descritos en
dichos documentos también son útiles para inhibir la restenosis
vascular, retinopatía diabética, degeneración macular, angiogénesis,
ateroesclerosis, artritis inflamatoria, cáncer y el crecimiento
tumoral metastático.
La Patente de EE.UU. Nº 6.017.926 describe
también un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula
(I). Sin embargo, se requirió un gran número de transformaciones
sintéticas (siendo la secuencia lineal más larga de aproximadamente
14 etapas) con un rendimiento global inferior al 5%. Se requirió una
cromatografía con columna de gel de sílice después de la mayoría de
las etapas, y se obtuvieron los productos finales con una pureza
enantiomérica inferior al 90%.
Con la presente invención se producen más
eficazmente compuestos de fórmula estructural (I) con una pureza
enantiomérica en exceso del 99% en considerablemente menos etapas
químicas (siendo la secuencia lineal más larga de 10 etapas) con un
rendimiento global de aproximadamente el 30%. Además, es necesario
un número más pequeño de etapas de purificaciones cromatográficas a
lo largo de toda la secuencia sintética.
Esta invención trata de un procedimiento para
preparar compuestos de fórmula estructural (I) y ciertos compuestos
intermedios útiles obtenidos durante dicho procedimiento.
El nuevo procedimiento y nuevos productos
intermedios se pueden poner como ejemplo en la siguiente
realización, que ilustra la preparación del ácido
3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,
8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)propil]imidazolidin-1-il}-3(S)
-(6-metoxi-piridin-il)-propiónico
(3-4). El procedimiento global converge con
dos series, A y B, de etapas de reacción, produciendo cada una un
producto intermedio clave, en una tercera serie C de etapas en la
que dos productos intermedios se combinan para producir finalmente
los productos deseados de fórmula estructural (I). La serie A
proporciona productos intermedios representados por
2-6, y la serie B produce productos
intermedios representados por 1-8.
También se proporcionan compuestos intermedios
que son útiles para la preparación de compuestos de fórmula
estructural (I).
Otro aspecto de la presente invención proporciona
compuestos 3-4 en forma de hemihidrato, así
como un procedimiento para la preparación del hemihidrato.
Los productos del procedimiento de la presente
invención son antagonistas de los receptores de la
\alphav\beta3/\alphav\beta5-integrina y, por
lo tanto, son útiles para inhibir la resorción ósea y tratar y/o
prevenir la osteoporosis. También son útiles para inhibir la
estenosis vascular, retinopatía diabética, degeneración macular,
angiogénesis, aterosclerosis, artritis inflamatoria, cáncer, y
crecimiento tumoral metastático.
La presente invención proporciona un
procedimiento eficaz para la preparación de compuestos de fórmula
estructural (I):
\newpage
en la que
Ar es fenilo, naftilo, piridilo, furilo, tienilo,
pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo,
imidazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, pirimidilo, pirazinilo,
quinolilo, isoquinolilo, benzofurilo, benzotienilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, benzoxazolilo, indolilo, isoindolilo, purinilo, o
carbazolilo, mono- o disustituidos, en los que el sustituyente se
selecciona, independiente, del grupo constituido por hidrógeno,
alquilo C_{1-6}, halógeno, cicloalquilo
C_{3-6}, acilamino C_{1-3},
alcoxilo C_{1-4}, alcoxicarbonilo
C_{1-5}, ciano, trifluorometilo,
trifluorometoxilo, hidroxilo, amino, alquilamino
C_{1-4},
dialquil(C_{1-4})amino, y
alquilcarboniloxilo C_{1-5}; y
R^{1} se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-10},
cicloalquilo C_{3-6}, y alcoxilo
C_{1-3};
que comprende las etapas de:
(a) producir un compuesto de fórmula estructural
(III):
en la que R^{2} es alquilo
C_{1-4} y R^{3} es alquilo
C_{1-4}, fenil-alquilo
C_{1-3}, difenilmetilo, o
trifenilmetilo;
tratar un compuesto de fórmula estructural
(V):
con
glioxal-1,1-dialquil(C_{1-4})acetal
en presencia de un agente reductor y aislar el producto
resultante;
(b) preparar un compuesto de fórmula estructural
(II):
tratar una amina de fórmula estructural
(III):
en la que R^{2} es alquilo
C_{1-4} y R^{3} es alquilo
C_{1-4}, fenil-alquilo
C_{1-3}, difenilmetilo, o
trifenilmetilo;
con una amina de forma estructural (IV),
en la que R^{1} es como se definió
anteriormente, en presencia de fosgeno, o un equivalente del fosgeno
y una base para producir un compuesto de fórmula estructural
(VI):
seguido del tratamiento con ácido
acuoso;
(c) escindir el grupo protector R^{3} en un
compuesto de fórmula estructural(II) para proporcionar un
compuesto de fórmula estructural (VII),
(d) reducir el doble enlace de la
imidazolin-2-ona en un compuesto de
fórmula estructural (VII), y
(e) aislar el producto resultante.
El orden en el que se llevan a cabo al menos dos
etapas del procedimiento de la presente invención se puede invertir
de forma que el doble enlace en un compuesto de fórmula estructural
(II):
Se reduce primero para proporcionar un compuesto
de fórmula estructural (VIII):
y el grupo protector R^{3} en un compuesto de
fórmula estructural (VIII) se escinde luego para proporcionar un
compuesto de fórmula estructural
(I);
en la
que
Ar es fenilo, naftilo, piridilo, furilo, tienilo,
pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo,
imidazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, pirimidilo, pirazinilo,
quinolilo, isoquinolilo, benzofurilo, benzotienilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, benzoxazolilo, indolilo, isoindolilo, purinilo, o
carbazolilo, mono- o disustituidos, en los que el sustituyente se
selecciona, independiente, del grupo constituido por hidrógeno,
alquilo C_{1-6}, halógeno, cicloalquilo
C_{3-6}, acilamino C_{1-3},
alcoxilo C_{1-4}, alcoxicarbonilo
C_{1-5}, ciano, trifluorometilo, hidroxilo,
trifluorometoxilol, amino, alquilamino C_{1-4},
dialquil(C_{1-4})amino, y
alquilcarboniloxilo C_{1-5}; y
R^{1} se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-10},
cicloalquilo C_{3-6}, y alcoxilo
C_{1-3};
que comprende las etapas de:
(a) escindir el grupo protector R^{3} en un
compuesto de fórmula estructural (II):
en la que R^{3} es alquilo
C_{1-4}, fenil-alquilo
C_{1-3}, difenilmetilo, o trifenilmetilo, para
proporcionar un compuesto de fórmula estructural
(VII),
(b) reducir el doble enlace de la
imidazolin-2-ona en un compuesto de
fórmula estructural (VII); y
(c) aislar el producto resultante
En otra realización de la presente invención, el
doble enlace de la imidazolin-2-ona
en un compuesto de fórmula estructural (II) se reduce primero para
proporcionar un compuesto de fórmula estructural (VIII) seguido de
la escisión del grupo protector R^{3} para dar un compuesto de
fórmula estructural (I).
En una clase de estas dos realizaciones, R^{3}
es terc-butilo.
En una segunda clase de estas dos realizaciones,
R^{1} es hidrógeno y Ar es
6-metoxi-piridin-3-ilo.
En una subclase de esta clase de estas dos realizaciones, Ar es
(S)-metoxi-piridin-3-ilo.
En una tercera clase de estas dos realizaciones,
el doble enlace de la
imidazolin-2-ona se reduce mediante
hidrogenación catalítica.
En una tercera realización de la presente
invención, se proporciona un procedimiento para preparar un
compuesto de fórmula estructural (II):
que comprende tratar una amina de fórmula
estructural
(III):
en la que R^{2} es alquilo
C^{1-4} y R^{3} es alquilo
C_{1-4}, fenil-alquilo
C_{1-3}, difenilmetilo, o
trifenilometilo;
con una amina de fórmula estructural (IV):
en la que R^{1} se define como se hizo
anteriormente, en presencia de fosgeno o un equivalente del fosgeno
y una base para producir un compuesto de fórmula estructural
(VI):
seguido del tratamiento con ácido acuoso, y
aislar el producto
resultante.
En una clase de esta realización, el equivalente
del fosgeno es el éster triclorometílico del ácido clorocarbónico o
carbonato de bis(trisclorometilo) (trifosgeno). En una
subclase de esta clase, el equivalente del fosgeno es carbonato de
bis(triclorometilo) (trifosgeno).
En otra clase de esta realización, la base es una
base orgánica, tal como trietilamina, y el ácido acuoso es ácido
sulfúrico acuoso.
La preparación de compuestos de fórmula
estructural (IV) está descrita también en las Patentes de EE.UU.
números 5.952.341 y 6.048.861, y los documentos WO 98/18460 y WO
99/31061.
En una cuarta realización de la presente
invención, se proporciona un procedimiento para producir un
compuesto de fórmula estructural (III):
Tratando un compuesto de fórmula estructural
(IV):
con
glioxal-1,1-dialquil(C_{1-4})acetal
en presencia de un agente reductos, y aislar el producto
resultante.
En una clase de esta realización, el
glioxal-1,1-dialquil(C_{1-4})acetal
es glioxal-1,
1,-dimetil-acetal.
En una segunda clase de esta realización, el
agente reductor es cianoborohidruro de sodio o
triacertoxiborohidruro de sodio.
Otras realizaciones de esta invención comprenden
los siguientes nuevos compuestos que son productos intermedios en la
preparación de 3-4 y otros compuestos de
fórmula estructural (I):
En una clase de esta realización es la sal de
p-toluenosulfonato del éster
terc-butílico de la
3(S)-(6-metoxi-piridin-3-il)-\beta-alanina.
El nuevo procedimiento y nuevos procedimientos
intermedios se pueden poner como ejemplo con la preparación del
ácido
3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-propil]
imidazolidin-1-il}-3(S)-(6-metoxi-piridin-3-il)propiónico
(3-4). El procedimiento global de esta
invención comprende tres partes. Cada una de las partes 1 y 2,
ilustrada por los esquemas 1 y 2, proporciona un producto clave y la
parte 3 ilustrada por el esquema 3, une estos dos productos
intermedios clave, conduciendo finalmente a los compuestos deseados
3-3 y 3-4.
Esquema
1
La
2-amino-3-formil-piridina
1-3 conocida se prepara como se muestra en el
anterior esquema 1. El compuesto 1-4 se
prepara mediante una reacción Friedländer que comprende el
tratamiento de 1-3 en un disolvente tal como
un alcohol acuoso, por ejemplo metanol o etanol acuoso y el
dimetil-acetal del aldehído pirúvico en un
intervalo de temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente
55ºC con un álcali acuoso tal como hidróxido de sodio o potasio
3-7M. También se puede emplear un alcóxido de metal
alcalino, tal como metóxido o etóxido de sodio, potasio, o litio, o
una base orgánica tal como piperidina o prolina como la base de la
reacción. Después de envejecer durante aproximadamente 0,5 a
aproximadamente 2 horas, se aísla el producto
1-4.
El compuesto 1-5 se
prepara hidrogenando 1-4 en un disolvente,
tal como un alcanol inferior, por ejemplo, metanol o etanol, en
presencia de un catalizador de metal noble tal como PtO_{2},
aproximadamente a presión atmosférica hasta que cesa la
incorporación del hidrógeno. Otros catalizadores que se pueden
emplear en la reacción de hidrogenación incluyen níquel Raney, Pd/C,
Rh/C, Ru/C, Pd/Al_{2}O_{3}, Pt/C, Pt/Al_{2}O_{3},
Rh/Al_{2}O_{3}, y Ru/Al_{2}O_{3}.
El compuesto 1-5 se trata
con HCl acuoso, y la mezcla se calienta desde aproximadamente 75ºC a
aproximadamente 95ºC durante 1-4 horas. Otros ácidos
que se pueden utilizar en la reacción de hidrólisis incluyen ácido
sulfúrico, ácido trifluoroacético, y ácido metanosulfónico. Después
de enfriar, se añade acetato de isopropilo (iPAc), y la mezcla se
hace ligeramente alcalina con álcali acuoso, y el producto
1-6 se aísla mediante extracción
líquido/líquido.
La preparación de los compuestos
1-4, 1-5, y
1-6 también se ha descrito en la Patente de
EE.UU. Nº 5.981.546 y el documento WO 98/08840 (publicado el 5 de
marzo de 1998) que utiliza variantes de las condiciones
anteriores.
El compuesto 1-7 se
prepara mediante una reacción de Wittig, tal como las modificaciones
de Horner-Emmons, mediante el tratamiento de unja
solución del compuesto 1-6
(cianometil)fosfonato de dietilo en un disolvente adecuado,
tal como THF y tolueno, con un hidróxido de metal alcalino fuerte,
tal como hidróxido de sodio, seguido de agitación continua durante
0,5-2 horas. También se pueden utilizar otras bases,
tal como alquil-litio, metóxido de sodio,
terc-butóxido de sodio, diisopropilamida de litio,
hexametildisalizida de litio o potasio, o haluro de alquilmagnesio,
en lugar del hidróxido de metal alcalino. La reacción se puede
llevar a cabo en un intervalo de temperatura de aproximadamente
-80ºC a 110ºC. El producto 1-7 se aísla pro
dilución con iPAc y la separación de la capa orgánica.
El producto intermedio clave
1-8 se prepara tratando un suspensión de
1-7 en hidróxido de amonio acuoso saturado,
con hidrógeno a media o alta presionen presencia de un catalizador
níquel Raney 2800. Por cada mol del nitrilo
1-7, se emplea aproximadamente 1,5 a
aproximadamente 3 moles de solución de hidróxido de amonio. Otros
catalizadores que se pueden utilizar en la reducción incluyen Pd/C,
Pd(OH)_{2}/C, Pd/Al_{2}O_{3}, Pt/C,
Pt/Al_{2}O_{3}, PtO_{2}, Rh/Al_{2}O_{3}, y níquel Raney
3111, 5601, 2700, y 2724.
El producto intermedio 1-8
se puede preparar también siguiendo los procedimientos descritos en
la Patente de EE.UU. Nº 6.048.861, que se incorpora aquí como
referencia en su totalidad.
Esquema
2
Como se muestra en el esquema 2 anterior, el
compuesto 2-1 se broma mediante el
tratamiento con bromo en un disolvente orgánico tal como cloruro de
metileno, cloroformo, 1,2-dicloroetano, o similares,
en presencia de acetato de sodio a una temperatura por debajo de
aproximadamente 10ºC para dar el compuesto
2-2.
El compuesto 2-2 se
convierte en el compuesto 2-3 en un
procedimiento tipo Heck añadiéndolo a una mezcla compuesta de un
acrilato de alquilo, tal como metilo, etilo, o acrilato de
t-butilo, en presencia de una base orgánica fuerte
tal como trietilamina, en un disolvente tal como N,
N-dimetilforamida (DMF) o
N-metilpirrolidona (NMP), un ligando de fosfina tal
como trifenilfosfina o
tri-o-tolilfosfina, y un
catalizador de paladio tal como acetato de paladio, y calentando la
muestra de aproximadamente 80ºC a aproximadamente 125ºC. En una
realización de la reacción de Heck, la temperatura se mantiene a
90-95ºC. La oxidación de la fosfina con una solución
de hipoclorito de sodio (NaOCl) al óxido de fosfina permite la
simple separación del óxido de fosfina desde la mezcla de reacción
de Heck filtrando a través de una almohadilla de gel de sílice.
El compuesto 2-4 se forma
mediante una adición de Michael quiral de la amida de litio derivada
de la N-bencil-(R)
-2-metilbencilamina y
n-butil-litio a el compuesto
2-2 en un disolvente orgánico, tal como
tetrahidrofurano, a aproximadamente -70ºC a -40ºC. Estas
condiciones han sido descritas por Davies y colaboradores en
Tetrahedron: Asymmetry, Vol. 2, páginas
183-186, 1991. También se pueden utilizar otras
base tal como n-hexil-litio, en
lugar del n-butil-litio. Elmuso de
N-bencil-(S)-2-metilbencilamina
en lugar de la
N-bencil-(R)-metilbencilamina da el
3(R)-diastereoisómero de
2-4.
El compuesto 2-5 se
obtiene por reducción del compuesto 2-4 con
H_{2} a aproximadamente 275 kPa y Pd(OH)_{2} en
etanol al ácido acético al 20%. Después de separar el catalizador y
la evaporación del etanol, la amina resultante se trata luego con
una solución de ácido para-toluenosulfónico y un
disolvente de etéreo, tal como
metil-terc-butil-éter (MTBE), para
formar la sal de para-toluenosulfonato
(p-TSA) 2-5. Se ha visto que
la sal de p-TSA va a ser muy cristalina, y se vio
que la cristalización de esta sal aumentará la pureza enantiomérica
de 2-5.
El producto intermedio clave
2-6 y el procedimiento para su síntesis forma
realizaciones separadas de esta invención. El procedimiento
comprende una homologación de dos carbonos mediante la alquilación
reductora de la amina 2-5 con
glioxal-1,1-alquil(C_{1-4})-acetal,
bajo la influencia de un hidruro metálico complejo en agua, un
disolvente orgánico, o disolvente orgánico acuoso, tal como THF o
metanol acuoso. El hidruro metálico, tal como NaBH_{3}CN,
Na(Oac)_{3}BH, borohidruro de sodio, o borohidruro
de tetrabutilamonio, se añade o bien en porciones sólidas o se coge
en un disolvente orgánico tal como metanol, etanol, ácido acético,
tetrahidrofurano, o diclorometano y se añade a la mezcla de
reacción.
Esquema
3
En el esquema 3 de reacción, se añade lentamente
una mezcla del acetal 2-6 y trietilamina en
THF anhidro a una solución fría (-15ºC a 15ºC) de carbonato de
bis(triclorometil) (trifosgeno) en THF anhidro mientras que
se mantiene la temperatura por debajo de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 10ºC. El fosgeno u otro equivalente del fosgeno, tal
como el éster triclorometílico del ácido clorocarbónico, se pueden
utilizar también en lugar del trifosgeno. Después de envejecer, la
mezcla de reacción se mantiene a esa temperatura durante
aproximadamente 15 a 45 minutos y luego aproximadamente a
temperatura ambiente durante otros 15 a 45 minutos, el trifosgeno en
exceso de purga, y la amina 1-8 y una base,
tal como la trietilamina, se añaden de aproximadamente a 0ºC a
aproximadamente 10ºC, y la suspensión se agita de aproximadamente
30ºC a 50ºC durante aproximadamente 5 a 7 horas. El compuesto
3-1, producido por el proceso anterior, se
utiliza directamente en la síntesis del compuesto
3-2. Se enfría la mezcla de reacción a
temperatura ambiente, se añade ácido acuoso, tal como ácido
sulfúrico acuoso o ácido clorhídrico acuoso, se agita la mezcla
durante aproximadamente 8 a 12 horas y lego se añade a una mezcla de
iPAc y ácido clorhídrico o ácido sulfúrico acuoso, y el producto
3-2 se aísla mediante extracción
disolvente/disolvente después de ajustar el pH.
El grupo éster de t-butilo de
3-2 se escinde para producir
3-3 por tratamiento con un ácido tal como el
ácido trifluoroacético, ácido fórmico, ácido sulfúrico, ácido
clorhídrico, ácido p-toluenosulfónico, o similares,
a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente hasta
aproximadamente 50ºC hasta que se completa la reacción, normalmente
aproximadamente 3 a 6 horas. Se vio que el compuesto
S3-3S era muy cristalino, lo que permitía el aumento
de la pureza química y enantiomérica del producto final
3-4 en la penúltima etapa de la secuencia de
reacción. El compuesto cristalino 3-3
obtenido a partir de las soluciones que contenían agua y acetona
exhibían tres modelos distintos de difracción de
rayos-X en polvo(I, II, y III) de pendiendo
del contenido de agua en los cristales: El Modelo I (con picos de
difracción característicos correspondientes a espaciados d de 3,4;
3,5; 4,9; 5,3; 6,2 y 8,1 angstroms) se observó para cristales con un
contenido de agua en el intervalo del 5 al 9%; el Modelo II (con
picos de difracción característicos correspondientes a espaciados de
3,5; 3,6; 4,8; 5,5; 6,0 y 8,3 angstroms) se observó para cristales
con un contenido de agua en el intervalo del 13 al 16%; y el Modelo
III (con picos de difracción característicos correspondientes a
espaciados de 3,4; 3,5; 3,6; 3,8; 4,1; 5,0; 15,7 angstroms) se
observó para cristales con un contenido de agua en el intervalo del
33 al 41%. El compuesto cristalino 3-3
obtenido a partir de soluciones que contenían agua e isopropanol
exhibían modelos que tenían picos de difracción característicos
correspondientes a un espaciado d de 3,5; 3,8-3,9;
4,4; 4,5-4,6; 6,4 y 18,9-19,0
angstroms. Además, cada uno de estos modelos contenían un pico
correspondiente a un espaciado d en la vecindad de 12,6 a 15,7
angstroms, dependiendo de el contenido de agua del cristal.
Cristales que contenían 2,3% de agua mostraban un pico a 12,6
angstroms (modelo IV); cristales que contenían aproximadamente 3,3%
de agua presentaban un pico a 13, angstroms (modelo V); y cristales
que contenían niveles más altos de disolvente residual mostraban un
pico a 15,7 angstroms (modelo VI).
\newpage
El compuesto 3-4 se
produce reduciendo el doble enlace del 3-3,
por ejemplo por hidrogenación en un disolvente tal como agua,
metanol acuoso, o etanol acuoso, con hidrógeno a presión media, en
presencia de un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de
sodio o de potasio, en presencia de un catalizador noble tal como
hidróxido de paladio sobre carbono negro de paladio, paladio sobre
carbón.
Cuando se cristaliza en agua, se filtra y se seca
a temperatura ambiente, bajo nitrógeno, durante hasta 24 horas, el
compuesto 3-4 se obtiene en forma de un
hemihidrato como resulta evidente mediante una valoración
Karl-Fischer y análisis termogravimétrico (TGA). El
hemihidrato cristalino se caracteriza por las posiciones e
intensidades de los principales picos de difracción de
rayos-X en polvo, así como su espectro
FT-IR.
El compuesto 3-4 se puede
preparar también como se muestra en el Esquema de abajo, reduciendo
primero el doble enlace en 3-2 bajo las
condiciones descritas anteriormente para dar el éster de
t-butilo 3-5, y luego
escindiendo el grupo éster de t-butilo en
3-5 para dar 3-4 bajo
las condiciones anteriormente descritas.
Más adelante se detallan procedimientos
experimentales representativos que utilizan el nuevo procedimiento.
Con fines ilustrativos, el Ejemplo siguiente está dirigido a la
preparación de compuestos 3-3 y
3-4, pero haciéndolo así no se pretende
limitar la presente invención a un procedimiento para elaborar los
compuestos específicos.
Abreviaturas: AcOH es ácido acético; BuLi es
n-butil-litio; CH_{2}Cl_{2} es
diclorometano; EtOAc es acetato de etilo; Er_{3}N es trietilamina;
iPAc es acetato de isopropilo; MTBE es
metil-t-butil-éter; NMP es
N-metilpirrolidona; NaOCl es hipoclorito de sodio;
RMN es resonancia magnética nuclear; Na_{2}CO_{3} es carbonato
de sodio; NaHCO_{3} es hidrogenocarbonato de sodio; NaCNBH_{3}
es cianoborohidruro de sodio; NaBH(OAc)_{3} es
triacetoxiborohidruro de sodio; PtO_{2} es óxido de platino;
P)otoi)_{3} es
tri-o-tolil-fosfina;
p-TsOH es ácido p-toluenosulfónico;
y THF es tetrahidrofurano.
Por halógeno se entiende flúor, cloro, bromo o
yodo.
El espectro FT-IR de
3-4 se obtuvo en un espectrómetro infrarrojo
por Transformada de Fourier Nicolet 510P.
La curva del calorímetro de exploración
diferencial (DSC) se tomo en un calorímetro de exploración
diferencia TA 2910 con una velocidad de calentamiento de 10ºC/minuto
bajo nitrógeno
Los modelos de difracción de
rayos-X en polvo se generaron en un difractómetro de
rayos-X de Philip Analitical utilizando la radiación
K\alpha del Cu.
A una solución fría (6ºC) de
2-amino-3-formilpiridina
1-3 (40 g, 0,316 moles), etanol (267 ml),
agua y dimetil-acetal del aldehído pirúvico (51,3
ml, 0,411 moles) se añadió NaOH 5 M (82,3 ml, 0,411 moles) a una
velocidad tal que la temperatura interna fuera inferior a 20ºC.
Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se separó
el etanol a vacío, y se añadieron iPAc (100 ml) y NaCl (55 g). Se
separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con iPAc (2 x 100
ml). Se combinaron las capas orgánicas, se filtró a través de un
lecho de gel de sílice (90 g), enjuagando a continuación con iPAc (1
l). Se combinaron las fracciones y se concentró a 200 ml a 38ºC. A
la solución se le añadió lentamente hexano (400 ml). Se enfrió la
suspensión resultante a 10ºC y se envejeció durante 30 minutos antes
de la filtración. Se filtró la suspensión y se secó a vacío para dar
el producto 1-4 (54,2 g; 84%) como cristales
incoloros; p.f. 53,5-55,5ºC. A las aguas madres se
añadió hexano adicional (100 ml), y se aislaron otros 7,2 g (11%) de
1-4 después de la filtración.
RMN ^{1}H (300 MHz; CDCl_{3}): \delta
8,89(dd, J = 4,3 y 2,0 Hz, 1H), 8,03(d, J = 8,4 Hz,
1H), 7,98(dd, J = 8,1 y 2,0 Hz), 7,56(d, J = 8,4 Hz,
1H), 7,26(dd, J = 8,1 y 4,3 Hz, 1H), 5,28(s, 1H,) y
3,30(s, 6H).
RMN ^{13}C (75,5 MHz; CDCl_{3}): \delta
161,3,; 155,0; 153,5; 137,9; 136,8; 122,5; 122,3; 119,4; 105,9; y
54,9
Una solución de l acetal
1-4 (20,0 g; 97,9 milimoles) en etanol (400
ml) se hidrógeno en presencia de PtO_{2} (778 mg) bajo una presión
atmosférica de hidrógeno a temperatura ambiente durante 18 horas. Se
filtró la mezcla de reacción través de Solka Flok y se lavó con una
mezcla de etanol-H_{2}O (1:2 v/v). Se combinaron
el filtrado y los lavados y se concentró a vacío para dar etanol. Se
separaron el producto cristalizado y el etanol. Los cristales se
filtraron y se secaron a vacío para dar el producto
1-5 (18,7 g, 92%); p.f.
91-92,5ºC.
RMN ^{1}H (300 MHz; CDCl_{3}): \delta
7,08(d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,62(d, J = 7,4 Hz, 1H),
5,07(s, 2H; 1H intercambiable con D_{2}O),
3,37-3,29(m, 2H), 3,29(s, 6H),
2,64(t, J = 6,3 Hz, 2H), y
1,86-1,78(m, 2H).
RMN ^{13}C (75,5 MHz; CDCl_{3}): \delta
155,9,; 153,0; 136,3; 116,0; 109,8; 103,9; 53,3; 41,5; 26,6; y
21,2
A una mezcla del acetal
1-5 (35 g, 0,16 moles) en agua fría
(\sim5ºC, 90 ml) se le añadió HCl acuoso concentrado (30 ml, 0,36
moles). Se calentó la solución resultante a 85ºC durante 2,5 horas.
Después de que se hubo enfriado la reacción a 13ºC, se añadió iPAc
(60 ml). A la mezcla se le añadió NaOH (50% en peso) lentamente
hasta un pH de aproximadamente 11, manteniendo la temperatura
interna por debajo de 25ºC. Se separaron las capas y la capa acuosa
se extrajo con iPAc (2 x 120 ml). Se combinaron las capas orgánicas
y se concentró a vacío para dar un aceite rojizo (26 g; 87,5%;
95,3%) que se utilizó en la siguiente reacción sin purificación
adicional. Se preparó una muestra auténtica mediante cristalización
en THF; p.f. 63,5-64ºC.
RMN ^{1}H (300 MHz; CDCl_{3}): \delta
9,70(s, 1H), 7,17(d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,03(d, J
= 7,3 Hz, 1H), 5,94(bs, 1H),
3,39-3,33(m, 2H), 2,69(t, J = 6,3 Hz,
2H), y 1,84-1,80(m, 2H).
RMN ^{13}C (75,5 MHz; CDCl_{3}): \delta
192,8; 156,8; 149,5; 136,2; 122,5; 113,4; 41,4; 27,2; y 20,6.
A una solución del aldehído
1-6 (26,0 g, 87,5% en peso; 140 milimoles) y
(cianometil)fosfonato de dietilo (26,7 ml; 140 milimoles) enj
THF (260 ml) se le añadió NaOH acuoso al 50% (14,8 g; 174 milimoles)
a una velocidad tal que la temperatura interna estuviera por debajo
de 26ºC. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se
añadieron 260 ml de iPAc. Se separó la capa orgánica y se concentró
a vacío para dar 1-7 como un sólido amarillo
(31,6 g, 84,6% en peso, rendimiento del 90% a partir del
1-5, trans:cis \sim9:1).
Se purificaron muestras auténticas (trans y cis)
mediante cromatografúia en columna de gel de sílice.
Trans 1-7; p.f.
103,7-104,2
RMN ^{1}H (300 MHz; CDCl_{3}): \delta
7,14(d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,12(d, J = 7,2 Hz, 1H),
6,48(d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,33(d, J = 16,0 Hz, 1H),
5,12(bs, 1H), 3,41-3,36(m, 2H),
2,72(t, J = 6,3 Hz, 2H) y 1,93-1,84(m,
2H).
RMN ^{13}C (75,5 MHz; CDCl_{3}): \delta
156,1; 149,4; 147,4; 136,3; 120,1; 118,8; 114,8; 97,7; 41,4; 2,70; y
21,0.
\newpage
Cis 1-7:
RMN ^{1}H (300 MHz; CDCl_{3}): \delta
7,09(d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,87(d, J = 11,8 Hz, 1H),
5,35(d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,37-3,33(m,
2H), 2,69(t, J = 6,3 Hz, 2H) y
1,90-1,81(m, 2H).
RMN ^{13}C (75,5 MHz; CDCl_{3}): \delta
155,5; 147,8; 147,4; 136,0; 119,1; 117,3; 114,2; 95,8; 41,2; 2,67; y
20,8
Una suspensión del nitrilo
1-7 (648 g; 3,5 moles) e hidróxido de amonio
saturado (7 l) se hidrógeno a 276 kPa de hidrógeno a 50ºC durante 16
horas en presencia de níquel Raney 2800 (972 g). Se filtró la mezcla
a través de Solka Flok y la almohadilla se enjuagó con agua (2 x 1
l). Después de la adición de NaCl (3,2 kg), se extrajo la mezcla con
CH_{2}Cl_{2} (3 x 5 l). Se concentraron las fases orgánicas
combinadas hasta formar un aceite. Se disolvió el aceite en MTBE (1
l) y se sembró. La suspensión se evaporó lentamente para
proporcionar la amina 1-8 como un sólido
cristalino incoloro (577 g; 89%); p.f.
66,0-68,5ºC.
RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3}): \delta
7,03(d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,33(d, J = 7,3 Hz, 1H),
4,88(bs, 1H), 3,37(t, J = 5,3 Hz, 2H), 2,72(t,
J = 6,8 Hz, 2H), 2,67(t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,57(t, J =
7,5 Hz, 2H), 1,92-1,74 (m, 6H
RMN ^{13}C (101 MHz; CDCl_{3}): \delta
157,9,; 155,7; 136,6; 113,1; 111,2; 41,8; 41,5; 35,1; y 33,7; y
21,5.
A una suspensión de
2-metoxipiridina (2-1) (3,96
kg; 36,3 moles), NaOAc (3,57 kg; 39,9 moles), y diclorometano (22 l)
se le añadió una solución de bromo (2,06 l; 39,9 moles) en
diclorometano (2 l), manteniendo la temperatura de la reacción por
debajo de 7ºC durante 2-3 horas. Se envejeció la
mezcla durante 1 hora a 0ºC - 7ºC y se agitó a temperatura ambiente
durante una noche. Se filtró la mezcla de reacción y se enjuagó con
diclorometano (aproximadamente 5 l) (la etapa de la filtración se
puede omitir sin impactar de forma negativa al rendimiento). Se
combinaron el filtrado y los lavados, se lavó con NaOH 2 M frío (22
l) se mantiene el pH entre 9 y 10) manteniendo la temperatura por
debajo de 10ºC, y con agua fría (11 l). Se separó la capa orgánica y
se concentró a presión reducida para dar el producto crudo
2-2 (6,65 kg). El producto crudo
2-2 se purificó mediante destilación a vacío
para dar 2-2 puro (5,90 kg, 86%).
(Referencia: G. Butora y colaboradores, J. Mer.
Chem. Soc. 1997, 119, 7649-7701).
RMN ^{1}H (250 MHz; CDCl_{3}): \delta
8,18(d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,61(dd, J = 8,8 y 2,5 Hz,
1H), 6,64(d, J = 8,8 Hz, 1H) y 3,89(s, 3H).
RMN ^{13}C (62,9 MHz; CDC_{3}): \delta
162,9,; 147,5; 141,0; 117,7; y 53,7,
Se desgasificó tres veces una mezcla de acrilato
de terc-butilo (98%; 137 ml; 916 milimoles),
trietilamina (100 ml; 720 milimoles),
tri-o-tolilfosfina (97%; 6,30 g; 20
milimoles), Pd(Oac)_{2} (1,80 g; 8 milimoles), y NMP
(90 ml). Se calentó la mezcla a 90ºC y se añadió una solución de
2-metoxi-5-bromopiridina
2-2 (50,0 g; 226 milimoles) y NMP (10 ml)
mediante un embudo de adición durante 1 hora, manteniendo la
temperatura de reacción a 90ºC. Se calentó la reacción durante 12
horas después de completar la adición. Se enfrió la mezcla de
reacción hasta la temperatura amb9iente después de la conclusión de
la reacción. A la mezcla de reacción se le añadió tolueno (400 ml) y
la solución resultante se pasó luego a través de una almohadilla de
Solka Flok. La torta del filtro se lavó con tolueno (270 ml). La
solución de tolueno se lavó tres veces con agua (540 ml, cada uno).
Se añadió lentamente una solución acuosa de NaOCl (2,5%; 200 ml) a
la solución de tolueno manteniendo la temperatura aproximadamente a
30ºC. Se envejeció la reacción durante 50 minutos con agitación
vigorosa. Se separó la capa orgánica, se lavó con agua (540 ml) tres
veces, seguido de NaCl acuoso saturado (270 ml). Se concentró la
capa orgánica hasta formar un aceite. Se disolvió el aceite en 270
ml de hexanos y se cargó sobre una almohadilla de gel de sílice (90
g). La almohadilla de gel de sílice se lavó con hexanos (73 ml). Se
eluyó el producto 2-3 con EtOAc:Hexano (1:8;
v/v) en aproximadamente 730 ml. La solución amarilla se concentró
hasta formar un aceite (126 g; 49,2%; rendimiento del 98,4%). Se
utilizó el aceite crudo para la siguiente reacción sin purificación
adicional. Se obtuvo auténtico material cristalino mediante
concentración adicional del aceite; p.f.
44-45ºC.
RMN ^{1}H (250 MHz; CDCl_{3}): \delta
8,23(d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,73(dd, J = 8,7 y 2,4 Hz,
1H), 7,50(d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,73(d, J = 8,7 Hz,
1H), 6,25(d, J = 16,0 Hz, 1H), 3,94(s, 3H), y 1,51 (s,
9H).
RMN ^{13}C (62,9 MHz; CDCl_{3}): \delta
166,1,; 165,1; 148,1; 139,9; 136,3; 124,0; 119,1; 111,5; 80,6; 53,7;
y 28,2
A una solución de
(R)-(+)-N-bencil-\alpha-metilbencilamina
(88 l; 0,42 moles) y THF anhidro (1 l), se le añadió
B-BuLi (2,5 M en hexanos; 162 ml; 0,41 moles)
durante 1 hora a -30ºC. Luego en enfrió la solución a -65ºC. Se
añadió una solución de éster t-butílico
2-3 (65,9 g; 0,28 moles) en THF anhidro (0,5
l) durante 90 minutos durante el cual la temperatura ascendió a
-57ºC. Después de que se hubo completado la reacción, se vertió la
solución de reacción en una mezcla de NH_{4}Cl acuoso saturado (11
ml) y EtOAc (110 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó por
separado con AcOH acuoso (10%; 110 ml), agua (110 ml) y NaCl acuoso
saturado (55 ml). Se concentró la capa orgánica a vacío a vacío
hasta obtener un aceite crudo. Se purificó el aceite crudo
haciéndolo pasar a través de una almohadilla de gel de sílice (280
g), eluyendo con una mezcla de EtOAc y hexanos (5:95). Se combinaron
las fracciones que contenían el producto y y se concentró a vacío
para dar un aceite espeso. El aceite resultante se utilizó
directamente se utilizó directamente en la siguiente etapa. El
aceite contenía 91 g (0,20 moles, rendimiento del 73%) del producto
2-4.
RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3}): \delta
8,16(d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,65(dd, J = 8,8 y 2,4 Hz,
1H), 7,40(m, 2H), 7,34(m, 2H),
7,30-7,16(m, 6H), 6,74(d, J = 8,8 Hz,
1H), 4,39(dd, J = 9,8 y 5,3 Hz, 1H), 3,97(q, J = 6,6
Hz, 1H), 3,94(s, 3H), 3,67(s, 2H), 2,52(dd, J =
14,9 y 5,3 Hz, 1H), 2,46(dd, J = 14,9 y 9,8 Hz, 1H),
1,30(d, J = 6,6 Hz, 3H), y 1,26(s, 9H).
RMN ^{13}C (101 MHz; CDCl_{3}): \delta
170,8; 163,3; 146,4; 143,8; 141,3; 138,6; 130,1; 128,24; 128,19;
127,7,; 127,0; 126,6; 110,4; 80,5; 57,47; 56,6; 53,4; 37,5; 27,8; y
17,3.
El aceite espeso (2-4; que
contenía 80,3 g; 0,18 moles) se hidrógeno en presencia de
Pd(OH)_{2} (20% en peso de carbono; 8,0 g) en una
mezcla de EtOH (400 ml), AcOH (40 ml), agua (2 ml), bajo 276 kPa de
hidrógeno a 35ºC durante 8 horas. Se filtró la mezcla de reacción a
través de una almohadilla de Solka Flok, se evaporó hasta obtener un
aceite espeso a vacío, y se limpió varias veces con MTBE ( l cada
vez). Tras el enfriamiento, la carga solidificó hasta dar un sólido
blanco espeso. La suspensión espesa se calentó a 50ºC y se
disolvieron los sólidos. Se transfirió luego, lentamente, un
solución caliente (40ºC) de p-TsOH (41,7 g; 0,22
moles) y MTBE (400 mlo) a una solución templada de la amina. Después
de que se hubo añadido aproximadamente el 30% de la solución de
p-TsOH, se sembró la solución y se formó una
suspensión espesa. Se continuó la adición y se completó en 2 horas.
La solución se envejeció después de que se hubo completado la
adición durante 3 horas a 45ºC. Se enfrió luego lentamente la
solución a temperatura ambiente. La solución se envejeció durante 12
horas a temperatura ambiente y luego se enfrió a 6ºC. La suspensión
muy espesa se filtró, se lavó con MTBE (100 ml) y se secó a vacío a
35ºC durante varios días para dar el producto
2-5 (71,0 g; 73%); p.f.:
142-144ºC.
RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3}): \delta
8,40(bs, 3H), 8,22(s, 1H), 7,87(d, J = 8,8 Hz,
1H), 7,56(d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,11(d, J = 8,0 Hz, 2H),
6,65(d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,63(m, 1H), 3,91(s,
3H), 3,09(dd, J = 16,5 y 6,0 Hz, 1H), 2,87(dd, J =
16,5 y 8,8 Hz, 1H), 2,36(s, 3H) y 1,27(s, 9H).
RMN ^{13}C (101 MHz; CDCl_{3}): \delta
168,4; 164,2; 146,8; 140,9; 140,4; 137,8; 128,8; 125,8; 124,3,;
111,0; 81,6; 53,5; 49,6; 39,3; 27,8; y 21,3.
Procedimiento
A
A una mezcla de sal de p-TSA
2-5 (50 g; 0,118 moles), MeOH (300 ml),
glioxal-1,1-dimetil-acetal
(45% en peso en MTBE; 40 g; 0,165 moles) se le añadió lentamente una
solución de NaBH_{3}CN (9,35 g; 0,141 moles; 95%) en MeOH (50
ml).La velocidad de adición era tal que la temperatura nunca excedió
los 3,5ºC (durante 50 minutos). Se dejó que la mezcla de reacción se
calentase hasta temperatura ambiente. Después de que se hubo
completado la reacción (4-5 horas, la temperatura
final de la carga era de 16ºC), se puso hielo alrededor del matraz y
se añadió lentamente una solución acuosa de NaHCO_{3} (14,8 g en
200 mlo de H_{2}O. Se concentró la mezcla a 420 ml. Se añadió
H_{2}O (200 ml) y EtOAc (500 ml) adicionales. Se separó la capa
acuosa y se extrajo con EtOAc (500 ml). Se combinaron las capas
orgánicas, se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentró hasta
aproximadamente 100 ml. Se hizo pasar la solución resultante a
través de una pequeña almohadilla de gel de sílice seguido de 300 ml
adicionales de EtOAc. Las fracciones que contenían
2-6 se combinaron y se concentraron a vacío
para dar 46,2 g del producto 2-6 (46,2 g; 90,4% en
peso; 92%) como un aceite. Este compuesto se utilizó para la
siguiente etapa sin más purificación. Se preparó una muestra
auténtica mediante cromatografía en columna de gel de sílice.
RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3}): \delta
8,08(d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,61(dd, J = 8,4 y 2,4 Hz,
1H), 6,73(d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,41(t, J = 5,6 Hz, 1H),
4,00(dd, J = 8,2 y 6,0 Hz, 1H), 3,93(s, 3H),
3,35(s, 3H), 3,31(s, 3H), 2,67(dd, J = 15,3 y
8,2 Hz, 1H), 2,60(dd, J = 12,0 y 5,6 Hz, 1H), 2,51(dd,
J = 12,0 y 5,6 Hz, 1H), 2,51(dd, J = 12,0 y 5,6 Hz, 1H),
2,49(dd, J = 15,3 y 6,0 Hz, 1H), y 1,40(s, 9H).
RMN ^{13}C (101 MHz; CDCl_{3}): \delta
170,6; 163,8; 145,9; 137,4; 130,4; 110,9; 103,5; 80,9; 56,9; 53,71;
48,6; 43,8; y 28,0.
Procedimiento
B
A una solución de sal de p-TSA
2-5 (100 g; 0,239 milimoles) y
glioxal-1,1-dimetil-acetal
(60% en peso en agua; 39,3 ml; 0,261 moles) en THF (400 ml) se le
añadió lentamente una suspensión de triacetoxiborohidruro de sodio
(79 g; 0,354 moles) en THF (200 ml) manteniendo la temperatura de la
carga por debajo de 10ºC. Después de que se hubo completado la
reacción, la suspensión se enjuagó con THF (40 ml) y se añadió a la
mezcla de reacción. Se envejeció la mezcla a 5-10ºC
durante 30 minutos y luego a temperatura ambiente durante 30
minutos. Se enfrió la mezcla por debajo de 10ºC. A la mezcla se le
añadió una solución acuosa de carbonato de sodio (1,2 l, 10% en
peso) manteniendo la temperatura de la carga por debajo de 10ºC. A
la mezcla se le añadió EtOAc (750 ml). Se separó loa capa orgánica,
se lavó con hidrogenocarbonato de sodio acuoso concentrado (600 ml)
y luego agua (500 ml). Se concentró la capa orgánica a vacío y se
lavó con EtOAc para separar el agua restante. Se lavó la mezcla con
THF para separar el EtOAc residual y se utilizó la solución de THF
para la siguiente reacción. La solución contenía 74,1 g (rendimiento
del 92,2%) del producto 2-6.
(Etapa K pasa a página
siguiente)
Procedimiento
A
A una solución fría (-10ºC) de carbonato de
bis(triclorometilo) (trifosgeno) (3,0; 9,8 milimoles) en THF
anhidro (60 ml) se le añadió lentamente una solución de acetal
2-6 (9,5 g; 85% en peso; 24 milimoles) y
trietilamina (4,4 ml; 32 milimoles) en THF anhidro (35 ml),
manteniendo la temperatura de reacción por debajo de 5ºC. Se
envejeció la mezcla de reacción a 5ºC durante 30 minutos y a
temperatura ambiente durante 30 minutos. Se purgó el fosgeno en
exceso de la mezcla de reacción con rociado a través de un lavador
de gases que contenía NaOH acuoso. A la mezcla se le añadió THF
anhidro (20 ml). A la suspensión resultante se le añadió amina
1-8 (5,3 g; 94% en peso; 26 milimoles) y
trietilamina (4,4 ml; 32 milimoles) a 5ºC. Se agitó la suspensión a
40ºC durante 6 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura
ambiente y se a la mezcla añadió ácido sulfúrico acuoso 2M (30 ml) a
22ºC. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 10 horas. La
mezcla de reacción se añadió a una mezcla de iPAc (50 ml) y ácido
sulfúrico acuoso 2M (15 ml). Se separó la capa acuosa y se lavó con
iPAc (50 ml). A la capa acuosa se le añadió iPAc (50 ml) y se ajustó
el pH de la capa acuosa a 8,2 mediante la adición de
Na_{2}CO_{3}. Se separó la capa orgánica, se lavó con NaCl
acuoso diluido (33 ml) dos veces, y se concentró a vacío para dar
3-2 crudo como un aceite (24,7 g; 40,1% en peso;
85%). Se purificó una mezcla auténtica mediante cromatografía en
columna de gel de sílice, como un aceite.
RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3}): \delta
8,13(d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,60(dd, J = 8,8 y 2,8 Hz,
1H), 7,04(d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,70(d, J = 8,8 Hz, 1H),
6,34(d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,32(d, J = 2,8 Hz, 1H),
6,18(d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,59(t, J = 8,0, 1H),
4,81(bs, 1H), 3,91(s, 3H), 3,62(m, 2H),
3,39(m, 2H), 3,11(dd, J = 15,3 y 8,0 Hz, 1H),
2,97(dd, J = 15,3, y 8,0 Hz, 1H), 2,68(t, J = 6,4 Hz,
2H), 2,55(t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,01(m, 2H),
1,89(m, 2H), y 1,35(s, 9H).
RMN ^{13}C (101 MHz; CDCl_{3}): \delta
168,8; 163,8; 156,7; 155,7; 152,4; 145,3; 137,9; 136,8; 127,8;
113,5; 11,4; 111,0; 110,9; 107,6; 81,4; 53,5; 51,5; 43,0; 41,6;
39,8; 34,5; 29,3; 27,9; 26,3; y 21,4.
Procedimiento
B
Al compuesto 1-9 (para la
preparación de 1-9, véase la Patente de
EE.UU. Nº 6.048.861) (10,4 g; 35 milimoles), se le añadió HCl 6M (18
ml) bajo enfriamiento con hielo. La solución resultante se calentó a
35ºC durante 1,5 horas. Se ajustó el pH de la solución a
aproximadamente 7 con NaOH al 50% en peso (\sim2 ml), a
temperatura ambiente. Después de la adición de
2-butanol (35 ml) a la mezcla, el pH de la capa
acuosa se ajustó otra vez a aproximadamente 11,5 con NaOH al 50% en
peso (2 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con NaCl acuoso
saturado (10 ml), y se secó por destilación a volumen constante para
separar el agua y producir una solución de
1-8 en 2-butanol.
Se añadió una solución de 2-6
(10,0 g; 29 milimoles) y trietilamina (5,5 ml; 40 milimoles) en THF
(45 ml) a una solución de carbonato de bis(triclorometilo)
(3,51 g; 12 milimoles) y THF (45 ml) por debajo de 0ºC durante 30
minutos. Se envejeció la mezcla durante 2 horas a temperatura
ambiente. Se añadió a la mezcla la solución de
1-8 en 2-butanol preparada
anteriormente, y trietilamina (5,5 ml; 40 milimoles). Se envejeció
la mezcla a 45ºC durante 3 horas. A la mezcla se le añadió agua (20
ml). Se separó la capa orgánica. A la cvapa orgánica se le añadió
ácido sulfúrico 2M (40 ml) y la mezcla se envejeció a temperatura
ambiente durante 18 horas. A la mezcla se le añadió iPAc (50 ml) y
se separó la capa orgánica. Se extrajo la capa orgánica con ácido
sulfúrico 2M (20 ml). Se lavaron las capas acuosas combinadas con
iPAc (50 ml). A la mezcla de la capa acuosa resultante e iPAc (80
ml) se añadió hidróxido de sodio acuoso (5N; 40 ml) en un baño de
hielo para ajustar el pH de la capa acuosa a aproximadamente 8,3. Se
separó la capa orgánica y se lavó con agua (3 x 45 ml). La solución
que contenía el 3-2 crudo (12,0 g; 84%) en
iPAc se utilizó en la siguiente etapa sin purificación
adicional.
(Etapa L pasa a página
siguiente)
Procedimiento
A
A una solución del éster
t-butílico (3-2; 37,1% en
peso en iPAc; 50 g; 18,6 g corregido; 0,101 moles) y anisol (21,9
g), se añadió lentamente ácido trifluoroacético (462 g) a
2-3ºC. La mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente hasta completar la reacción (4,5 horas). El ácido
trifluoroacético se separó a vacío. Se añadió acetato de isopropilo
(100 ml) y los disolventes se separaron a vacío. Se enfrió el matraz
con hielo y se añadieron 170 ml de iPAc seguido de la lenta adición
de NH_{4}OH acuoso saturado (170 ml) hasta pH = 10,4. Se separó la
capa acuosa, se lavó con 30 ml de iPAc, y se concentró a vacío hasta
pH = 6,5. La solución resultante se sometió a una columna de resina
(Amberchrome CG-161C, Toso-Haas) y
se eluyó primero9 con agua para separar el ácido trifluoroacético.
De forma secuencial, se utilizó 50% acetona/agua para eluir el
producto deseado. Las fracciones que contenían el producto se
combinaron, se concentraron a vacío, y se envejecieron a 5ºC. Los
sólidos resultante se filtraron con agua fría para dar 37,5 g del
ácido carboxílico 3-3 (85%). El compuesto
3-3 se puede recristalizar en alcoholes
acuosos, tales como metanol, etanol o isopropanol, o acetona
acuosa.
RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3}): \delta
8,16(d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,73(dd, J = 8,6 y 2,6 Hz,
1H), 7,45(d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,81(d, J = 8,6 Hz, 1H),
6,54(d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,53(d, J = 7,4 Hz, 1H),
6,50(d, J = 3,1 Hz, 1H), 5,70(dd, J = 11,6, y 4,2 Hz,
1H), 3,90(s, 3H), 3,76(ddd, J = 14,1; 9,7 t 4,2 Hz,
1H), 3,51(dt, J = 14,1 y 5,0 Hz, 1H), 3,46(m, 2H),
2,99(dd, J = 14,0, y 11,6 Hz, 1H), 2,85(dd, J = 14,0 y
4,2 Hz, 1H), 2,77(t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,70(ddd, J =
13,8; 8,2 y 6,0 Hz, 1H), 2,50(dt, J = 13,8 y 8,0 Hz, 1H),
2,16-1,85(m, 4H).
RMN ^{13}C (101 MHz; CDCl_{3}): \delta
177,6; 163,9; 153,8; 152,2; 148,8; 145,0; 140,1; 137,9; 128,6;
118,2; 111,1; 110,4; 109,5; 108,6; 52,7; 52,1; 41,5; 40,8; 40,3;
28,9; 28,1; 25,1; y 19,4.
Procedimiento
B
A una solución de 3-2 (140
mg/ml; 220 ml; 30,8 g; 62,4 milimoles) en iPAc se le añadió ácido
sulfúrico acuoso (3,06M; 150 ml), manteniendo la temperatura de la
carga por debajo de 10ºC. Se separó la capa acuosa y se envejeció a
40ºC durante 3 horas. Se enfrió la solución a 10ºC. Se ajustó el pH
de la solución a aproximadamente 2 con hidróxido de sodio al 50% en
peso y se añadió resina SP207 (310 ml). Se ajustó el pH de la
suspensión resultante a aproximadamente 5,9 con hidróxido de sodio
al 50% en peso, y la suspensión resultante se envejeció a
temperatura ambiente durante 4 horas. Se filtró la suspensión y se
lavó la resina con 930 ml de agua. La resina se lavó con 70% de
acetona-agua (v/v; 1,5 l). Se combinaron las
fracciones que contenían el producto y se concentraron para separar
la acetona. La suspensión resultante se enfrió a 5ºC. Se recogió
el producto por filtración y se lavó con 20 ml de agua fría. Los
cristales se secaron a 30ºC a vacío para dar
3-3 (32,5 g; rendimiento del 86%).
Procedimiento
C
Una solución de 3-2 en
iPAc (9,5 g; 19,2 milimoles; 110 ml) se extrajo con ácido sulfúrico
acuoso (3M; 47,5 ml). Se separó la capa acuosa y se agitó a 40ºC
durante 3 horas, bajo nitrógeno, hasta que se completó la
hidrólisis. Se enfrió la mezcla acuosa a aproximadamente 5ºC y se
ajustó el pH a aproximadamente 1 con hidróxido de sodio acuoso (50%
en peso). A la mezcla se le añadió metanol (71,2 ml). Se ajustó más
el pH a aproximadamente 5,0 con hidróxido de sodio acuoso (50% en
peso) y se añadió más metanol (71,3 ml). El pH se ajustó finalmente
a aproximadamente 5,9 con hidróxido de sodio acuoso (50% en peso).
Se agitó la suspensión a temperatura ambiente durante 1 hora y la
sal resultante se filtró y se lavó con metanol (2 x 20 ml). El
filtrado y los lavados combinados se concentraron y se lavaron con
isopropanol para separar el metanol y el agua. La suspensión
resultante se agitó a 60ºC para obtener una solución homogénea. La
solución se enfrió lentamente a 5ºC. Se filtró la suspensión, se
lavó con isopropanol frío (20 ml), y se secó a presión reducida para
dar un compuesto cristalino incoloro, 3-3
(8,1 g; 94% en peso; 91%)
Una suspensión de 3-3 (105
g), agua (247 ml), NaOH 5M (84 ml), 20% Pd(OH)_{2}/C
(21 g) se hidrogenó a 827 kPa de H_{2} y 80ºC durante 18 horas. Se
ajustó el pH a 9,0 mediante la adición de HCl concentrado (18 ml).
Se separaron los sólidos por filtración a través de una almohadilla
de Solka Flok (13 g) y la almohadilla se enjuagó con 200 ml de agua.
Se ajustó el pH de la solución acuosa a 6,4 mediante la adición de
HCl concentrado y la solución se sembró y se envejeció a 0ºC durante
1 hora. Se recogieron los sólidos por filtración y se secaron con
nitrógeno seco a temperatura ambiente durante hasta 24 horas para
proporcionar 84,5 g (80%) de 3-4 como un
sólido cristalino incoloro. 3-4 es un
compuesto muy cristalino, formado mediante el procedimiento de la
presente invención en exceso enantiomérico >99,5% y pureza
química >99,5% según se determina mediante cromatografía líquida
de alta resolución. El espectro de RMN a 300 MHz en CD_{3}OD era
idéntico al descrito en la Patente de EE.UU. Nº 6.017.926.
La forma cristalina obtenida se caracterizó
mediante una curva de calorimetría de exploración diferencial, con
una velocidad de calentamiento de 10ºC/minuto, bajo nitrógeno, que
exhibía una endotermia menor con una temperatura de pico de
aproximadamente 122ºC (temperatura de iniciación de aproximadamente
110ºC). La difracción de rayos-X de polvos mostró
bandas de absorción en espaciados d, espectrales de 3,5; 3,7; 4,3;
5,0; 5,7; 7,1 y 7,5 angstroms. El espectro FT-IR (en
KBr) mostró bandas de absorción a 2992, 2854, 1691, 1495, 1460,
1377, 1288, 1264, y 723 cm^{-1}.
El contenido de agua, obtenido con una valoración
Karl-Fischer era de 1,7% en peso (la teoría para un
hemihidrato es 2,0%).
Una solución de 3-2 (3,40
g) en metanol (40 ml) se hidrógeno a 827 kPa de presión de hidrógeno
en presencia de Pd(OH)_{2} (1,36 g) a 40ºC durante 3
días. Se filtró el catalizador a través de una almohadilla de Solka
Flok y se enjuagó con MeOH (5 ml). Se combinaron el filtrado y los
lavados, y se concentraron. Se purificó el residuo mediante
cromatografía en columna de gel de sílice eluido con una mezcla de
EtOAc, EtOH, NH_{4}OH concentrado, y agua (100:0:0:0 a
95:4,2:0,4:0,4). Se combinaron las fracciones que contenían el
producto y se concentró a vacío dando 3-5 (2,20 g)
como un aceite.
RMN ^{1}H (250 MHz; CDCl_{3}): \delta
8,06(d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,57(dd, J = 8,6 y 2,5 Hz,
1H), 7,01(d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,70(d, J = 6 Hz, 1H),
6,33(d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,40(t, J = 8,2, 1H), 4,76 (s
ancha, 1H), 3,91(s, 3H), 3,40-3,33 (m, 2H),
3,33-3,14(m, 5H),
2,97-2,82(m, 3H), 2,66(t, J = 6,3 Hz,
2H), 2,51(t, J = 7,7 Hz, 2H),
1,93-1,76(m, 4H), y 1,36(s, 9h).
RMN ^{13}C (63,9 MHz; CDCl_{3}): \delta
169,5; 163,5; 159,9; 156,5; 155,3; 145,2; 138,3; 136,8; 126,9;
113,5; 111,1; 110,7; 80,9; 53,3; 50,5; 43,7; 42,5; 41,4; 38,2; 37,5;
34,5; 27,7; 27,4; 26,1 y 21,3.
A una solución de 3-5 (418
mg) y anisol (0,42 ml) en diclorometano (1,26 ml), se le añadió THF
(0,84 ml) temperatura ambiente. Después de agitar durante una noche,
se añadió YHF adicional (0,4 ml) y se agitó la mezcla durante un
periodo adicional 4 horas. La mezcla se concentró a vacío. Se
purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de
sílice eluido por una mezcla de EtOAc:EtOH:hidróxido de amonio
concentrado:agua (95:4,2:0,4;0,4 a 50:42:4:4). Se recogieron las
fracciones que contenían el producto y se concentró a vacío para dar
3-4 (290 mg).
Claims (24)
1. Un procedimiento para preparar un compuesto de
fórmula estructural ((I)
en la
que
Ar es fenilo, naftilo, piridilo, furilo, tienilo,
pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo,
imidazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, pirimidilo, pirazinilo,
quinolilo, isoquinolilo, benzofurilo, benzotienilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, benzoxazolilo, indolilo, isoindolilo, purinilo, o
carbazolilo, mono- o disustituidos, en los que el sustituyente se
selecciona, independiente, del grupo constituido por hidrógeno,
alquilo C_{1-6}, halógeno, cicloalquilo
C_{3-6}, acilamino C_{1-3},
alcoxilo C_{1-4}, alcoxicarbonilo
C_{1-5}, ciano, trifluorometilo,
trifluorometoxilo, hidroxilo, amino, alquilamino
C_{1-4},
dialquil(C_{1-4})amino, y
alquilcarboniloxilo C_{1-5}; y
R^{1} se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-10},
cicloalquilo C_{3-6}, y alcoxilo
C_{1-3};que comprende una etapa de procedimiento
seleccionada entre:
(a) reducir el doble enlace de
imidazolin-2-ona en un compuesto de
fórmula estructural (VII):
y (b) escindir el grupo protector R^{3} en un
compuesto de fórmula estructural
(VIII):
en la que R^{3} es alquilo
C_{1-4}, fenilo, fenil-alquilo
C_{1-3}, difenilmetilo, o
trifenilmetilo;
y aislar el producto resultante (I)
2. El procedimiento de la reivindicación I, en el
que el compuesto de fórmula estructural (VII):
\newpage
se prepara escindiendo el grupo protector R^{3}
en un compuesto de fórmula estructural (II):
y el compuesto de fórmula estructural
(VIII):
se prepara reduciendo el doble enlace de la
imidazolidin-2-ona en un compuesto
de fórmula estructural
(II).
3. El procedimiento de la reivindicación 2 que
comprende, además, la etapa de preparar un compuesto de fórmula
estructural (II):
tratando una amina de fórmula estructural
(III):
en la que R^{2} es alquilo
C_{1-4} y R^{3} es alquilo
C_{1-4}, fenil-alquilo
C_{1-3}, difenilmetilo, o
trifenilmetilo;
con una amina de forma estructural (IV),
en la que R^{1} es como se definió
anteriormente, en presencia de fosgeno, o un equivalente del
fosgeno y una base para producir un compuesto de fórmula
estructural
(VI):
seguido del tratamiento con ácido acuoso y aislar
el producto resultante
(II).
4. El procedimiento de la reivindicación 3 que
comprende, además, la etapa de producir un compuesto de fórmula
estructural(III):
tratando un compuesto de fórmula estructural
(V):
con
glioxal-1,1-dialquil(C_{1-4})acetal
en presencia de un agente reductor y aislar el producto resultante
(III).
5. El procedimiento de la reivindicación 1, en el
que R^{1} es hidrógeno y Ar es
6-metoxi-piridin-3-ilo.
6. El procedimiento de la reivindicación 5, en el
que Ar es (S)
-(6-metoxi-piridin-3-ilo).
7. El procedimiento de la reivindicación 6 en el
que R_{3} es t-butilo.
8. Un compuesto seleccionado de
o una sal suya farmacéuticamente
aceptable.
9. Un compuesto seleccionado de
10. La sal de
para-toluenosulfonato del éster
terc-butílico de la
3(S)-(6-metoxi-piridin-3-il)-\beta-alanina.
11. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que el doble enlace de la
imidazolidin-2-ona se reduce por
hidrogenación catalítica.
12. El procedimiento de la reivindicación 2, en
el que el doble enlace de la
imidazolidin-2-ona se reduce por
hidrogenación catalítica.
13. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que R^{3} es t-butilo.
14. El procedimiento de la reivindicación 2, en
el que R^{3} es t-butilo.
15. El procedimiento de la reivindicación 3, en
el que el equivalente del fosgeno es carbonato de
bis(triclorometilo) (trifosgeno).
16. El procedimiento de la reivindicación 4, en
el que el agente reductor es cianoborohidruro de sodio o
triacetoxiorohidruro de sodio.
17. El procedimiento de la reivindicación 3, en
el que el ácido acuoso es ácido sulfúrico acuoso.
\newpage
18. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula estructural (I):
en la
que
Ar es fenilo, naftilo, piridilo, furilo, tienilo,
pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo,
imidazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, pirimidilo, pirazinilo,
quinolilo, isoquinolilo, benzofurilo, benzotienilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, benzoxazolilo, indolilo, isoindolilo, purinilo, o
carbazolilo, mono- o disustituidos, en los que el sustituyente se
selecciona, independiente, del grupo constituido por hidrógeno,
alquilo C_{1-6}, halógeno, cicloalquilo
C_{3-6}, acilamino C_{1-3},
alcoxilo C_{1-4}, alcoxicarbonilo
C_{1-5}, ciano, trifluorometilo,
trifluorometoxilo, hidroxilo, amino, alquilamino
C_{1-4},
dialquil(C_{1-4})amino, y
alquilcarboniloxilo C_{1-5}; y
R^{1} se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-10},
cicloalquilo C_{3-6}, y alcoxilo
C_{1-3};
que comprende las etapas de:
(a) producir un compuesto de fórmula estructural
(III):
en la que R^{3} es alquilo
C_{1-4} o fenil-alquilo
C_{1-3}; tratando un compuesto de fórmula
estructural
(V):
con
glioxal-1,1-dialquil(C_{1-4})acetal
en presencia de un agente reductor y aislar el producto
resultante;
(b) preparar un compuesto de fórmula estructural
(II):
\newpage
tratando una amina de fórmula estructural
(III):
en la que R^{2} es alquilo
C_{1-4} y R^{3} es alquilo
C_{1-4} o fenil-alquilo
C_{1-3}, con una amina de fórmula estructural
(IV):
en la que R^{1} es como se definió
anteriormente, en presencia de fosgeno o un equivalente del fosgeno
y una base para producir un compuesto de fórmula estructural
(VI):
seguido del tratamiento con ácido
acuoso;
(c) escindir el grupo protector R^{3} y
(d) reducir el doble enlace de la
imidazolin-2-ona en un compuesto de
fórmula estructural (II); y
(e) aislar el producto resultante
19. El procedimiento de la reivindicación 4, en
el que el
glioxal-1,1-dialquil(C_{1-4})acetal
es
glioxal-1,1-dimetil-acetal.
20. El procedimiento de la reivindicación 18, en
el que dicha etapa (d) de reducir el doble enlace de la
imidazolin-2-ona se lleva a cabo
antes de dicha etapa (c) de escindir el grupo protector
R^{3}.
21. El ácido
3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]
naftiridin-2-il)-propil]imidazolidin-1-il}-3(S)
-(6-metoxi-piridin-3-il)-propiónico
en forma de un hemihidrato.
22. El hemihidrato cristalino de la
reivindicación 21, caracterizado por una curva de
calorimetría de barrido diferencial, con una velocidad de
calentamiento de 10ºC/minuto, bajo nitrógeno, que exhibe una
endotermia menor con una temperatura de pico de aproximadamente de
aproximadamente 61ºC y una endotermia de fusión mayor con una
temperatura de pico de aproximadamente 122ºC y una temperatura de
iniciación extrapolada de aproximadamente 110ºC; bandas de absorción
características obtenidas a partir del modelo de difracción de
rayos-X en polvo con espaciados d espectrales de
3,5; 3,7; 4,3; 5,0; 5,7; 7,1 y 7,5 angstroms. Y un espectro
FT-IR (en KBr) que muestra bandas de absorción a
2992, 2854, 1691, 1495, 1460, 1377, 1288, 1264, y 723
cm^{-1}.
23. El compuesto de la reivindicación 8, que
es
24. El compuesto cristalino de la reivindicación
23, caracterizado por bandas de absorción características
obtenidas a partir del modelo I de difracción de rayos X en polvo
con espaciados d espectrales de 3,4; 3,5; 4,9; 5,3; 6,2 y 8,1;
modelo II con espaciados d espectrales de 3,5; 3,6; 4,8; 5,5; 6,0, y
8,3 angstroms; modelo III con espaciados d espectrales de 3,4; 3,5;
3,6; 3,8; 4,1; 5,0 y 15,7 angstroms; modelo IV con espaciados d
espectrales de 3,5, 3,8-3,9, 4,4;
4,5-4,6; 6,4; 12,6 y 18,9-19,0
angstroms; modelo V con espaciados d espectrales de 3,5; 3,8; 3,9;
4,4; 4,5-4,6; 6,4; 13,0 y 18,9-19,0
angstroms; o el modelo VI con espaciados d espectrales de 3,5;
3,8-3,9; 4,4; 4,5-4,6; 6,4; 15,7 y
18,9-19,0 angstroms.
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