ES2202215T3 - Metodo de preparacion y aislamiento de la 9-deoxo-9(z)-hidroxiiminoeritromicina a. - Google Patents
Metodo de preparacion y aislamiento de la 9-deoxo-9(z)-hidroxiiminoeritromicina a.Info
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Abstract
Procedimiento para la preparación de la 9-dioxo-9(Z)-hidroximinoeritromicina A que responde a la **fórmula** que comprende sucesivamente las etapas que consisten en: - hacer reaccionar en agua la 9-deoxo-9-(E)-hidroximinoeritromicina A con una base, - acidificar la mezcla de reacción hasta alcanzar un pH comprendido entre 9 y 11; - añadir a dicha mezcla un solvente orgánico - eventualmente concentrar en vacío la fase orgánica resultante; - aislar la 9(Z)-eritromicina-oxima deseada.
Description
Método de preparación y aislamiento de la
9-deoxo-9(Z)-hidroxiiminoeritromicina
A.
El presente invento se refiere a un procedimiento
para preparar e aislar la
9-dioxi-9(Z)-hidroximinoeritromicina
A (llamada de aquí en adelante
9(Z)-eritromicina-oxima o
9(Z)-oxima) a partir del isómero E
correspondiente.
El presente invento se sitúa dentro del dominio
de los antibióticos macrólidos del tipo eritromicina y se refiere
más en particular a sus derivados aza-macrólidos
que son el objeto de la solicitud de patente EP 508 699 y responden
a la formula general siguiente:
en la que R representa un átomo de hidrógeno, un
agrupamiento de alquilo en C_{1}-C_{10},
alcénilo en C_{2}-C_{10} o arylsulfonilo en
C_{8}-C_{12}, en su caso
sustituidos.
Estos compuestos se obtienen a partir de la
eritromicina y su síntesis implica dos etapas mayores:
- -
- la creación de un macrociclo 8a-azalida a partir de la 9(E)-eritromicina-oxima isomerizada en 9(Z)-oxima correspondiente, que enseguida alcanza una reconfiguración estero-específica de Beckmann y
- -
- la modificación del grupo "cladinosa" en la posición 4 que consiste en la transformación de 4(S)-OH en 4(R)-NH_{2}.
La presente invención se refiere más en
particular a la primera etapa de esta síntesis y tiene como objeto
un nuevo procedimiento de isomerización de la
9(E)-eritromicina-oxima el
aislamiento del isómero 9(Z)-oxima resultante
que se deja ilustrar como sigue:
Esta etapa de isomerización ha sido el objeto en
particular de la solicitud de patente EP 503 949 según la cuál la
9(Z)-oxima de la fórmula (I) se obtiene
tratando el isómero (E) de la fórmula (II) con una base,
preferentemente un hidróxido de metal alcalino como es el hidróxido
de litio, en un solvente prótico o aprótico que preferentemente es
el etanol. El residuo obtenido tras la evaporación del solvente es
retomado con el acetato de etilo en una solución acuosa que
enseguida es extraída de nuevo con el acetato de etilo para
conducir a un producto bruto que contiene una mezcla de oximas. La
mezcla de oximas en bruto seguidamente es vertida en el cloruro de
metileno y después filtrada. El sólido que se obtiene es vertido
enseguida sobre el acetato de etilo y se cristaliza o purifica un
no solvente (nitrometano) en el acetato de etilo por etapas
sucesivas de precipitaciones con cloruro de metileno y
filtrados.
De hecho, las actuales condiciones no pueden
extrapolarse a escala industrial. Este procedimiento implica en
efecto, concentraciones en seco de la masa de reacción en el etanol
y la que hay en el acetato de etilo.
Esto implica igualmente la utilización de
solventes con contenido de cloro indeseables desde el punto de vista
de la protección del medio ambiente.
Finalmente, el producto aislado contiene aún el
isómero (E) y son necesarias varias recogidas en un entorno que
contiene acetato de etilo y cloruro de metileno con el fin de
cristalizar (por "batido") el isómero (Z) y aislarlo con una
pureza isomérica aceptable.
El objetivo de la presente invención es el de
proporcionar una alternativa eficaz al procedimiento conocido que
permita remediar los inconvenientes antes citados.
El invento también tiene por objeto suministrar
un procedimiento simplificado de fácil realización a escala
industrial y que permita obtener la
oxima-9(Z) con una pureza isomérica
satisfactoria.
El objeto del invento es el de evitar
especialmente el empleo de solventes que contienen cloro nefastos
desde el punto de vista del medio ambiente, así como la purificación
elaborada por "batido" en una mezcla de acetato de
etilo/cloruro de metileno.
El presente invento tiene por objeto un
procedimiento para la preparación de la
9-dioxo-9(Z)-hidroximinoeritromicina
A que responde a la siguiente fórmula:
que comprenda sucesivamente las etapas
consistentes
en:
- -
- hacer reaccionar en agua la 9-deoxo-9(E)-hidroximinoeritromicina A respondiendo a la fórmula (II) siguiente:
con una
base,
- -
- acidificar la mezcla de reacción hasta alcanzar un pH comprendido entre 9 y 11;
- -
- añadir a dicha mezcla un solvente orgánico;
- -
- eventualmente concentrar en vacío la fase orgánica resultante;
- -
- aislar la 9(Z)-eritromicina-oxima deseada.
Según una variante preferente del invento, para
la reacción de la 9(E)-oxima de la fórmula
(II), se añade al agua un solvente orgánico del tipo
dialquiloacetona, en particular acetona.
Los inventores han descubierto de forma
inesperada que se puede isomerizar con una base la
9-(E)-eritromicina-oxima en
suspensión en el agua eventualmente añadida de un solvente del tipo
dialquiloacetona, sin la presencia de un solvente alcohólico,
después extraer directamente tras la neutralización de la sal el
isómero deseado a partir de la suspensión de reacción y aislarlo
con una pureza satisfactoria.
También estos han descubierto que se puede
obtener el isómero (Z) deseado mediante adición a la suspensión de
reacción de un solvente orgánico como es el acetato de etilo que
permite inducir su cristalización sin adición de ningún otro
solvente al entorno. Según el caso, esto puede ser capaz de formar
una solución insoluble o poco soluble con la
9(Z)-oxima. No se necesitan cristalizaciones
subsecuentes.
Según una forma de realización el invento se
extiende también a la utilización, tras la isomerización en agua,
de todo solvente orgánico capaz de inducir la cristalización de la
9(Z)oxima, especialmente por concentración en dicho
solvente, en tanto que el isómero(E) permanece en su mayor
parte en dentro del entorno.
Según una variante preferente, es esta la
isomerización propiamente dicha que se ha realizado en el agua
añadida de un solvente orgánico de tipo dialquiloacetona capaz de
formar un solvente cristalizable con el isómero(Z) tal como
arriba indicado.
Los inventores han puesto a punto un
procedimiento simplificado que permite evitarse la precipitación de
cloruro de metileno así como la purificación multi- etapa necesaria
en el procedimiento conocido.
Los inventores también han demostrado que se
puede ventajosamente reciclar los jugos madre (que contienen una
mezcla de isómeros E y Z) recogidos tras el aislamiento del isómero
(Z) cristalizado, reformando una suspensión acuosa de la mezcla de
isómeros que estas contienen tras la eliminación de la mayor parte
del solvente orgánico presente.
El procedimiento según el invento se describirá
seguidamente en detalle:
Este consiste en primer lugar en tratar la
9(E)-eritromicinaoxima, en suspensión en
agua mediante una base preferentemente hidrosoluble.
Según una variante preferente del invento, la
9(E)-oxima está metida en reacción con la
base, en un entorno acuoso formado con agua en mezcla con un
solvente orgánico del tipo dialquiloacetona y ventajosamente capaz
de formar una solución cristalizable con la
9(Z)-oxima en tanto que el isómero (E)
permanece mayoritariamente en solución. El solvente de tipo
dialquiloacetona es preferentemente elegido entre las
dialquiloacetonas que contienen de 3 a 10 átomos de carbono y se
trata típicamente de acetona.
Se añade enseguida la base para que tenga lugar
la reacción de isomerización.
Se puede citar a titulo de ejemplo de base, los
hidróxidos de metal alcalino o alcalino - térreo, los amonios, los
carbonatos, los alcoxidos. Estos consisten preferentemente en litina
o carbonato sódico.
La base se utiliza en una cantidad
preferentemente comprendida entre 1 y 10 equivalentes,
preferentemente 2 equivalentes molares en relación con la
9(E)-oxima.
La adición de la base de la
9(E)-oxima conduce a la XXX desprotonación de
esta y permite esperar las condiciones de equilibrio con el isómero
(Z).
El pH de entorno racional generalmente está
comprendido entre 11,5 y 14.
El trato subsiguiente aplicado a la mezcla
permite desplazar este equilibrio y aislar preferentemente la
9(Z)-oxima en forma de SOLVAT.
La reacción generalmente se conduce en atmósfera
inerte. La relación Z/E depende de la temperatura y se prefiere
efectuar la reacción a una temperatura comprendida entre 10º y 25ºC,
mas preferentemente alrededor de los 20ºC.
El entorno de reacción es agitado preferentemente
durante 6 a 24 horas.
El isómero (Z) deseado enseguida es extraído con
un solvente orgánico, particularmente con acetato de etilo o un
solvente equivalente.
Para hacerlo, la mezcla de reacción se acidifica
seguidamente hasta un pH preferentemente comprendido entre 9 y 11,
mas preferentemente aún hasta un pH del orden de
9,5-10.
Para ello se utiliza preferentemente ácido
clorhídrico, ácido acético o bicarbonato de sosa.
Para realizar esta etapa de acidificación, dicha
mezcla es enfriada preferentemente a una temperatura de inferior a
20º C, y más preferentemente aún a una temperatura del orden de 10º
C.
Un solvente orgánico es ajustado seguidamente al
entorno de reacción afín de inducir la cristalización del isómero
(Z) buscado.
Cuando la reacción de la isomerización es
conducida en agua, según un método preferido de realización del
invento se utiliza el acetato de etilo u otros solventes que
presenten propiedades equivalentes de cristalización del isómero
(Z).
Como "solventes que presentan propiedades
equivalentes de cristalización del isómero (Z)" se entiende todo
solvente capaz de inducir la cristalización de la
9(Z)-oxima, especialmente por concentración
de la fase orgánica de extracción, en tanto que el isómero (E)
permanece mayormente en solución.
Se piensa, en efecto, que según este modo de
llevar a cabo la invención, el isómero (Z) puede ser directamente
extraído del entorno de reacción y puede cristalizar por
concentración en el solvente orgánico de extracción. En el caso de
que la reacción de isomerización se conduzca en una mezcla de agua
/ dialquiloacetona, es la solución de la (Z)-oxima
con la dialquiloacetona el que precipita al final de la
neutralización. La utilización de un solvente orgánico tal como el
acetato de etilo o el metilobutiloéter permiten mejorar el ratio
Z/E en beneficio del isómero (Z) buscado, debido a la filtración
dla solución con la dialquiloacetona. Por otra parte, un éster tal
como el acetato de etilo permite además mejorar el secado ulterior
de la oxima (Z) favoreciendo la eliminación del solvente de tipo
dialquiloacetona. Debido a la etapa de extracción, la temperatura
del entorno de reacción preferentemente es mantenida a temperatura
de ambiente (del orden de 25-30º C), lo que
facilita la decantación. Tras la decantación, la fase acuosa es
preferentemente extraída de nuevo en las condiciones previamente
citadas.
En su caso, las fases orgánicas de extracción se
combinan mas concentradas en vacío afín de provocar la
cristalización del isómero (Z) buscado en el entorno.
La temperatura del entorno de reacción se
mantiene preferentemente inferior a 35ºC tras esa operación de
concentración y se realiza preferentemente en varias horas (del
orden de 4 a 5 horas).
El isómero (Z) buscado ahora es aislado por
filtración. Para ello, la masa de reacción es mantenida
preferentemente entre 10 y 25ºC, y preferentemente enfriada hasta
alcanzar una temperatura del orden de 10ºC.
El isómero (Z) es recuperado con un ratio Z/E
superior a 90/10, típicamente comprendido entre 93/7 y 98/2.
Según la invención los jugos madre recogidos tras
la filtración que contienen esencialmente la oxima 9(E),
pueden ser de nuevo tratados como se ha indicado anteriormente.
En este caso, la mayor parte del acetato de etilo
u otro solvente de extracción es destilado en vacío sobre una base
de agua, hasta que no quede de él nada mas que por ejemplo un 3 a
4%.
Ahora se añade en su caso un solvente del tipo
dialquiloacetona y una base como arriba indicado, afín de llevar a
cabo una nueva isomerización de la oxima 9(E) presente tras
el aislamiento de la oxima 9(Z) formada en las condiciones
anteriormente indicadas.
Según el solvente de extracción puede uno
avenirse a introducir una cantidad mas importante de base a razón
de una eventual SAPONIFICACION del solvente.
El procedimiento según la invención presenta la
ventaja de no involucrar nada mas que un solo solvente de
extracción, generalmente sin cloro, y de no necesitar recogidas
múltiples con el fin de obtener la cristalización del isómero
buscado. Esto puede llevarse a cabo fácilmente desde un punto de
vista industrial.
El procedimiento según la invención se ilustra de
aquí en adelante mediante ejemplos que no deben considerarse como
limitativos.
En un reactor homotético de 1 litro por atmósfera
de azote, se carga la
9(E)-eritromicina-oxima (II)
(50g, 0,065 mol, 1 equiv.), la litina LiOH.H_{2}O (5,7g, 0,133
mol) después se añade agua destilada (500 ml) EN RINÇANT bien el
ENTONNOIR que ha servido para añadir los sólidos.
La suspensión de
9(E)-eritromicina-oxima así
obtenida es agitada durante 9 horas a una temperatura de alrededor
de 16ºC (o a temperatura de ambiente). La consigna de temperatura
es enfriada enseguida a alrededor de los 10ºC y se cuela una
solución de HCl 1N en 1h 30 o mas para llevar el pH de la masa de
reacción a un valor de alrededor de 9,5.
La suspensión así obtenida es extraída con
acetato de etilo (300 g). Para mejorar la extracción, la masa de
reacción es calentada a 25-30ºC aproximadamente.
Tras la decantación, la fase acuosa es
contra-extraída por el acetato de etilo (2 x 225
g). Las fases orgánicas combinadas enseguida son concentradas en
vacío por destilación parcial del acetato de etilo. La masa de
reacción es enseguida enfriada a aproximadamente 10ºC durante
alrededor de 1h30 y después se filtra.
Se aísla tras filtración y secado 32 g de
9-(Z)eritromicina-oxima (I) (ratio Z:E=96:4
por RMN-^{1}H) Los jugos madre aislados (97g)
pueden ser reciclados tal como descrito en el ejemplo 2.
En un reactor homotético de 1 litro bajo
atmósfera de azote se cargan los jugos madre de filtración (97g) y
después se añade agua destilada (500 ml). Se destila en vacío
acetato de etilo hasta que de este no queda nada mas que un 3 a 4%
en peso. La litina (LiOH.H2O (4,7g. 0,109 mol) es enseguida
cargada.
La suspensión de la mezcla de
eritromicina-oximas Z y E así obtenida es agitada a
aproximadamente 800 tpm durante 10 horas o más a una temperatura de
16º aproximadamente (o a temperatura ambiente). La consigna de
temperatura enseguida es enfriada a 10ºC y se cuela una solución de
HCl 1 N en 1h30 o más para llevar el pH de la masa de reacción a un
valor de 9,5 aproximadamente. Se añade seguidamente el acetato de
etilo (300 g) después se calienta la masa a 25-30º
aproximadamente. Tras la decantación, la fase acuosa es
contra-extraída por acetato de etilo (2x225g). La
fase orgánica es rápidamente transferida al reactor y después es
concentrada en vacío por destilación parcial del acetato de etilo
hasta alcanzar un volumen mínimo agitable. La masa de reacción
obtenida enseguida es enfriada a aproximadamente 10º durante 1h30 y
después es filtrada.
Se aíslan tras filtración y secado 6 g de
9(Z)-eritromicina-oxima (I)
(ratio Z:E \geq 96:4 por RMN - 1H).
Rendimiento ponderal = 76%
En un reactor de un litro inerte de azote se
carga la 9(E)-eritromicina- oxima A /115g, 0,
150 mol, 1 equiv.) después el agua potable (220 g) y la acetona (272
g) EN RINÇANT bien L'ENTONNOIR. La suspensión así obtenida es
tratada con sosa 30% (38 g; 1,9 equiv.) y después es agitada durante
8 horas o más a una temperatura de ambiente. La solución es
enseguida neutralizada por adición de ácido acético en 1 hora
aproximadamente o más de manera que se pueda llevar el pH de la masa
de reacción a un valor de aproximadamente 10.
En este estado, se forma una solución de
eritromicina-oximas con la acetona (ratio molar 1:1
por ^{1}H-RMN) que se precipita en el entorno de
reacción.
La suspensión así obtenida es tratada con acetato
de etilo (200 g) y después es agitada durante 3 horas mínimo a una
temperatura de ambiente, y después es reenfriada a 0ºC
aproximadamente. Tras 3 horas aproximadamente de agitación a 0ºC, se
filtra la suspensión y después se lava con agua potable (360 g).
El producto obtenido es enseguida retomado con
acetato de etilo (173 g) a 40ºC aproximadamente y es agitado a esta
temperatura durante 3 horas aproximadamente. La suspensión así
obtenida es enfriada a una temperatura de ambiente, y después es
filtrada.
Se aísla tras filtración y secado a 50ºC 78 g de
9-(Z)-eritromicina-oxima (ratio Z:E
\geq 97:3 por HPLC).
Las coordenadas (distancia e intensidad relativa)
obtenidas por análisis de rayos X de la
9(Z)-oxima (I) en forma de solución con la
acetona se describen a continuación:
| D(hkl)A | Intensidad(%) |
| 13,12 | 27 |
| 11,86 | 23 |
| 11,69 | 26 |
| 11,31 | 46 |
| 10,05 | 30 |
| 9,78 | 67 |
| 9,02 | 33 |
| 8,79 | 63 |
| 8,04 | 100 |
| 7,44 | 26 |
| 7,38 | 31 |
| 7,09 | 29 |
| 7,03 | 35 |
| 6,79 | 25 |
| 6,59 | 26 |
| 6,54 | 30 |
| 5,97 | 43 |
| 5,63 | 26 |
| 5,59 | 24 |
| 5,23 | 17 |
(Continuación)
| D(hkl)A | Intensidad(%) |
| 5,01 | 25 |
| 4,93 | 49 |
| 4,87 | 31 |
| 4,75 | 25 |
| 4,58 | 36 |
| 4,26 | 18 |
| 4,14 | 25 |
| 3,90 | 10 |
| 3,75 | 12 |
| 3,68 | 11 |
| 3,35 | 8 |
| 3,17 | 7 |
| 3,10 | 5 |
| 2,98 | 6 |
| 2,71 | 5 |
| 2,42 | 5 |
Claims (19)
1. Procedimiento para la preparación de la
9-dioxo-9(Z)-
hidroximinoeritromicina A que responde a la fórmula (I)
siguiente:
que comprende sucesivamente las etapas que
consisten
en:
- -
- hacer reaccionar en agua la 9-deoxo-9-(E)-hidroximinoeritromicina A que responde a la fórmula (II) siguiente:
con una
base,
- -
- acidificar la mezcla de reacción hasta alcanzar un pH comprendido entre 9 y 11;
- -
- añadir a dicha mezcla un solvente orgánico
- -
- eventualmente concentrar en vacío la fase orgánica resultante;
- -
- aislar la 9(Z)-eritromicina-oxima deseada.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque para hacer reaccionar la
9(E)-oxima de la fórmula (II) con una base,
se añade al agua un solvente orgánico del tipo dialquiloacetona
capaz de formar una solución cristalizable con la
9(Z)-oxima.
3. Procedimiento según la reivindicación 2,
caracterizado porque el solvente orgánico del tipo
dialquiloacetona es elegido entre las dialquiloacetonas que
contienen 3 a 10 átomos de carbono y consisten preferentemente en
acetona.
4. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la base es
preferentemente hidrosoluble y es elegida entre los hidróxidos de
metales alcalinos o alcalinoterrosos, los amonios, los carbonatos,
los alcóxidos.
5. Procedimiento según la reivindicación 4,
caracterizado porque el hidróxido de metal alcalino consiste
en litina o sosa.
6. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque se utiliza 1 a
10 equivalentes molares de base, preferentemente 2 equivalentes
molares respecto a la 9(E)-oxima
7. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes,caracterizado porque la
operación de isomerización se realiza a una temperatura comprendida
entre 10 y 25ºC, preferentemente cercana a los 20º.
8. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la mezcla
de reacción se acidifica hasta alcanzar un pH del orden de 9,5 a
10.
9. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la
acidificación se realiza con la ayuda de ácido clorhídrico, ácido
acético o bicarbonato de sosa.
10. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la etapa
de acidificación se realiza a una temperatura inferior a 20ºC,
preferentemente a una temperatura del orden de 10ºC.
11. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque en tanto
la reacción de isomerización se conduzca en agua, el solvente
orgánico añadido es acetato de etilo o un solvente que presente
propiedades equivalentes de disolución del isómero (Z).
12. Procedimiento según la reivindicación 11,
caracterizado porque el solvente orgánico es acetato de
etilo.
13. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque la reacción de
isomerización se conduce en una mezcla de agua/dialquiloacetona, y
el solventre orgánico añadido es del tipo éster.
14. Procedimiento según la reivindicación 13,
caracterizado porque el solvente orgánico es acetato de
etilo.
15. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque tras la
etapa de concentración en vacío de la fase orgánica, la temperatura
de entorno es mantenida inferior a 35ºC.
16. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque los jugos
madre recogidos tras la filtración se tratan con el procedimiento
definido según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes,
antes eliminándose del entorno la mayor parte del solvente orgánico
antes de la adición de agua, eventualmente solvente del tipo
dialquiloacetona y base.
17. Compuesto
9-deoxo-9(Z)-hidroximinoeritromicina
A de la fórmula (I) siguiente:
bajo forma de una solución con un solvente
orgánico del tipo
dialquiloacetona.
18. compuesto según la reivindicación 17, en
forma de una solución con una dialquiloacetona que contiene 3 a 10
átomos de carbono.
19. Compuesto según la reivindicación 18, en
forma de una solución con acetona.
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