ES2202255T3 - Proceso para la preparacion de anhidrido n-carboxi-t-lencina. - Google Patents
Proceso para la preparacion de anhidrido n-carboxi-t-lencina.Info
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Abstract
Un proceso para la preparación de un anhídrido de N- carboxi-t-leucina, en el que la N-carboxi-t-leucina se somete a ciclación con la contribución de un haluro de acilo.
Description
Proceso para la preparación de anhídrido
N-carboxi-t-lencina.
La invención se refiere a un proceso para la
preparación de un anhídrido de
N-carboxi-aminoácido en el que el
N-carboxi-aminoácido correspondiente
se somete a ciclación con la contribución de un haluro de
ácido.
Uno de tales procesos se conoce, por ejemplo,
gracias a Houben-Weyl, Methoden der Organischen
Chemie, Synthese von Peptiden, 4ª edición, p. 187 ff., y Leuchs,
H., Berichter der Deutschen Chemische Gesellschaft, 39, 857,
1906.
Un inconveniente del proceso conocido es que
tales reacciones con cloruro de tionilo son bastante violentas,
como resultado de lo cual son difíciles de controlar en la
práctica. Además, el cloruro de tionilo y el SO_{2} y ácido
clorhídrico producidos durante la reacción son corrosivos.
Otro proceso consiste en la formación directa de
anhídridos de N-carboxi aminoácido a través de la
reacción de aminoácidos con fosgeno. Uno de los inconvenientes de
este proceso es el carácter extremadamente tóxico del fosgeno, que
impone exigencias especiales en lo referente a medidas de seguridad
durante las operaciones del proceso industrial.
La actual invención proporciona un proceso para
la preparación de anhídrido de
N-carboxi-t-leucina
que no presenta dichos inconvenientes, y en el que no es necesario
utilizar cloruro de tionilo o fosgeno.
El solicitante ha descubierto actualmente que es
posible preparar anhídrido de
N-carboxi-t-leucina
con la contribución de un haluro de acilo.
Ejemplos de haluros de acilo adecuados para su
uso en el proceso según la invención son los haluros de acilo que
tienen la fórmula R-C(O)-X,
en la que X representa Cl, Br, I o F, y R representa un grupo
alquilo o un grupo arilo con 1-20 átomos de
carbono, que puede estar sustituido, por ejemplo, con un grupo
alquilo o arilo, halógeno, o un grupo hidroxi, alcoxi o amino. En
la práctica, la elección se determinará principalmente en función
de la disponibilidad y precio del haluro de acilo. Por tanto, se usa
preferentemente un cloruro de acilo, en particular, cloruro de
acetilo.
La temperatura a la que tiene lugar la
preparación del anhídrido de
N-carboxi-t-leucina
no es de importancia crítica; cuanto más alta la temperatura, más
rápidamente transcurre la reacción. En la práctica, se usa
frecuentemente la temperatura de reflujo. La temperatura se
encuentra, preferiblemente, entre 0 y 150ºC.
En principio, la conversión con el haluro de
acilo es equimolar. La cantidad de haluro de acilo usada en la
práctica es, por tanto, preferiblemente mayor que 0,8 equivalentes
de haluro de acilo, calculada con respecto a la cantidad de
N-carboxi-t-leucina.
Cuando se desea la conversión máxima, se usan preferiblemente
1-10 equivalentes de haluro de acilo con respecto
a la
N-carboxi-t-leucina,
en particular, 1-2 equivalentes.
El proceso tiene lugar preferiblemente en
disolventes orgánicos no próticos, preferiblemente disolventes de
alto punto de ebullición. Ejemplos de disolventes orgánicos
adecuados son hidrocarburos, preferiblemente hidrocarburos
aromáticos, por ejemplo, tolueno. La reacción se puede llevar a
cabo a presión normal, elevada y reducida. Preferiblemente, la
reacción se lleva a cabo bajo condiciones atmosféricas.
La
N-carboxi-t-leucina
usada como material de partida en el proceso según la invención se
puede preparar por medio de procesos generalmente conocidos, por
ejemplo, a partir de t-leucina mediante un
procedimiento conocido para proporcionar tales grupos
N-protectores, por ejemplo, con la contribución de
un éster del ácido clorofórmico que tiene la fórmula
Cl-C(O)-OR, en la que R
representa, por ejemplo, un grupo alquilo con, por ejemplo,
1-10 átomos de carbono o un grupo arilo con, por
ejemplo, 6-12 átomos de carbono, y que se elige
preferiblemente para que se corresponda con los grupos protectores
conocidos. Un ejemplo de elección adecuada de R es el grupo
metilo.
El anhídrido de
N-carboxi-t-leucina
obtenido según la invención se puede emplear adecuadamente en la
preparación de amidas de aminoácidos sustituidas, por ejemplo,
t-leucinamida N-sustituida. Con este
propósito, se trata el anhídrido de
N-carboxi-t-leucina
con, por ejemplo, 0,8-5 equivalentes,
preferiblemente 1-2 equivalentes, de la amina
correspondiente. La temperatura a la que tiene lugar la conversión a
t-leucinamida N-sustituida está
preferiblemente entre -10 y 100ºC. Preferiblemente, el anhídrido de
N-carboxi-t-leucina
se convierte en una
t-leucin-N-alquilamida
(con el grupo alquilo con, por ejemplo, 1-5 átomos
de carbono), en particular,
t-leucin-N-metilamida.
Puede mencionarse, a modo de ejemplo, el uso de exceso de una
solución de metilamina en agua y/o un alcohol. De preferencia, la
reacción se lleva a cabo en mezcla de agua y metanol.
La invención se elucidará con referencia a los
ejemplos, no quedando, sin embargo, restringida a éstos.
Se disolvieron 5,67 g (30 mmol) de
N-metoxicarbonil-L-terc-leucina
en 25 mL de tolueno. Se añadieron a continuación 2,59 g (33 mmol)
de cloruro de acetilo. La mezcla se calentó durante 2 horas a
80ºC. La mezcla de reacción se dejó en reposo durante la noche y
después se evaporó a sequedad. El sólido obtenido se recristalizó en
mezcla de tolueno/éter de petróleo. Rendimiento: 3,0 g (64%) de
anhídrido de L-terc-
leucina-N-carboxilada.
Se calentaron a 80ºC 19,05 g (101 mmol) de
N-metoxicarbonil-L-terc-leucina
y 100 mL de tolueno. Se añadieron a la mezcla, lentamente, 8,35 g
(107 mmol) de cloruro de acetilo. La mezcla se agitó durante 3
horas a 80ºC y a continuación se enfrió lentamente a temperatura
ambiente. El sólido se aisló mediante filtración y se secó.
Rendimiento: 10,4 g (65%) de anhídrido de
L-terc-leucina-N-carboxilada.
Se mantuvieron a reflujo durante 5,5 horas 10,9 g
(53 mmol) de
N-metoxicarbonil-L-terc-leucina,
85 mL de tolueno y 7 g (106 mmol) de cloruro de acetilo. La mezcla
de reacción se evaporó a sequedad y el residuo se disolvió en 40 mL
de tolueno + 20 mL de metanol. La disolución se añadió lentamente
a 30 mL de una disolución al 40% en peso de metilamina en agua +
20 mL de metanol. La mezcla se agitó durante toda la noche,
después de lo cual se evaporó a sequedad y se destiló 3 veces con
tolueno. Rendimiento: 7,4 g (51 mmol, 97%) de
L-terc-leucin-N-metil
amida.
Se calentaron lentamente a reflujo, durante un
periodo de 2 horas, 100 g (0,52 mol) de
N-metoxicarbonil-L-terc-leucina,
500 mL de tolueno y 82 g (1,05 mol) de cloruro de acetilo. La
mezcla se enfrió y se evaporó a sequedad. Se añadieron 2x110 mL de
tolueno y a continuación se evaporó a sequedad. El residuo se
disolvió en tolueno hasta alcanzar un peso total de 325 g. Se
añadieron 100 mL de metanol y la disolución se adicionó a 120 mL
de una disolución al 40% en peso de metilamina en agua + 300 mL de
metanol. La mezcla se agitó durante 1 hora a 0ºC y durante 15
minutos a 20ºC. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se
lavó 3 veces con 150 mL de tolueno. El residuo se disolvió en
tolueno y a continuación se añadieron lentamente 200 mL de heptano.
El sólido se aisló mediante filtración. Después del secado, se
obtuvieron 66,2 g (0,46 mol, 88%) de
L-terc-leucin-N-metil
amida.
Claims (8)
1. Un proceso para la preparación de un anhídrido
de
N-carboxi-t-leucina,
en el que la
N-carboxi-t-leucina
se somete a ciclación con la contribución de un haluro de
acilo.
2. El proceso de la reivindicación 1, en el que
se usa cloruro de acetilo como haluro de acilo.
3. El proceso de la reivindicación 1 ó 2, en el
que la cantidad que se ha de usar de haluro de acilo varía de 1,05
a 1,2 equivalentes, calculada con respecto a la cantidad de
N-carboxi-t-leucina.
4. El proceso de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, en el que la reacción se
lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 0 y 150ºC.
5. El proceso de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-4, en el que la reacción se
lleva a cabo en un disolvente orgánico no prótico.
6. El proceso de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-5, en el que el anhídrido de
N-carboxi-t-leucina
obtenido se transforma subsiguientemente en una
t-leucinamida-N-sustituida,
con la contribución de la amina correspondiente.
7. El proceso de la reivindicación 6, en el que
se escoge como amina la metilamina.
8. El proceso de la reivindicación 7, en el que
la reacción se lleva a cabo en mezcla de agua y metanol como
disolvente.
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